DE2616277A1

DE2616277A1 - 11-oxy-delta hoch 13 -prostaglandin-9-ketale und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2616277A1
Application number: DE19762616277
Authority: DE
Inventors: Jun Middleton Brawner Floyd; Robert Eugene Schaub; Martin Joseph Weiss
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1975-04-17
Filing date: 1976-04-13
Publication date: 1976-10-28
Also published as: FR2307529A1; AU498923B2; NL7604072A; AU1240676A; FR2307529B1; BE840851A; JPS51127079A; GB1545847A

Description

American Cyanamid Company, Wayne» New Jersey, V.St.A.

1 3

11-Oxy-delta -prostaglandin~9~ketale und Verfahren zu ihrer

Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue 9-Ketal-11-oxyderivate der Prostansäuren und Prostansäureester sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen alle Razemate, Spiegelbildisomere, Razematgemische und Diastereoisomergemische der im folgenden genannten Formel, die die absolute Konfiguration der bei Säugetieren vorkommenden natürlichen Prostaglandine darstellt.

Die erfindungsgemäßen 11-Oxy-delta- -prostaglandin-9-ketale haben die Formel

R₂-CH

„ (CH₂J₆-C-O-R₁

?3

R₄

6 η 9 ft 4 4 / 1 1 9 7

	für Äthylen	- 2 -	\ / C R o' R oder R₇O Rg	-	26162	/7
worin die Brücke	oder trans-Vinylen steht,	-
y	einen zweiwertigen Rest der Formeln	\ #	OR₇
	II O
	bedeutet,
	wobei

Rg Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und

R- für Wasserstoff oder Alkanoyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,

mit der Maßgabe, daß der Substituent R₇ Wasserstoff bedeutet, falls der Substituent R₈ Alkyl darstellt,

R₁ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkylalkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht,

R₂ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Substituenten R₂ nicht jeweils gleich sein müssen,

R₃ Wasserstoff, Fluor oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R. für Wasserstoff, Fluor oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,

R₅ .Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis

6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder Reste der Formeln

ß (I 9 H 4 U I 1 1 9 7

2 b 1 b /".':' 7

bedeutet, worin die Substituenten R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeuten,

Rg Wasserstoff oder Alkanoyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist und

der Index t für 0 oder 1 steht,

mit der Maßgabe, daß der Substituent R₃ nicht Wasserstoff bedeuten kann, falls der Substituent R_g für Alkyl steht,

oder die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nichttoxische pharmazeutisch unbedenkliche kationische Salze von Verbindungen der obigen Formel, falls der Substituent R₁ für Wasserstoff steht.

Pharmakologisch unbedenkliche Salze sind solche mit pharmakologisch unbedenklichen Metallkationen, Ammonium, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugt werden als Metallkationen Kationen der Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium oder Kalium, oder auch Kationen der Erdalkalimetalle, wie Magnesium oder Calcium. Erfindungsgemäß sind ferner jedoch auch Kationen anderer Metalle geeignet, wie Aluminium, Zink oder Eisen.

Kationen pharmazeutisch unbedenklicher Amine können von primären, sekundären oder tertiären Aminen stammen. Beispiele geeigneter Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylämin, N-MethyIhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, alpha-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin oder Diäthylentriamin, aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Amine mit

ß 09844/1197

ORIGINAL INSPECTED

I υ I b / ^/ /

bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen sowie heterocyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin oder Piperazin, und NiederalkyIderivate hiervon, wie 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin oder 2-Methylpiperidin, sowie Amine, die durch Wasser solubilisierbare oder hydrophile Gruppen enthalten, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino«2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-^>1 -propanol, Tr is (hydroxymethyl) aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.=Amylphenyl)diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin oder Procain.

Beispiele geeigneter pharmakologisch unbedenklicher quaternärer Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium , Benzyltrimethylammonium oder Phenyltrimethylammonium.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden für die verschiedenen Anwendungszwecke in verschiedener Weise verabreicht, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rectal, buccal, sublinqual, topisch oder in Form steriler Implantate, die eine lang anhaltende Wirkung ergeben.

Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt« Wegen der besseren Wasserlöslichkeit werden für diesen Zweck solche Verbindungen verwendet, bei denen der Substituent R- Wasserstoff bedeutet oder ein pharmakologisch unbedenkliches Kation darstellt. Für eine subkutane oder intramuskuläre Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder eines Esters in wässrigen oder nichtwässrigen Medien verwendet. Für eine orale oder sublinquale Verabreichung werden Tabletten, Kapseln oder Flüssigzubereitungen, wie Sirupe, Elixiere oder einfache Lösungen, mit üblichen pharmazeutischen Trägern eingesetzt. Suppositorien lassen sich in bekannter Weise herstellen. Als Gewebeimplantate

609844/1 197 original inspected

/■>■". f.

werden sterile Tabletten, Siliconkautschukkapseln oder andere Gegenstände, die den jeweiligen Wirkstoff enthalten oder mit diesem imprägniert sind, verwendet.

Die Prostaglandine stellen eine Familie eng verwandter Verbindungen dar, die sich aus verschiedenen Säugetiergeweben erhalten lassen und die die glatte Muskulatur stimulieren, den arteriellen Blutdruck erniedrigen, die durch Epinephrin induzierte Mobilisierung freier Fettsäuren antagonisieren und bei Säugetieren auch noch andere pharmakologische oder autopharmakologische Wirkungen zeigen. Im einzelnen wird hierzu auf J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963) und Experientia 21, 113 (1965) sowie die darin angeführten Literatureteilen verwiesen. Alle sogenannten natürlichen Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure der Formel

CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ 15 ^, CH₂ s ^CH2 >^ S ^CH3

Die an den Kohlenstoffatomen 8 und 12 befindlichen Wasserstoff atome liegen in trans-Konfiguration zueinander vor. Die natürlichen Prostaglandine stellen lediglich eines der möglichen optischen Isomeren dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen alle möglichen optischen Isomeren.

Besonders wichtig ist bei obigen Verbindungen die Stellung C₁₅/ und wenn diese Stellung durch Hydroxy oder Alkanoyloxy (durch Wasserstoff oder Niederalkyl (Rg)) substituiert ist, dann ist sie asymmetrisch und kann in zwei Konfigurationen vorkommen, die als (S)- oder (R)-Konfigurationen bezeichnet werden. Die im folgenden angegebene Teilformel (A) stellt

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ORIGINAL INSPECTED

5277

die sogenannte Normalkonfiguration bezüglich der Stellungen Cg, Cj₂ und C₁₅ dar, wie sie bei allen bekannten Säugetierprostaglandinen gefunden wird. Die Konfiguration an den Atomen Cg und C₁- wird als 1-Konfiguration bezeichnet und diejenige am Atom C₁₅ als (S)-Konfiguration, so daß die. Formel (A) die 1-15(S)- oder nat-Form darstellt. Das Enantiomer der Formel (A) wird durch die Teilformel (B) dargestellt, bei der es sich um die d-15(R)- oder ent-Form handelt. Eine Substanz, die als dl-Razemat ohne Festlegung der Lage am Kohlenstoffatom C₁₅ bezeichnet wird, besteht aus den Enantiomeren (A) und (B). Bei der Teilformel (C) handelt es sich um eine Struktur, bei der die Konfiguration an den Atomen Cg und C₁₂ wie bei der Formel (A) liegen, nämlich der 1-Form, die Konfiguration am Kohlenstoffatom C₁₅ jedoch die (R)-Form hat« Eine Struktur mit der in Formel (C) angegebenen Konfiguration in den Stellungen Cg, C₁₂ und C₁₅ wird als 1-15-epi-Derivat bezeichnet, während die enantiomere Struktur der Teilformel (D) dem d- und 15-epi-Derivat enspricht und die Teilformeln (C) und (D) ein dl-15-epi-Razemat darstellen.

^CH₂N₁

^H₂JV

_H ² Ησ: ⁿh

HO' H

(A)

(B)

.-CH₂

I
H

(C)

^CH₂

C H''' ^X0H

6 0 9 H U / 1 1 9 7

CH,

ORIGINAL INSPECTED

CH₂ H

(D)

— 7 — ·"■ ~* 1 Γ·

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören alle möglichen Antipoden und insbesondere beide möglichen Konfigurationen für die Stellung C₁₅.

Die neuen erfindungsgemäßen Prostaglandine können nach dem später angegebenen Reaktionsschema A hergestellt werden, und zwar ausgehend von trans, trans-S-Acetoxy-^-formyl-S-oxacylopentanheptansäuremethylester-5-cycloäthylenketal (I) oder vom entsprechenden 3-Methoxalylderivat (II). Die Synthese des 3-Acetoxyderivats (I) ist beispielsweise in Tetrahedron 29, 1447 (1973) beschrieben. Die Synthese des 3-Methoxalylderivats (II) geht beispielsweise aus J.C.S. Chem. Comm. 304 (1972) hervor.

(CH₂J₆CO₂CH₃

(D

-(CH₂J₆CO₂CH₃

0 0

H M * C CH₃O-C-CO ,

(ID

.· 6 0 9 8 k k 11 1 9 7

Die anderen neuen erfindungsgeraäßen Ketale können hergestellt werden, indem man aus dem entsprechenden Keton (III..), dessen Synthese in obiger Literatur beschrieben ist, den jeweiligen Ketalvorläufer (V₁) herstellt. Die Umwandlung des Ketals (V^) in die erforderlichen 2-Formylketal-Zwischenprodukte, die den Verbindungen der Formel (I) oder (II) entsprechen, wird dann genauso durchgeführt, wie sie in den oben angegebenen Literaturstellen für die Verbindungen (I) oder (II) beschrieben worden ist.

(Uli)

HO-CH-R₂

(R₂-C-R₂)

HO-CH-R.

H+

(CH₂)₆-

-60984A/1 197

ι. ο I b L ι

Werden die Verbindungen (I) oder (II) oder die entsprechenden Ketale in razemischer Form eingesetzt, dann erhält man das nach Reaktionsschema A hergestellte Prostaglandin-9-ketal ebenfalls in razemischer Form. Erfolgt die Herstellung dieser Verbindungen jedoch ausgehend von den jeweils aufgetrennten Formen, dann erhält man als Prostaglandine die jeweiligen 1- oder nat-Formen oder d- oder ent-Formen. Nachdem es die als wesentlich anzusehenden Zwischenprodukte (III) in beiden Formen gibt, läßt sich das im Reaktionsschema A dargestellte Verfahren wie jeweils gewünscht führen. Zur Herstellung der Verbindungen (III) in Form der (+)- oder (-)-Enantiomeren wird "auf J.C.S.Chem. Comm. 304 (1972) verwiesen.

6 0 9 B A U I 1 1 9 7

Reaktionsschema A

0 0 R₃

p⁺-cif-c—<:—r_ I

'4

(IV)

C C-R=

(V)

(VI)

BAA/1197

ORIGINAL 5NSPECTED

?biH? 'V

HO H ^R4

(VII)

(V)

(VIII)

OO

?³

VC

60 9B4A/1 19.7

(DC)

l'o ! b Z ^; /

Beim obigen Reaktionsschema A haben die Substituenten R~, R₃/ R₄ und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen, R¹- steht für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkylalkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R'₈ bedeutet Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R_g ist Acetyl oder Methoxalyl.

Im einzelnen wird nach Reaktionsschema A ein Aldehyd (III), der am besten in situ angewandt wird, mit dem Ylid (IV) behandelt, das man in üblicher Weise aus dem entsprechenden Dimethyl-2-oxoalkylphosphonat und Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, herstellt. Das hierbei erhaltene 15-OXO-9-ketal (V) wird dann mit einem Hydrid-Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid in Methanol, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, wie bei etwa -5 ⁰C, reduziert. Die hierbei erhaltenen 15-Epimeren (VIII) und (IX) können chromatographisch voneinander getrennt werden*

Durch Behandeln des 15-Oxo-9-ketals (V) mit einem Niederalkylmagnesiumbromid erhält man nach entsprechender De-O-acetylierung oder De-O-methoxalylierung, die IS-Niederalkyl-15-hydroxyepimeren (VI) und (VII), welche ebenfalls chromatographisch voneinander getrennt werden können. Durch milde wässrige Verseifung der Verbindungen der Formeln (VI), (VII), (VIII) oder (IX) gelangt man zu den entsprechenden 9-Ketal-11-alphahydroxy-13-trans-prostensäuren. Die verschiedenen 15-Epimeren lassen sich gewünschtenfalls auch bereits in der Stufe der Prostensäure chromatographisch voneinander trennen.

Durch Einsatz von ß-Oxidoylid-Verbindungen, die man aus Phosphoniumsalzen, wie Verbindungen der Formel (X) /(Jour. Amer. Chem. Soc. 93, 1490 C1971)_/, erhält, für die Umsetzung mit Aldehyd (III) gelangt man direkt zum 15-Hydroxy-9-ketal, ohne daß man über das 15-Oxoderivat (V) als Zwischenprodukt gehen muß. Liegt das ß-Oxidoylid als 2(S)- oder 2(R)-Form vor, dann erhält man lediglich die 15-Normal- oder 15-Epiform.

6 0 9 B 44/1197

^<C6H₅) 3^-CH₂-C-CH₂-C=C

Br~ H OH H H

Entsprechende Ester lassen sich wahlweise auch durch Behandeln der Prostensäure mit dem jeweiligen Diazoalkan herstellen.

Durch katalytische Hydrierung der Prostensäuren oder Prostensäureester erhält man die entsprechenden 13-Dihydroderivate.

Die neuen erfindungsgemäßen Ketale sind prostaglandinähnlich biologisch wirksam. Dieses neue und völlig unerwartete Verhalten ergibt für die erfindungsgemäßen Ketale gegenüber den entsprechenden Ketonen beachtliche und wesentliche Vorteile. Die Prostaglandine der 11alpha-Hydroxy-E-Reihe (9-Ketone) sind ziemlich instabil, da sich ihre 11-Hydroxygruppe leicht abspaltet. Verbindungen dieser Art sind daher nur sehr begrenzt haltbar und können deshalb auch nur begrenzt angewandt werden, was insbesondere dann der Fall ist, wenn man ein solches Prostaglandin über längere Zeitspannen aufheben muß, wie dies beispielsweise bei bestimmten Aerosolzubreitungen für bronchodilatorische Zwecke der Fall ist. Lösungen von Prostaglandin-E₂ in absolutem Äthanol müssen daher im Gefrierschrank (4 ⁰C), und vorzugsweise im Tiefkühlschrank (-20 ⁰C), aufgehoben werden. Werden Lösungen bei einer Temperatur von 4 ⁰C gelagert, dann sollten sie normalerweise innerhalb einer Woche, und vorzugsweise innerhalb von 2 bis 3 Tagen, verwendet werden. Bei Raumtemperatur muß eine solche Lösung innerhalb eines Tages verwendet werden. In Amer. J. Hosp. Pharm. 30, 236 (1973) wird beispielsweise angegeben, daß solche Lösungen eine starke Abnahme der biologischen Aktivität an Prostagladin-E₂ zeigen, wenn sie in einer Konzentration von 100 mg/ml bei einer

6 0 9 fi 44/1197

2 h 1 h 7 ■- /

Temperatur von 4 ⁰C 10 Tage gelagert worden sind. Nachdem die erfindungsgemäßen Ketale ebenfalls biologisch wirksam, jedoch nicht so instabil wie.die 11-Hydroxy-9-ketone sind, kann man letztere durch erstere ersetzen, und zwar insbesondere bei Anwendungsformen, wie Aerosolzubereitungen für bronchodilatorische Zwecke, oder Infusionslösungen.

Die erfindungsgemäßen Ketale sind in ihrer biologischen Wirksamkeit auch selektiver und verfügen über eine länger anhaltende Wirkung als die entsprechenden Ketone. Beide der oben angegebenen Zubereitungen zeigen ganz bestimmte und wesentliche Vorteile.

Die erfindungsgemäßen Ketale eignen sich ferner zur Einleitung der Menstruation, beispielsweise zur Erleichterung einer Schwangerschaftsunterbrechung oder zur Einleitung der Periode. Sie lassen sich möglicherweise ferner auch zur Steuerung der weiblichen Sexualreproduktion bei Warmblütern unter Einschluß von Haustieren, wie Rindern, Schafen, Pferden, Schweinen und zu den Schädlingen gehörenden Tieren, verwenden, wo sie beispielsweise zur Synchronisation des Eisprungs bei Rindern oder anderen Hautieren eingesetzt werden können. Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Ketale als Bronchodilatoren zur Behandlung von Asthma. Als Bronchodilatoren werden diese Verbindungen am besten durch Inhalation in Form von Aerosolsprays verabreicht.

Die erfindungsgemäßen neuen Ketale können bei Säugetieren, unter Einschluß des Menschen und bestimmter Nutztiere, wie Hunde oder Schweine, auch zur Herabsetzung und Kontrolle einer überschüssigen Magensäuresekretion verwendet werden, und sie führen in dieser Funktion zu einer Verringerung oder Eleminierung der Bildung von Intestinalulzera oder einer Beschleunigung des Heilprozesses von bereits im Gastrointestinaltrakt vorhandenen derartigen ülzera, Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär gespritzt oder infundiert.

6 Π 9 fU A / 1 1 g 7

?b 16277

Eine hierzu geeignete Infusionsdosis beträgt etwa 0,1 bis 500 /Ug pro kg Körpergewicht und pro Minute. Die täglich insgesamt durch Injektion, Infusion oder orale Gabe zu verabreichende Dosis beträgt etwa 0,01 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag. Die jeweils zu verabreichende genaue Dosis hängt vom Alter sowie dem Gewicht und dem Zustand des Patienten oder des Tieres ab, und sie ist ferner auch abhängig von der Häufigkeit und der Art der Verabreichung sowie den hierzu verwendeten besonderen Ketalen«

Die erfindungsgemäßen neuen Ketale eignen sich ferner auch als hypotensive Mittel zur Erniedrigung des Blutdruckes bei Säugetieren, und natürlich auch beim Menschen. Für diesen Zweck lassen sich die erfindungsgemäßen .Verbindungen durch intravenöse Verabreichung in Mengen von etwa O,O1 bis 50 yug kg Körpergewicht und pro Minute in Einzel- oder Mehrfachdosen von etwa 25 bis 500 ,ug pro kg Körpergewicht und pro Tag verabreichen.

Bestimmte neue erfindungsgemäße Ketale eignen sich auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer neuer Ketale.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1 Methyl-11alpha-acetoxy-9-äthylendioxy-16,16-dimethyl-15-oxo-

13-trans-prostenoat

Eine Lösung von 500 mg Dimethyl-3,3-dimethyl-2-oxoheptylphosphonat /Prostaglandins 4, 143 (1973)/ in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension von 100 mg einer 50-prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in öl bei einer

609 8 U/1197

?:o 1 6 7 ~

Temperatur von 0 ⁰C unter Argon gegeben. Nach 20 Minuten langem Rühren bei O C werden 626 mg trans,trans-3-Acetoxy-2-formyl-5-oxocyclopentanheptansäuremethylester /Tetrahedron 29, 1447 (1973)_/in 10 Tetrahydrofuran zugesetzt, worauf man das Gemisch auf Raumtemperatur kommen läßt. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, zu 150 ml kalter gesättigter einbasischer Natriumphosphatlösung gegeben und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich zur Trockne eingedampft. Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird über Silicagel unter Verwendung von 5 % Äthylacetat in Benzol als Eluiermittel chromatographiert, wodurch man das gewünschte reine Produkt in Form eines Öls erhält»

Beispiel 2

Methyl-1ialpha-acetoxy-9-äthylendioxy-15-hydroxy-16,16-dimethyl-13-trans-prostenoat und Methyl-1lalpha-acetoxy-9-äthylendioxy-15-epi-hydroxy-16,16-dimethy1-13-trans-prostenoat

Eine Lösung von 1 g Methyl-11alpha-acetoxy-16,16-dimethyl-9-äthylendioxy-1 5-OXO-13-trans-prostenoat (Beispiel 1) in 25 ml Methanol wird bei einer Temperatur von 0 ⁰C unter Argon und unter Rühren mit einer Lösung von 100 mg Natriumborhydrid in 10 ml Methanol versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei einer Temperatur von 0 C gerührt _f dann zu einer kalten Lösung von einbasischem Natriumhydrogenphosphat gegeben und schließlich zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus 10 % Aceton und Chloroform als Eluiermittel eluiert, wodurch man ein öl aus Methyl-11alphaacetoxy-16,16-dimethy1-9-äthylendioxy-15-hydroxy-13-trans-prostenoat und dem 15-Epimer erhält.

6098U/1 197

2b

Beispiel 3

11alpha,15-Dihydroxy-9-äthylendioxy-16,16-dimethyl-13-trans-

prostensäure

Ein Gemisch aus 500 mg Methyl-1ialpha-acetoxy-9-äthylendioxy-15-hydroxy-16,16-dimethyl-13-trans-prostenoat (Beispiel 2) in 10 ml Methanol-Wasser (1:1), das 330 mg Kaliumhydroxid enthält, wird bei Umgebungstemperatur 17 Stunden gerührt. Die hierbei erhaltene Lösung wird anschließend durch Zugabe einer gesättigten Lösung von einbasischem Natriumhydrogenphosphat neutralisiert und schließlich mehrmals mit Äther extrahiert« Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wodurch man ein öliges Produkt erhält.

In ähnlicher Weise gelangt man durch Verseifen des 15-epi-Diesters nach Beispiel 2 zur entsprechenden 15-epi-Prostensäure.

Beispiel 4 11alpha,15-Dihydroxy-9-äthylendiöxy-16,16-dimethylprostansäure

Eine Lösung von 525 mg 11alpha,15-Dihydroxy-9-äthylendioxy~ 16,16-dimethyl-13-trans-prostensäure (Beispiel 3) in 50 ml Äthylacetat wird unter Verwendung von 200 mg 5 % Rhodiumauf-Kohle in einer Parr-Apparatur hydriert. Nach 5-stündiger Umsetzung filtriert man den Katalysator ab und dampft die Mutterlauge zur Trockne ein, wodurch man 500 mg des gewünschten Produkts in Form eines Öls erhält.

In ähnlicher Weise gelangt man durch Hydrieren der 15-epi-Hydroxyprostensäure nach Beispiel 3 zur entsprechenden 15-epi-Prostansäure.

h (I 9 UU U I 1 1 9 7

2 b 1 H 7

Beispiele 5 - 23

Durch Behandeln von trans_/trans-"3-Acetoxy-2-formyl-5-oxocyclopentanheptansäuremethylester mit den in der folgenden Tabelle I angegebenen Phosphonaten nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, anschließende Reduktion der dabei erhaltenen Verbindung mit Natriumborhydrid nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren und nachfolgende basische Verseifung der hierbei erhaltenen Verbindung nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren gelangt man zu den in der folgenden Tabelle angegebenen Prostensäureäthylenketalen und den entsprechenden 15-Epimeren.

ROH H/»4/1197

Tabelle

Beispiel	Phosphonat	9-Äthylendioxy-13-trans- prostensäure
5	Dimethyl-3(R) - methyl-2-oxo- heptylphospho- nat¹	dl-9-Äthylendioxy-11alpha, 15-dihydroxy-16(R) - methyl-13-trans-pro- stensäure
6	Dimethyl-3(S)- methyl-2-oxo- hepthylpho spho nat¹	äl-9-Äthylendxoxy-11alpha, 15-dihydroxy-16(S)- methyl-13-trans~ prostensäure
7	Dimethyl-S ir luor- 2 -oxo- heptylphospho- nat²	dl-9-Äthylendioxy-11alpha, 15-dihydroxy-16-fluor- 13-trans-prostensäure säure
8	Dimethyl-3,3-di- fluor-2-oxo- hepty lpho spho nat²	dl-Äthylendioxy-1!alpha, 15-dihydroxy-16,16-di- fluor-13-trans-prosten säure
9	Dimethyl-2-oxo- 4-phenylbutyl- phosphonat	dl-9-Äthylendioxy-11alpha- 15-dihyäroxy-17-phenyl- 18,19,20-trinor-13-trans-

prostensäure

Dimethyl-2-oxo-3-benzyloxypro-

pylpho sphonat

dl-16-Benzyloxy-9-äthylendioxy-11alpha,15-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure

Dimethyl-2-oxo-3-phenoxypropy1-

phosphonat

dl-9-£thylendioxy-11alpha-15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure

Dimethyl-2-oxo-3-(4-chlorphenoxy)propylphos-

phonat

dl-16-(4-Chlorphenoxy)-9-äthylendioxy-11alpha,15-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure

609RA4/1197

Tabelle

JE (Fortsetzung)

Beispiel
13

Phosphonat

Dimethy1-2-oxo-3-(3-chlorphenoxy)

propylpho sphonat 9-Äthylendioxy-13-trans- ^ prostensäure

dl-16-(3-Chlorphenoxy)-9-äthylendioxy-11 alpha,15-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure

14

Dimethyl-2-oxo-3-(2,4-dichlorphenoxy)propylphospho-

nat³

dl-16-(2,4-Dichlorphenoxy)-9-äthylendioxy~11 alpha,15-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure

15

Dimethyl-2-oxo-3-(4-bromphenoxy) propylpho spho-

nat³

dl-16-(4-Bromphenoxy)-9-äthylendioxy-11 alpha,15-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure

16

Dimethyl-2-oxo-3-(4-fluorphenoxy) propylphospho-

phonat"

dl-9-Äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-11 alpha,15-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-13-trans~prostensäure

17

Dimethyl-2-oxO" 3-(3-methylphen-

oxy)propylphos-

3
phonat

dl-9-Äthylendioxy-1lalpha-15-dihydroxy-16-(3-methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor~13-trans-prostensäure

18

Dimethyl-2-oxo-3-(3-trifluormethylphenoxy)-propylphospho-

nat³

dl-9-Äthylendioxy-1lalpha-15-dihydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure

19

Dimethyl-2-oxo-3-(4-methoxyphenoxy)propylphospho-

nat³

dl-9-Äthylendioxy-1lalpha-15-dihydroxy-16-(4-methoxyphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure

20

Dimethyl-2-oxo-3-(2-methoxyphenoxy) propylphospho-

nat

dl-9-Äthylendioxy-1lalpha-15,dihydroxy-16-(2-methoxyphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure

609844/1197

Tabelle I (Fortsetzung)

Beispiel	Phosphonat
21	Dimethyl-2-oxo- octylphospho- nat
22	Dimethyl-2-oxo-. nonylphosphonat

9-Äthylendioxy-13-transprostensäure

<31~9-Äthylendioxy~11 alpha-15~dihydroxy-20~methyl-13-trans-prostensäure

dl-9-Äthylendioxy-20~äthyl-11 alpha,15-dihydroxy-13-trans-prostensäure

23

Dimethyl-2-oxohexylphosphonat dl-9-Äthylendioxy-ilalpha-15-dihydroxy-20-nor-13-transprostensäure

Literaturstellen für Tabelle I;

1 J. Org. Chem. 38, 1250 (1973).

2 NL-PS 7 305 817 (Derwent Central Patents Index B-Farmoc 69717U).

3 NL-PS 7 206 361 (Derwent Central Patents Index B-Farmdoc 76383T-B).

4 DT-PS 2 150 361 (Derwent Central Patents Index B-Farmdoc 26079T)„

ß 0 9 BA A/119

Beispiele 24 - 37

Nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren erhält man durch katalytische Hydrierung der in der folgenden Tabelle II angegebenen Prostensäureäthylenketale und ihrer entsprechenden 15-Epimeren die in dieser Tabelle angeführten Prostansäureäthylenketale und die entsprechenden 15-Epimeren.

4/1197

T a b e 1 1 e

II

cn
ο
co

Beispiel 24 25 26 27 28 29 30 31

Als Ausgangsprodukt verwendete Prostensäureathylenketale und die entsprechenden 15-Epimeren gemäß Beispiel

10

11

16

17

18 Hergestellte Prostansaureäthylenketale

und die entsprechenden 15-Epimeren

dl-9-Äthylendioxy-11 alpha,15-dihydroxy-16(R)-methyl-13-trans-prostansäure

dl-9-Äthylendioxy-11 alpha,15-dihydroxy-16(S)-methyl-13-trans-prostansäure

dl-9-Äthylendioxy-11 alpha,15-dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-trans-prostansäure

dl-16-Benzyloxy-9-äthylendioxy-11 alpha,15-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-13-transprostansäure

dl-9-Äthylendioxy-11alpha,15-dihydroxy- ^₀ 16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-trans- ^i prostansäure \

dl-9-Äthylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-11alpha,15-dihydroxy-17 _f18,19,20-tetranor-13 trans-prostansäure

dl-9-Äthylendioxy-11 alpha,15-dihydroxy-16-(3-methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostansäure

dl-9-Äthylendioxy-11 alpha,15-dihydroxy-16-(3-trifluormethy!phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostansäure

- -ββ -

T a b eile II (Fortsetzung)

Beispiel

Als Ausgangsprodukt verwendete Prostensäureäthylenketale und die entsprechenden 15-Epimeren gemäß Beispiel

Hergestellte Prostansäureäthylenketale

und die entsprechenden 15-Epimeren

32 33

34 35 36 37

19

20

21

22

23

dl-9-Äthylendioxy-11,15-dihydroxy-13-trans-prostensäure /US-PS 3 833 61£/ dl-9-Äthylendioxy-11alpha,15-dihydroxy-16-(4-methoxyphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostansäure

dl-9-Äthylendioxy-11 alpha,15-dihydroxy-16-(2-methoxyphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostansäure

dl-9-Äthylendioxy-11alpha,15-dihydroxy-20-methyl-13-trans-prostansäure

dl-9-Äthylendioxy-20-äthyl-11 alpha,15-dihydroxy-1 3-trans-prostansäure

dl-9-Äthylendioxy-11 alpha,15-dihydroxy-20-nor-13-trans-prostansäure

dl-9-Äthylendioxy-11 alpha,15-dihydroxy-13-trans-prostansäure

Claims

Pate ntansprüche

⁷^""" ) 13

( 1. Optisch aktive 11-Oxy-delta -prostaglandin-9-ketale

öeir Formel

R₂-CH

HC-Rr

O Il

R₆O'

Y-C R_e

und ihre Razemate sowie Spiegelbildisomere, worin

die
Brücke

für Äthylen oder trans-Vinylen steht,

einen zweiwertigen Rest der Formeln

Il ,
ο

g O

oder

bedeutet,

4/1197

wobei

Rg Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und

Rj für Wasserstoff oder Alkanoyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,

mit der Maßgabe, daß der Substituent R₇ Wasserstoff bedeutet, falls der Substituent R₈ Alkyl darstellt,

R₁ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkylalkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht,

R₂ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Substituenten R₂ nicht jeweils gleich sein müssen,

R₃ Wasserstoff, Fluor oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R₄ für Wasserstoff, Fluor oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,

R₅ Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder Reste der Formeln

oder

■-CH2O

609844/119 7

- 27 - ?Kj r ;■ η 7

bedeutet, worin die Substituenten R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl darstellen,

R- Wasserstoff oder Alkanoyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist und

der Index t ' für O oder 1 steht,

mit der Maßgabe, daß der Substituent R₃ nicht Wasserstoff
bedeutet, falls der Substituent R₅ für Alkyl steht,

oder die nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze von Verbindungen der obigen Formel, falls der Substituent R₁ für Wasserstoff steht.
2. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff bedeuten, die Substituenten R₃ und R₄ jeweils Methyl darstellen, R₅ für n-Butyl steht, Rg Wasserstoff ist,

das Symbol Y für ,C steht,

HO H

die Brücke -C₁₃-C₁₄- trans-Vinylen bedeutet und der Index t jeweils für 0 steht, nämlich l-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-13-trans-prostensäure.

6098U/1 197

ORIGINAL INSPECTED
3. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff sind, die Substituenten R₃ und R₄ jeweils Methyl bedeuten, R₅ für η-Butyl steht, R_g Wasserstoff ist,

das Symbol Y für jC steht,

HO H

die Brücke ^13^14" trans-Vinylen bedeutet und das Symbol t für 0 steht, nämlich dl-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-13-trans-prostensäure«
4. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R- und R- jeweils Wasserstoff sind, die Substituenten R, und R_A jeweils Methyl bedeuten, R₅ für η-Butyl steht, R_g Wasserstoff ist,

das Symbol Y für ,C steht,

h' OH

die Brücke -C₁,--CL₄- trans-Vinylen bedeutet und der Index t für 0 steht, näsillch 1-9,9-&thylendioxy-11alpha, 15-epidihydro:-iy-1 S ₃ 1 S-di^sfeliTl-i S-trass-prostensäure.
5. Razerrdsefee issbLuämig nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet ? daß die Substituenten E₁ und R« jeweils Wasserstoff bsdeutssi^ die Substit'asnfcaää E^ tzid R₄ jeweils Methyl sind_P R₅ für a-Butyi steht, R_g Wasssratoff

ORIGINAL SMSPEGTED

ί"*. *"\ /· ·*Λ ί»* ϊ"ΐ Γ7

/ Γ; j :'. ζ. I I

das Symbol Y für ^C steht,

OH

die Brücke ~^ci3~^ci4" trans-Vinylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich dl-9,9-Athylendioxy-11alpha,15-epi-dihydroxy-16,16-dimethyl-13-trans-prostensäure«
6. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substitenten R- und R₂ jeweils Wasserstoff sind, die Substituenten R₃ und R. jeweils Methyl bedeuten, R₅ für η-Butyl steht, Rg Wasserstoff ist,

das Symbol Y für C steht,

H(5 H

die Brücke -C₁₃-C₁₄- trans-Äthylen bedeutet und der Index t für 1 steht, nämlich l-9,9-Propylendioxy-11alpha,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-13-trans-prostensäure.
7. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff sind, die Substituenten R₃ und R. jeweils Methyl bedeuten, R₅ für η-Butyl steht, Rg Wasserstoff ist,

das Symbol Y für μ steht,

/ \ HO H

die Brücke ~^ci3~^ci4" trans-Äthylen bedeutet und der Index t für 1 steht, nämlich dl-9,9-Propylendioxy-11alpha,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-13-trans-prostensäure.

6Π98ΑΛ/119.7
8. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Sufastituenten R.. und R- jeweils Wasserstoff bedeuten, R₃ Wasserstoff ist, R₄ für (R)-Methyl steht, R₅ η-Butyl bedeutet, Rg Wasserstoff darstellt,

das Symbol Y für C steht,

HO H

die Brücke -C₁₃-C₁₄- trans-Vinylen ist und der Index t für 0 steht, nämlich 1-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15-dihydroxy-16(R)-methyl-13-trans-prostensäure.
9. Razemische Verbindung nach Anspruch 1_f dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R-, R₂ und R₃ jeweils Wasserstoff sind, R₄ für (R)-Methyl steht, R_g η-Butyl bedeutet, R_g Wasserstoff ist,

V/

das Symbol Y für JZ steht,

die Brücke "~^ci3""^ci4"" trans-Vinylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich dl-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15-dihydroxy-16(R)-methyl-13-trans-prostensäure.
10. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-, R, und R₃ jeweils Wasserstoff sind, R₄ für (R)-Methyl steht, R₅ η-Butyl bedeutet, Rg Wasserstoff ist,

609844/1197 ordinal ,nspected

das Symbol Y für

,C

HO H

steht,

die Brücke "^₁₃-C₁₄- trans-Äthylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich 1-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15-epidihydroxy-16(R)-methyl-13-trans-prostensäure.
11. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R-, R₂ und R₃ jeweils Wasserstoff sind, R₄ für (R)-Methyl steht, R_c n-Butvl bedeutet, R,- Wasserstoff ist,

das Symbol Y für ,C steht,

HO H

die Brücke "C₁₃ ^-C₁₄- trans-Äthylen be&a'Asfc und der Index t für 0 steht, nämlich dl-S<,9-Äthylendioxy-11alpha,15-epidihydroxy-16 (R) -methyl-Ί 3-trans-»prostensäure.
12. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substieuenten R- und Rj jeweils Wasserstoff sind, R₃ für (S)-Methyl steht, R₄ Wasserstoff ist? R₅ η-Butyl bedeutet, R_g Wasserstoff darstellt,

das Symbol Y für

/
HO

steht,

die Brücke "^^^T^'i^T ^trariS"^i^Ry³-^en bedeutet und dar Index t für O steht, nlrolie-h 1-9,9-Äthylendioxy-11 alpha _s%3-äihydroxy-16(S)-methyl-13-trans-prostensäure.

η 9 - h ι-, /119 7
13. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff sind, R₃ für (S)-Methyl steht, R₄ Wasserstoff ist, R₅ η-Butyl bedeutet, R₆ Wasserstoff darstellt,

das Symbol Y für C steht,

HO H

die Brücke ""^c-j3"*^ci4"° trans-Vinylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich.dl-9,9-Äthylendioxy«11alpha,15-dihydroxy-16(S)-methyl-13-trans-prostensäure.
14. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R- und R- jeweils Wasserstoff sind, R₃ für (S)-Methyl steht, R₄ Wasserstoff ist, R₅ η-Butyl bedeutet, Rg Wasserstoff darstellt,

das Symbol Y für ,C steht,

HO H

die Brücke ~^ci3"*^ci4"" trans-Äthylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich l-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15-epidihydroxy-16(S)-methyl-13-trans-prostensäure.
15. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R₁ und R₂ Wasserstoff sind, R₃ für (S)-Methyl steht, R₄ Wasserstoff ist, R₅ η-Butyl bedeutet, R_g Wasserstoff darstellt,

60984A/1 1 97

das Symbol Y für C steht,

HO H

die Brücke ~^ci3~^ci4~ trans-fithylen ist und der Index t für 0.steht, nämlich dl-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15-epidi~ hydroxy-16(S)-methyl-13-trans-prostensäure.
16. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R.. und R₂ jeweils Wasserstoff sind, die Substituenten R₃ und R. jeweils Fluor bedeuten, R₅ für η-Butyl steht, Rg Wasserstoff ist,

das Symbol Y für C steht,

HO H

die Brücke ~^i3~"^ci4~ trans-Vinylen bedeutet und der Index t für O steht, nämlich 1-9,9-Äthylendioxy-iialpha,15-dihydroxy-16-fluor-13-trans-prostensäure.
17. Razemische Verbindung nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R- und R₂ jeweils Wasserstoff sind, die Substituenten R₃ und R₄ jeweils Fluor bedeuten, R₅ für η-Butyl steht, R- Wasserstoff ist,

das Symbol Y für ,C steht,

HO H

die Brücke **^ci3"^ci4~ trans-Vinylen bedeutet unü €er ladex t für 0 steht* nämlich dl-S^S-Kthylendioxy hydroxy-1β,16-difluor-13-trans-prostensäure·

609844/1197

f*i ■"■ ·* "■ f -~ i"7

L· O ^! C ■ /
18. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R- und R₂ jeweils Wasserstoff sind, die Substituenten R- und R₄ jeweils Fluor bedeuten, R^ für η-Butyl steht, R_c Wasserstoff darstellt,

das Symbol Y für JZ steht,

K OH

die Brücke -Cj₃-C₁₄- trans-Vinylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich 1-9,9-Sthylendioxyhydroxy-16,16-difluor-13-trans-prostensäure«
19. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R- und R- jeweils.Wasserstoff sind, die Substituenten R₃ und R₄ jeweils Fluor bedeuten, R₅ für η-Butyl steht, Rg Wasserstoff darstellt,

das Symbol Y für C steht,

H OH

die Brücke "^i 3"^i 4"* trans-Vinylen bedeutet und der Index t für O steht, nämlich dl-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15-epidihydroxy-16,16-difluor-13-trans-prostensäure.
2O. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-, R₂* R₃ und R, jeweils Wasserstoff sind, R₅ Benzyl bedeutet, R^ Wasserstoff ist,

das Symbol Y für P steht,

/ \ HO B

609844/1197

die Brücke ~^c-\2~^c-\a~ trans-Vinylen bedeutet und der Index t für O steht, nämlich 1-9,9-Äthylendioxy-Halpha,15-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-phenyl-13-trans-prostensäure.
21. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R., R₂, R- und R- jeweils Wasserstoff sind_p R_ Benzyl bedeutet,

R,- Wasserstoff ist, ο

das Symbol Y für p steht,

HO H

die Brücke ~^ci3~"^ci4~ trans-Vinylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich dl-9,9-Äthylendioxy-Halpha,15-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-phenyl-13-trans-prostensäure.
22. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-, R₂, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff sind, R₅ Benzyl bedeutet, Rg Wasserstoff ist,

das Symbol Y für μ steht,

/ Y

H OH:

die Brücke "^ci3"^ci4" trans-Vinylen bedeutet und der Index t für O steht, nämlich l-g^-Äthylendioxy-Halpha^S-epidihydroxy-17*-phenyl-18,19,20-trinor-13-trans-prostensäure.
23. Razemische Verbindung,-nacht: Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R-., R₂, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff sind,. R₅ Benzyl bedeutet, R, Wasserstoff ist.

60 984.4/.U 9,7 -

ORIGINAL INSPECTED

das Symbol Y für C steht,

H OH

die Brücke -C₁3-C₁^- trans-Vinylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich dl-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15-epidihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-trans-prostensäure.
24. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R₁ und R₂ Wasserstoff sind, R₃ Fluor bedeutet, R. V/aj^erstoff ist, R₅ η-Butyl darstellt, R_g Wasserstoff ist,

das Symbol Y für ,C steht,

HO H

die Brücke ""^c-j3~^ci4~ trans-Vinylen bedeutet und der Index t für O steht, nämlich l^^-Xthylendioxy-Halpha^S-dihydroxy-16-fluor-13-trans-prostensäure.
25. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R. und R. jeweils Wasserstoff sind, R₃ Fluor bedeutet, R. Wasserstoff ist, R₅ für η-Butyl steht, R₆ Wasserstoff darstellt,

das Symbol Y für £ steht,

/ \ HO H

die Brücke ~^c-\2~^Cg\4~ ^trans~^viⁿy^len bedeutet und der Index t für O steht, nämlich dl-9,9-Äthoxylendioxy-l1alpha,15-dihydroxy-

16-fluor-13-trans-prostensäure.

609844/1197

"³⁷" ? h 1 £ ? 7 7
26. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-, R₂ , R₃ und R. jeweils Wasserstoff sind, R₅ für 4-Chlorphenoxy steht, R_ß Wasserstoff ist,

das Symbol Y für C steht,

/ \ HO H

die Brücke ""^ci3""^ci4~ trans-Vinylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich l-9,9"Äthylendiaxy-11alpha,15-dihydroxy-16-p-chlorphenoxy-i7,18,19* 2Q-tetranor-13-trans-prostensäure,
27. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R.., R₃, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff sind, R₅ für 4-Chlouphenpxy steht, Rg Wasserstoff ist,

das Symbol Y für C steht,

HO H

die Brücke "^ci₃"C₁₄- trans-Vinylen bedeutet und der Index t für O steht, nämlich dl=9,9-A^:hylendioxy-1 !alpha, 15-dihydroxy-16-p-ehlorphenoxy-17,18,19,20-"tetranor-*1 S-trans-prosteneäure.
28. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, d a *· durch gekennzeichnet» daß die Substituenten R,, R₂, R₃ und R₄ jeweils Wasserstpff sind, R₅ für 4-Chlorphenoxy steht, Rg Wasserstoff

das Symbol Y für μ steht,

h' oh

die Brücke ~^ci3~^ci4~ trans-Vinylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich l^-9,9-&thylendioxy->11alpha,15-fepidihydroxy-16-p-chlorphenoxy-i7,18,19,20-tetranor-i3-trans-prostensäure.
29. Razeraische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R₁ _f R₂ 1 R₃ und R. jweils Wasserstoff sind, R- für 4-Chlorphenoxy steht« R₆ Wasserstoff ist«

\ / das Symbol Y für C steht,

H OH

die Brücke -C₁₃-Cj₄- trans-Vinylen bedeutet und der Index t für O steht, nämlich dl-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15-epidihydrqxy-16-p-chlorphenoxy-i7,18,19,2Q^tetranor-13-transprostensäure,
30. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R.J, R₂* R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff sind, R₅ für 3-Chlorphenoxy steht, R_g Wasserstoff ist.

das Symbol Y für C steht_f

die Brücke *■€., 3"Ci₄" trans-Vinylen bedeute^ «iiä der Index t für 0 st^ht* näPliSh 1-9,^«j^hylendioxy-⁵HaIp^ha, 1fdihydroxy-1 £-ra-chlorphenexy--17,1 $, 19 _# gO^teferanor«· 13

609844/11S?
31. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R*, R₂# R₃ und R. jeweils Wasserstoff sind, R^ für 3-Chlorphenoxy steht, R₆ Wasserstoff ist,

das Symbol Y für C steht,

HO H

die Brücke "^ci3~^ci4~ trans-Vinylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich dl-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15~dihydroxy-16-m-chlorphenoxy-i7,18,19,20-tetranor«13-trans-prostensäure.
32. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-, R-, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff sind, R₅ 3-Chlorphenoxy ist, Rg Wasserstoff bedeutet,

das Symbol Y für ,C steht,

h' oh

die Brücke "C₁₃-C₁₄-= trans-Vinylen darstellt und der Index t für 0 steht, nämlich l-g^-Sthylendioxy-HalphaiiS-epidihydroxy-=16-m-chlorphenoxy-°17,18,19,20-=tetranor-13-transprostensäure .
33. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R., R-R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff sind, R- für 3-Chlorphenoxy steht, Rg Wasserstoff ist.

das Symbol Y für ,C steht,

η' OH

609844/1197

die Brücke ""C₁₃-C-I.- trans-Vinylen bedeutet und der Index t für O steht, nämlich dl-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15-epidihydroxy-16-m-chlorphenoxy-i7,18,19,20-tetranor-i3-trans~ prostensäure.
34. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-, R₂/ R3 und R. jeweils Wasserstoff sind, R₅ für 2,4-Di.chlorphenoxy steht, R_g Wasserstoff ist,

das Symbol Y für C steht,

HO H

die Brücke ~^ci3~^c-j4~ trans~Vinylen bedeutet und der Index t für O steht, nämlich l-9,9-Äthylendioxy-1lalpha,15-dihydroxy-1 6-(2,4-dichlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-transprostensäure.
35. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R-, R,# R3 und R^ jeweils Wasserstoff sind, R₅ für 2,4-Dichlorphenoxy steht, Rg Wasserstoff ist,

das Symbol Y für C steht,

HO' H

die Brücke ~^ci3"^ci4~ trans-Vinylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich dl-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15-dihydroxy· 16-(2,4-dichlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure.
36» Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff sind, R₅ für 4-Fluorphenoxy steht, R_g Wasserstoff ist,

das Symbol Y für C steht,

/\ HO H

die Brücke "^ci3"^ci4~ trans-Vinylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich 1-9,9-&thylendioxy-11alpha,15--dihydroxy-16-p-fluorphenoxy-17,18,19,2Q-tetranor-13-trans-prostensäure.
37. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R-, R~ t R₃ und R. jeweils Wasserstoff sind, R₅ für 4-Fluorphenoxy steht, R, Wasserstoff ist,

das Symbol Y für C steht,

Ho' H

die Brücke "^13""Ci₄-=* trans-Vinylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich dl-9,9-Äthylendioxy~11 alpha, 15-dihydroxy-16-p-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure »
38. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff sind, R₅ für 4-Fluorphenoxy steht, R₅ Wasserstoff ist,

das Symbol Y für C steht,

H O

609844/1197

die Brücke ~^c-J3~^c-j4~ trans-Vinylen bedeutet und der Index t für O steht, nämlich l-g^-Äthylendioxy-Halpha^S-epidihydroxy-16-p-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranor-i3-transprostensäure.
39. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R₁, R₂, R., und R- jeweils Wasserstoff sind, R₁- für 4-Pluorphenoxy steht, Rg Wasserstoff ist,

das Symbol Y für ,C steht,

h' OH

die Brücke ""^ci3""^C'j4"" trans-Vinylen bedeutet und der Index t für O steht, nämlich dl-9,9-Ä*thylendioxy«11alpha,15~epidihydroxy-16-p-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-transprostensäure.
40. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-, R₂, R₃ und R. jweils Wasserstoff sind, R₅ für m-Trifluormethylphenoxy steht, R_g Wasserstoff ist,

das Symbol Y für C steht,

Ho' H

die Brücke -C₁₃-C-,- trans-Vinylen bedeutet und der Index t für O steht, nämlich 1-9,9-Xtnylendioxy-11alpha,15-dihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-transprostensäure,

ORiGIWAL INSPECTED
41. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R₁, R₂ , R- und R, jeweils Wasserstoff sind, R₅ für m-Trifluormethylphenoxy steht, R_g Wasserstoff ist,

das Symbol Y für C steht,

die Brücke "^ci3""^ci4~ trans-Vinylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich dl-9,9-Äthylendioxy-i1alpha,15-dihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure.
42. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff sind, R₅ für m-Trifluormethylphenoxy steht, Rg Wasserstoff ist,

das Symbol Y für C steht,

HO "H

die Brücke ~^c-\2~^c-\a~ trans-Vinylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich l-9,9-Äthylendioxy~11alpha,15repidihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-T7,18,19,20-tetranor,13-trans-prostensäure.
43. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff sind, R₅ für m-Trifluormethylphenoxy steht, Rg Wasserstoff ist,

das Symbol Y für ^C steht,

Ho' H

60984A/1197

die Brücke ~^ci3""^c-j4~ trans-Vinylen bedeutet und der Index t für O steht, nämlich dl-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15-epidihydoxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18 _f 19,20-tetranor-13-trans-prostensäure.
44. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R₁, R₂, R- und R₄ jweils Wasserstoff sind, R₅ für 4-Methoxyphenoxy steht, R_ß Wasserstoff ist,

das S„i:«bol Y für C steht,

HO H

die Brücke -C₁₃-C₁₄- trans-Vinylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich l^^-Äthylendioxy-iialpha^S-dihydroxy-16-p-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure.
45. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R₁, R-, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff sind, R₅ für 4-Methoxyphenoxy steht, Rg Wasserstoff ist,

das Symbol Y für C steht,

die Brücke ~^c-j3"^ci4~ trans-Vinylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich dl-9,9-Xthylendioxy-11alpha,15-dihydroxy-16-p-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure.

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46. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff sind, R, für (S)-Methyl steht, R₄ Wasserstoff ist, R₅ η-Butyl bedeutet, R_g Wasserstoff darstellt,

das Symbol Y für C steht,

HO H

die Brücke ~^ci3~^ci4~ Äthylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich l-g^Ä
16(S)-methylprostansäure.
47. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet ? daß die Substituenten R- und R^ jeweils Wasserstoff sind, R₃ für (S)-Methyl steht, R. Wasserstoff ist, R₅ η-Butyl bedeutet, R_g Wasserstoff darstellt,

das Symbol Y für C steht,

HO H

die Brücke ""^ci3~^ci4~' Äthylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich dl-9,9-Äthylendioxy-1lalpha,15-dihydroxy-16(S)-methyl-prostansäure»
48. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1_? dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R₁, R₂ und R₃ jeweils Wasserstoff sind, R₄ für (R)-Methyl steht, R₅ η-Butyl bedeutet, R_g Wasserstoff ist.

6 0 9 8 4 U I 1 1 9 7

ORIGINAL INSPECTED

das Symbol Y für C steht,

HO' H

die Brücke ~^ci3~^ci4~ Äthylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich l-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15-dihydroxy-16(R)-methyl-prostansäure.
49. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R-,, R₂ und R₃ jeweils Wasserstoff sind, R₄ für (R)-Methyl steht, R_g η-Butyl bedeutet, R_g Wasserstoff ist,

das Symbol Y für G steht,

Ho' H

die Brücke ~^ci3""^c-j4"" Äthylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich dl-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15-dihydroxy-16(R)-methyl-prostansäure.
50. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R- und R, jeweils Wasserstoff sind, die Substituenten R₃ und R₄ jeweils Methyl bedeuten, R₅ η-Butyl darstellt, Rg Wasserstoff ist,

das Symbol Y für C steht,

HO'' H

die Brücke ""^ci3~^ci4~ Äthylen darstellt und der Index t für 0 steht, nämlich l-gig 16,16-dimethylprostansäure.

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/!b Ιο//
51. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R₁ und R₇ jeweils Wasserstoff sind, die Substituenten R-, und R. jeweils Methyl bedeuten, R,- für η-Butyl steht, Rg Wasserstoff ist,

das Symbol Y für C steht,

Ho' H

die Brücke ~^ci3~^c<ia~ Äthylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich dl-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15-dihydroxy-16,16-dimethylprostansäure.
52. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff bedeuten, R₅ für n-Hexyl steht, Rg Wasserstoff ist,

das Symbol Y für C steht.

Hü' H

die Brücke -C₁₃-C₁₄- Äthylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich 1-9,9-Äthylendioxy-i1alpha,15-dihydroxy-20-äthylprostansäure.
53. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R₁, R₂ R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff sind, R₅ für n-Hexyl steht, Rg Wasserstoff ist,

\/ : das Symbol Y für ρ steht,

HO H

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ORIGINAL INSPECTED

die Brücke -C-. 3""C₁₄"* Äthylen bedeutet und der Index t für O steht, nämlich dl-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15-dihydroxy-20-äthylprostansäure.
54. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R₁, R₂/ R3 und R. jeweils Wasserstoff sind, R₅ Benzyl bedeutet, Rg Wasserstoff ist,

das Svmbol Y für C steht,

HO H

die Brücke -C₁₃-C₁₄- Äthylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich 1-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15=dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostansäure.
55. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff sind, R₅ Benzyl bedeutet, R_g Wasserstoff ist,

das Symbol Y für C steht,

HO' H

die Brücke -C₁3~^ci4~" Äthylen darstellt und der Index t für 0 steht, nämlich dl-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15-dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinorprostansäure.
56. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-j, R₂/ R3 und R₄ jeweils Wasserstoff sind, R₅ für m-Trifluormethylphenoxy steht, R_ß Wasserstoff ist.

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ORIGINAL INSPECTED

- 49 - 26 Ib/ ■/

das Symbol Y für C steht,

HO H

die Brücke ~^c-\3~^c-\4~ Äthylen bedeutet und der Index t

für 0 steht, nämlich !^,g-Äthylendioxy-Halpha^S

16-m-trifluormethy!phenoxy»17,18,19,20-tetranorprostansäure
57. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R₁, R-> R₃ und R- jeweils Wasserstoff sind, R₅ für m-Trifluormethy1-phenoxy steht, R_g Wasserstoff ist,

das Symbol Y für C steht,

■■/ \

HO H

die Brücke -C-io-C...- Äthylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich dl-9,9-Äthylendic-xy-11 alpha, 15-dihydroxy-16-m-trifluormethy!phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostansäure.
58. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R₁, R₂, R3 und R₄ jeweils Wasserstoff sind, R₅ für 4-Fluorphenoxy steht, R_g Wasserstoff ist,

das Symbol Y für ,C steht,

HO H

die Brücke -C₁^-C..- Äthylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich 1-9,9-Ä" thy lendioxy-11alpha,15-dihydröxy-16-p-

fluorphenoxy-17,18,19,20-tetrahbrprostänsäure.

Ί19 7
59. Razemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Substituenten R₁, R₂, R₃ und R, jeweils Wasserstoff sind, R₅ für 4-Fluorphenaxy

steht, R, Wasserstoff, ist, b

das Symbol Y für C steht,

HO' H

die Brücke ~^c<\2~£<tA~ Äthylen bedeutet und der Index t für 0 steht, nämlich dl-9,9-Äthylendioxy-11alpha,15-dihydroxy-16-m-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprostansäure.

60. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 11~0xy-

13 delta -prostaglandin-19-ketale der Formel

die Brücke -C₁₃-C₁₄- für Äthylen oder trans-Vinylen steht,

6Π9ΒΛ.Λ/1 197

■^Är^i-.^-L !MSPECTiD

einen zweiwertigen Rest der Formeln

ν/ y v

O R₈ OR₇ - -f

bedeutet,
wobei

Rg Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und

R₇ für Wasserstoff oder Alkanoyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehe,

mit der Maßgabe, daß der Substituent R- Wasserstoff bedeutet, falls der Substituent R_g Alkyl darstellt,

für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkylalkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht,

Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Substituenten R₂ nicht jeweils gleich sein müssen.

Wasserstoff, Fluor oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, . -

für Wasserstoff, Fluor oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,

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- 52 - 2 b 1 6 / - /

Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder Reste der Formeln

'R

-(W Π') oder

•R

bedeutet, worin die Substituenten R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen_f Älkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl darstellen.

R_ß Wasserstoff oder Alkanoyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist und

der Index t für 0 oder 1 steht,

mit der Maßgabe, daß der Substituent R- nicht Wasserstoff bedeuten kann, falls der Substituent R₅ für Alkyl steht,

und den nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salzen von Verbindungen der obigen Formel, falls der Substituent R- für Wasserstoff steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der Formel III

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- 53 - 26162/ /

(III),

der
Index t die oben angegebenen Bedeutungen haben,

R¹ ₁ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder

Cycloalkylalkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und

Rg für Acetyl oder Methoxalyl steht, mit einem Wittig-Reagens der Formel IV

0R_

(CH₃O)₂P⁺-CH-C-C-R₅

^R4

worin die Substituenten R,, R₄ und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Ver-

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bindung der Formel V

R₂-CH CH-Rj

^0B4 :

worin die Substituenten R₂/ R¹«, R., R., R. und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung gewünschtenfalls mit einem Niederalkylmagnesiumbromid der Formel

R'gMgBr

zur Reaktion bringt/ wodurch man nach. Entfernen der Blockiergruppen Verbindungen der Formeln VI und VII

(VI)

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>
R₇-CH
I
O t
^NCH-R_i
I ^
O H 3* (VII J Ο
Ι
H <
pi
^R8 e Substituenten R, O
-C-O-R¹ _χ R₄- OH V ^R 1'

₅ und R'q

die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhält, die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls mit einem Hydridreduktionsmittel zu Verbindungen der Formeln VIII und IX

oder

C-C

^R6° " *

(VIII) (IX) . Η

worin die Substituenten R₂, R¹^⁴R₃, R₄/ R₅ und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, und die auf diese Weise erhalten Verbindungen gegebenenfalls zu den gewünschten Carbonsäuren verseift. · ' ■-'
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OBlGiNAL INSPECTED