DE2616351A1 - Halogenderivate - Google Patents

Halogenderivate

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DE2616351A1
DE2616351A1 DE19762616351 DE2616351A DE2616351A1 DE 2616351 A1 DE2616351 A1 DE 2616351A1 DE 19762616351 DE19762616351 DE 19762616351 DE 2616351 A DE2616351 A DE 2616351A DE 2616351 A1 DE2616351 A1 DE 2616351A1
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DE
Germany
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hydrogen
formula
halogen
hydroxy
compound
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DE19762616351
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English (en)
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Klaus Peter Dr Berg
Joseph Prof Dr Kiss
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H9/04—Cyclic acetals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid

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Description

Patentanwälte!
Dr, FrH-Z Uöerer DipL-lng teiner F. Meyer
' 8000 München 80
LU6ll6=Qiilin-Str. 22, Tel. (089) 472947,
\ 4. April 19/6
RAN 4226/67
F. Hoflfmann-La koche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Halogenderivate
Die Erfindung betrifft Halogenderivate der tautomeren
Formeln
Ia
in denen X Halogen und einer der Substituenten Y und Z Wasserstoff und der andere Hydroxy darstellt, wobei, falls Y Hydroxy und Z Wasserstoff bedeutet, X Chlor oder Brom darstellt, sowie Salze dieser Verbindungen.
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Ib
Die erfindungsgemässen Halogenderivate sind Derivate der L-Ascorbinsäure bzw. ihrer 5-Enantiomeren, der D-Araboascorbinsäure, v?orin die Hydroxygruppe in 6-Stellung durch Halogen ersetzt ist. Ss handelt sich somit um folgende Teilstrukturen
CH2Cl(Br)
(c) ho-Lh
e-Desoxy-ö-halogen-L- 6-Chlor(Brom)-6-desoxy-D ascortiinsäure arabo-ascorbinsäure
Per oben verwendete Ausdruck "Halogen" umfasst die vier Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter "Salze" versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung Salze der Säuren der Formeln Ia bzw. Ib mit üblichen Basen.Beispiele derartiger Salze sind Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, z.B. die Ua-, K- und Li-Salze; Erdalkalimetallsalze, z.B. die Ca-Salze; andere Metallsalze, z.B. die Mg-, Al-, Zn- und Fe-Salze; die Ammoniumsalze; organische Aminosalze, z.B. die Triäthy!ammoniumsalze.
Die Halogenderivate der Formeln Ia bzw. Ib und deren Salze werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib, worin X Chlor oder Brom darstellt, eine Verbindung der tautomeren Joimeln
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OH
in denen Y und Z die oben gegebene Bedeutung
haben,
mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff umsetzt, oder dass man
b) zur Herstellung von Verbindung der IOrmel Ia bzw. Ib, •worin Y Wasserstoff und Z Hydroxy darstellt, eine Verbindung der Formel C00R
. C=O HO-C-H ΠΙ
H-C-OH HO-C-H CH2X
in der X Halogen und R Wasserstoff oder ,niederes Alkyl darstellt,
durch Behandeln mit einem sauren Mittel isomerisiert und lactonisiert,
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wonach man erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der L-Ascorbinsäure bzw. D-Araboascorbinsäure der Formel Ha bzw. Hb mit Chloroder Bromwasserstoff erfolgt vorzugsweise in Lösung in einer niederen Alkancarbonsäure, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure usw. Vorzugsweise arbeitet man in einem Druckgefäss mit leichtem Ueberdruck (z.B. bis etwa 1 atü). Bevorzugt erfolgt die Umsetzung innerhalb eines Temperaturbereiches von Raumtemperatur bis etwa 1000C..'
Ausgehend von Verbindungen der Formel III erhält man ein 6-Desoxy-6-halogen-L-ascorbinsäurederivat der Formel Ia bzw. Ib. Der in der Formel IH vorhandene Substituent R stellt vorzugsweise niederes Alkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, dar. Diese Verbindungen werden vorteilhaft aus einem Ketal der Formel
COOR
HO
in der X und R die oben gegebene Bedeutung haben, und R1 und R2 je niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen darstellen, hergestellt. Dabei bedeuten die niederen Alkylgruppen R1 und R2 vorzugsweise Methyl oder Aethyl; falls R1 und R2 zusammen niederes Alkylen darstellen, stellen sie insbesondere die Aethylengruppe dar.
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Die Ketale der Formel VI werden mit einem hydrolytischen Spaltungsmittel behandelt. Als solche kommen vorzugsweise sauer reagierende Stoffe in Betracht, "beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starke organische Säuren, wie Ameisensäure oder Oxalsäure, saure Salze der erwähnten Säuren z.B. Kaliumbisulfat. Vorteilhaft verwendet man eines der üblichen sulfonierten Kationenaustauscherharze auf Styrol/ Divinylbenzol- oder Phenol/Formaldehydbasis, z.B. Amberlite, Dowex oder Wofatit. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in wässrigem Medium bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Das gebildete L-G-ulosonsäurederivat der Formel III wird anschliessend durch Behandeln mit einem sauren Mittel isomerisiert und lactonisiert, wobei die Endprodukte der Formel Ia bzw. Ib anfallen. Als saure Mittel werden vorzugsweise dieselben Mittel verwendet, wie oben für die hydrolytische Spaltung der Eetale der Formel VI angegeben. Ganz bevorzugt wird das Ketal der Formel VI mit Hilfe eines sauren Mittels direkt in das Endprodukt der Formel I übergeführt, ohne Isolierung eines Zwischenprodukts. Die Ueberführung des Gulosonsäurederivats der Formel III in das Endprodukt der Formel I erfolgt - ähnlich wie die hydrolytische Spaltung des Ketals der Formel VI - vorzugsweise in wässrigem Medium und bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Das Ketal der Formel VI kann gemäss folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
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Ri R^
COOR
VIII
CtM\ />SO2°-CH2
HO
X-CH2^ V "COOR
HO H VI
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Das Diketal der Formel VII, vorzugsweise der 2,3:4,6-Diisopropyliden-L-gulosonsäure-methylester, wird in wässrigem Medium einer selektiven Ketalspaltung unterworfen, und zwar vorzugsweise durch Erhitzen mit Kupferacetat. Eine selektive Ketalspaltung ist auch durch Erhitzen mit einer verdünnten niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, möglich. Das erhaltene Monoketal der Formel VIII kann nun zur Einführung von Chlor oder Brom in Stellung 6 mit einem Tri-(niederalkyl)phosphat und Tripheny!phosphin in G-egenwart von Tetra-Chlorkohlenstoff oder Brom, vorzugsweise unter Erwärmen, umgesetzt werden. Zur Einführung von Fluor oder Jod in Stellung 6 wird bevorzugt zuerst das 6-Tosyloxyderivat der Formel IX hergestellt, zweckmässig durch Behandeln einer Pyridinlösung des Monoketals der Formel VIII mit p-Toluol-sulfochlorid. Das 6-Tosyloxyderivat wird sodann in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Methylpropylketon oder Dimethylformamid,mit einem Alkalimetallhalogenid, z.B. Kaliumfluorid oder Natriumiodid, erhitzt.
Die erhaltenen Ketale der Formel VI können in üblicher Weise, z.B. durch Chromatographie an Aluminiumoxid oder Kieselgel mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aethylacetat, gereinigt werden.
Die Herstellung der Salze der Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib erfolgt in üblicher Weise durch Neutralisierung der Säuren der Formel Ia bzw. Ib vorzugsweise in wässriger Lösung mit einer entsprechenden Base, z.B. NaOH, Ca(OH)^» NH.OH, oder einem Carbonat oder Bicarbonat, z.B.' KHCO5.
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Die Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib und deren Salze sind kristalline feste Substanzen, die in Wasser, niederen Alkanolen, z.B. Methanol, Aethanol, niederen Aethern, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, oder niederen Estern, z.B. Aethylacetat, relativ gut löslich und in niederen Kohlenwasserstoffen, z.B. η-Hexan, n-Heptan, Petroläther oder Ligroin, relativ schwerlöslich sind. In niederen Nltroalkanen, z.B. Nitromethan oder Kltroäthan, sind sie bei Raumtemperatur relativ schwerlöslich und bei höherer Temperatur, z.B. bei 10O0C, relativ gut löslich.
Die "Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib und deren Salze sind wertvolle Antioxidantien und können zur Stabilisierung oxidationsempfindlicher organischer Materialien verwendet werden. Solche Materialien sind beispielsweise Fette, OeIe, oxidierbare Kohlenwasserstoffe, einschliessuch polymerer Kohlenwasserstoffe, Terpene, und dergleichen, Erdölderivate, wie Wachse, Vitamine und dergleichen. Besonders wirksam sind die 6-Chlor- und die ö-Brom-ö-desoxy-L-ascorbinsäure.
Im allgemeinen werden diese Antioxidantien den zu stabilisierenden Materialien in Mengen von etwa 0,001 G-ew.^ bis etwa 0,1 G-ew.^, bezogen auf das Gewicht des oxidations empfindlichen Materials, zugesetzt. Es können aber auch höhere und niedrigere Mengen verwendet werden.
Der Begriff "Fette und OeIe" schliesst tierische OeIe, pflanzliche OeIe, Mineralöle, Wachse, Schmiermittel, Fette und dergleichen ein, beispielsweise Schweinefett, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Lanolin, Hammeltalk, Rindertalk, leinöl, Lebertran, Rizinusöl, Kokosöl, Palmöl, Maisöl, Paraffinöl, O&rnaubawachs, Paraffinwachs, Bienenwachs 3 Olivenöl, Mineralöls .- ätlisrisjä? OsIe,- G±fexsÖle5 Mono=.? Di«= ΐ:;ι:1 2::±-ΐ1:/0spiele
von verschiedenen gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, als auch Materialien, welche einen wesentlichen Gehalt an diesen Fetten und Oelen aufweisen, beispielsweise Fischmehl, verschiedene Tierfutterarten, Milch oder Milchprodukte, Eipulver, Mayonnaise, Butter, Margarine,Schokolade, Salatsaucen und dergleichen.
Zum Nachweis der antioxidativen Wirkung der erfindungsgemässen Produkte wurden 6-Chlor- und ö-Brom-ö-desoxy-L-ascorbinsäure, welche eine Toxizität an der Maus (Π)__) von 5640 mg/kg bzw.
> 5000 mg/kg (24 Stunden nach einmaliger Verabreichung) besitzen, in verschiedenen Speiseölen aufgelöst (0,05 Gew.fo). Von jeder Probe, sowie auch von der Kontrolle, wurden Petrischalen zu 10 g in einem Umlufttrockenschrank für die nachstehend angegebene Zeit bzw. bei der nachstehend angegebenen Temperatur gelagert und anschliessend die Peroxidzahl gemessen. Die nachstehende Tabelle veranschaulicht die antioxidative Wirkung der erfindungsgemässen Produkte:
.609846/0989
Tabelle
■IN Φ «Si
ο» (D
Antioxidans Peroxidzahl Araohisöl, 8O0C 3 Tage 4 Tage Sonnenblumenöl, 650C 3 Tage 4 Tage Sojaöl, 650C 3 Tage 4 Tage
6-Chlor-6-desoxy-L-
ascorbinsäure
Kontrolle		 2 Tage 28.4
66.5		 2 Tage 13-5
47.0		 2 Tahe 2,4
22.7
6-Brom-6-desoxy-L-
ascorbinsHure
Kontrolle		 18.3
66.0		 40.7
400		 13.5
50.0		 33.5
72.1		 1.9
29.0		 2.5
56.6
4.6
34.4		 6.0
27.8		 1.0
9.5
O I
ro
cn co cn
Ueberraschenderweise besitzen auch die erfindungsgemässen Produkte eine gegenüber L-Ascorbinsäure überlegene Stabilität, z.B. in wässriger Lösung. Dieser Sachverhalt wurde anhand des folgenden Versuchs veranschaulicht:
l%ige und 5%ige wässrige Lösungen von 6-Chlor-6-desoxy-I/-ascorbinsäure und L-Ascorbinsäure wurden bei Zimmertemperatur 48 Stunden gelagert und anschliessend dünnschichtchromatographisch getestet. Während bei den L-Ascorbinsäurelösungen Zersetzungsprodukte durch entsprechende Flecken im Dünnschichtchromatogramm deutlich erkennbar waren (z.B. Furan-α-carbonsäure) traten bei den 6-Chlor-L-ascorbinsäurelösungen keine Zersetzungsprodukte auf.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
360 g L-Aseorbinsäure in 1000 ml Ameisensäure werden in einem Druckgefäss "bei 500C mit 145 g Chlorwasserstoffgas so behandelt, dass die Dosiergeschwindigkeit etwa 6,6 g pro Stunde und der Druck etwa 0,4 bis 0,6 Atü beträgt. Anschliessend wird die erhaltene schwarze Reaktionsmasse bei 600C zu einem dicken, pechartigen Brei eingedampft. Dieser Brei wird bei 600C 30 Minuten mit etwa 2 1 Wasser verrührt. Anschliessend wird das Wasser bei 600C unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene, feste Rückstand wird erneut in 2 1 Wasser gelöst, 30 Minuten bei 600C gerührt und bei dieser Temperatur unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Dieses Prozedere wird nochmals wiederhohlt. Der Rückstand wird in 1,4 1 Wasser gelöst und bei Zimmertemperatur 6mal mit je 1 1 Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatextrakte werden mit 20 g Aktivkohle 15 Minuten verrührt und anschliessend filtriert. Das Piltrat wird von mitgeschlepptem Wasser befreit, über etwa 200 g Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bei 400C eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Nitromethan bei 800C gelöst und filtriert. Der Filterrückstand wird mit 100 ml 800C heissem IJitromethan nachgewaschen. Die vereinigten Uitromethanlösungen werden auf Zimmertemperatur abgekühlt und die erhaltenen Kristalle abfiltriert. Die Kristalle werden bei 800C in 600 ml Hitromethan gelöst, mit 5 g Aktivkohle versetzt und nach etwa 15-minütigem Rühren bei 800C filtriert. Der Filterrückstand wird mit 100 ml 800C heissem Nitromethan nachgewaschen. Die vereinigten Nitromethanlösungen werden übernacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und in 600 ml Hitromethan bei etwa 700C gelöst, mit 5 g Aktivkohle versetzt und nach 15-minütigem Rühren filtriert. Der Filterrückstatid wird mit 100 ml 600C heissem Nitromethan nachgewaschen. Die vereinigten
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Nitromethanlösungen werden über. !Facht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die erhaltenen weissen Kristalle werden abfiltriert, in 100 ml Mtromethan dispergiert und anschliessend filtriert. Die so gereinigten Kristalle werden unter vermindertem Druck bei 600C getrocknet und anschliessend 48 Stunden unter stark vermindertem Druck (etwa 0,3 Torr) bei 600C getrocknet. Man erhält ö-Chlor-e-desoxy-L-ascorbinsäure vom Schmelzpunkt 144°C.
Analyse: C H Cl
berechnet für CgH 0 Cl: 37,04 3,63 18,22 gefunden: 37,12 3,68 17,83
[a]j) = +25,4° (Essigester; etwa 6 g/l); +6,4° (Wasser; etwa 6 g/l).
Beispiel 2
Ersetzt man in Beispiel 1 den Chlorwasserstoff durch 80 g Bromwasserstoff, erhält man unter im wesentlichen gleichen Bedingungen 6-Bro^6-desoxy-L-ascorbinsäure vom Schmelzpunkt 175° bis 176°. [a]^5 = -7,3° (Wasser; c = 1).
Analyse: C H Br
berechnet für CJOBr: 30,15 2,95 33,43 gefunden: 30,14 2,83 33,49
Beispiel 3
In einem mit Rührer und Rückflusskühler versehenen Dreihalskolben werden 45 g 6-Chlor-2y3-isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester in 2250 ml Wasser under Rühren mit 20 g Anierlite IRC 120 (H ® -Form) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert.
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Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf etwa 500 ml eingeengt und lOmal mit je 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bei 400C eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Uitromethan heiss gelöst, mit 1 g Aktivkohle versetzt und heiss filtriert. Fach 2-stündigem Stehen im Kühlsehrank werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit Hitromethan gewaschen und unter stark vermindertem Druck bei 600C 48 Stunden getrocknet. Man erhält e-Chlor-e-desoxy-L-ascorbinsäure als farblose Kristalle, die bei 144-1450C schmelzen. [a]^5° = +3,92° (c = 0,816 £, H2O).
Der als Ausgangsverbindung verwendete 6-Chlor-2,3-isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester kann wie folgt hergestellt werden:
In einem mit Rückflusskühler versehenen Rundkolben werden 20 g 2,3:4,6 Diisopropyliden-L-gulosonsäure-methylester in 600 ml destilliertes ¥asser aufgeschlämmt und mit 80 mg Kupferacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 15 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend bei etwa 600C unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Aethylacetat aufgeschlämmt, mit 1 g Aktiv-Kohle versetzt und filtriert. Das Piltrat wird an Kieselgel mit Aethylacetat säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält rohen 2,3-Isopropyliden-L-gulosonsäuremethylester als ein farbloses OeI, dass ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wird.
In einem mit Thermometer, Rückflusskühler, Chlorcalciumrohr und Rührer versehenen Vierhalskolben wird eine Lösung von 20,6 g 2,3-Isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester in 330 ml Triäthylphosphat unter Rühren mit einer Lösung von 65,1 g Triphenylphosphin in 660 ml Tetrachlorkohlenstoff auf
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einmal versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten unter Rüekflussbedingungen erhitzt und anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird filtr iert und das FiI-trat unter stark vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 1000 ml Aether versetzt und das auskristallisierende Iriphenylphosphinoxid abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird nochmals mit 150 ml Aether versetzt und durch Filtrieren von auskristallisierendem Triphenylphosphinoxid befreit. Das Piltrat wird eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Aethylacetat gelöst und an Kieselgel mit Aethylacetat säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 6-Chlor-2,5-isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 105-1070C.
Beispiel 4
In einem mit Rührer und Rückflusskühler versehenen Dreihalskolben wird eine Lösung von 15 g 6-Fluor-2,3-isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester in 750 ml Wasser unter Rühren mit 10 g Amberlite IRC 120 (H ®-Porm) versetzt; Das Gemisch wird 4 1/2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, anschliessend abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck bei 500C auf etwa 200 ml eingeengt. Der Rückstand wird 6mal mit je 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bei 4O0C eingedampft. Der Rückstand wird in 45 ml Uitromethan heiss gelöst, mit 0,5 g Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Piltrat wird auf 20 ml eingeengt und zunächst bei Zimmertemperatur und anschliessend 2 Stunden im Kühlschrank stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Nitromethan lind Petroläther gewaschen. Der Rückstand wird in 25 ml Nitromethan warm gelöst, mit 0,5 g Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Piltrat wird 2 Stunden im Kühlschrank stehen gelassen, die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit wenig Hitromethan und Petroläther gewaschen und
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48 Stunden unter stark vermindertem Druck "bei 6O0C getrocknet. Man erhält e-Desoxy-ö-fluor-Ir-ascorbinsäure als farblose Kristalle von Schmelzpunkt 140° - 1420C.
Der als Aus gangs verbindung verwendete 6-Fluor-2,3-isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester kann wie folgt hergestellt werden:
In einem mit Thermometer, Chlorcalciumrohr und Rührer versehenen Vierhalskolben wird bei einer Temperatur von 2 bis 50C eine Lösung von 15,9 g 2,3-Isopropyliden-L-gulosonsäuremethylester in 210 ml absolutem Pyridin innerhalb einer Stunde mit 12,8 g p-Toluolsulfochlorid portionenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck bei 500C eingedampft. Der Rückstand wird mit 1 1 destilliertem Wasser versetzt und 1 Stunde geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert. Der Filterkuchen wird gut mit destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 7O0C getrocknet. Der getrocknete Filterkuchen wird heiss in 200 ml Aethanol gelöst, mit 1 g Aktivkohle versetzt und filtriert. Das FiItrat wird zunächst bei Zimmertemperatur und anschliessend 2 Stunden im Kühlsehrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig eiskaltem Aethanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 700C getrocknet. Man erhält 2,3-Isopropyliden-6-tosyl-L-gulosonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 127°-128°C.
In einem mit Rührer, Thermometer und Chlorcalciumrohr versehenen Vierhalskolben wird eine lösung von 40 g 2,3-Isopropyliden-6-tosyl-L-gulosonsäure-methylester in 800 ml über Phosphorpentoxid destilliertem Dimethylformamid unter Rühren mit 40 g Ealiumfluorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden auf 1500C erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei
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50° bis 600C eingedampft, der Rückstand in 250 ml Aethylacetat auf ge schlämmt und filtriert. Das Filtrat wird "bei 500C unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohen 6-i'luor-2,3-isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester als ein gelbes OeI. Dieses wird in I50 ml tiefsiedendem Petroläther/Aceton 7 : 3 gelöst und an Kieselgel mit tiefsiedendem Petroläther/Aceton 7 : 3 säulenchromatographisch gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther/tiefsiedendem Petroläther schmilzt das Produkt bei 98-1000C.
Beispiel 5
In der gleichen Weise wie in Beispiel 3 und 4 angegeben erhält man ausgehend von 2,3-Isopropyliden-6-;jod-L-gulosonsäuremethylester ö-Desoxy-e-jcd-L-ascorbinsäure von Schmelzpunkt 2O5°C (Zers.)
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
In einem mit Rührer, Thermometer und Rückflusskühler versehenen Vierhalskolben wird eine Lösung von 20 g 2,3-Isoprpyliden-6-tosyl-L-gulosonsäure-rmethylester in 4OO ml Methylpropylketon mit 37,2 g Natriumiodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 1/2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit 50 ml Methylpropylketon gewaschen und das Piltrat bei 450C unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Benzol aufgeschlämmt und anschliessend filtriert. Der Filterrückstand wird mit 50 ml Benzol gewaschen und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Aethylacetat gelöst und an Eieselgel mit Aethylacetat säulenchromatographisch gereinigt. Der erhaltene 2,3-Isopropyliden-6-jod-L-gulosonsäure-methylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aether/tiefsiedendem Petroläther (über Kohle) bei 113° bis 1150C.
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Beispiel 6
In der gleichen Weise wie in Beispiel 3 und 4 angegeben erhält man ausgehend von 6-Brom-2,3-isopropyliden-L~gulosonsäuremethylester 6-Brcsnr6-desox7-L-ascorbinsäure von Schmelzpunkt 175 bis
1760C. [α]ψ = -7,3° (Wasser; c = l).
Der oben als Ausgangsverbindung verwendete 6-Brom-2,3-isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester kann wie folgt hergestellt werden:
In einem mit Thermometer, Rückflusskühler, Chlorcalciumrohr und Rührer versehenen Tierhalskolben wird eine Lösung von 25 g 2,3-Isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester in 400 ml Triäthylphosphat unter Rühren mit 79 g Triphenylphosphin versetzt. Anschliessend werden 16 ml Brom tropfenweise eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 15 Minuten bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, unter Rühren auf 4 1 Aether gegossen, mit 10 g Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wird unter stark vermindertem Druck bei 800C eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Aether versetzt, filtriert und wieder eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in 200 ml Aethylacetat gelöst und an Kieselgel mit Aethylacetat säulenchromatographisch gereinigt. Der erhaltene 6-Brom-2,3-isopropyliden-L-gulosonsäure-methylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther/tiefsiedendem Petroläther bei 107 bis 1080C.
Beispiel 7
Es werden zur Stabilisierung durch einfaches Vermischen die folgenden Mengen 6-Chlor-6-desoj^-L-ascorbinsäure mit den folgenden oxidationsempfindlichen organischen Materialien vermengt:
60984 6/0989
Material mg 6-Chlor-6-desoxy-
L-ascorbinsäure .
pro kg
Maisöl 100
Margarine 100
Salatdressing 200
Mayonnaise 200
Schokolade 300
Hautcreme 300
Lippenstift 300
6098 4 6/0989

Claims (13)

  1. Patentansprüche 1\ Halogenderivate der tautomeren Formeln
    CH2X Y-Cr-Z
    in denen X Halogen und einer der Substituenten Υ und Z Wasserstoff und der andere Hydroxy darstellt, wobei, falls Y Hydroxy und Z Wasserstoff bedeutet, X Chlor oder Brom darstellt, sowie Salze dieser Verbindungen.
  2. 2. e-Chlor-ö-desoxy-L-ascorbinsäure und Salze dieser Verbindung .
  3. 3. 6-Brom-6-desoxy-L-ascorbinsäure und Salze dieser Verbindung.
  4. 4. e-Desoxy-e-fluor-L-ascorbinsäure und Salze dieser Verbindung .
  5. 5. ö-Desoxy-ö-jod-L-ascorbinsäure und Salze dieser Verbindung .
  6. 6. Verfahren zur Stabilisierung von organischen, oxidationsempfindlichen Materialien, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Materialien mit einem Halogenderivat der tautomeren Formeln
    609846/0989
    CH2X
    OH
    Ib
    in denen X Halogen und einer der Substituenten Y und Z Wasserstoff und der andere Hydroxy darstellt, wobei, falls Y Hydroxy und Z Wasserstoff bedeutet, X Chlor oder Brom darstellt, oder einem Salz dieser Verbindungen behandelt.
  7. 7. Gemisch eines organischen, oxidationsempfindlichen Materials mit einen Halogenderivat der tautomeren Formeln
    CHoX
    OH
    OH
    Ib
    in denen X Halogen und einer der Substituenten Y und Z Wasserstoff und der andere Hydroxy darstellt, wobei, falls Y Hydroxy und Z Wasserstoff bedeutet, X Chlor oder Brom darstellt, oder einem Salz dieser Verbindungen.
    609846/0989
    ·- 22 -
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib in Anspruch 1, worin X Chlor oder Brom darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der tautomeren Formeln
    Y—
    OH
    in denen Y und Z die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung
    haben,
    mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff umsetzt und erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib in Anspruch 1, worin Y Wasserstoff und Z Hydroxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    C=
    I     HO—Ο
    ι     =0 -H I
    Η—C-OH
    ι     HO-C- -H
    CH2X
    in der X Halogen und R Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt,
    609846/0989
    durch Behandeln mit einem sauren Mittel isomerisiert und lactonisiert und erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsverbindung der Formel III durch hydrolytische Spaltung eines Ketals der Formel
    ''COOR
    in der X und R die in Anspruch 9 gegebene Bedeutung haben, und R1 und R_ je niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen darstellen, '
    herstellt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ketal der Formel
    H xON V
    \
    H     X-CH2 N
    HO     t ?     '''''''COOR
    in der X und R die in Anspruch 9 gegebene Bedeutung haben, und R1 und R„ je niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen darstellen,
    609846/0989
    hydrolytisch spaltet, im Falle der Verwendung eines Ketals der Formel VI, -worin R Wasserstoff darstellt, das erhaltene Produkt erwünschtenfalls verestert, wonach man ein jeweils erhaltenes Produkt durch Behandeln mit einem sauren Mittel isomerisiert und lactonisiert.
  12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9-11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel III bzw. VI verwendet, in der R Methyl darstellt.
  13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9-12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel III bzw. VI durch Behandlung mit einem Kationenaustauscherharz in ein Halogenderivat der Formel Ia bzw. Ib, worin Y Wasserstoff und Z Hydroxy darstellt, überführt.
    609846/0989
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