DE2616351A1 - Halogenderivate - Google Patents
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- DE2616351A1 DE2616351A1 DE19762616351 DE2616351A DE2616351A1 DE 2616351 A1 DE2616351 A1 DE 2616351A1 DE 19762616351 DE19762616351 DE 19762616351 DE 2616351 A DE2616351 A DE 2616351A DE 2616351 A1 DE2616351 A1 DE 2616351A1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
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Description
Patentanwälte!
Dr, FrH-Z Uöerer
DipL-lng teiner F. Meyer
' 8000 München 80
\ 4. April 19/6
RAN 4226/67
F. Hoflfmann-La koche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Die Erfindung betrifft Halogenderivate der tautomeren
Formeln
Ia
in denen X Halogen und einer der Substituenten Y und Z Wasserstoff und der andere Hydroxy
darstellt, wobei, falls Y Hydroxy und Z Wasserstoff bedeutet, X Chlor oder Brom darstellt,
sowie Salze dieser Verbindungen.
609846/0989
Ib
Die erfindungsgemässen Halogenderivate sind Derivate der
L-Ascorbinsäure bzw. ihrer 5-Enantiomeren, der D-Araboascorbinsäure,
v?orin die Hydroxygruppe in 6-Stellung durch Halogen
ersetzt ist. Ss handelt sich somit um folgende Teilstrukturen
CH2Cl(Br)
(c) ho-Lh
e-Desoxy-ö-halogen-L- 6-Chlor(Brom)-6-desoxy-D
ascortiinsäure arabo-ascorbinsäure
Per oben verwendete Ausdruck "Halogen" umfasst die
vier Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter "Salze" versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung Salze der Säuren der Formeln Ia bzw. Ib mit üblichen
Basen.Beispiele derartiger Salze sind Metallsalze, wie
Alkalimetallsalze, z.B. die Ua-, K- und Li-Salze; Erdalkalimetallsalze,
z.B. die Ca-Salze; andere Metallsalze, z.B. die Mg-, Al-, Zn- und Fe-Salze; die Ammoniumsalze; organische
Aminosalze, z.B. die Triäthy!ammoniumsalze.
Die Halogenderivate der Formeln Ia bzw. Ib und deren Salze werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt,
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib,
worin X Chlor oder Brom darstellt, eine Verbindung der tautomeren
Joimeln
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OH
in denen Y und Z die oben gegebene Bedeutung
haben,
mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff umsetzt, oder dass man
b) zur Herstellung von Verbindung der IOrmel Ia bzw. Ib,
•worin Y Wasserstoff und Z Hydroxy darstellt, eine Verbindung
der Formel C00R
. C=O HO-C-H ΠΙ
H-C-OH HO-C-H CH2X
in der X Halogen und R Wasserstoff oder ,niederes Alkyl darstellt,
durch Behandeln mit einem sauren Mittel isomerisiert und
lactonisiert,
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wonach man erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der L-Ascorbinsäure bzw. D-Araboascorbinsäure der Formel Ha bzw. Hb mit Chloroder
Bromwasserstoff erfolgt vorzugsweise in Lösung in einer niederen Alkancarbonsäure, z.B. Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure usw. Vorzugsweise arbeitet man in einem Druckgefäss mit leichtem Ueberdruck (z.B. bis etwa 1 atü). Bevorzugt
erfolgt die Umsetzung innerhalb eines Temperaturbereiches von Raumtemperatur bis etwa 1000C..'
Ausgehend von Verbindungen der Formel III erhält man ein 6-Desoxy-6-halogen-L-ascorbinsäurederivat
der Formel Ia bzw. Ib. Der in der Formel IH vorhandene Substituent R stellt vorzugsweise niederes
Alkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, dar. Diese Verbindungen werden vorteilhaft aus einem Ketal der Formel
COOR
HO
in der X und R die oben gegebene Bedeutung haben, und R1 und R2 je niederes
Alkyl oder zusammen niederes Alkylen darstellen, hergestellt. Dabei bedeuten die niederen Alkylgruppen R1 und
R2 vorzugsweise Methyl oder Aethyl; falls R1 und R2 zusammen
niederes Alkylen darstellen, stellen sie insbesondere die Aethylengruppe dar.
609846/0389
Die Ketale der Formel VI werden mit einem hydrolytischen Spaltungsmittel behandelt. Als solche kommen vorzugsweise sauer
reagierende Stoffe in Betracht, "beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starke organische Säuren,
wie Ameisensäure oder Oxalsäure, saure Salze der erwähnten Säuren z.B. Kaliumbisulfat. Vorteilhaft verwendet man eines
der üblichen sulfonierten Kationenaustauscherharze auf Styrol/
Divinylbenzol- oder Phenol/Formaldehydbasis, z.B. Amberlite,
Dowex oder Wofatit. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in wässrigem Medium bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur
und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Das gebildete L-G-ulosonsäurederivat der Formel III wird
anschliessend durch Behandeln mit einem sauren Mittel isomerisiert
und lactonisiert, wobei die Endprodukte der Formel Ia bzw. Ib anfallen. Als saure Mittel werden vorzugsweise
dieselben Mittel verwendet, wie oben für die hydrolytische Spaltung der Eetale der Formel VI angegeben. Ganz bevorzugt
wird das Ketal der Formel VI mit Hilfe eines sauren Mittels direkt in das Endprodukt der Formel I übergeführt, ohne
Isolierung eines Zwischenprodukts. Die Ueberführung des Gulosonsäurederivats der Formel III in das Endprodukt der
Formel I erfolgt - ähnlich wie die hydrolytische Spaltung des Ketals der Formel VI - vorzugsweise in wässrigem Medium
und bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Das Ketal der Formel VI kann gemäss folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
609846/0989
Ri R^
COOR
VIII
CtM\ />SO2°-CH2
HO
X-CH2^ V "COOR
HO H VI
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Das Diketal der Formel VII, vorzugsweise der 2,3:4,6-Diisopropyliden-L-gulosonsäure-methylester,
wird in wässrigem Medium einer selektiven Ketalspaltung unterworfen, und zwar vorzugsweise durch Erhitzen mit Kupferacetat. Eine selektive
Ketalspaltung ist auch durch Erhitzen mit einer verdünnten niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, möglich. Das
erhaltene Monoketal der Formel VIII kann nun zur Einführung von Chlor oder Brom in Stellung 6 mit einem Tri-(niederalkyl)phosphat
und Tripheny!phosphin in G-egenwart von Tetra-Chlorkohlenstoff
oder Brom, vorzugsweise unter Erwärmen, umgesetzt werden. Zur Einführung von Fluor oder Jod in
Stellung 6 wird bevorzugt zuerst das 6-Tosyloxyderivat der
Formel IX hergestellt, zweckmässig durch Behandeln einer Pyridinlösung des Monoketals der Formel VIII mit p-Toluol-sulfochlorid.
Das 6-Tosyloxyderivat wird sodann in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Methylpropylketon oder Dimethylformamid,mit
einem Alkalimetallhalogenid, z.B. Kaliumfluorid oder Natriumiodid, erhitzt.
Die erhaltenen Ketale der Formel VI können in üblicher Weise, z.B. durch Chromatographie an Aluminiumoxid oder
Kieselgel mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aethylacetat, gereinigt werden.
Die Herstellung der Salze der Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib erfolgt in üblicher Weise durch Neutralisierung
der Säuren der Formel Ia bzw. Ib vorzugsweise in wässriger Lösung mit einer entsprechenden Base, z.B. NaOH, Ca(OH)^»
NH.OH, oder einem Carbonat oder Bicarbonat, z.B.'
KHCO5.
609846/0989
Die Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib und deren Salze sind kristalline feste Substanzen, die in Wasser, niederen
Alkanolen, z.B. Methanol, Aethanol, niederen Aethern, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, oder niederen Estern,
z.B. Aethylacetat, relativ gut löslich und in niederen
Kohlenwasserstoffen, z.B. η-Hexan, n-Heptan, Petroläther oder Ligroin, relativ schwerlöslich sind. In niederen Nltroalkanen,
z.B. Nitromethan oder Kltroäthan, sind sie bei Raumtemperatur
relativ schwerlöslich und bei höherer Temperatur, z.B. bei 10O0C, relativ gut löslich.
Die "Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib und deren Salze
sind wertvolle Antioxidantien und können zur Stabilisierung oxidationsempfindlicher organischer Materialien verwendet
werden. Solche Materialien sind beispielsweise Fette, OeIe, oxidierbare Kohlenwasserstoffe, einschliessuch polymerer
Kohlenwasserstoffe, Terpene, und dergleichen, Erdölderivate,
wie Wachse, Vitamine und dergleichen. Besonders wirksam sind die 6-Chlor- und die ö-Brom-ö-desoxy-L-ascorbinsäure.
Im allgemeinen werden diese Antioxidantien den zu stabilisierenden
Materialien in Mengen von etwa 0,001 G-ew.^ bis etwa 0,1 G-ew.^, bezogen auf das Gewicht des oxidations empfindlichen
Materials, zugesetzt. Es können aber auch höhere und niedrigere Mengen verwendet werden.
Der Begriff "Fette und OeIe" schliesst tierische OeIe,
pflanzliche OeIe, Mineralöle, Wachse, Schmiermittel, Fette und dergleichen ein, beispielsweise Schweinefett, Baumwollsamenöl,
Erdnussöl, Lanolin, Hammeltalk, Rindertalk, leinöl, Lebertran, Rizinusöl, Kokosöl, Palmöl, Maisöl, Paraffinöl,
O&rnaubawachs, Paraffinwachs, Bienenwachs 3 Olivenöl, Mineralöls
.- ätlisrisjä? OsIe,- G±fexsÖle5 Mono=.? Di«= ΐ:;ι:1 2::±-ΐ1:/0spiele
von verschiedenen gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, als auch Materialien, welche einen wesentlichen Gehalt an
diesen Fetten und Oelen aufweisen, beispielsweise Fischmehl, verschiedene Tierfutterarten, Milch oder Milchprodukte,
Eipulver, Mayonnaise, Butter, Margarine,Schokolade, Salatsaucen
und dergleichen.
Zum Nachweis der antioxidativen Wirkung der erfindungsgemässen
Produkte wurden 6-Chlor- und ö-Brom-ö-desoxy-L-ascorbinsäure,
welche eine Toxizität an der Maus (Π)__) von 5640 mg/kg bzw.
> 5000 mg/kg (24 Stunden nach einmaliger Verabreichung) besitzen, in verschiedenen Speiseölen aufgelöst (0,05 Gew.fo).
Von jeder Probe, sowie auch von der Kontrolle, wurden Petrischalen zu 10 g in einem Umlufttrockenschrank für die
nachstehend angegebene Zeit bzw. bei der nachstehend angegebenen Temperatur gelagert und anschliessend die Peroxidzahl
gemessen. Die nachstehende Tabelle veranschaulicht die antioxidative Wirkung der erfindungsgemässen Produkte:
.609846/0989
■IN Φ
«Si
ο»
(D
Antioxidans | Peroxidzahl | Araohisöl, 8O0C | 3 Tage | 4 Tage | Sonnenblumenöl, 650C | 3 Tage | 4 Tage | Sojaöl, 650C | 3 Tage | 4 Tage |
6-Chlor-6-desoxy-L- ascorbinsäure Kontrolle |
2 Tage | 28.4 66.5 |
2 Tage | 13-5 47.0 |
2 Tahe | 2,4 22.7 |
||||
6-Brom-6-desoxy-L- ascorbinsHure Kontrolle |
18.3 66.0 |
40.7 400 |
13.5 50.0 |
33.5 72.1 |
1.9 29.0 |
2.5 56.6 |
||||
4.6 34.4 |
6.0 27.8 |
1.0 9.5 |
O I
ro
cn co
cn
Ueberraschenderweise besitzen auch die erfindungsgemässen
Produkte eine gegenüber L-Ascorbinsäure überlegene Stabilität, z.B. in wässriger Lösung. Dieser Sachverhalt wurde anhand des
folgenden Versuchs veranschaulicht:
l%ige und 5%ige wässrige Lösungen von 6-Chlor-6-desoxy-I/-ascorbinsäure
und L-Ascorbinsäure wurden bei Zimmertemperatur 48 Stunden gelagert und anschliessend dünnschichtchromatographisch
getestet. Während bei den L-Ascorbinsäurelösungen Zersetzungsprodukte durch entsprechende Flecken im Dünnschichtchromatogramm
deutlich erkennbar waren (z.B. Furan-α-carbonsäure) traten
bei den 6-Chlor-L-ascorbinsäurelösungen keine Zersetzungsprodukte
auf.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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360 g L-Aseorbinsäure in 1000 ml Ameisensäure werden
in einem Druckgefäss "bei 500C mit 145 g Chlorwasserstoffgas
so behandelt, dass die Dosiergeschwindigkeit etwa 6,6 g pro
Stunde und der Druck etwa 0,4 bis 0,6 Atü beträgt. Anschliessend
wird die erhaltene schwarze Reaktionsmasse bei 600C zu einem dicken, pechartigen Brei eingedampft. Dieser Brei wird
bei 600C 30 Minuten mit etwa 2 1 Wasser verrührt. Anschliessend
wird das Wasser bei 600C unter vermindertem Druck abgedampft.
Der erhaltene, feste Rückstand wird erneut in 2 1 Wasser gelöst, 30 Minuten bei 600C gerührt und bei dieser Temperatur
unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Dieses Prozedere wird nochmals wiederhohlt. Der Rückstand
wird in 1,4 1 Wasser gelöst und bei Zimmertemperatur 6mal mit je 1 1 Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatextrakte
werden mit 20 g Aktivkohle 15 Minuten verrührt und anschliessend filtriert. Das Piltrat wird von mitgeschlepptem
Wasser befreit, über etwa 200 g Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bei 400C
eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Nitromethan bei 800C gelöst und filtriert. Der Filterrückstand wird mit 100 ml
800C heissem IJitromethan nachgewaschen. Die vereinigten Uitromethanlösungen
werden auf Zimmertemperatur abgekühlt und die erhaltenen Kristalle abfiltriert. Die Kristalle werden
bei 800C in 600 ml Hitromethan gelöst, mit 5 g Aktivkohle
versetzt und nach etwa 15-minütigem Rühren bei 800C filtriert.
Der Filterrückstand wird mit 100 ml 800C heissem Nitromethan
nachgewaschen. Die vereinigten Nitromethanlösungen werden übernacht
bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und in 600 ml Hitromethan bei
etwa 700C gelöst, mit 5 g Aktivkohle versetzt und nach 15-minütigem
Rühren filtriert. Der Filterrückstatid wird mit
100 ml 600C heissem Nitromethan nachgewaschen. Die vereinigten
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Nitromethanlösungen werden über. !Facht bei Zimmertemperatur
stehen gelassen. Die erhaltenen weissen Kristalle werden abfiltriert, in 100 ml Mtromethan dispergiert und anschliessend
filtriert. Die so gereinigten Kristalle werden unter vermindertem Druck bei 600C getrocknet und anschliessend 48 Stunden unter
stark vermindertem Druck (etwa 0,3 Torr) bei 600C getrocknet.
Man erhält ö-Chlor-e-desoxy-L-ascorbinsäure vom Schmelzpunkt 144°C.
Analyse: C H Cl
berechnet für CgH 0 Cl: 37,04 3,63 18,22
gefunden: 37,12 3,68 17,83
[a]j) = +25,4° (Essigester; etwa 6 g/l); +6,4° (Wasser; etwa
6 g/l).
Ersetzt man in Beispiel 1 den Chlorwasserstoff durch 80 g Bromwasserstoff, erhält man unter im wesentlichen gleichen
Bedingungen 6-Bro^6-desoxy-L-ascorbinsäure vom Schmelzpunkt 175° bis
176°. [a]^5 = -7,3° (Wasser; c = 1).
Analyse: C H Br
berechnet für CJOBr: 30,15 2,95 33,43 gefunden: 30,14 2,83 33,49
In einem mit Rührer und Rückflusskühler versehenen Dreihalskolben werden 45 g 6-Chlor-2y3-isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester
in 2250 ml Wasser under Rühren mit 20 g Anierlite IRC 120 (H ® -Form) versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird anschliessend 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert.
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Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf etwa 500 ml
eingeengt und lOmal mit je 100 ml Aethylacetat extrahiert.
Die vereinigten Aethylacetatextrakte werden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bei 400C eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Uitromethan
heiss gelöst, mit 1 g Aktivkohle versetzt und heiss filtriert. Fach 2-stündigem Stehen im Kühlsehrank werden die
gebildeten Kristalle abfiltriert, mit Hitromethan gewaschen
und unter stark vermindertem Druck bei 600C 48 Stunden getrocknet.
Man erhält e-Chlor-e-desoxy-L-ascorbinsäure als farblose
Kristalle, die bei 144-1450C schmelzen. [a]^5° = +3,92° (c = 0,816 £, H2O).
Der als Ausgangsverbindung verwendete 6-Chlor-2,3-isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester
kann wie folgt hergestellt werden:
In einem mit Rückflusskühler versehenen Rundkolben werden 20 g 2,3:4,6 Diisopropyliden-L-gulosonsäure-methylester
in 600 ml destilliertes ¥asser aufgeschlämmt und mit 80 mg Kupferacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa
15 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend bei etwa 600C unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in 200 ml Aethylacetat aufgeschlämmt,
mit 1 g Aktiv-Kohle versetzt und filtriert. Das Piltrat wird an Kieselgel mit Aethylacetat säulenchromatographisch
gereinigt. Man erhält rohen 2,3-Isopropyliden-L-gulosonsäuremethylester
als ein farbloses OeI, dass ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wird.
In einem mit Thermometer, Rückflusskühler, Chlorcalciumrohr
und Rührer versehenen Vierhalskolben wird eine Lösung von 20,6 g 2,3-Isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester in
330 ml Triäthylphosphat unter Rühren mit einer Lösung von 65,1 g Triphenylphosphin in 660 ml Tetrachlorkohlenstoff auf
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einmal versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten unter Rüekflussbedingungen
erhitzt und anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird filtr iert und das FiI-trat
unter stark vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 1000 ml Aether versetzt und das auskristallisierende
Iriphenylphosphinoxid abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird nochmals
mit 150 ml Aether versetzt und durch Filtrieren von auskristallisierendem Triphenylphosphinoxid befreit. Das
Piltrat wird eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Aethylacetat gelöst und an Kieselgel mit Aethylacetat säulenchromatographisch
gereinigt. Man erhält 6-Chlor-2,5-isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester
vom Schmelzpunkt 105-1070C.
In einem mit Rührer und Rückflusskühler versehenen Dreihalskolben wird eine Lösung von 15 g 6-Fluor-2,3-isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester
in 750 ml Wasser unter Rühren mit 10 g Amberlite IRC 120 (H ®-Porm) versetzt; Das
Gemisch wird 4 1/2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, anschliessend abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck
bei 500C auf etwa 200 ml eingeengt. Der Rückstand wird 6mal
mit je 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatextrakte
werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bei 4O0C eingedampft. Der Rückstand
wird in 45 ml Uitromethan heiss gelöst, mit 0,5 g Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Piltrat wird auf 20 ml eingeengt
und zunächst bei Zimmertemperatur und anschliessend 2 Stunden im Kühlschrank stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle werden
abfiltriert und mit wenig Nitromethan lind Petroläther gewaschen.
Der Rückstand wird in 25 ml Nitromethan warm gelöst, mit 0,5 g Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Piltrat wird 2 Stunden
im Kühlschrank stehen gelassen, die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit wenig Hitromethan und Petroläther gewaschen und
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48 Stunden unter stark vermindertem Druck "bei 6O0C getrocknet.
Man erhält e-Desoxy-ö-fluor-Ir-ascorbinsäure als farblose Kristalle von
Schmelzpunkt 140° - 1420C.
Der als Aus gangs verbindung verwendete 6-Fluor-2,3-isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester
kann wie folgt hergestellt werden:
In einem mit Thermometer, Chlorcalciumrohr und Rührer
versehenen Vierhalskolben wird bei einer Temperatur von 2 bis 50C eine Lösung von 15,9 g 2,3-Isopropyliden-L-gulosonsäuremethylester
in 210 ml absolutem Pyridin innerhalb einer Stunde mit 12,8 g p-Toluolsulfochlorid portionenweise versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird anschliessend 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck bei 500C
eingedampft. Der Rückstand wird mit 1 1 destilliertem Wasser versetzt und 1 Stunde geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert.
Der Filterkuchen wird gut mit destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 7O0C getrocknet. Der getrocknete
Filterkuchen wird heiss in 200 ml Aethanol gelöst, mit 1 g Aktivkohle versetzt und filtriert. Das FiItrat wird zunächst
bei Zimmertemperatur und anschliessend 2 Stunden im Kühlsehrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert,
mit wenig eiskaltem Aethanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 700C getrocknet. Man erhält 2,3-Isopropyliden-6-tosyl-L-gulosonsäure-methylester
vom Schmelzpunkt 127°-128°C.
In einem mit Rührer, Thermometer und Chlorcalciumrohr versehenen Vierhalskolben wird eine lösung von 40 g 2,3-Isopropyliden-6-tosyl-L-gulosonsäure-methylester
in 800 ml über Phosphorpentoxid destilliertem Dimethylformamid unter Rühren
mit 40 g Ealiumfluorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden auf 1500C erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt
und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei
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50° bis 600C eingedampft, der Rückstand in 250 ml Aethylacetat
auf ge schlämmt und filtriert. Das Filtrat wird "bei 500C unter
vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohen 6-i'luor-2,3-isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester
als ein gelbes OeI. Dieses wird in I50 ml tiefsiedendem Petroläther/Aceton 7 : 3
gelöst und an Kieselgel mit tiefsiedendem Petroläther/Aceton 7 : 3 säulenchromatographisch gereinigt. Nach dem Umkristallisieren
aus Isopropyläther/tiefsiedendem Petroläther schmilzt das Produkt bei 98-1000C.
In der gleichen Weise wie in Beispiel 3 und 4 angegeben
erhält man ausgehend von 2,3-Isopropyliden-6-;jod-L-gulosonsäuremethylester
ö-Desoxy-e-jcd-L-ascorbinsäure von Schmelzpunkt 2O5°C (Zers.)
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
In einem mit Rührer, Thermometer und Rückflusskühler versehenen Vierhalskolben wird eine Lösung von 20 g 2,3-Isoprpyliden-6-tosyl-L-gulosonsäure-rmethylester
in 4OO ml Methylpropylketon mit 37,2 g Natriumiodid versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 3 1/2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt,
auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit 50 ml Methylpropylketon gewaschen und das
Piltrat bei 450C unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird in 200 ml Benzol aufgeschlämmt und anschliessend
filtriert. Der Filterrückstand wird mit 50 ml Benzol gewaschen
und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Aethylacetat gelöst und an Eieselgel mit Aethylacetat
säulenchromatographisch gereinigt. Der erhaltene 2,3-Isopropyliden-6-jod-L-gulosonsäure-methylester
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aether/tiefsiedendem Petroläther (über Kohle) bei 113° bis 1150C.
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In der gleichen Weise wie in Beispiel 3 und 4 angegeben
erhält man ausgehend von 6-Brom-2,3-isopropyliden-L~gulosonsäuremethylester 6-Brcsnr6-desox7-L-ascorbinsäure von Schmelzpunkt 175 bis
1760C. [α]ψ = -7,3° (Wasser; c = l).
Der oben als Ausgangsverbindung verwendete 6-Brom-2,3-isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester
kann wie folgt hergestellt werden:
In einem mit Thermometer, Rückflusskühler, Chlorcalciumrohr und Rührer versehenen Tierhalskolben wird eine
Lösung von 25 g 2,3-Isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester
in 400 ml Triäthylphosphat unter Rühren mit 79 g Triphenylphosphin versetzt. Anschliessend werden 16 ml Brom tropfenweise
eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend
15 Minuten bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf
Zimmertemperatur abgekühlt, unter Rühren auf 4 1 Aether
gegossen, mit 10 g Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wird unter stark vermindertem Druck bei 800C eingedampft.
Der Rückstand wird mit 200 ml Aether versetzt, filtriert und wieder eingedampft. Der so erhaltene Rückstand
wird in 200 ml Aethylacetat gelöst und an Kieselgel mit Aethylacetat säulenchromatographisch gereinigt. Der erhaltene
6-Brom-2,3-isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester schmilzt
nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther/tiefsiedendem
Petroläther bei 107 bis 1080C.
Es werden zur Stabilisierung durch einfaches Vermischen die folgenden Mengen 6-Chlor-6-desoj^-L-ascorbinsäure mit den folgenden
oxidationsempfindlichen organischen Materialien vermengt:
60984 6/0989
Material | mg 6-Chlor-6-desoxy- L-ascorbinsäure . pro kg |
Maisöl | 100 |
Margarine | 100 |
Salatdressing | 200 |
Mayonnaise | 200 |
Schokolade | 300 |
Hautcreme | 300 |
Lippenstift | 300 |
6098 4 6/0989
Claims (13)
- Patentansprüche 1\ Halogenderivate der tautomeren FormelnCH2X Y-Cr-Zin denen X Halogen und einer der Substituenten Υ und Z Wasserstoff und der andere Hydroxy darstellt, wobei, falls Y Hydroxy und Z Wasserstoff bedeutet, X Chlor oder Brom darstellt, sowie Salze dieser Verbindungen.
- 2. e-Chlor-ö-desoxy-L-ascorbinsäure und Salze dieser Verbindung .
- 3. 6-Brom-6-desoxy-L-ascorbinsäure und Salze dieser Verbindung.
- 4. e-Desoxy-e-fluor-L-ascorbinsäure und Salze dieser Verbindung .
- 5. ö-Desoxy-ö-jod-L-ascorbinsäure und Salze dieser Verbindung .
- 6. Verfahren zur Stabilisierung von organischen, oxidationsempfindlichen Materialien, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Materialien mit einem Halogenderivat der tautomeren Formeln609846/0989CH2XOHIbin denen X Halogen und einer der Substituenten Y und Z Wasserstoff und der andere Hydroxy darstellt, wobei, falls Y Hydroxy und Z Wasserstoff bedeutet, X Chlor oder Brom darstellt, oder einem Salz dieser Verbindungen behandelt.
- 7. Gemisch eines organischen, oxidationsempfindlichen Materials mit einen Halogenderivat der tautomeren FormelnCHoXOHOHIbin denen X Halogen und einer der Substituenten Y und Z Wasserstoff und der andere Hydroxy darstellt, wobei, falls Y Hydroxy und Z Wasserstoff bedeutet, X Chlor oder Brom darstellt, oder einem Salz dieser Verbindungen.609846/0989·- 22 -
- 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib in Anspruch 1, worin X Chlor oder Brom darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der tautomeren FormelnY—OHin denen Y und Z die in Anspruch 1 gegebene Bedeutunghaben,mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff umsetzt und erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt.
- 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib in Anspruch 1, worin Y Wasserstoff und Z Hydroxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
C=
IHO—Ο
ι=0 -H I
Η—C-OH
ιHO-C- -H CH2Xin der X Halogen und R Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt,609846/0989durch Behandeln mit einem sauren Mittel isomerisiert und lactonisiert und erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt. - 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsverbindung der Formel III durch hydrolytische Spaltung eines Ketals der Formel''COORin der X und R die in Anspruch 9 gegebene Bedeutung haben, und R1 und R_ je niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen darstellen, '
herstellt. - 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ketal der Formel
H xON V
\
HX-CH2 N
HOt ? '''''''COOR in der X und R die in Anspruch 9 gegebene Bedeutung haben, und R1 und R„ je niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen darstellen,609846/0989hydrolytisch spaltet, im Falle der Verwendung eines Ketals der Formel VI, -worin R Wasserstoff darstellt, das erhaltene Produkt erwünschtenfalls verestert, wonach man ein jeweils erhaltenes Produkt durch Behandeln mit einem sauren Mittel isomerisiert und lactonisiert. - 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9-11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel III bzw. VI verwendet, in der R Methyl darstellt.
- 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9-12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel III bzw. VI durch Behandlung mit einem Kationenaustauscherharz in ein Halogenderivat der Formel Ia bzw. Ib, worin Y Wasserstoff und Z Hydroxy darstellt, überführt.609846/0989
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