DE2612155A1 - Nitrofurylpyrazolderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

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119 Int Mär ι; 10j6

PATENTANMELDUNG

Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik
Gesellschaft rnit beschränkter Haftung

Byk-Gulden-Straße 2
D-775 Konstanz
Bundesrepublik Deutschland

Nitrofurylpyrazolderivate, Verfahren, zu
deren Herstellung und sie enthaltende
Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Nitrofurylpyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

609842/1016

_Ϊ21

ByfeGulden 119 Int I.ärz 1976

v61/155

Gegenstand der Erfindung sind neue NitrοfurylpyrazoIdorivate der allgemeinen Formel I

R ein Wasserstoffatorn, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder alicycli· sehen Kohlenwasserstoffrest, eine Arylgruppe, eine Aralkyl· '. ' ^:" gruppe , eine Heteroarylgruppe oder eine Acylgruppe,

R ein Ifasserstoff atom,

A eine freie, geschützte oder derivierte Aldehydgruppe, eine Nitrilgruppe oder eine freie, geschützte oder derivierte Carbonsäuregruppe

bedeuten.

Eine Ausgestaltung der Erfindung wird dargestellt durch Kitrofurylpyrazolderivate der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib

4?/1016

Byk Gulden

119 Int -'Kr? 197

•7 Λ

BYK

( Ia )

( Ib )

voriii R und A die oben angegebene Bedeutung haben.

Als aiiphatische Kohlenwasserstoffreste R kommen geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder

deren Analoga in Frage. Geradkettige Alkylreste sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylrest, von denen die mit 1 .bis 4, vor allem mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Verzweigte Alkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen sind z.B. der Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert,-Butyl-, der 3-Methylbutyl-, der 2,2-Dimethylpropyl-, der 2-Methylpentyl-, der 3,3-Dimethylbutyl- oder der 2-Äthyl-3-methyl-butylrest, von denen die mit 3 bis 5, vor allem mit 3 bis ^ Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Als alicyclische Kohlenwasserstoffreste kommen Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, von denen die mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, in Frage. Ungesättigte Analoga vorstehend genannter Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise die Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2-Butenyl-, 1,3-Butadionyl-, 2-Pentenyl-, 2-Cyclopentenyl-, 3-Cyclohexenyl-, Athinyl-, 2-Propinyl-_t 3-Heptinyl- oder 2-Penten-%-inylgruppe·

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BYK

BykGaSden 119 Int Mär/ 19?β

Die Alkylgruppen können auch ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei' als Substituenten Halogenatome, z.B. ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, die Hydroxygruppe, eine ■ Alkoxygruppe mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acyl oxy gruppe, vorzugsweise eine Alkanoyl oxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Aryloxygruppe, in der Aryl die im folgenden Absatz für Arylsubstituenten. R genannte Bedeutung hat, in Betracht kommen. Beispielsweise seien genannt die Hydroxymethyl-, die 2-Hydroxyäthyl-, die 2-Hydroxypropyl-, die 2-Methoxyäthyl-, die 2-Propoxyäthyl-, die 2-Phenoxyäthyl-, die 2-Acetoxyäthyl-, die 2-Butyroxyäthyl-, die 3-Chlor-2-hydr oxypr opyl gruppe.

Als Arylsubsütuenten R kommen Arylgruppen mit bis zu Kohlenstoffatomen in Betracht. Arylreste sind z.B. der Phenyl-, Indanyl- oder Naphthylr.est, von denen der Phenylrest.bevorzugt ist. Die Arylrestekönnen ferner in beliebiger Stellung, vorzugsweise mit 1 bis 2 Substituenten, substituiert sein, wobei die energetisch begünstigten Stellen bevorzugt sind. Als Substituenten seien u.a. genannt Halogenatome, beispielsweise Fluor und Brom, vorzugsweise Chlor, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit jeweils 1 bis h Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe, die Cyclohexyl- oder die Phenylgruppe. Beispiele für substituierte

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byk]

ν ι Α

ßyk Gulden 119 I^t ΜΪΓΊ 1976

Arylgruppen sind«die o-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl- , p-Chlorphenyl-, m-Bromphcnyl-, p-Bromphenyl-, p-Fluorphenyl-, m-Tolyl-, p-Tolyl-, 3,^-Dichlorphenyl-, 3-Chlorp-tolyl-, of, oi'jOC-Trifluor-m-tolyl- , p-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Athoxyphenyl-, 314-Dimethoxyphenyl-·, Curaenyl-, p-Butylmercaptophenyl-, p-Cyclohexylphenyl-, p-Biphenylyl-\ 3 ι ^-(Methylendioxy)-phenyl- , 5-Indanyl-, 4-Chlor-l-naphthylgruppe, von denen die p-substituierten Phenylgruppen, wie die p-Halogenphenylgruppen, die p-Methoxyphenylgruppe und die p-Tolylgruppe, insbesondere die p-Fluorphenyl- und die p-Chlorphenylgruppe, bevorzugt sind.

Als Aralkylgruppen R kommen solche mit Arylgruppen, die bis zu 12 Kohlenstoffatome enthalten, und Alkylgruppen, die 1 bis h Kohlenstoffatome enthalten, in Frage, von denen die mit 6 Kohlenstoffatomen im Ar>lrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, vor allem mit 1 Kohlenstoffatom im Alkylrest, bevorzugt sind. Beispielsweise seien genannt die Benzyl-, BenzhyrLryl-, Cinnamyl-, Phenäthyl- und Styrylgruppe, von denen die Benzylgruppe bevorzugt ist. Die Aralkylgruppen können auch substituiert sein, unter anderem durch Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise genannt seien die p-Chlorbenzyl-, die m-Chlorbenzyl-, die p-Brombenzyl-, die o-Fluorbenzyl-, die p-Fluorbenzyl-, die p-Methoxybenzylgruppe.

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[BYK]

Β/« Gi/den HO Int IVaΪZ

Als Heteroarylgruppen R kommen vorwiegend die ein- bis dreikernigen, gegebenenfalls substituierten sauerstoff-, schwefel- und/oder stickstoffhaltigen Heterocyclen mit fünf- oder sechsgliedrigen Ringen in Frage, von denen beispielsweise der Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl- , Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl-, Benzoxazolyl-, Chinolyl-, Phthalazinyl-, Isochinolylrest. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom, Alkyl- und Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Methyl- und die Methoxygruppe. Bevorzugt sind der Picolyl- und der Pyridylrest, vor allem die 2-, 3- und 4-Pyridylgruppe.

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119 Int März 1976

Als Acyl grupp en R kommen Acylreste von ein- und mehrbasischen Carbonsäuren in Betracht, die üblicherweise zur Acylierung von Stickstoffbasen eingesetzt -werden. Unter anderem seien genannt die Acylreste von geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten Alkancarbonsäuren toit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Acylrest, die gegebenenfalls auch durch eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine Mono- oder Di alkyl amino gruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine Morpholino-, Pyrrolidino-, eine gegebenenfalls in 4-Stellung mit einer C -C_-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe oder eine Phenylgruppe substituiert sein kann, von unsubstituierten oder vorzugsweise durch Halogenatome oder Hydroxy-, Alkyl- bzw. Alkoxy-(mit jeweils 1 bis k. Kohlenstoffatomen) oder Nitrogruppen substituierten Arylcarbonsäuren, worin der Arylrest beispielsweise eine Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, von Heteroarylcarbonsäuren, worin der Heteroärylrest beispielsweise einen Pyridyl-, Furyl- oder Thienyl-, vorzugsweise einen 4-Pyridylrest darstellt, oder von Kohlensäuremonoalkylestern, in denen der Alkylrest 1 bis 7» bevorzugt 1 bis k_% besonders bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und unsubstituiert oder substituiert sein kann· Als Substituenten für den Alkylrest kommen Alkoxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen sowie unsubstituierte und mono- oder ■ disubstituierte Phenylgruppen, in denen die Substituenten Halogen-, Alkyl-, Alkoxy- (mit jeweils 1 bis k Kohlenstoffatomen) oder Nitrogruppen bedeuten, in Frage.

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[BYKl

Byte Gulden

119 Int März 197c

Eine andere Ausgestaltung der Erfindung wird dargestellt durch Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia und Ib, in denen A eine freie, geschützte oder derivierte Aldehydgruppe bedeutet. Diese Verbindungen entsprechen Nitrofurylpyrazolderivaten der allgemeinen Formel II

= X

( II ) ,

1 2

worin. R und R die oben angegebene Bedeutung haben und X eine freie, geschützte oder derivierte Oxogruppe darstellt.

Eine -weitere Darstellung der Ausgestaltung der Erfindung in Form der Nitrofurylpyrazolderivate der allgemeinen Formel II ist gegeben durch die Formeln Ha bzw. Hb

CH = X

CH = X

(Ha)

(Hb) ,

worin R und X die oben angegebene Bedeutung haben.

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ΧΊΠ, BYK

Byk Gulden

119 Int Mär-ί

Als freie Oxogruppe stellt X ein Sauerstoffatom, d.h. ~CH=X eine Aldehydgruppe, dar. Als geschützte Aldehydgruppen werden offenkettige oder ringförmige Acetale oder Mercaptale angesehen, so daß X als folgende Gruppierung vorliegt (-0-AIlCyI)₀₁ (-S-Alkyl)_o, "⁰V. Oder "^SV_ , worin

"V. oder ι ι

der Alkylrest
-1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält und Y

eine Alkylenbrücke mit 2 bis 5, vorzugsweise 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt. Als Alkyl seien genannt die Methyl-, die Xthyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylgruppe; als Alkylengruppen Y seien genannt die Äthylen-, Propylen-, Butylen- und Pentylengruppe. Die Alkylenbrücke kann auch durch vorstehend genannte Alkylgruppe(n) substituiert sein. Beispielsweise sei genannt die 2,2-Dimethyl-propylen-gruppe.

Als derivierte Aldehydgruppen werden schwefel- oder stickstoffhaltige Derivate angesehen, so daß X als Schwefelatom, Imino-, Oximino-, Hydrazono- oder Seraicarbazono-Gruppierung vorliegt. So kommen z.B. folgende Bedeutungen für X in Betrocht

3 3 1

=N-R , worin R eine R - Gruppe darstellt,

4 h
=N-0-R , worin R ein Viasserstoff atom oder eine Acylgruppe, z.B. eine Alkanoyl-Gruppe mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis h Kohlenstoffatomen, eine Aroyl-, vorzugsweise eine Benzoylgruppe, oder eine Heteroaryl-, beispielsweise eine Isonicotinoylgruppe, bedeutet,

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BYK

EykGulden 119 Int März 1976

R⁵
=N-N , worin R ein Y7asserstof fatom oder eine gegebenen-

_R6 falls substituierte Alkylgruppe und R ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl-, eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-, eine Acyl-

3^78

^*-" NR R gruppe oder die Gruppierung -C ^^

"^ Z

7 R

In. der R und R- gleich oder verschieden sind und eine Acylgruppe, j

jeine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine

gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe und Z eine NH-Gruppe, vorzugsweise ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellen, bedeuten oder R und R gemeinsam unter

2
Einschluß von -N- einen gegebenenfalls substituierten

Heterocyclus darstellen.

Als Alkylgruppen R kommen die für R genannten Alkylgruppen, vorzugsweise geradkettige und verzweigte Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, als .deren vorzugsweise.2-ständige Substituenten, beispielsweise ein Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis h. Kohlenstoffatomen und eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen genannt sein, in Betracht.

Als Alkylgruppen R kommen die für R genannten Alkylgruppen, als Arylgruppen R die für R genannten Arylgruppen in Frage.

6 0.98 42 /.1 0 1 6

BYS<

BykGulden 119 Int Kar/. 1976

Als Heteroarylgruppen R kommen vorwiegend die ein- bis dreikernigen, gegebenenfalls substituierten sauerstoff-, schwefel- und/oder stickstoffhaltigen Heterocyclen mit fünf- oder sechsgliedrigen Ringen in Frage, von denen beispielsweise der Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Oxazolyl-, 2-Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2- und 4-.Pyriniidinyl-, 3-Pyridazinyl-, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-, 1,2,4-Triazol-3-yl-, 2-Benzimidazolyl-, 2-Benzthiazolyl-, 2-Benzoxazolyl, Chinolyl-, 1-Phthalazinyl-, 4-Uracilyl-, 1-Isochinolyl-, Benzo-1,2-thiazol-1,1-dioxid-3-yl-rest, bevorzugt der Pyridyl-, Pyrazinyl-, 3-I⁾y^ri⁽iazinyl-, 2-Benzimidazolyl-, 2~Benzthi azo IyI- , Chinolyl-, 2-Thiazolyl- und I₁3-Dimethyl-4-uracilylrest, genannt seien.

Als Acylgruppen R kommen die für R genannten Acylgruppen in

9 * 10

Frage. Im Besonderen seien die Gruppierungen R-CO- und R -0-C0-

o
genannt, in denen R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4, vorzugsweise 1" bis 2 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls auch eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methoxy- und Athoxygruppe, eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperazino- oder 4-Methylpiperazinogruppe tragen kann, ferner einen unsubstituierten oder vorzugsweise durch ein oder mehrere Substituenten wie Hydroxygruppen, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, vorzugsweise Chlor-oder Bromatome, oder Nitrogruppen substituierten Arylrest, z.B. einen Phenyl- oder Naphthylrest, oder einen Heteroarylrest, z.B. einen Pyridylrest, und R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7» vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der

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Λ/,

BYK

119 Int März

gegebenenfalls auch substituiert sein kann, beispielsweise durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methoxygruppe, oder einen p-Methoxyphenylrest, bedeute"n.

7 ο

Als Acyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkylgruppen R und R kommen die für R genannten Acyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkylgruppen in Frage.

5 6 ²

Stellen R und R gemeinsam unter Einschluß von -N- einen Hetcrocyclus dar, so ist dies bevorzugt ein fünf- bis sechs-

gliedriger Ring, der neben dem Stickstoffatom -N- ein Sauerstoffatom-, ein Schwefel- oder ein bis zwei Stickstoffatome entlialten und gegebenenfalls als Substituenten 1 bis 2 Oxo gruppen, eine Thioxogruppe, 1 bis 2 gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, als deren Substituenten eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methoxygruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzusweise eine Methylthiogruppe, eine Mono- oder Di alkyl amino gruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine Morpholino-, Pyrrolidino-, eine gegebenenfalls mit einer C.-C«.-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe, vorzugsweise eine 4-Methylpiperazinogruppe, in Frage kommen, oder einen ankondensierten Benzoirjng tragen kann. Beispielsweise seien genannt die Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine-, Morpholino-, 1,*t-Thiazan-4-yl-, Piperazino-, l,2,*i-Triazol-4-yl-, Benztriazol-1-yl, Imidazolidin-2-on-l-yl- , Oxazolidin-2-on-3-yl-, Imidazolidin-2,4-dion-l-yl-, Imidazolidin-2-thion-l-yl-, 1,4-Thiazan-l,l-dioxid-'t-yl-, Oxindol-1-yl- , k-Oxo-3 j 4-dihydro-benzo-l, 2, 3-t**iazin-3~yl- , 2-Methylpiperidino- ,

'6 09842/.IQIB

Byk Gulden

119 Int Mar-', <9?6

4-Methylpiperidino-, 2,6-Dimethylpiperidino-, 2,6-Dimethylmorpholino-, ^Zi-Methylpiperazino-, 3-Methyl-l,4-thiazan-l,1-dioxid-4-yl-, *l-( 2-Hydroxyäthyl }-piperazino-, 3-Hydroxymethylimidazolidin-2,4-dion-l-yl-, 3-(2-Hydroxyäthyl)-imidazolidin-2-on-l-yl-, 4-Methylimidazolidin-2-on-l-yl-, 3-(2-Hydroxyäthyl)-imidazolidin-2-on-l-yl-, 5-<Methylthioinethyl) -oxazolidin-2-on-3-yl- ι 5- (Morpholinomethyl ) -oxazolidi.n-2-on-3-yl-» 3-(M°3~pholinomethyl)-iraidazolidin-2,^-dion-l-yl-j 3-[2-(Diraethylamino)-äthyl]-imidazolidin-2,4-dion-l-yl-gruppe.

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Byk Gulden

119 "litt Mlirz: 197t>

Noch eine andere Ausgestaltung der Erfindung ist gegeben durch Verbindungen der allgemeinen Formeln I bzw. Ia und Ib, in denen A eine Nitrilgruppe bedeutet. Diese Verbindungen entsprechen tfitrofurylpyrazolderivaten der allgemeinen Formel III

(III),

1 2

worin. R und R die oben angegebene Bedeutung haben. Exne weitere Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III ist gegeben durch die Formeln IHa und IHb

ClIIa)

(HIb)

in denen R die oben angegebene Bedeutung hat.

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Byk Gulden

119 Int >iarz 19?ό

Noch eine andere Ausgestaltung der Erfindung stellen Verbindungen der allgemeinen Formeln I bzw. Ia und Ib dar, in denen A eine freie, geschützte oder derivierte Carbonsäuregruppe bedeutet. Diese Verbindungen entsprechen u.a. Nitrofurylpyrazolderivaten der allgemeinen Formel IV - .

- R

11

(IV),

1 2
worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben und

,11

-C-R eine freie, geschützte oder derivierte Carbonsäure-

grappe bedeutet. Eine weitere Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV ist gegeben durch die Formeln IVa und IVb

N'

C -R

11

(IVa)

(IVb),

1 " «11
in denen R und -C-R die oben angegebene Bedeutung haben.

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BYK

Byk Gulden 119 ΙΠΐ Mär Z 19 ?Ö

- 16 -

12 13 eine -Ν'" -gruppe, in der R und R gleich oder ver-

¹¹ 11 In einer freien Carbonsäuregruppe stellt -C-R eine -COOH-Gruppe dar. In einer geschützten Carbonsäuregruppe stellt zum Beispiel U ein Sauerstoffatom und R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 11, vorwiegend 1 bis k Kohlenstoffatomen, oder eine Aryloxygruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, vorwiegend die Phenoxygruppe, oder eine Aralkoxygruppc mit bis zu l4 Kohlenstoffatomen, vorwiegend die Benzyloxy- oder die 1- bzw. 2-Phenäthoxygruppe dar. In derivierten Carbonsäuregruppen stellt R u.a. ein Halogenatom, vorwiegend ein Chlor- oder Bromatom, eine Acyloxygruppe (in diesem Fall ergibt sich ein symmetrisches oder ein gemischtes Säureanhydrid, für das Acyl u.a. die für R angegebene Bedeutung von Acyl hat), eine Mercaptogruppe, eine Azidgruppe,

_tia
^r13.

schieden sind und ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1

12 bis 7i vorwiegend 1 bis k Kohlenstoffatomen, oder R und

13
R gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms einen Heterocyclus, z.B. Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe, bedeuten, eine vorzugsweise unsubstituierte oder eine substituierte Hydroxylaminogruppe, eine vorzugsweise unsubstituierte oder eine substituierte Hydrazinogruppe -NH-N^ , in der

R und R die für R und R angegebene Bedeutung haben, dar. ϊη einer geschützten oder derivierten Carbonsäuregruppe kann Ü neben der bevorzugten Bedeutung eines Sauerstoffatoms auch die Bedeutung eines Schwefelatoms sowie einer der Gruppen =NH, =N-R³, sN-O-R⁴ oder =N-NR^ aufweisen, wobei R³, R die oben angegebene Bedeutung haben.

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BYKj ;

119 int m^:'-7 1976 !

Bevorzugte Nitrofurylpyrazole der Ausgestaltung II sind die Verbindungen II* bzw. deren Isomeren II*a oder II*b, in denen R die oben angegebene Bedeutung hat und X eine Oxo gruppe = 0, eine Oximinogruppe = N--O-R , oder eine Hydrazonogruppe = N-N /-darstellt. . ^R

♦ TT*-> ...» J TT*!, t 1 Ti* Ti-? Ti ^ Ti« Tl" Ti-'

In den Formeln II*, II*a und II *b haben R , R^, R₁ R', R , R , R und Z die in Formel II angegebenen Bedeutungen, wobei folgen-

¹ de Bedeutungen bevorzugt sind: R ist vorzugsweise ein Wasserstoff atom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besoriders bevorzugt ein Wasserstoffatom. R ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe. R ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe; eine gegebenenfalls l·· bis 2-fach substituierte Phenyl- oder insbesondere eine ein- bis zweikernige, sauerstoff-, schwefel- und/oder stickstoffhaltige Heteroarylgruppe mit fünf- oder sechsgliedrigen Ringen, besonders bevorzugt eine Pyridyl-, Pyrazinyl-, 3-Pyridazinyl-, 2-Benzimidazolyl-, 2-Benzthiazolyl-, Chinolyl-, 2-Thiazolyl-

oder 1,3-Dimethyl-'i-uracilylgruppe; eine Acylgruppe R -CO- oder

10 9

R -0-C0-, worin R einen geradkettigenoder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls auch mit einer Methoxy-, Äthoxy-, Dimethylamino-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperazino- oder 4-Methylpiperazinogruppe substituiert sein kann, einen unsubstituierten oder gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methyl-, Methoxy-, Xthoxy-, Chlor-, Nitrogruppen, Chlor- oder Bromatom(e) substituierten Phenylrest odci einen Pyridylrest, und R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls auch substituiert seinjcann, vorzugsweise mit einer Methoxy- oder

6 0 9 8 4 ? / 1 Π 1 6
BAD ORIGINAL

IBYKJ

Byk Gulden 119 J^lt Mär.¹T 19?6

k ₇ ο

3/nr'r⁰

Athoxygruppe, bedeuten; sowie eine Gruppierung - C ^^

7 8

in der R und R jeweils ein Wasser stoff atom oder eine Methyl gruppe und Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom dar-

2^_R5
stellen. Ein Heterocyclus -N r ist vorzugsweise eine

R
• Morpholino- oder Imidazolidin-2,4-dion-l-yl-gruppe.

Ausgewählte Nitrofurylpyrazole der Ausgestaltung II bzw. II* sind die Verbindungen II* * bzw. deren Isomeren II**a oder II**b, in denen R die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Sauerstoffatom, eine Hydr oxyimino gruppe oder eine Acylhydrazonogruppe wie = N-NH-COCH- oder vorzugsweise

10 10

= N-NH-C(=0)OR , worin R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest rait 1 bis h. Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Äthylgruppe, bedeutet, darstellt.

Bevorzugte Nitrofurylpyrazole der Ausgestaltung IV sind die Verbindungen IV* bzw. deren Isomeren IV*a und IV*b, in denen R die oben angegebene Bedeutung hat und U ein Sauerstoffatom und R eine Hydroxygruppe oder insbesondere eine Amidl

/Pl2 io 13

gruppe -^^tCr13 » ^{in der R} " ^{und R} jeweils für eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder insbesondere ein Wasserstoffatom stehen, darstellen.

Bevorzugte Nitrofurylpyrazoie der allgemeinen Formel I und deren Ausgestaltungen II, II*, II**, III, IV und IV*, in denen A, X,U und R die dort angegebenen Bedeutungen haben, sind dadurch charakterisiert, daß R ein Wasserstoff atom, eine gefädkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis h. Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Acetoxygruppe,

609842/1 fj Iß

BYK

Byk Gulden 119 lilt Märi. 197

vorzugsweise in 2-Stellung, substituiert sein kann, eine unsubstituierte oder gegebenenfalls einfach, vorzugsweise durch ein Chloratom, insbesondere in p-Stellung, substituierte Benzylgruppe, eine Allylgruppe, eine unsubstituierte oder 1- bis 2-fach, vorzugsweise in p-Stellung, mit Halogenatomen, beispielsweise Fluor-, Chlor-, Bromatomen, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe, eine Pyridyl- oder Picolylgruppe, vorzugsweise eine Pyridylgruppe, oder eine Alkoxycarbonylgruppe, Vorzugsweise eine Methoxy- oder Athoxycarbοnylgruppe, bedeutet.

Besonders bevorzugte Nitrofurylpyrazole der allgemeinen Formel I und ihrer Ausgestaltungen.il, II*, II**, III, IV und IV*, in denen A, X, U und R die dort angegebenen Bedeutungen haben, sind dadurch charakterisiert, daß R ein Y7asserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, Pyridyl, Methoxycarbonyl- oder Athoxycarb onylgruppe bedeutet.

Ausgewählte Nitrofurylpyrazole der allgemeinen Formel I und deren Ausgestaltungen II, II*, II**, III, IV und IV*, in denen A, X, U und R die dort angegebenen Bedeutungen haben, sind einerseits dadurch charakterisiert, daß R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe, oder eine Methoxycarbonyl- oder Athoxycarbonylgruppe bedeutet.

Ausgewählte Nitrofurylpyrazole der allgemeinen Formel I und deren Ausgestaltungen II, II*, II**, III, IV und IV*, in denen A, X, U und R die dort angegebenen Bedeutungen haben, sind andererseits dadurch charakterisiert, daß R eine Arylgruppe mit

' 609842/1018

Byk Gulden 119 lilt Mär Z

der in Formel I genannten Bedeutung, vorzugsweise eine unsubstituierte oder 1- bis 2-fach, vorzugsweise in p-Stellung, mit Halogenatomen, vorzugsweise Fluor- oder Chloratomen, Methyl- oder Methoxygruppen substituierte Phenylßruppe darstellt.

Ausgewählte Nitrofurylpyrazole der allgemeinen Formel I und deren Ausgestaltungen II, II*, II**, III, IY und IV*, in denen A, X, U und R die dort angegebenen Bedeutungen haben, sind ferner dadurch charakterisiert, daß R eine Heteroarylgruppe mit der in Formel I genannten Bedeutung, vorzugsweise eine Pyridyl- oder Picolylgruppe, vor allem eine Pyridylgruppe, darstellt.

Von den bevorzugten Verbindungen seien beispielsweise erwähnt :

3-(5-Nitro-2-'furyl)-lH-pyrazol-^-carboxaldehyd, i-Methoxycarbonyl-3- ( 5-nitro-2-f uryl) -pyrazol-4-carboxaldehyd, l-Methoxycarbonyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxyaldehyd-

äthylenacetal,

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehydäthylenacetal, 1-Äthoxycarbonyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, i-Methyl-3-(5-nitro- 2- f uryl )~pyrazol-4-carboxal dehyd, l-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, i-Äthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-Benzyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-Allyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxal dehyd, 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-(o-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-(m-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^zi-carboxaldehyd, l-(p-Methoxyphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxr.ldehyd, 3-(5-Nitro-2-furyl)-lll-pyrazol-^-carboxaldchyd-oxim, 1-Methyl-3-( 5-nitro-2-f uryl)-pyrazol-d-carboxaldehyd-oxim, l-Äthyl-3-(5-nitro-2-furvl)-pYrazol-4-carboxaldehyd--oxim,

BY!:] iGuiden 119 Int März IV/b

l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim, l-(o-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^/l-carboxaldehyd-oxini, l-(ra-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldchyd-oxim, l-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd-oxirn, 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim, l-(p-Methoxyphcnyl)-3- (5-nitro-2-furyl) -pyrazol~4-carboxaldehyd-oxir:!.

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-(0-acetyl-oxi!Ti) ,

3_(5_Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd-3-pyridylhydrazori₁ 3-(5~Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-'l-carboxaldehyd-(2-pyridyl)-

hydraκοη,

3-(f>-Nitro-2-furyl)-iH-pyrazol-*l-carboxaldehyd- (2-pyridyl)hydrazon, l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-(2-pyridyl)-

hydrazon,

l~Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-(2-pyridyl)-

hydrazoη,

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd-methyl-(2-pyridyl)-¹ bydrazon,

3"(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd-benzoylhydrazon, 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd-methoxycarbonyl-

hydrazon,

3-(5-Nitro-2-furyl)-IH-pyrazol-^-carboxaldehyd-äthoxycarbonyl-

hydrazon,

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-acetyl-

hydrazon,

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd-acetylhydrazoii.

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-benzoyl-

hydrazon,

l-Mcthyl-3-(5-nitro-2-ftiryl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-isonicotinoyl-

hydrazon,

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-methoxy-

carbonylhydrazoη,

i-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-4-methyl-

seraicarbazon,

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd-isonicotinoyl-

hydrazon,

l-Äthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-äthoxy-

carbonylhydrazon,

l-Isopi-opyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldchyd-äthoxy-

c arb ο nyl hy dr a zo η ,

i-Allyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-äthoxy-

carbonylhydrazon,

IbYIvJ

BykGulden H9 Int März 1976

- 22-

l-Benzyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-äthoxy-

carbouylhydrazoa,

i-(p-Chlorphenyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-

athoxycarbonylhydrazon,

1- (m-Chlorphenyl) -3- (5-nitro-2-f uryl ) -pyrazol-d-carboxaldehyd-

äthoxycarbonylhydrazoη,

l-(o-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd-

äthoxycarbonylhydrazon,

l-(p-Methoxyphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^zi-carboxaldehvd-

äthoxycarbonylhydrazoii,

l-[ l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-(pyrazol-4-ylmethylenamino)]-

hydantoin,

1- [3- (5-Nitro-2-f uryl) - 1-phenyl- (pyrazol-4-ylme thylenämino ) ] -

hydanto in,

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carbonitril, l-Mcthyl-5-(5-nitro-2-f xaryl)-pyrazol-4-carbonitril, l-Xthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, i-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, 3-(5-Nitro-2-'furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonitril, i-(o-Chlorphenyl)-3- (5n5 tro-2-furyl) -pyrazol-4-carbonitril, 1-(m-Chlorphenyl)-3-(5-ni'tro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-(p-Methoxyphenyl) -3- (5-^n;>-"tro-2-f uryl) -pyrazol-4-carbonitril, l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid, i-Xthyl-3-(5-2iitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid, l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid, l-(o-Chlorph.Gnyl)-3- (5-nitro-2-furyl) -pyrazol-4-carboxaniid, 1-dn-Chlorphenyl) -3- (5-nitro-2-furyl) -pyrazol-4-carboxamid,

6 0 9*8 A^/ im 8

119 Int März

Byk Guidon '

23 -

lrCyclohexyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 1-(p-Fluorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 1-(p-Bromphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 3-(5-Nitro-2-furyl)-1-(p-nitrophenyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 3-(5:-Nitro-2-£uryl)-l-(m-nitrophenyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(p-tolyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 1-(3,4-Dichlorphenyl)- 3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, Ir-(3^Chlor-p-tolyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, lr-(ot ,oc ,oCi-Trifluor-m-tolyl)-3-(5-nitro-2-fxiryl) -pyrazol-4-carbox»·

aldehyd,

3-(5-Nitro-2-furyl)-1-(2-pyridyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(3-pyridyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, Ir-Al IyI-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim, lr-Benzyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim, lt-(p-Fluorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaidehyd-oxim, 1-(p-Brompheriyl)-3-(5-nitro-2-furyl)^pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim₁ 3^(5-Nitro-2-furyl)-l-(p-nitrophenyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim, 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(m-nitrophenyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim, 3r- (5-Nitro-2-furyl)-1-(p-tolyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim, It- (3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-

oxi^m

i-(3-Chlor-p-tolyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-

oxf

!-(of, o(,c3i-Trifluor-m-tolyl)-3-(5-nitro-2-ruryl)-pyrazol-4-carbox-

aldehyd-oxira,

3-(5-Nitro-2-furyl)-1-(2-pyridyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim, 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(3-pyridyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxira, 1-(p-rFluorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-

äthoxycarbonylhydrazon,

1-(p-Bromphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-

äthoxycarbonylhydrazon,

3»(5-Nitro-2-furyl)»1-(p-nitrophenyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-

äthoxycarbonylhydrazon,

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(ra-nitrophenyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-

äthoxycarbonylhydrazon,

3- (5-Nitro-2-f uryl) ·<■ 1- (p-tolyl )-pyrazol-4-carboxaldehyd-äthoxy-

carbonylhydrazon,

1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-

äthoxycarbonylhydrazon,

609842/1016

oxitn,

doxim,

119 Int März 197ο

- 2k -

l-(3-Chlor-p-tolyl)-3-(5-nitro-2-ftiryl)-pyrazol-4-carbox-

aldehyd-äthoxycarbonylhydrazon,

l-(si»ciit^CrTrifluor-m-tolyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carbox-

aldehyd-athoxycarbonylhydrazoti,

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(2-pyridyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-

äthoxyc arb onylhy dr azon,

3-(5-Nitro-2-furyl)-1-(3-pyridyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-

äthoxycarbonylhydrazon,

1-Allyl-3- (5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-Benzyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, 1- (p-Fluorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-(p-Bromphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(p-nitrophenyl)-pyrazol-4b-carbonitril, 3-(5-Nitro-2-furyl)-1-(m-nitrophenyl)-pyrazol-4-cai'bonitril, 3-(5-Nitro-2-fttryl)-l-(p-tolyl)-pyrazol-^zt-carbonitril, 1" ( 3 » 4-Dichlorpheiiyl) -3- (5-nitro-2-f uryl) -pyrazol-4-carbonitril, i-(3_Chlor-p-tolyl)-3-(5~nitro-2-furyl)-pyrazol-ⁱI-carbonitril, l-(0C_t5C,0C-Trifluor-m-tolyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^/l-carbonitril, 3-(5-Nitro-2-furyl)-1-(2-pyridyl)-pyrazol-4-carbonitril, 3-(5-Ni"t^r°-2-furyl)-1-(3-pyridyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-Allyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid,

l-(p-Bromphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid, 3-(5-Nitro-2-furyl )-l-(p-nitrophenyl) -pyrazol-4-carboxamid, 3- (5-Nitro-2-furyl)-l- (m-nitrophenyl)-pyrazol-4-carboxamid, 3-(5-Nxtro-2-furyl)-1-(p-tolyl)-pyrazol-4-carboxaraid, 1-(3» 4-Dichlorphenyl)-3-(5-nitro-2-f uryl)-pyrazol-4-carboxamid, 1-(3-Chlor-p-tolyl)-3-(5-nitro-2-f uryl)-pyrazol-4-carboxamid, l-(o^, of,oC-Trifluor-m-tolyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid₁ 3-(5~Nitr-o-2-furyl)-l-( 3-pyridyl )-pyrazol-4-carboxamid,

3- (5-Nitro-2-furyl)-l -phenyl -pyrazol-4-carbonsäure, \

3-i 5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonsäurechlorid, ^l

3-(5-Nltro-2-furyl) -l-phenyl-pyrazol-^-carbonsäurephenylester, N-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxamid, N,N~Diraethyl-3-(5-nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxamid, N-n-Butyl-3-(5-nitro- 2-f uryl J-l-phenyl-pyrazol-'i-carboxamid,

N-(2-Hydroxyäthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbox~ \

amid, |

609842/1018 I

BYKJ

Guidon 119 Int Mär ζ 1976

N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-l~phenyl-pyrazol-

4-carboxamid,

3-(5-Nitro-2-furyl)-1,N-diphenyl-pyrazol-d-carboxamid,
4-[3~(5-Nitro-2-fnryl)-l-phenyl-4-pyrazolylcarbonyl]-morpholin, l-[3-(5-Nitro-2-fTiryl)-l-phenyl-^zt-pyrazolylcarbonyl]-piperidin, 1-[3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-^-pyrazolylcarbonyl]-pyrrolidin.

Besonders hervorzuheben sind:

l-Methyl-3-(5-nitro-2-fviryl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-äthoxy-

carbonylhydrazon,

3~(5-Nitro-2-ftaryl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd-äthoxy-

carbonylhydrazon,

l-Methyl-3-(5-nitro-2-ftiryl)-pyrazol-^-carbonitril,

l-Hethyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^/i-carboxamid,

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaraid,

l-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid.

3-(5-Nitro-2-furyl)-1-(2-pyridyl)-pyrazol-4-carboxamid,

l-(p-Fluorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-ⁱt-carboxamid.

0 9 8 4 2/1016

By'< Gulden

119

März 19?6

- 26 "

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Nitrofurylpyrazole der allgemeinen Formel I

1 2

worin R₁R und A die oben angegebene Bedeutung haben«

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein ITitrofurylpyrazolmethylenammonium-Salz der allgemeinen Formel V

worin R , R die oben angegebene Bedeutung haben und R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe,
und R ' gegebenenfalls auch einen Cycloalkyl-

fi η Q ö L -> / 1 η

BYK

BykGulden 119 Int März 1976

- 27 -

rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen unsubstituierten oder gegebenenfalls einen durch eine Alkylgruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe, sub.stituierten Phenylrest bedeuten oder R und

17
R .gemeinsam eine Alkylengruppe mit k bis 6, vorzugsweise 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Heteroatom, wie ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder durch eine N-R -Gruppe, in der R eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, darstellt, z.B. unter Bildung einer 3-Aza- oder 3-Thia-, vorzugsweise einer 3-Oxapentamethylengruppe, ersetzt sein kann, und insbesondere eine Pentame thyl engruppe, bilden und QÜ für ein Äquivalent eines Anions einer organischen oder anorganischen Säure steht, lyolysiert oder

b) ein Purylpyrazol der allgemeinen Formel VT

(VI),

12 worin R , R und A die oben angegebene Bedetitung haben, nitriert oder

60984-2/1016

[BYK
By*. Gulden 119 Int März 1976

c) ein substituiertes Methyl-nitrofurylpyrazol der allgemeinen Formel VII

(VII),

Ί 2

worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben und ν ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe bedeuten, oxydiert
oder dehydriert

und je nach der gewünschten Bedeutung von A die nach a) bis c) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls anschließend lyolysiert und/oder alkyliert oder acyliert und/oder dehydratisiert und/oder oxydiert bzw. dehydriert.

Die Lyolyse gemäß Verfahrensvariante a) wird mit Verbindungen "WH, in denen W ein jeweils substituiertes zweibindiges Sauerstoff- oder Schwefelatom oder dreibindiges Stickstoffatom bedeutet, das heißt mit OH-, SH- oder Nil-V erb indungen nach in der Regel bekannten Methoden durchgeführt. Als OH-Verbindungen kommen beispielsweise. Wasser oder Alkohole, als SH-Verbindungen kommen Schwefelwasserstoff oder Thiole, als NH-Verbindungen kommen Ammoniak, primäre und sekundäre Amine, Hydroxylamine oder Hydrazine in Frage. ' - .

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BYK]

119 Int März 1976

- 29 -

Die Lyolyse der Verbindungen V mit Wasser wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen -20 und 100 C, ohne oder mit Zusatz •von organischen Lösungsmitteln, z.B. Alkoholen, wie Äthanol, Amiden, wie Dimethylformamid, Carbonsäuren, wie Essigsäure, Ketonen, wie Aceton, Athern, wie Dioxan, Nitrilen, wie Acetonitril, oder' Chlorkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, im schwach alkalischen oder vorzugsweise neutralen bis stark sauren Milieu durchgeführt, wobei die Reaktionszeiten zwischen 0 ,2 und 8 Stunden liegen, und führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ in der A die Bedeutung einer freien Aldehydgruppe aufweist, das heißt zu Verbindungen der Formel II, in der X die Bedeutung eines Sauer stoff atoms hat. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktionsmischung, wie sie bei der Herstellung der 4-Pyrazolylmethylenammoniumverbindungen V, z.B. mittels einer Vilsmeier- oder Duff-Reaktion, entsteht, in Eis eingerührt, gegebenenfalls auf einen pH-Wert von 2 bis 7 eingestellt, und die Lyolyse durch Erwärmen auf 15 bis 50 C zu Ende geführt, wobei die Aldehyde der allgemeinen Formel II ausgefällt werden.

Die Lyolyse der Verbindungen der Formel V mit Alkoholen wird im allgemeinen durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkoholen, gegebenenfalls unter Erwärmen und/oder Zusatz von entsprechenden Alkalirnetallalkohol aten und/oder in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln bewirkt und führt zu Verbindungen der allgemeinen Foruiel I, in der A eine geschützte Aldchydgruppe in Form eines offenkettigen oder ringförmigen Acetals darstellt.

6098 42/1016

BY-BykGuwen ¹^ Int März 1976

Cl

Die Lyolyse der Verbindungen der Formel V mit Schwefelwasserstoff bzw. Thiolen oder deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen wird gegebenenfalls in Gegenwart organischer Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid oder Alkoholen, und/oder unter erhöhtem Druck bei Temperaturen von 0°C bis 120°C durchgeführt und führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine derivierte Aldehydgruppe in Form einer Thioaldehydgruppe darstellt, das heißt zu Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X ein Schwefelatom darstellt, vorzugsweise in Form ihrer Polymeren, bzw. zu Verbindungen I, in denen A eine geschützte Aldehydgruppe in Form einer Mercapt algruppe darstellt.

Die Lyolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Aminoverbindungen HgN-R¹⁹, in denen R¹⁹ ein Wasserstoffatom

oder die Gruppen -RS, -0-R⁴ oder -N^^Rg , worin R³, R , R und

R die oben angegebenen Bedeutungen haben, darstellt, führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine derivierte Aldehydgruppe darstellt, das heißt zu Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X eine Gruppe =NH, =N-R³, =N-0-R oder

R f c C

r , worin R³, R , R und R die oben angegebenen Bedeu-

tungen haben, bedeutet. Die Lyolyse mit Ammoniak oder Aminen H N-R³ wird mit äquivalenten oder überschüssigen Mensen Aminoverbindung bei Temperaturen zwischen ->lO°C und 120°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und/oder äquivalenter Mengen starker Basen, wie Natriumamid, Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat, und/oder unter erhöhtem Druck ausgeführt.

809842/1016

BYK

EyV Gulden 119 I"t MärZ 1976

- 31 -

I₁ Die Lyolyse mit Hydroxylaminen HN-O-R oder Hydrazinen

^R⁵
H_N - N wird mit äquivalenten oder überschüssigen

Mengen» vorzugsweise 1 bis 1,2 Mol, Aminoverbindung bei 0 C bis 120 C \. vorzugsweise 15 bis 90 C, vorzugsweise in .Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Amiden, wie Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder 2-Methoxyäthanol, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Wasser und/oder eines Protonendonators, vorzugsweise einer Nöederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, die auch durch Zusatz eines entsprechenden carbonsauren Salzes in Freiheit gesetzt werden kann, durchgeführt. Die Lyolyse mit sekundären Aminen, Aminoalkoholen oder Diaminen führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel-I, in der A eine geschützte Aldehydgruppe, z.B. in Form eines Aminals, eines Oxazolidins oder ImidazoIidins, darstellt. ' ■

Die Nitrierung gemäß Verfahrensvariante b wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Vorteilhafterweise nimmt man die Nitrierung unter schonenden Bedingungen vor, wie bei niedriger Temperatur, z.B. -30°C bis 40°C, und unter weitgehend wasserfreien Bedingungen, beispielsweise mit rauchender Salpetersäure und in 95 bis 100 jS-iger Schwefelsäure oder organischen Lösungsmitteln, wie Eisessig und/oder £ssigsäureanhydrid oder Chloroform, oder deren Gemischen, und arbeitet durch Einrühren in Eis auf. Di*e Verfahrensvariante b ist besonders für Verbindungen der allgemeinen Formel VI geeignet, in denen A

: 6Q9842V1016

BYK

By*: Gulden 119 Int MärZ I¹J 7°

- 32 -

ein nicht nitrierbarer und gegen das Nitriergoraisch beständiger Rest ist, vorzugsweise eine Aldehyd-, Hydroxyamine--, Acylhydrazono-, Nitril- oder Carbamoylgruppe, und R einen schwer nitrierbaren Rest, z.B.·ein Wasserstoffatom, einen Alkoxycarbonyl-, einen Alkyl- oder einen Pyridylrest (in anderen Fällen entstehen vorwiegend Verbindungen der Formel I, die eine zusätzliche Nitrogruppe im Substituenten R aufweisen), darstellt.

ι
Die Reaktion nach Verfahrensvariante c wird mit dem Fachmann bekannten Mitteln durchgeführt. Die Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in der V die Bedeutung eines Halogenatoms aufweist, wird beispielsweise durch Erhitzen mit 15 - 20 ?o igen wässerigen Kupfer- oder Bleinitrat-Lösungen, durch Umsetzung nach Sommelet, das heißt mit Hexamethylentetramin und anschließende Hydrolyse mit Säuren, z.B. 50 Joiger Essigsäure, oder durch Erhitzen mit Selendioxid, z.B. in Nitrobenzol, bewirkt, und führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Bedeutung einer freien Aldehydgruppe aufweist. In einer anderen Ausführungsform werden die Halogenverbindungen der Formel VII (V = Halogen) mit einem aromatischen Amin, z.B. Anilin, umgesetzt, und dann in ■wässeriger Suspension oder Lösung, z.B. mit Dichromat/Schwefelsäure oder Permanganat in wässerig-acetonischer Lösung, bei Temperaturen von 0 bis 20 C oxydiert. Die Halogenverbindungen der Formel VII (V = Halogen) können auch zunächst in die Hydroxyverbindungen der Formel VII (V = Oll) durch Verseifung, z.B. mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung übergeführt und anschließend, wie weiter unten ausgeführt, oxydiert werden.

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Byfc Gulden

119 Int März 1976

Die Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in der V die Bedeutung einer Amino gruppe hat, wird beispielsweise durch Umsetzung mit Kaliumpermanganat in Aceton bei niedrigen Temperaturen oder durch Dehydrierung, z.B. mit Isatin oder Alloxan, mit anschließender Hydrolyse des intermediär gebildeten Imins bewirkt und führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Bedeutung einer freien Aldehydgruppe hat. In einer weiteren Aus führung storm. werden die Aminoverbindungen der Formel VII (V = NH₀) mit einer aromatischen Verbindung, die ein leicht austauschbares Halogenatom aufweist, z.B. 4-Nitro-chlorbenzol-2-sulfonsäure oder 2,4-Dinitro-chlorbenzol, umgesetzt, die gebildeten sekundären Amine zu Schiffsehen Basen dehydriert, z.B. mit Dichromat/Schwefelsäure oder Permanganat, und diese an-.schließend mit Säuren zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Bedeutung einer freien Aldehydgruppe hat, hydrolysiert. Die Dehydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in der V die Bedeutung einer Hydroxylgruppe hat, erfolgt unter Zuhilfenahme der üblichen milden Oxydationsmittel, z.B. Mangandioxid in verdünnter Schwefelsäure, aktiviertes Mangandioxid in organischen Lösungsmitteln, wie Petroläther, Aceton oder Tetrachlorkohlenstoff, gegebenenfalls auch bei erhöhter Temperatur, Dichromat/Schwefelsäure oder Salpetersäure bei niedriger Temperatur, oder durch katalytische Wasserstoffabspaltung, z.B. in Gegenwart von Kupfer, Silber oder Zinkverbindungen. In weiteren Ausführungsfor.-ncn wird die Dehydrierung in Gegenwart von Wasserstoffacceptoren, z.B. Chloranil in Toluol oder Dimethylformamid, oder durch Oxydation mit Bleidioxid oder Bleitetraacetat, z.B. in benzolischer Lösung in Gegenwart von Pyridin, oder durch Oxydoreduktion in Gegenwart

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7C71

BYi(J

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von Aldehyden oder Ketonen, z.B. nach Oppenaucr, durchgeführt, -wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, in der A die Bedeutung einer freien Aldehydgruppe hat. Die weitere Oxydation dieser Aldehyde, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Alkali bei Raumtemperatur, mit Perraanganat in Gegenwart von Pyridin oder mit Silberoxid, • führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Bedeutung einer freien Carbonsäuregruppe hat. In einer anderen Ausführungsform werden derartige Verbindungen durch direkte Oxydation von Verbindungen der Formel VII, in der V eine Hydroxygruppe bedeutet, erhalten, z.B. durch Umsetzung mit Dichromat/Schwefelsäure in Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers, wie Dimethylformamid, Kaliurapermanganat und Salzsäure in Aceton, oder Salpetersäure, gegebenenfalls in der Wärme.

Die sich an die Verfahren a bis c gegebenenfalls anschließenden Maßnahmen der Lyolyse und/oder Alkylierung und/oder Acylierung und/oder Dehydratisierung und/oder Oxydation und/oder Dchydricru: werden nach bekannten Methoden, wie sie z.B. in Houberi-Weyl, Methoden der organischen Chemie, h. Auflage, Georg-Thierne-Verlag Stuttgart; I.T. Harrison, S. Harrison, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley-Interscience (1971); CA. Buehler, D.E. Pearson, Survey of Organic Synthesis, Wiley-Interscience (197Ο); S.R. Sandier, W. Karo, Organic Functional Group Preparations, Vol. 1 (1963), 2 (1971) und 3 (1972), Academic Press, N.Y. and London, beschrieben sind, durchgeführt.

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So kann die Lyolyse mit geeigneten Mitteln, z.B. Verbindungen WII, in denen W die oben genannte Bedeutung hat, oder Säureanhydriden, gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren ynd/oder Aktivatoren und/oder organischen Lösungsmitteln bewirkt werden, Die Lyolyse von Verbindungen der Ausgestaltung II, in der CH=X eine geschützte oder derivierto Aldehydgruppe darstellt, mit Wasser in Gegenwart anorganischer oder organischer Säuren, z.B. Salzsäure,

·) Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, bei Raumtemperatur führt zu Verbindungen der Formel II, in der·A eine freie Aldehydgruppe darstellt, beispielsweise wird die Lyolyse von Acetalen mit verdünnter Salzsäure und die von Oxirncn und Hydrazinen mit einer 65 Joigen Schwefelsäure ausgeführt. Die Lyolyse mit Wasser von Verbindungen der Ausgestaltung III in Gegenwart von Basen, z.B. Natronlauge, oder vorzugsweise Säuren, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder Lewissäuren, z.B. Bortrifluorid, ohne organisches Lösungsmittel, z.B. in konzentrierter Schwefeisäure vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Alkoholen, Methylenchlorid oder Essigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart z.B. eines Kupferkatalysators und/oder eines Aktivators, wie von Ammoniumnitrat oder Natriumnitrat, oder in einer anderen Ausführungsform, z.B. in Gegenwart von Natronlauge und Wasserstoff peroxid, führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ in der A eine Carbamoylgruppe ist, bzw. der allgemeinen Formel IV, in der -C(=U)R eine -C(=0)NH₂~Gruppe ist. Unter ähnlicher. Reaktiansbedingungen, z.B. bei erhöhter Temperatur und/oder verlängerter Reaktionszeit, erhält man bei der Lyolyse der

*) oder erhöhter Temperatur

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Nitrile der allgemeinen Formel III über die Amide der Formel IV Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine freie CarbOXj^1-Igruppe darstellt. Werden Verbindungen der Ausgestaltung IV, in der -C(=U)R eine geschützte oder derivierte Carbonsäuregruppe darstellt, der Lyolyse .mit Viasscr im alkalischen, sauren oder neutralen Milieu unterworfen, so -werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in denen A eine freie Carboxylgruppe darstellt, wobei gegebenenfalls die Lyolyse auch nur bis zu einer beständigen Zwischenstufe der Ausgestaltung IV geführt wird. So werden reaktionsfähige Derivate der Ausgestaltung IV, in der -C(=U)R beispielsweise eine Th.ioa.~iid-, Iraidsäurccster- oder Amididingruppierung darstellt, unter schonenden Bedingungen mit Wasser zu Amiden der Formel IV, in der -C(=U)R eine Carbamoylgruppe ist, lyolysiert. Die Lyolyse mit Wasser kann auch durch intermediäre Bildung reaktionsfähiger Zwischenstufen begünstigt werden, wie beispielsweise bei der Um Setzung von Amiden der Formel IV, in der -C(=U)R eine Carbamoylgruppe ist, mit salpetriger Säure in essigsaurem und/oder schwefclsaurcm Medium und mit Wasser. Die Lyolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Acylgruppe bedeutet, mit Wasser, insbesondere in Gegenwart basischer Katalysatoren, wie von Ammoniak, organischen Aminen oder Alkal ihydr oxiden, führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet. Werden Verbindungen der allgemeinen Formol I, in der A eine freie Aldehydgruppe darstellt, der Lyolyso mit Alkoholen unterworfen, so werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der A die Bedeutung einer geschützten Aldohydgruppe

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in Form eines offenkettigen oder ringförmigen Acetals aufweist. Diese Lyolyse wird beispielsweise mit Alkanolen oder Alkandiolen in Gegenwart saurer Katalysatoren durchgeführt, wobei unter anderem als Alkohole Methanol, Äthanol, Propanol, n-Butanol, Äthylenglykol, Propylenglykol, 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol, als saure Katalysatoren unter anderen p-Tduolsulfonsäure, Perchlorsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Lewissäuren eingesetzt werden und das entstehende V7asser gegebenenfalls durch azeotrope Destillation, z.B. mittels Chloroform oder Benzol, entfernt wird. Die Lyolyse mit Alkoholen wird auch in Gegenwart von entsprechenden Orthoestern, z.B. Orthoameisensäureestern, mit Hilfe von sauren Katalysatoren, wie Mineralsäuren, Ammoniumchlorid oder Pyridinhydrochlorid, ausgeführt. Wird die Lyolyse mit Alkoholen mit Verbindungen der Ausgestaltung III durchgeführt, z.B. in der Kälte in Gegenwart von Chlorwasserstoff, so werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der A die Bedeutung einer derivierten Carbonsäure gruppe in Form eines Carbiniidsäurealkylesterhydrochlorids hat. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine freie oder reaktive derivierte Carbonsäuregruppe darstellt, werden mit Alkoholen zu Verbindungen der Formel I, in der A eine geschützte Carbonsäuregruppe bedeutet, lyolysiert, Als Beispiele für derartige Lyolysen seien folgende Methoden genannt: die azeotrope oder extraktive Umsetzung der freien Säure der Formel I (A=COOH) mit überschüssigem Alkohol R~ -OH,

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in dem R eine Alkylgruppe mit 1 bis 11, vorwiegend mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, oder eine Aralkylgruppe mit bis zu lh Kohlenstoffatomen, vorwiegend die Benzyl- oder Phenäthylgruppe, darstellt, in Gegenwart von Protonendonatoren; Umsetzung der vorstehenden Komponenten bei Raumtemperatur in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid; Umsetzung der Säurehalogenide oder der Säureanhydride der Formel I (A = -CO-R¹ , worin R ein

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Halogenatom bzw. eine Acyloxygruppe bedeutet, mit Alkoholen

20 °0

R -OH, in denen Π die vorstehende Bedeutung hat oder eine Arylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, vorwiegend die Phenylgruppe, darstellt, in Gegenwart oder Abwesenheit eines basischen Kondensationsraittels, z.B. Pyridin, Triethylamin oder Alkalihydroxiden. Die Lyolyse von Verbind\mgen der Ausgestaltung II, in der X ein Sauerstoffatom ist, mit Schwefelwasserstoff in organischen Lösungsmitteln in Gegenwart saurer Katalysatoren, wie Chlorwasserstoff oder Zinochlorid, ergibt Derivate der Formel II, in der X ein Schwefelatom ist, in Form

hrer Polymeren, vorzugsweise Trimeren. Die Lyolyse von Verbindungen der Ausgestaltung III mit Schwefelwasser stoff oder Thiolen, wie Alkylmerkaptanen oder Thioessigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von anorganischen oder organischen Basen, z.B. Pyridin, und/oder inerter Lösungsmittel und/oder Druck und/oder erhöhter Temperatur, ergibt Verbindungen der Ausgestaltung IV, .in der -C(=U)R eine Thioamidgruppe oder eine Iminothioäthergruppe darstellt. Die Lyolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der- A eine freie Aldehydgruppe bedeutet, mit Thiolen, wie Methylmerkaptan, Xthylmcrkaptan, Äthan-1,2-dithiol, gegebenenfalls in Gegenwart saurer Katalysatoren, wie Chlorwasserstoff oder Zinlcchlorid, führt zu geschützten Aldehyden in Form ihrer offenkettigen oder ringförmigen 2»Icrkaptale. Die Lyolyse von Verbindungen der Ausgestaltung IV, in der -C(=U)R ein Halogencarbonyl- oder Äcylorcy carbonylgruppe darstellt, mit Schwefclwasserstoff oder Thiolen oder deren Salzen mit anorganischen oder organischen Br.scn führt zu Verbindungen der Ausgestaltung IV, in der -C(=U)R eine Merkaptocarbonyl- oder Thiοcarbonestergruppe darstellt. Die Lyolyse von Verbindimgen der allgemeinen Formel I, in der

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A eine freie Aldehydgruppe oder Acetalgruppierung darstellt, mit sekundären Aminen, Aminoalkoholen, z.3. Xthanolamin, oder Diaminen, z.B. N,N'-Dimethyläthylendiamin, gegebenenfalls in Gegenwart von Protonendonatoren, führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine geschützte Aldehydgruppe, z.B. in Form eines Aminals, eines Oxazolidins oder Imidazolidine,

3 darstellt, während sich mit Ammoniak oder Aminen H₀N-R Ver-

Ci

bindungen der allgemeinen Formel I, in der A für die Gruppen -CH=NH oder -CH=N-R^ steht, bilden, wobei gegebenenfalls auch inerte Lösungsmittel, die auch als Schleppmittel für die azeotrope Wasserabscheidung dienen können, und/oder erhöhte Temperatur zur Anwendung kommen. Die Lyolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine freie Aldehydgruppe, eine geschützte Aldehydgruppe, z.B. in Form eines Acetals, Merkaptals, Aminals, Oxazolidins oder ähnlicher Derivate, oder eine reaktive derivierte Aldehydgruppe, z.B. die Gruppen -CH=S, -CH=NH oder -CH=N-R., darstellt, mit Aminoverbindungen H₀N-O-R oder H N-N

² \_R6

worin R , R , R und R die oben genannten Bedeutungen haben, führt zu derivierten Aldehyden der Ausgestaltung II, in der X die Gruppen =N-0-R oder =N-N ""^ ^R , worin R , R und R

die oben genannten Bedeutungen haben, darstellt. Die Lyolyse wird mit äquivalenten oder überschüssigen Mengen, vorzugsweise 1 bis 1,2 Mol Aminoverbindung, bei -10 bis 120⁰C, vorzugsweise 15 bis 90°C, vorzugsweise-in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Amiden, wie Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder 2-Äthoxyäthanol, gegebenenfalls auch in Gegenirart von Wasser und/oder vorzugsweise eines Protonendonators, insbe-

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- do -

sondere einer Carbonsäure, wie Essigsäure, durchgeführt. Die Lyolyse von Verbindungen der Ausgestaltung IV, in der -C(=U)R eine freie (R ist eine Hydroxygruppe), vorzugsweise geschützte (R ist beispielsweise eine Alkyloxy- oder Aryloxygruppe) oder reaktive derivierte (R z.B. mit der Bedeutung eines Halogenatoms, einer Acyl oxy-, Alkylmerkaptooder" Azidogruppe) Carbonsäuregruppe mit der oben genannten Bedeutung für U darstellt, mit Aminoverbindungen H-N*"""«■ **

, H₀N-O-R , H₀N-N^ oder H₀N-NR; führt zu entsprechen«

ti & <S >^ .. _ Δ ti.

den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine

Ii 11

derivierte Carbonsäuregruppe -C(=U)R , worin U und R die in der Ausgestaltung IV genannten Bedeutungen haben, darstellt. So werden beispielsweise geschützte Carbonsäurederivate, wie Ester, der Ausgestaltung IV mit den vorgenannten Aminoverbindungen mit oder ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, z.B. 50 bis 150 C, und/oder erhöhtem Druck, zu Amiden, Hydroxamsliuren oder Ilydraziden umgesetzt. Verbindungen der Ausgestaltung IV, in der -C(=U)R ein Halogencarbonyl- oder Halogenimidoylgruppe darstellt, werden in wässerigem oder organischen Medium mit zwei. Äquivalenten Aminoverbindungen oder mit einem Äquivalent Aminoverbindung in Gegenwart einer Ililfsbase, beispielsweise eines Alkalihydroxids, Pyridins oder Triäthylamins, bei O bis 30 C zu Amiden, Hydroxamsäuren, Hydrazidcn, Aiaidincn, K-IIydroxyamidinen oder Ilydrazidincn, fcrncr mit Natriumazid z.B. zu Azidcri umgesetzt. Die Lyolyse der freien Carbonsäuren der Formel I mit Aminoverbindungen in Gegenwart

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von Dxcyclohexylcarbοdixmid bei Raumtemperatur in geeigneten Lösungsmitteln führt ebenfalls zu entsprechenden Carbonsäurederivaten der Ausgestaltung IV.

Die sich gegebenenfalls anschließende Alkylierung oder Acylierung wird nach dem Fachmann bekannten Methoden durch- *geführt. So werden beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel R Q, worin R für einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrestj eine Aralkylgruppe oder einen Acylrest gemäß den Definitionen für R steht und Q den Rest einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. ein Halogenatom oder eine Alkylsulfonyloxy- oder p-Tolylsulfonyloxygruppe bedeutet, bei Temperaturen zwischen -30 C und 100 C, vorzugsweise zwischen -20 C und 60 C, und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel umgesetzt, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen, Alkoholen oder aprotischen dipolaren Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid, und vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittols, beispielsweise eines Alkalioder Erdalkalimetallhydroxids, -hydrids, -amids oder -carbonats oder einer organischen Stickstoffbase, beispielsweise Pyridin oder Triethylamin, wobei das Alkylierungsmittel z.B. in der 1- bis 1,2-fachen molaren Menge eingesetzt ward. In ähnlicher V7eise erhält man aus Verbindungen der Ausgestaltung II, in der X die Gruppe =X-OH bedeutet, mit Verbindungen der

I₁ I₁

Formel H Q, in der Q die vorgenannte Bedeutung hat und R eine

Z₁ Acylgruppe mit der in Formel II für R genannten Bedeutung-ist,

k Verbindungen der Fjormel II, in der X die Gruppe =Oi-0-R mit der dort genannten Bedeutung einer Acylgruppe für R darstellt.

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Die sich, gegebenenfalls anschließende Dehydratisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ in der A die Gruppen -CII=N-OH oder -C(=0)NII bedeutet, kann in üblicher Weise, z.B. thermisch oder durch geeignete Dehydratisierungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und/ oder erhöhter Temperatur, durchgeführt werden und ergibt Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Ausgestaltung III. Als Dehydratisierungsmittel seien beispielsweise genannt: Eisessig, Acetanhydrid/Natriumacetat oder Ameisensäure/ Natriumformiat in der Hitze; Acylhalogenide gegebenenfalls in Gegenwart von Pyridin; Thionylchlorid, Phophox-oxidchlorid, Phosphorpentachlorid gegebenenfalls in Gegenwart von Dimethylformamid; Phosgen, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Dicyclohexylcarbodiimid gegebenenfalls in Gegenwart von organischen Basen; Phosphorpentoxid; Dichlorcarben in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren; Isocyanate in Gegenwart von tertiären Aminen; 1,1'-Carbonyl-biimidazol; Trichloracetonitril. Die Reaktion wird gegebenenfalls auch heterogen, z.B. mit Thionylchlorid in Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel, durchgeführt. Instabile Zwischenstufen sind in einigen Fällen auch isolierbar, z.B. bei eier Reaktion von Oximen mit Säureanhydriden O-Acyloxime oder mit Methylisocyanat O-Mothylcarbarnoyloxime.

Die sich gegebenenfalls anschließende Oxidation oder Dehydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine freie oder derxvierte Aldehydgruppc bedeutet, wird nach den üblichen Methoden., wie sie auch bei Verfahren c angeführt sind, ausgeführt. So erhält man beispielsweise aus freien Aldehyden der Ausgestaltung II mit Ammoniak und Mangandioxid in der Hitze über intermediär gebildete Aldimine die Nitrile der Formel III, mit Aminen der Formel

12 13

HNR R -* und Mangandioxid in Gegenwart von Natriunicyanid Verbin-

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bindungen der Ausgestaltung IV, in der -C(=U)R die Gruppe

R 12 13

C(=O)N-^^ bedeutet, worin R und R die oben ange-

gebenen Bedeutungen haben.

Die Herstellung der gemäß Verfahrensvariante a einzusetzenden 4-Pyrozolylmethylenammoniumverbindungen V kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. So werden z.B. in an sich bekannter Weise durch Reaktion von 5-Nitro-2-acetylfuran mit den entsprechenden Hydrazinen H N-NH-R 5-^itro-2-acetyl-furan-hydrazone erhalten, die mit einem ViIsmeyer-Reagens, welches aus einem Dialkyl- oder Alkylarylformamid und einem Säurehalogenid vor der Umsetzung oder bevorzugt in situ während der Reaktion hergestellt wird, zu den 3- oder 5-(5-Nitro-2-furyl)-pyrazol-4-yl-methylenammoniumverbindungen V umgesetzt werden. Die Verbindungen V werden jedoch auch durch Reaktion von 3- oder 5-(5-Nitro-2-furyl)-pyrazolen mit einem Vilsmeyer-Reagens erhalten. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen V besteht z.B. in der Umsetzung von 3- oder 5-(5-Nitro-2-furyl)-pyrazolen mit Hexamethylentetramin und Trifluoressigsäure in inerten Lösungsmitteln nach Duff.

Überraschenderweise lassen sich die Verbindungen V auch in einem Eintopfverfahren durch Reaktion von 5-Nitro-2-acetylfuran mit entsprechenden Hydrazinen H-X-NH-R in Gegenwart von niederen Alkancarbonsäuren, z.B. Ameisensäure, Propionsäure, Buttersäure, .vorzugsweise Essigsäure, und anschließende Zugabe eines Vilsmeyer-Rcagenserhalten. Bei diesem Verfahren setzt man vorzugsweise 5-Nitro-2-acetylfuran mit ca. einem Moläquivalent eines Hydrazins in einem Dialkyl- oder Alkylarylformamid in Gegenwart von z.B. Eicsessig und anschließend mit einem Säurehalogenid um. Als

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Dialkylforinamide werden z.B. Dimethylformamid, Diisopropylformamid, N-Formylpiperidin, X-Formylpiperazin, oder N-Formylmorpholin, vorzugsweise Dimethylformamid, verwendet. Als Alkyl aryl formamide werden ζ,Β. N-Methyl-Of-phenylformainid oder N-Äthyl-N-tolylformamid verwendet. Als Säurehalogenide kommen Phosphoroxidbianid, Phosgen, Thionylchlorid, vorzugsweise Phosphoroxidchlorid, in Frage. Dieses Verfahren ergibt - bei entsprechender Reaktionsführung ausgezeichnete Ausbeuten. Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen 10° und 50°C, die Reaktionszeiten zwischen 30 Minuten und 2k Stunden.

Die Herstellung der gemäß Verfahrensvariante b einzusetzenden Furylpyrazolverbindungen VI erfolgt nach an sich bekannten PyrazolSynthesen. So werden Furylpyrazole VI beispielsweise aus entsprechenden ß-Diketonen oder deren funktionellen Derivaten und Hydrazinen, wie es unter anderem in DOS 1 S09 387 beschrieben wird, oder durch Umsetzung von 2-Acetylfuranhydrazonen ;nit Vilsmeyer-Reagentien erhalten.

Die Herstellung der gemäß Verfahrensvariante c einzusetzenden (5-Nitro-2-furyl)pyrazolverbindungen VII erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise erhält man 4-Halogenmethylpyrazole VII durch Ilalogenmethylierung entsprechender in ^-Stellung unsubstituicrterPyrazole. Die •'i-HaiogeiiKiethylpyrazolc VII werden mit sasscr in entsprechende 'i-IIyoroxymcthylpyrazole \ΊΙ und rait Aminen in entsprechende 4-Aininoinoth.ylpyrazole VII umgevrandelt.

4-Hydroxymethylpyrazole VII entstehen auch durch Reduktion von entsprechenden Pyrazol-4-carbonsäuren mit komplexen Aluminiumhydriden und 4-Halogenmethylpyrazole aus den 4-Hydroxymethyl- . pyrazolen durch Umsetzung mit Säurehalogeniden wie Thionylchlorid oder Phosphoroxidchlorid.

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In einer bevorzugten Gegebenenfallsmaßnahme -werden Verbindungen der Ausgestaltung II, in der X ein Sauerstoffatom darstellt, in einem. Eintopfverfahren, das heißt in einem einstufigen Verfahren, zu Verbindungen der Ausgestaltung III umgesetzt. Hierbei werden die Aldehyde II zuerst mit Hydroxylamin, -welches vorzugsweise aus seinen Säureadditionssalzen mit

•metall' carbonsauren Salzen, vorzugsweise Alkali/Acetaten, in Freiheit gesetzt wird,- in geeigneten Lösungsmitteln, z.B. Dialkylformarai den oder Arylalkylformamiden, vorzugsweise Dimethylformamid, in Gegenwart von Protonendonatoren, vorzugsweise Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, und dann mit einem Dehydratisierungsmittel, beispielsweise einem Säurehalogenid, vorzugsweise Phosphoroxidchlorid, umgesetzt. Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen 10 und 50 C, die Reaktionszeiten zwischen 30 Minuten und 24 Stunden, vorzugsweise 2 bis 8 Stunden.

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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen II, III und IV besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich, verwertbar machen. Zum einen haben die Verbindungen der allgemeinen Formel I starke antimikrobielle Eigenschaften, insbesondere antibakterielle, antiprotozoelle, anthelininthische oder antimykotische Wirksamkeit, zum anderen lassen sie sich in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I überführen, stellen also wei-tvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen II, III und IV dar.

Die antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen erstreckt sich auf grampositive und gramnegative Bakterien. Für diese seien beispielhaft genannt: Micrococcaceae, z.B. Staphylococcus aureus; Streptococcaceae, z.B. Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis (Enterococcus); Enterobacteriaceae, z.B. Escherichiae, wie Escherichia coil, Klebsiellae, wie Klebsiella pneumoniae, Proteus, wie Proteus morgagnii, Proteus mirabilis, Proteus Rettgeri; Salmonellae, wie Salmonella typhiraurium, Salmonella enteritidis, Shigella; Pseudomonaceae, wie Pseudomonas aeruginosa; Corynebacteriaceae, wie Corynebacterium pyogenes; Bacillaceae, wie Bacillus subtilis; Clostridiae; Mycobacterium tuberculosis. Als Protozoen seinen beispielhaft genannt: Trichomonaden, insbesondere Trichomonas vaginalis und Trichomonas foetus; Amoeben, wie Entamoeba histolytica; Coccidien, wie Eimeria; Plasmodien; Trypanosomen, wie T. brucei, T. rhodesiense, T. gambiense, T. cruzi; Leishmanien. Als Myzeten seien beispielhaft genannt: Hefen, Schimmelpilze, Dermatophyten und dimorphe Pilze. Als· Helminthen seien beispielhaft genannt Trematoden, Cestoden, Nematoden.

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Die ausgezeichnete und breite antimikrobielle Wirksamkeit der Nitrofurylpyrazole der allgemeinen Formel I ermöglicht ihren Einsatz sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin, wobei sie zur Prophylaxe von Infektionen oder zur Behandlung bereits eingetretener Infektionen verwendet werden können.

Als Indikationen für den humanmedizinischen Bereich seien innere und äußere Infektionen wie Allgemeininfektionen, Infektionen des Urogenitalsystems oder des Darnitraktes, Mund- und Racheninfektionen, bakteriell bedingte Dermatosen, wie Pyodermien, Abszesse, Wundinfektionen, Schleimhautinfektionen oder die Desinfektion der gesunden Haut wie auch die Wunddesinfektion genannt.

Für den veterinärmedizinischen Bereich kommen als Indikationen äußere und innere Infektionen wie Schleimhautinfektionen, Pyodermien, Abszesse, Wundeiterungen, Mastididen, Infektionen, des Urogenitalsystems oder des Darmtraktes in Frage. Grundsätzlich können mit den neuen Verbindungen alle höheren Tiere, insbesondere junge oder ausgewachsene Haustiere, z.B. Geflügel , •wie Küken, Katzen, Hunde, Kaninchen, Schafe, Schweine, Pferde oder Rinder behandelt werden.

Die neuen Verbindungen können auch als Oberflachendesinfektionsmittel verwendet werden. Sie können auch zum Schutz von hochmolekularen, hydrophoben oder anderem organischen Material oder Arzneimittelzubereitungen gegen mikrobielle Zersetzung als Konservierungsmittel eingesetzt werden, indem man das organische Material mit den Verbindungen vermischt, kontalctiert, imprägniert oder in anderer Weise behandelt. Die neuen Verbindungen finden auch Anwendung als wachstumsfördernde Zusätze für Tierfuttermittel.

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(BYKj BykGuidon 119 Int Harz.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen je nach Art der Substitution ein antimikrobielles Wirkungsspelctrum mit unterschiedlichen Schwerpunkten auf, wobei eine der vorgenannten Wirkungen, im besonderen die antibakterielle (speziell z.B. gegen Erreger von Allgemein- oder Urogenital- oder Danninfektionen oder äußeren Infektionen) oder die antiprotozoelle (speziell z.B. gegen Trichomonadeninfektionen) Wirkung, oder eine Kombination dieser Wirkungen betont ist. Je nach gewünschter therapeutischer Zielrichtung oder einer der obengenannten anderen Anwendungen kommt eine der Verbindungen der allgemeinen Formel I des gewünschten Wirkungstyps zum Einsatz.

Die überragende antimikrobielle Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde durch in vitro- und in vivo-Yersuche nach Standardmethoden festgestellt, wobei die Wirksamkeit bekannter Wirkstoffe, beispielsweise von Nitrofurantoin, Nifuroxazid, Nifuratel oder Metronidazol, deutlich öbertroffen wurde.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein antimikrobiell wirksames Mittel zur Bekämpfung der Erreger menschlicher und tierischer Erkrankungen, das durch den Gehalt an einem oder mehreren der neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen II, III oder IV gekennzeichnet ist.

Die antimikrobiell wirksamen Mittel- werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel können die neuen Verbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe , beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5» vorzugsweise 0,5 bis 95 Gewichtprozent der Gesamtmischung.

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In Übereinstimmung mit der Erfindung können im human- und veterinärmedizinischen Bereich die Wirkstoffe in .jeder beliebigen Form, z.B. systernisch oder topisch, angewandt werden unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden antimikrobiellen Blut- , Sekret- oder Gewebsspiegeln oder Lokalkonzentrationen an Ni tr of uryl verbindung gewährleistet ist. Das kann entweder durch orale, rektale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Die neuen Arzneimittel können jedoch auch intravaginal oder Xokal auf der Körperoberfläche angewendet werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium, eine Vaginalkugel, eine Vaginaltablettc oder ein Vaginalstäbchen oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion, einer Suspension, eines Sols,eines Gels, einer Salbe oder einer Creme sein.

Unter "Einheitsdosis¹¹ im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachem einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewähnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.

Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung ent-

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halten, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 2 bis 6000 mg, vortcilhafterweise 10 bis 2500 mg und insbesondere 20 bis 1200 mg Wirkstoff.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärnedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,1 bis etwa 5°i vorzugsweise 0,5 bis 20, insbesondere 1 bis 10 mg/ kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,05 bis etwa 25» vorzugsweise 0,25 bis 3·5ι insbesondere 0,5 his IO rag/kg Körpergewicht.

Bei einer parenteralen, z.B. intraperitonealen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei der Mastitistherapie des Rindes z.B. werden etwa 5 bis etwa ?00 mg Wirkstoff je Euterviertel appliziert.

Für eine lokale Applikation kommen Zubereitungen in Frage, die etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise 0,05 bis 5j insbesondere 0,1 bis 1 Gewichtsprozente Wirkstoff enthalten.

Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis 4 mal am Tag zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils nach den Mahl-

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zeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Forraulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmack skorrigenz, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.

Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässerige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Losungen oder Sirupe kommen.

Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulie~

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rungs- und Verteilungsrnittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel; z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittel im Gastrointestinaltrakt und damit z.B. eine bessere Verträglichkeit, Prothrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneiatoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuß'oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.

Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxy-'athyl.enstearat, Heptadecaäthylenoxycetanol, Polyoxyäthylensorbitolmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.

Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und. Antioxidantien.

In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den obengenannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.

Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben

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Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitannionooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmitteln enthalten.

Zur rektalen Anwendung der Arzneistoffe gelangen Suppositorien, die mit Hilfe von bei Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyäthylenglykole, hergestellt werden.

Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare -wässerige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungs-· initel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, ZcB. Propylen- oder Butylenglykol, enthalten können.

Für die lokale Behandlung geeignete Salben, Pasten, Cremes, Gele, Sole, Vaginaltabletten oder -stäbchen können neben dem oder den wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.

Für die Mund- und Rachendesinfektion sind z.B. alkoholische Lösungen mit 1 bis 5 % Wirkstoff, die Glycerin und andere Trägerstoffe enthalten, oder Lutschtabletten mit 0,2 bis 20 % Wirkstoffgehalt, die vor allem Zucker und weitere Trägerstoffe enthalten, geeignet.

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Der oder· die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Neben den neuen Nitrofurylpyrazolverbindungen können die pharmazeutischen Zubereitungen beispielsweise einen oder mehrere pharraakologisch aktive Bestandteile aus anderen ArznBxmittelgruppen enthalten, beispielsweise Steroide, wie Östrogene, z.B. Östradiolbenzoat oder -valerianat, oder Corticoide, z.B. Hydiocortison; Sulfonsäureamide, z.B. Sulfanilamid oder 6-Sulf anilamido-2,4-dimethyl-pyrimid.inin Antibiotica, wie Penicilline, z.B. Penicillin G oder Ampicillin, Cephalosporine, z.B. Cephalosporin C, oder Saccharidantibiotika, z. B. Streptomycine, Kanamycine oder Neomycine, oder Polyenantibiotika, z.B. Nystatin, Pimaricin oder Amphotericin B, oder Tetracycline, z.B. Aureotnycin oder Terraraycin, Peptidantibiotika, z.B. Bacitracin, .Chloramphenicol oder Rifamycine; Nitroheterocyclen, wie Nitrothiazole, z.B. Niridazol, Nitrofurane, z.B. Nitrofurantoin., oder Nitropyrimidine, z.B. 2-Amino-5-nitro~ pyrimidin; Antimykotica, wie Phenolcarbonsäuren, z.3. o-Hydioxy—benzoesäure oder p-Hydroxy-benzoesäure-alkylester, 8-Hydroxy-chinoline, z.B. 5~Chlor-8-hydroxy-7-jod-chinolin oder 5»7-^Dichlor-2-methyl-8-hydroxy-chinolin, 3i^', 3~ Tribrorasalicylanilid oder andere halogenierte Salicylanilide, halogenierte Carbanilide, halogenierte Benzoxazole oder Benz-

oxazaLone, Polychl or-hydroxydiphenylmethane , Halogen-dihyd ro::ydiphenyl-sulfide, 4,k*-Dichlor-2-hydroxy-diphenyl-äther, 2¹, 4,4·-Trichlor-2-hydroxydiphenyiäther oder andere Polyhalogenhydroxydiphenyläther oder bakterizide Quaternärverbindungen.

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SyH Gulden 119 T-nt Mär Z 197? -

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Die Verb indtmgen der Formel I können auch als Futtermittelzusatz zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterauswertung in der Tierhaltung, insbesondere bei der Aufzucht von Jungvieh, "wie z.B. Kälbern, Ferkeln, Küken, Puten und bei der Haltung von Mastvieh, wie z.B. Rindern, Schweinen usw. verwendet werden. '

Die Applikation des oder der Wirkstoffe erfolgt zu diesem Zweck vorzugsweise über das Futter und/oder das Trinkwasser. Die Wirkstoffe können aber auch in Futterlconzentraten, sowie in Vitamin- und/oder Mineralsalze enthaltenden Zubereitungen verwendet werden. . .

Die neuen Verbindungen werden dem Futter oder dem Trinkwasser in einer Konzentration" von etwa 0,1 bis etwa 1000, vorzugsweise 1 bis 200, insbesondere 20 bis 100 ppm zugefügt.

Die Vermischung mit dem Futter gegebenenfalls in Form eines Praemix (z.B. Wirkstoff und Weizennachmehl) oder den Futterkonzentraten und den übrigen Futterzubereitiuigen erfolgt nach den üblichen Methoden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Chemotherapie von Wirbeltieren, z.B. Säugetieren oder Vögeln, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man dem infizierten Tier eine antimikrobiell wirksame und pharmakologisch verträgliche

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Menge einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen II, III oder IV verabreicht.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen H₁ in oder IV lassen sich nach vorstehend beschriebenen Methoden in antimikrobielle Verbindungen der allgemeinen Formel I überführen, wie mit den folgenden Beispielen dargelegt wird. .So erhält man aus freien Aldehyden der FormelII die Aldehydderivate der Formel II, in denen A eine geschützte oder derivierte Aldehydgruppe bedeutet, z.B. die Acetale ,.die Imine, die Oxime oder die Hydrazone; genauso lassen sich die geschützen und derivierten Aldehyde in die freien Aldehyde überführen. Die geschützten Aldehydderivate können ferner für die Herstellung der derivierten Aldehyde verwendet werden. Die freien Aldehyde der Ausgestaltung II dienen auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung von Verbindung der Ausgestaltung IH oder der Ausgestaltung IV. Nitrile III finden Verwendung zur Herstellung von Verbindungen der Ausgestaltung IV. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A eine geschützte oder derivierte Carbonsäuregruppe darstellt, lassen sich in solche überführen, in denen A eine freie Carbonsäuregruppe bedeutet; genauso lassen sich Verbindungen IV mit geschützter Carbonsäuregruppe in solche der Ausgestaltung IV, in denen A eine derivierte Carbonsäuregruppe "bedeutet, überführen. Ferner können Verbindungen der Ausgestaltung IV, in denen A eine freie Carbonsäuregruppe darstellt, zur Herstellung von Verbindungen IV, in denen A eine geschützte oder derivierte Carbonsäuregruppe bedeutet,eingesetzt werden. Oxime der Ausgestaltung II oder Amide der Ausgestaltung IV finden Verwendung zur Herstellung von Verbindungen der Ausgestaltung III. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

1 '

R ein Wasserstoffatom ist, können zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest·, eine Aralkylgruppe oder eine Acylgruppe darstellt, verwendet werden. Verbindungen der

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ΒΥίί

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2 6 Ί 2 Ί 5

allgemeinen Formel I, in denen R einen Acylrest bedeutet, können zur Herstellung von Verbindungen der Formel I₁ in denen R ein V7asserstoffatom darstellt, eingesetzt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die Abkürzungen F. bzw Sdp. bedeuten Schmelzpunkt bzw. Siedepunkt.

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Beispiele Beispiel 1

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd

Man tropft zu 100 ml Dimethylformamid bei 10-20°C 27 S Phosphor oxid chlorid ' und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur nach.- Zu dem Vilsraeier-Komplex gibt man portionsweise bei 40°C 17,7 g 5-Nitro-2-ac.etylfuran-semicarbazon, rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur-und erhitzt 6 Stunden auf 50°C, wobei man Gasentwicklung beobachtet· Der das *fc-Pyrazolyl-methylendiniethylanimonium-Salz enthaltende Ansatz wird auf 100 s Bis gegossen, mit 6n Natronlauge tropfenweise auf pH 6-7 eingestellt, mit Wasser verdünnt und noch k Stunden gerührt. Man saugt den Niederschlag ab, trocknet im Exsiccator über Calciumchlorid und erhält 7 g gelbe Kristalle. Man schüttelt die Matterlause mit 3 x 200 ml Chloroform aus, verdampft das Chloroform im Vakuum, erhitzt den Rückstand mit 500 ml Wasser und erhält 3 g gelbe Kristalle. Man versetzt die vereinigten Niederschläge mit 200 ml Wasser und ^h ml In Natronlauge, klärt mit Aktivkohle und fällt durch Ansäuern mit Essigsäure aus. Man erhält in 21 % Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-" lH-pyrazol-4-carboxaldehyd. F. l87-l87,5°C (aus o-Dichlorbenzol).

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte Semicarbazon erhält man, indem man 15,5 S 5-Nitro-2-acetylfuran, 12,6 g Semicarbazidhydrochlorid und 9 g wasserfreies Natriumacetat 5 Stunden bei _x' Raumtemperatur in Äthanol rührt, absaugt und mit Äthanol und Wasser wäscht.

5-Nitro-2-acetylfuran wird z.B. nach USP 2 976 300 (Norwich), CA. _55, P 16567b hergestellt.

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Beispiel 2 . .

l-Metiioxycarboriyl-3-(5-iiJ-tro-2-ruryl)-pyra2ol-^/f-car"Ooxaldehyd

Durch Zutropf en. von hkh ml Phosphor oxidchlorid zu 603 ral Dimethylformamid bei 10-20 C stellt man den ViIsmeier-Komplex her und gibt bei 15°C 275 g 5-Nitro-2-acetylfuran-methoxycarbonylhydrazon zu. Man steigert die Temperatur in 5 Stunden auf 28-3O°C, rührt bei dieser Temperatur 3 - k Stunden und hydrolysiert das entstandene [[l-Methoxycarbonyl-3-(5-nitro-2-furyl)-*l-pyrazolyl ] -methylen]-diraethylammoniumsalz durch Eingießen in 2,9 kg Eis und 1,5 1 Wasser, wobei man die Temperatur durch Eintragen von Eis unter 25 C hält (ca. 1,5 Stunden). Man saugt den kristallinen Niederschlag ab, -wäscht mit Wasser neutral und trocknet. Man erhält in 80 % Ausbeute l-2-!ethoxycarbonyl-3-(.5-nitro-2-f uryl) -pyrazol-^l-carboxaldehyd. P. 187-189⁰C unter Zersetzung (aus Dimethylformamid/Wasser).

5-Nitro-2-acetylfuran-methoxycarbonyl hydrazon kann man auf folgendem Weg herstellen:

11915 S 5-Nitro-2-acetylfuran und 76 j ^ g Carbazinsäuremethylester werden in 400 ml Methanol und 3 ml Eisessig 5 Stunden bei ^0°C gerührt. Man kühlt auf 0°C, wäscht mit kaltem Methanol und erhält I69 g 5-Nitro-2-acetylfuran-methoxycarbonylhydrazon. F, 179-l80°C.

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V J

Eyk Gulden 119 Iⁿ^ MHr Z 19 7 6

Beispiel 3 '

aldehydäthylenacetal

Man erhitzt kGk g l-Methoxycarbonyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, I70 g Äthylenglykol und 0,6g p-Toluolsulfonsäure in 3OOO ml Chloroform am Wasserabscheider unter Rückfluß, bis kein Wasser mehr abgeschieden ■wird (k - 5 Stunden). Man klärt mit Aktivkohle, engt im •Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert aus Dimethylformamid und Wasser um. Man erhält in 83 % Ausbeute 1-Methoxycarbonyl~3-(5-ni"fcro-2-furyl)-pyrazol-*fc-carboxaldehydäthylenacetal. F. 178,5-179,5°C (Dioxan/Wasser).

Analog erhält man aus

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-*t-carboxaldehyd l-Äthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd l-Benzyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd l-(p-Chlorphenyl)~3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd

und Äthylenglykol bzw. 2,2-Dimethyl-l,3-pi"opandiol

1-Methyl-3- (5-nitro-2-furyl)-pyrazo 1-4-carboxaldehydäthylenacetal l-Xthyl-3-(5-*ⁿⁱ'^fcro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydäthylenacetal l-Benzyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydäthylenacetal i-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxyaldehyd-

äthylenacetal

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehydäthylenacetal bzw.

l-Methyl-3- (5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-2' , 2¹ -dimethyl -propylenacetal

l-Äthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-2^f,2'-diine thyl-propylenacetal

l-Benzyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-2' ,2' -dime thyl-propyl enac et al

l-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-2· ,2

. dimethyl-propylenacetal

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-(i-carboxaldehyd-2' ,2' -di-

"6 09842/101S ,J^thyl-prppylenacctal.

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BykGüidon 119 Int März 1976

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Beispiel k.

3- (5--Ni-bro-2-furyl)-lH--pyrazol-^-carboxaldGhydäthylenacctal·

Zu einer Suspension von 51 g l-Methoxycarbonyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-*i-carboxaldehydäthylenacetal in 200 ml Dimethyls formamid und 50 ml Wasser tropft man bei Raumtemperatur 29 nil konzentriertes Ammoniakwasser, rührt 20 Minuten bis zur Auflösung und säuert mit 2n Salzsäure bis pH 5-6 an, wobei ein Niederschlag ausfällt. Man tropft 50 ml Wasser zu, rührt noch 15 Minuten bei Raumtemperatur, saugt ab und wäscht mit Wasser. Man erhält in 79 % Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehydäthylenacetal. F. i66-l67°C.

Beispiel 5

3-C5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-ⁱI-carboxaldehyd

Zu einer Suspension von 513 S l-Methoxycarbonyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol~*t-carboxaldehydäthylenacetal in 2000 ml Dimethylformamid und 250 ml Wasser tropft man bei 20-25°C in ca. 20 Minuten 292 ml 25 /6-iges Ammoniakwasser, wobei sich der Niederschlag auflöst und rührt anschließend noch 30 Minuten. Unter mäßiger Kühlung tropft man ca. 1000 ml 2n Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion ein, rührt 2 Stunden bei 30 C und gibt 1,7 kg Eis zu. Der ausgefallene Niederschlag wird in der Kälte abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Man erhält in 96 % Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-^-carboxaldehyd. F. 187-187,5^OC.

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Byk Guidcn 119 Int Mär ζ 1976 Beispiel 6

3^(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd

a) Zu einer Suspension von 95»5 S 1-Methoxycarbonyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydäthylenacetal in 750 ml Dioxan tropft man 54 ml konzentriertes Ammoniakwasser, rührt 12 Minuten, tropft l60 ml 2n Salzsäure bis pH 1 ein", rührt 30 Minuten, verdünnt mit 2000 ml Wasser und läßt über Nacht im Kühlschrank stehen. Man erhält in quantitativer Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd vom Schmelzpunkt 184 -l86 C.

b) Setzt man 3,1 g 1-Methoxycarbonyl-3-(5-nitro~2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydäthylenacetal in 50 ml Dioxan und 25 ml Wasser mit 1,73 S Piperidin 20 Minuten bei Raumtemperatur um und verfährt wie unter a) beschrieben, erhält man 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd vom Schmelzpunkt 185-187°C.

Beispiel 7

3-(5-Nitro-2-furvl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd

Zu einer Suspension von 9»1 g l-Methoxycarbonyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd in 80 ml Dioxan tropft man bei 5-8°C 33,4 ml konzentriertes Ammoniakwasser, rührt I5 Minuten und säuert mit 2n Salzsäure bis pH 2. an. Man destilliert die Hauptmenge Dioxan im Vakuum ab, versetzt mit 100 ml Wasser, saugt ab und wäscht mit Wasser. Man erhält in 78 %-iger Ausbeute 3_(5_Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd vom Schmelzpunkt

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Beispiel 8

l>-ΛthoxycarboI^yl·-3-(5-.nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxal·deh.yd

Man stellt aus 10 ml Dimethylformamid und k, 7 ml Phosphoroxidchlorid bei Raumtemperatur einen Vilsmeier-Komplex her, trägt bei 15-17 C 3 S 5-Nitro-2-acetylfuranäthoxycarbonylhydrazon ein und rührt einen Tag lang bei Raumtemperatur. Man gießt die das (t-Pyrazolylmethylendimethylammonium-Salz enthaltende Lösung auf Eis und Wasser, filtriert die erste Fällung (0,6 g) ab und erhält beim Stehen der Lösung eine Fällung von ^9 % 1-Äthoxycarbonyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd. F. 139,5-l4l°C (aus Aceton).

Beispiel 9

3~(5-Xitro-2.-furyl)-lH-pyrazol--*fc-carboxaldehyd

Hydx-olysiert man 0,96 g l-Äthoxycarbonyl-3-(5-nitro-2-furyl) _ pyrazol-^-carboxaldehyd in 8 ml Dioxan erst mit 3»3 ml konzentriertem Ammoniakwasser und dann mit Salzsäure analog Beispiel 7, erhält man in 75 % Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd vom Schmelzpunkt 18I-186 C.

* * Beispiel 10

l-Methyl-3- ( 5-nitro-2-f uryl) -pyrazol-(t-carboxaldehyd

Zu einer Suspension von l6_t0 g 80 ?6-igetn Natriumhydrid in 67O ml Dimethylformamid trägt man bei -15°C bis -5°C unter Licht- und Luftanschluß 100 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd ein, rührt noch 30 Minuten und tropft bei dieser Temperatur eine Lösung von 75»^ g Methyljodid in 100 ml Dimethylformamid zu, wobei sich ein Niederschlag abscheidet. Man rührt noch 1 Stunde, tropft 6 g Eisessig zu und gießt auf

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Byk Gu'ciea

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l600 g Eis und Wasser. Man rührt 1 Stunde, saugt ab und wäscht mit V/asser. Man erhält 100,7 g (9*1,5 % der Theorie) eines Gemisches von l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd und l-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd. Man löst den Niederschlag in 300 ml heißem Dimethylformamid, fällt in der Kälte mit 150 ml Wasser und wiederholt diese Operation mit entsprechend reduzierten Lösungsmittelmengon noch zweimal. Man erhält in 59 % Ausbeute i-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd. F. 183-18%,5°C.

Beispiel 11

l-Methyl-5- (5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxald.ehyd

Die vereinigten Filtrate der Fällungen aus Beispiel 10 werden im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Wasser ausgewaschen und auf der Säule über Kieselgel mit Chloroform/ Äthanol 9:i chromatographyert. Man erhält 6 g l-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd. E. 129 j 5-130,5°C (aus Methanol/Wasser).

Beispiel 12

1-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd und l-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd

Man stellt aus 9 ml Dimethylformamid und 10 g Phosphoroxidchlorid bei 15-2O°C einen Vilsmeier-Komplcx her und fügt bei IO-I5 C 3|0 g 5-Nitro-2-acetylfuran-methylhydrazon zu. Man rührt einen Tag lang bei Raumtemperatur, gibt zu der das 4-Pvrazolylmethylendimethylammonium-Salz enthaltenden Lösung Eis zu und stumpft mit Sodalösung auf pH 2 ab. Man erwärmt Minuten auf 40-50 C, saugt in der Kälte ab, wäscht mit Wasser und

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erhält 2,4 g einer Mischung der methylierten Pyrazole. Man chromatography ert auf einer Kieselgelsäule mit Chloroform/ Äthanol (19:1) und erhält 1 Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4~carboxaldehyd (F. l83-l34,5°C) und l-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd (F. 129 ,5-130 , 5°C) .

Beispiel 13 .

l-Methyl-3- ( 5-Tiitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd

1,0 g l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol, 0,73 S Hexamethylentetramin und 11,6 s Trifluoressigsäure -werden 4,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Man gießt die das 4-Pyrazolylmethylenammoniu.-a-Salz enthaltende Lösung auf 31 nil Eiswasser, rührt 15 Minuten, macht mit konzentrierter Natriumcarbonatlösung alkalisch, saugt den Niederschlag ab und -wäscht mit Wasser neutral. Man erhält in 79 % Ausbeute 1-Methyl-3-(pnitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd vom Schmelzpunkt l8l-l82°C.

Analog werden aus l-Athyl-3-(5-nitro~2-furyl)-pyrazol bzΛv. l-Isopropyl-3-(5-ni tro-2-furyl)-pyrazol und Hexamethylentetramin und Trifluoressigsaure erhalten; l-Äthyl-3-(5-^tnitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd (F. l44-l'i6°C bzw.

l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd (F. 167,5

169,5°C).

Die Ausgangsverbindungen lverden wie folgt hergestellt:

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Zu einer Suspension von 67 g 5-Nitro-2-furaldehyd~:(-brom-N-methylhydrazon in 335 ml Vinylacetat tropft man in einem abgedunkelten Gefäß unter Stickstoff bei 45°C eine Lösung von 42 s Triäthylamin in I70 ml Vinylacetat. Man rührt noch 2 Stunden bei 60 C, engt im Vakuum· zur Trockne ein, rührt den ■ Rückstand 1,5 Stunden mit 150 ml Wasser und filtriert ab. Man. erhält in 83 % Ausbeute l-Methyl-3- (5-nitro-2-furyl) pyrazole F. l63-i64°C (aus Dirnethylformamid/Wasser). Analog werden aus 5-Nitro-2-faraldehyd-iC-broin-N-äthyl-hydrazon bzw. 5-Nitro-2-furaldehyd-c(-brom->i-isopropyl-hydrazon 1-Äthyl-3-(5-nifcro-2-furyl)-pyrazol bzw. l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol erhalten. .

Beispiel Ik

1—Hethyl-3- (5~^itro-2-f uryl) -pyrazol-^-carboxaldehyd

Man stellt aus 38 ml Dimethylformamid und 39 g Phosphoroxidchlorid den Vilsmeier-Komplex her, fügt 10 g l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol zu und erwärmt 11 Stunden auf 8O-85 C. Man. gießt die das 4-Pyrazolylmethylendimethylainmonium-Salz enthaltende Lösung auf Eis, rührt 2 Stunden, stumpft mit Natronlauge auf pH 3 ab, saugt in der Kälte ab und erhält 7,4 g Produkt. Dieses wird auf einer Kieselgelsäule mit Chloroform/Äthanol 9:1 chromatographxert und aus Dirnethylformamid/Wasser umkristallisiert. Man erhält l-Methyl-3-(p-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd. F. l83-l84,5°C.

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Byk Gulden

• 119 Int März 19 ?6

Beispiel 15

l-Äthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldchyd l-Äthyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldohyd

In eine Suspension von 80 %-igem Natriumhydrid in 50 Dimethylformamid trägt man bei -10°C bis -12°C 10 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-*l-carboxaldehyd ein, rührt 30 Minuten und tropft dann bei -5 C bis -12 C eine Lösung von 8,3 S Äthyljodid in 20 ml Dimethylformamid ein. Man rührt noch 2,5 Stunden zwischen -5°C und 0⁰C, setzt 0,5g Eisessig zu, gießt auf 200 g Eis und Wasser und saugt den Niederschlag in dor Kälte ab. Man erhält 9»3 g Produkt, das auch etwas isomeres l-Äthyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-*i-carboxaldehyd enthält. Man kristallisiert dreimal aus Dimethylformamid und Wasser um und erhält l-Xthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd. F. l45-1^6°C. Man engt die Mutterlauge ein und chromatographiert den Rückstand auf einer Kieselgelsäule mit Chloroform/Äthanol 9:1 und erhält l-Äthyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^t-carboxaldehyd.

609842/1016

By'-t Gulden

119 Int März 1976

Setzt man in entsprechender Weise 3-(5-Nitro-2-furyl)-IH-pyrazol-4-carboxaldchyd anstatt mit Äthyljodid mit

Isoamylbrοmid

n-Hexylbromid

Benzylbromid

p-Chlorbenzylchlorid

Allylbroraid

.um und arbeitet analog auf, erhält man ' .

l-Isoamyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd l-n-Hexyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^zi-carboxaldehyd l-Benzyl-.3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-d-carboxaldehyd (F. 155-157°C) l-(p-Chlorbenzyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd i-Allyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd (F. 110-

112°C)

und die entsprechenden 1-substituierten 5-(5-Nitro-2-Türyl)-pyrazol-4-carboxaldehyde.

Beispiel l6

l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-f^>uryl)-pyrazol-4-carboxaldehyd

In eine Suspension von 1,6 g 80 ?o-igem Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid trägt man unter Stickstoff bei 10-20°C 10 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd ein, setzt 7»! g Isopropylbromid zu und rührt 4. Stunden bei 40°C und 7 Stunden bei 50 C, versetzt mit 0,8 ml Eisessig und erhält nach Eintragen in 190 g Eis und Wasser 8,9 g Produkt. Man kristallisiert dreimal aus Dimethylformamid und Wasser um und ,erhält l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd. F. l68,5-17O_t5°C. Durch Einengen der Mutterlauge und Chromatographieren des Rückstandes er- . hält man l-Isopropyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxeldehyd.

609842/1016

BykGulden · .119 lilt März 197o

Setzt" man in entsprechender Weise anstatt mit 7,1 S IsO-propylbromid mit 5,3 S 2-Chloräthyl-mothyläther um, erhält man 1- (2-Methoxyäthyl)-3-(5-nitro-2-fxxryl)-pyrazol-ⁱl-carboxaldchyd (F. 137-138°C) .

Setzt man in entsprechender Weise anstatt mit 7,1 g Isopropylbromid mit 9,^g Cyclohexylbrornid um und arbeitet analog auf, erhält man l-Cyclohexyl-3- (5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^zl-carboxaldehyd.(F.. I50 ,5-°

Beispiel 17

_i 3~(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-^-carboxaldehyd

Man tropft zu 183 g Dimethylformamid bei 10-20°C 77 g Phosphoroxidchlorid, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und trägt bei maximal ^0°C 55,7 g 5-Nitro-2-acetylfuran-phenylhydrazon ein. Man rührt unter Stickstoff 1 Stunde bei dieser Temperatur, dann 2,5 Stunden bei 50 C, gießt die das 4-Pyrazolylmethylendimethylammonium-Salz enthaltende Lösung auf 2,5 kg Eis und Wasser, erwärmt 2 Stunden auf 4fcO°C, saugt bei 2O-3O°C ab und Λν-äscht gut mit Wasser aus. Man erhält in 93 % Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd. F. 208-209°C (aus Dimethylformamid/Wasser).

Das Ausgangsprodukt 5-Nitro-2-acetylfuran-phenylhydrazon (F. 17^;i-175°C unter Zersetzung) erhält man

a) durch Umsetzen von 5-Nitro-2~acetylfuran mit 1,1 Mol Phenylhydrazin und 0,1 Mol Eisessig in Äthanol bei Raumtemperatur oder

b) durch 3 Stunden Rückflußkochen von 5-Nitro-2-acetylfuranmethoxycarbonylhydrazon mit 1,5 Mol Phenylhydrazin und 0,1 Mol Eisessig in Äthanol.

60984?/ 1016

119 Int März 197^

Beispiel l3

^-^-Nitro^-furyl^l-phenyl-pyrazol-^-carboxaldehyd

Zu einer Lösung von 5,0 g 5-Nitro-2-acetylfuran in 27 ml Dimethylformamid gibt man 0,1g Eisessig und 4,0 g Phenylhydrazin, wobei die Temperatur leicht ansteigt. Man rührt 1 Stunde ohne -Heizung, klärt mit entgaster Aktivkohle und tropft zu der Lösung des 5~Nitro-2-acetylfuran-phenylhydrazon unter Kühlung mit Eis bei 10-15°C 16,3 g Phosphor orcidchlorid-Man rührt noch 1 Stunde bei dieser Temperatur und 2k Stunden bei

Raumtemperatur, gießt die das 4-Pyrazolylraethylendiinethylammonium-Salz enthaltende Lösung auf Eis und Wasser, heizt 1,5 Stunden auf 40°C und kühlt in Eis. Man erhält in 85 % Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-^-carboxaldehyd. F. 208-209°C (Dimethylformamid/V7asser).

Setzt man anstelle von Phenylhydrazin in anaLoger Weise

p-Fluorphenylhydrazin

p-Brompheny!hydrazin,

3-Chlor-p-tolylhydrazin,

0& cCoC-Trif luor-m-tolylhydrazin,

3,4-Dichlorphenylhydrazin,

2-Naphthylhydrazin,

p-Biphenylylhydrazxn,

5-Indauylhydrazin

ein, erhält man

l-(p-Pluorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd ^P (F. 185-186,5°C),

1- (p-Bromphenyl) -3- ( 5-nitr o- 2-f uryl) -pyrazol-4-carboxaldehyd

(F. 211-212°C),

I-( 3-Chlor-p-tolyl) -3- ( 5-nitro-2-f uryl) -pyrazol-^-carboxaldehyd

(F. 169-170⁰C)₁

6098 4 2/1016

BykGuidon 119 Int März 1976 ;

- 71 -·

3- ( 5-Nitro-2-f uryl) -1- (oC, oi", oC-trif luor-m- toiyl) -pyrazol-4-

carboxaldehyd (F. l48-15O°C),

1- ( 3,4-Dichlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd

(F. 222-223°C, Zers.)_;

1- ( 2-Näphthyl) - 3- ( 5-nltro-2-f uryl) -pyrazol-^-carboxaldehyd, 1- (_P-Bi_Phenylyl) -3- ( 5-nitro-2-furyl) -pyrazol-^-carboxaldehyd, l-(5-Ixidanyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazoi-4-carboxaldehyd.

Beispiel 19 " .

l-(p-Chlorp!ienyl)-3-C5-nitro-2-furyl)-pyrazol-%-carboxaldehyd

Maxi tropft zu 1?3 ml Dimetliylformaniid bei 10-20°C 37 g Phosphoroxidchlorid, . rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt portionsweise l8,3 g 5-Nitro-2-acetylfuran-p-chlor~ phenylliydrazon zu, wobei man die Temperatur auf dO°C ansteigen läßt. Man rührt k Stunden bei ^Ö^DC, gießt die das 4-Pyrazolylraethylendiinethylamnionium-Salz enthaltende Lösung auf 1 kg Eis und Wasser, erwärmt 1 Stunde auf 40°C und saugt bei Raumtemperatur ab und wäscht mit Wasser. Man erhält in 92 % Ausbeute 1-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd. F. 192-193°C (aus Toluol).

5-Nitro-2-acetylfuran-p-chlorphenylhydrazon erhält man, wenn man 10,8 g 5-Nitro-2-acetylfuran, l6 g p-Chlorphenylhydrazinsulfat und 6,9 g Natriumacetat in Äthanol 2 Stunden zum Sieden erhitzt, "mit 100 ml Wasser fällt und den Niederschlag mit Wasser aufschlämmt. F. 138-l4O°C unter Zersetzung·

Beispiel 20

Setzt man analog Beispiel 17 anstelle von phenyihydrazon 609842/1016

Byfc Guidon

11? Tnt März IQ76

Ό,

5-Nitro-2-acetylfuran-o-chlorphenylhydrazon (F. 124-126 C

unter Zersetzung),

5-Nitro-2-acetylfuran-m-chlorphenylhydrazon (F. 139-l4l C

unter Zersetzung),

5-Nitro-2-acetylfuran-p-methoxyphenylhydrazon (F. l64,5-l66 C

unter Zersetzung),

5-Nitro-2-acetylfuran-p-tolylhydrazon (F. 150,5-152,5°C unter

Zersetzung),

5-Nitro-2-äcetylfuran-p-nitrophenylhydrazon (F. 228,5-230°C

unter Zersetzung),

5-Nitro-2-acetylfuran-m-nitrophenylhydrazon (F. 204,5-205,5 C

unter Zersetzung),

5-Nitro-2-acetylfuran-3»4-dimethoxyphenylhydrazon

ein, erhält man

l-(o-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd

(F.15S-l60°C),

i-(m-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd

(F. 164-165°C), '

l-(p-Methoxyphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldGhyd

(F. 218,5-220⁰C)₁

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-p-tolyl-pyrazol-4-carboxaldehyd (F. l86,5-

187,5°C),

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(p-nitrophenyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd

(F. 253-256°C unter Zersetzung),

3-(5-Nxtro-2-furyl)-l-(m-nitrophenyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd

(F. 192-193°C>,

l-(3i4-Dimethoxyphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbox-

aldehyd.

609842/ 1016

119 Int Iläva 197G

26T2155

Beispiel 21

_> 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-(t-carboxaldehyd

Zu 11 ml Essigsäureanhydrid tropft man bei Raumtemperatur 3 ml 65 /6-ige Salpetersäure, gibt 1 Tropfen konzentrierte Schvefelsäure zu, rührt 30 Minuten und trägt 1,5 g 3-(2-Furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd ein. Man rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur, trägt 4,8 g Natriuraacetat ein, erwärmt 1 Stunde auf 30°C und 2 Stunden auf 40°C, gießt auf Eis, neutralisiert mit konzentriertem Ammonialcwasser und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Man engt im Vakuum ein und chromatographiert über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Äthanol (9:1) Man erhält 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd. F, ΐβ7-ΐ87,5^Ο0.

609842/1016

,. _fc^_M 119 -nt März 1976

Lyk Gulden

- 7k -

3-(2-Furyl)-lH-pyrazol-4t-carboxaldehyd erhält man auf folgende Weise:·

Zu 50 ml Dimethylformamid tropft man bei 10-20°C 60 g Phosphoroxidchlorid . und trägt bei Raumtemperatur l8_t2 g a-Acetylfuran-methoxycarbonylhydrazon (F. 138-139°C) ein. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, gießt auf Eis, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und saugt den Ni-ederschlag ab. Den Niederschlag suspendiert man in 50 ml Dioxan, macht bei 5 C mit konzentriertem Ammoniakwasser alkalisch und säuert mit Salzsäure an. F* 129-130,5 C (aus Dioxan/Wasser).

Beispiel 22

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim

iß g 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd, 6,95 S Hydroxyl aminhydro chi ο rid und 8,2 g Natriumacetat werden in 70 ml Wasser 1,5 Stunden bei 70°C gerührt. Man kühlt langsam auf 0⁰C ab, saugt den Niederschlag ab, -wäscht mehrmals mit eiskaltem VZasser und erhält in 97 % Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyD-lH-pyrazol-^-carboxaldehyd-oxirn. F. 233-235 C (unter Zersetzung).

Setzt man analog 2,5 S 3-(5-Xitro-2-furyl)-lII-pyrazol-4-carboxnldehydäthylcnncetr.l mit 0,9 g Hydroxylnminhydrochloriri und 0,8 g Natriu:nr.cetnt um, erhält man in 9^li % Ausbeute 3~(5~ Nitro-2-furyl)-lII-pyrazol-^/l-carbo2caldchyd-oxim.

609 842/1016

B>*Gulden -119 -"-^nt März 197&

Beispiel 23

Analog Beispiel 22 erhält man aus

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-'i-carboxaldehyd, l-Äthyl-3-(5-nitro-2-f uryl)-pyrazol-d-carboxaldehyd, l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-(2-Methoxyäthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-d-carboxaldehyd, l-(o-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd,

1-(m-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, I-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd

durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim

(F. 227-228°C unter Zers.)

l~Äthyl-3-(5-nitro-2-i^>uryl)-pyrazol-^/l-carboxaldehyd-oxim

(F. l89-190^oC unter Zers.)

i-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim

(F. 154-156^OC unter Zers.)

l-(2-Methoxyäthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxi::

l-(o-Chlorphenyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim

(F. l89-19l°C unter Zers.)

1- (m-Chlorphenyl)-3- (5-nitro-2-furyl )-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxiir:

(F. 200-201⁰C unter Zers.)

l-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxini

(F. 2l6-2l8°C unter Zers.)

Beispiel 24

l-Methyl-3-(5~nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyi-oxim

Zu einer Mischung von 10,0 g l-Methyl-3-(5-nitro)-pyrazol-4-carboxaldehyd und 3»6 g Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Wasser tropft man unter Rühren bei 60 C 20 ml ca· 2 % Ammoniak so zu, daß sich pH 4-5 einstellt, erhitzt noch 2 Stunden auf 60 C, läßt auf Raumtemperatur abkühlen, saugt ab und wäscht mit Wasser. Man erhält in 96 % Ausbeute eine Mischung von syn- und anti-Form von l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim. F. 227-228°C (aus Äthanol).

609842/1016

BykGuMcn "Π 9 Ivit ΜλΓΖ 197&

Beispiel 25

3-(5-Nitro-2-furyl) -l-phonyl-pyrazol-^-carboxaldehyd-oxim

Zu 25,0 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-^zt-carboxaldehyd in 75 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren 7₅6l g Natriumacetat und 6,58 S Hydroxylaminhydrochlorid zu, wobei die Temperatur leicht ansteigt· Man rührt noch 45 Minuten bei 30 - 35 C und 1 Stunde bei Raumtemperatur, klärt mit entgaster Aktivkohle und gießt auf 1 kg Eis und Viasser. Nach dem Absaugen und Vaschen mit Wasser erhält man in 98 % Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-1-phenyl-pyrazol-^-carboxaldehyd-oxim. P. 199-2O1°C unter Zersetzung (aus Toluol).

Beispiel 26

Analog Beispiel 25 erhält man aus

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-*fc-carboxaldehyd, i-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-*t-carboxaldehyd, l-Isoamyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-k-carboxaldehyd, l-n-Hexyl-3-(5~nitro-2-furyl)-pyrazol-*t-carboxaldehyd, l-Benzyl-3~(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-*i-carboxaldehyd, i- (p-Chlorbenzyl)-3- ( 5-nitro-2-f uryl) -pyrazol-d-cairboxaldehyd, l-Allyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^/t-carboxaldehyd, l-Cyclohexyl~3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, i-p-Chlorphenyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd, I-p-Bromphenyl-3-(5~i¹i't^ro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-p-Fluorphenyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd, l-p-Methoxyphenyl~3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(p-tolyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd, 3- (5-Nitro-2-f uryl) -1- (p-nitrophenyl) -pyrazol-^-carboxaldehyd,

609842/1016

Bi?.. Guidon 119 Int Mh rar. l^f;?6

3*-(5-Nitro-2-furyl)-l-(m-nitrophenyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 3^(5-Nitro-2-furyl)-l-(<X,cf»oC-trifluor-m-tolyl)-pyrazol-^/i-carboxalde-

hyd,

l-(3-Chlor-p-tolyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldchyd, l-(3»^-Dichlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, X-(3i^-Dime thoxyphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, i-(2-Naphthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, i«(p-Biphenylyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol~4-carboxxildohyd, l-(5-Indanyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd

durclx Umsetzung rait Hydroxylaminhydrochlorid und Natriuraacotat

i-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim (F. 227-

228°C unter Zers.),

l-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim, i-Isoatnyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim, i-n-Hexyl-3-(5-nitro-2-furyl) -pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim, l-Ben2yl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim

l-(p-Chlorbenzyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim, l-Allyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim

(F. l6l-l63^OC),

l-Cyclohexyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim, 1-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro~2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd-oxim

(F. 2l6-2l8°C unter Zers.),

l-(p-Bromphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim

(F. 217-2l8°C unter Zers.),

l-(p-Fluorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim

(F. 202-2O4°C unter Zers.),

1-(p-Methoxyphenyl)-3-(5-iiitro-2-f^%uryl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim

(F. 209-210⁰C unter Zers.),

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(p-tolyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim

(F. 211-212,5⁰C)₁

3-(5-Nitro-2-;furyl)-l-(p-nitrophenyl) -pyrazol-^-carboxaldehyd-oxim

(F. 226,5-228°C unter Zers.),

3-(5-Nitro-2-furyl )-l- (m-nitrophenyl )-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim

(F. 2l8-219,5°C unter Zers.),

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(c^,<^,cC-trifluor-m-tolyl)-pyrazol-4-carboxalde-

hyd-oxim,

l-(3-Chlor-p-tolyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim

(F. 2O9-2O9,5°C unter Zers.),

6098Λ2/1Π1β

By* GVdcn 1 JO Iut l-l'di'Z 1976

-~78 -

1- C31 4-Dichlorphenyl ) -3~ ( 5-nitro-2-£ uryl) -pyrazo 1-4-carboxaldenydoxim (F. 228-230⁰C unter Zers.),

1- ( 3»4-Dimethoxyphenyl) -3- (5~n.itro-2-f uryl) -pyrazol-Zt-carboxaldehyd-

oxim,

1- { 2-Naphthyl) -3- ( 5-nitro-2-i"uryl) -pyrazo 1-^t-Carboxaldahyd-oxin, 1- (p-3iphenylyl) -3- ( 5-^r*i'k*"0-2~:furyl3-pyrazol-4-carboxaldeh.yd-oxini, l-(5-Iadaiiyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxini

Beispiel 27 '

l-Methyl-3-(5-nitro-2-ruryl)-pyrazol-4-carboxaldehyd- (O-acetyloxitn )

2,5S i-Methyl-3-(5-D.itro-2-f uryl) -pyrazol-4-carboxaldehydoxini, 1,27 S Essigsäureanhydrid und 10 ml Benzol -werden 2 Stunden bei 80 — 85 gerührt. Man kühlt ab, saugt ab und erhellt in 83 % Ausbeute l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl )-pyrazol-4-carboxaldehyd-(O-acetyloxim). F. 192-197°C unter Zersetzung (aus Toluol).

Bei Einsatz von Propionsäureanhydrid bzw. Buttersäureanhydrid anstelle von Sssigsäureanhydrid werden erhalten 1-Methyl-3-(5~ nitro-2-furyl) -pyrazol-4-carboxaldehyd- (O-propionyloxina) bzvf. l-Methyl-3-(5-113-^0-2-TuTyI) -pyrazol-4-carboxaldehyd- (O-butyryloxin).

Bei Einsatz von l-Xthyl-3-(5-nitro-2-furyl) -pyrazol-4-carboxaldehydoxitn bziv. l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydoxim bziv. 3- (5-Nitro-2-furyl) -l-phenyl-pyrazpl-'i-

O " X *"*T

carboxaldehyd/ ähscelle von 1-Methyl-3-(5-nitro-2-iTuryl)-pyrazol-4-

und Essigsäureanhydrid carboxaldehydoxirn/werden erhalten

l-Athyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-(0-acetyl-

oxira),

l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-(O-acetyl-

oxira) ,

3-(5-I'«^Titro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd-(0-acetyloxxrTi)

609842/ 1016

SyjcGi-iden 119_ Int "März 197ο

Beispiel 28 · .

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyddime t hyl hydrazon ________

2 g l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 0,65 g Ν,Ν-Dimethylhydrazin, 2 Tropfen Eisessig und 30 ml Äthanol -werden 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft 30 ml Wasser zu und saugt den Niederschlag ab. Man erhält in 96 %-iger Ausbeute l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd-dimethylhydrazon. F. l64-l65 C.

Beispiel 29

Analog Beispiel 28 erhält man aus

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd, 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-ⁱi-carboxaldehyd, 1-(p-Chlorphenyl)- 3-C 5-ni tro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd

und Ν,Ν-Dimethylhydrazin

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd-dimethylhydrazon

(F. l62-l63^oC),

3- (5-Nitro-2-f uryl ) - 1-phenyl -pyrazol- k- carboxaldehyd- dime thy 1-

hydrazon (F. lAl-lA3°C, aus Dimethylformamid/Wasser),

i-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyddimethylhydrazon.

Beispiel 30

Analog Beispiel 28 erhält man aus l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd und Methylhydrazin, Phenylhydrazin und p-Chlorphenylhydrazin l-Methyl-3-(5~nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-methyl-

hydrazon,

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-phenyl-

hydrazon,

l-Methyl-3-(5-ni tro-2-f uryl)-pyrazol-^-carboxaldehyd-Cp-chlor-

609S4?/1016 Phenyl) hydrazon.

3yk Gulden

119 'Cni März 1976

- 80 -

Beispiel 31

Analog Beispiel 28 erhält man aus

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-^-carboxaldehyd, l-Metliyl-3- (5-niti-o-2-furyl) -pyrazol-^-carboxaldehyd, i~(2-Methoxyäthyl)-3- (5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 3-(5~Nitro-2—furyl)-1-phenyl-pyrazol-k~carboxaldehyd, i-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitrο-2-furyl)-pyrazol~4-carboxaldehyd, l-(p-Fluorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, . 3_(5-Nitro-2-furyl)-l-(p-tolyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd

und 3.~Hydrazino-pyridin

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd-3-pyridylhydrazon

(F. ab 237°C unter Zers.),

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-3-pyridyl-

hydrazon,

l_(2-Methoxyäthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd-3-

pyridylhydrazon,

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl -pyrazol-4-carboxaldehyd-3-pyridyl-

hydrazon,

l-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-3-

• . pyridylhydrazon,

1~ (p-Fluorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-3-

pyridylhydrazon,

3_(5_N_itro_2_furyl)-l-(p-tolyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd-3-pyridyl·

hydrazon.

Beispiel 32

3_(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-'i-carboxaldehyd-(2-pyridyl) hydrazoη

2 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4t-carboxaldehyd, 0,92 g 2-Hydrazinopyridin, 50 ml Äthanol und 2 Tropfen Eisessig werden 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man kühlt, fällt mit 50 nil Wasser und erhält in 95 #-iger Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-

.609847/1016

"MO ^vnt März 1976

8yk Gulden - ^l ' -¹¹¹- ^^lcä-^r^ ·"■ J ' ^u

- Öl -

phenyl-pyrazol-^-carboxaldehyd-i2-pyridyl)hydrazon.

F. 228-231^OC unter Zers, (aus Dimethylformamid/Wasser).

Analog erhält man aus

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldohyd, l~Mcthyl-5-(5^-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd, l-Xthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol_r ^zt-carboxaldehyd, l-(2-Methoxyäthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^zl-carboxaldchyd, .l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldGhyd, l-Benzyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-(p-.Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-(p-Methoxyphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd und 2-Hydrazinopyridin

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-^-carboxaldchyd-(2-pyridyl)hydrazo:

(F. 230⁰C unter Zers.),

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-(2-pyridyl)-

hydrazon (F. 235-237°C unter Zers.),

l-Hethyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd-(2-pyridyl)-

hydrazon (F. .198⁰C unter Zers.),

l-Xthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-(2-pyridyl)-hydrazon,

1-(2-Methoxyäthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-4-carboxaldehyd-(2-pyridyl) hydrazon,

l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^zi-carboxaldehyd-(2-pyridyl)hydrazon,

l-Benzyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-k-carboxaldehyd-(2-pyridyl)-hydrazon,

i-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-(2-pyridyl)hydrazon,

1-(p-Methox3'phenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-(2-pyridyl)hydrazon.

. 609847/101(5

S> -Ι-Γ-t M£r Z 1976

S>

- 82 -

Beispiel 33

Analog Beispiel 28 erhält man. aus

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-^-carboxaldehyd, l-Methyl-3-(5-nitro-2-furylJ-pyrazol-^-carboxaidehyd, 3-(5-Nitro-2-£uryl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd,

und N-Methyl-N-(2-pyridyl)-hydrazin

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd-methyl-(2-pyridyl) •hydrazon (P. l89-191°C),

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd-methyl-(2-pyridyDhydrazon (F. 206-209°C) ,

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-d-carboxaldehyd-methyl- (2-pyridyl)hydrazon (F. l82-l86°C),

N-Methyl-N-(2-pyridyl)-hydrazin erhält man aus 2-Chlorpyridin und Methyl hydrazin in 2-Methoxyäthanol unter RückiTlußkochep-. Sdp. 10β,5 - 110,5°C/l6 Torr.

Beispiel

4-[l-Methoxycarbonyl-3-(5-nitro-2-furyl)-(pyrazol-it-yl-

methylenamino)j-morpholin

6,7 g i-Methoxycarbonyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 2,85 g ^-Aminomorpholin und 1,6 ml Eisessig werden in 125 ml Methanol 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Eis gekühlt, der Niederschlag abgesaugt und nochmals in Äthanol auf geschlämmt. Man erhält in 70 ?o-iger Ausbeute 4-[i-Methoxycarbonyl-3-(5-nitro-2-furyl)-(pyrazol-4-yl-methylenamino) ]-morpholin. F. l£>k C unter Zers.

0 9 8 4 2/1016'

Oyk Gulden 110 Int März 1976

Analog erhält man aus

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd, 1-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 3-(5-Nitro-2-furyl) - l-phenyl-pyrazol^-carboxaldehyd, l-(p-Methoxyphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-cai'boxaldehyd, 1-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-'l-carboxaldehyd

und 4-Aininomorpholin

4-[3-(5-Nitro-2-· furyl)-IH-(pyrazol-4-ylmethylenamino)]-. morpholin (F..191-192°C),

4-[l-Methyl-3- (5-nitro-2-furyl)-(pyrazol-^-ylme.thylenaniino) ]-morpholin,

k-I3-(5-Nitrο-2-furyl)-l-phenyl-(pyrazol-4-ylmethylenamino)]-morpholin (F. 17^,5-175,5°C),

4-[l-(p-Methoxyphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-(pyrazol-4-ylmethylenamino )]-morpholin,

4-[l-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-(pyrazol-4-ylmethyl enamino)J-morpholin.

Beispiel 35

3-Methyl-4-L3-(5-nitro-2-furyl)-l-phenyl-(pyrazol-4-ylntethylenino) J-1,4-thiazan-l, 1-dioxid -^

2,83 s 3-(5~Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldchyd, 1,74 g 4-Aπlino-3-methyl-l_t4-thiazan-l, 1-dioxid, 0,5 ml Eisessig und 20 ral Äthanol werden 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Man kühlt und erhält in 99 ?i-iger Ausbeute 3-Methyl-4-[3-(5-nitro-2-furyl)-l-phenyl-(pyrazol-4-ylmethylenamino)]-l,4-thiazan-1,1-dioxid. F. 201-202,5°C.

609842/1016

PjrkGulden 3I9 Ιηΐ >Iär3

- 8k -

Analos erhalt man aus

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol--i-carboxaldehyd und 4-Amino-3-methyl-1,4-thiazan-l,1-dioxid,

3-Methvl-^/i-[3-(5-nitro-2-furyl)-lH-(pyrazol-4-ylmethylenjl^ ( 8°)

py (F. 2O7-2O8°C),

3-Methyl-*i- [l-niethyl-3- (5-nitro-2-furyl) - (pyrazol-4-ylmethylenamino)]-l,^zi-thiazan-l,1-dioxid (F. 195,5-I96,5°C)

.Beispiel 36

Analog Beispiel 32 erhält man aus

1
3-(5-Nitro~2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd und

Acetylhydrazin, Benzoylhydrazin, p-Hydroxybenzoylhydrazin,

o-Toluoylhydrazin, -

3,5-0ί^1Ί·ΐΐ^ΓΟ-^ο*·^°1^ο ylhydrazin, p-Chlorbenzoylhydrazin, o-Brombenzoylhydrazin Anisoylhydrazin, Hexanoylhydrazin, Nicotinoylhydrazin, Isonicotinoylhydrazin, Carbazinsäuremethylester, Carbazinsäureäthylester, Carbazinsäure-tert.-butylester, Carbazinsäure-p-methoxybenzylester, Semicarbazid,

1,3-Dimethyl-(t-hydrazino-uracil

3-(5_Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd- acetylhydrazon, 3-(5_Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd- benzoylhydrazon

(F. 275°C unter Zers.),

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd- (p-hydroxybenzoyDhydrazon'(F. ab 305⁰C unter Zers.),

609842/1016

CykGuldcn

lic Int März 19/6

3- (5-Nitro-2-furyl ) - lll-pyrazol-^-carboxaldehyd - (o-toluoyl) hydrazon (F. 235-237°C unter Zers.),

3- (5-Nitro-2~furyl) - lll-pyrazol-^-carboxaldehyd -'( 3 , 5-dinitro-o~ toluoyl)hydrazon (F. 266-2?O°C unter Zers.), 3-(5-Nitro-2-furyl)-lPI-pyrazol-4-cai'boxaldehyd-(p-chlorbenzoyl)-

hydrazon,

3-(5~Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd-(o-brom-benzoyl) hydrazon,

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-d-carboxaldehyd-anisoylhydrazon, 3- (5 -Ni tr ο -2- f. uryl) -IH-pyrazol-ib-carboxaldehyd-hexanoylhydrazon, 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd-nicotinoylhydrazon,

* 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-'i-carboxaldehyd-isonicotinoylhydrazon (F. ab 273°C unter Zers.),

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd-methoxycarbonylhydrazon (F. 254-255°C unter Zers.),

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd-äthoxycarbonylhydrazon (F. 257°C unter Zers.),

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd-tcrt.-butoxycarbonylhydrazon (F. 228°C unter Zers.), 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd-(p-methoxybenzyloxy)carbonylhydrazon (F. 2l6,5°C unter Zers.), 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd-semicarbazon

(F. 23ö°C unter Zers.),

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehyd-(1,3-dimethyl -Λ-uracilyl)hydrazon (F. 267⁰C unter Zers.).

Beispiel 37

Analog Beispiel 32 erhält man aus

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-Xthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^/i-carboxaldehyd, l-(2-Methoxyäthyl)-3-(5-nitro-2-i^>uryl)-pyrazol-4-carboxaldohyd, l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-f \iryl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-Allyl-3-(5-nitro-2-£"uryl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 1-(n-Hoxyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, !-Cyclohexyl-3~(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd,

8-4?/ 1 Π 1 6"

Byk Gulden 119 ^Hw MUTZ 1976

_____ "2612

l~Benzyl~3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 1- (p-Clilorphcnyl) -3- ( 5 -nitro- 2-furyl) -pyrazol-^-carboxaldehyd , 1- (p-Methoxyphenyl ) -3- ( 5-nitro-2-f uryl ) -pyrazol-4-carboxaldehyd, i-(5-Indanyl)-3-(5-nitro-2-ftiryl)-pyrazol-^zl-carboxaldehyd, 3-(5-Nitro-2-furyl)-IH-pyrazol-'i-carboxaldehyd, 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd,

3_(5-Nitro-2-furyl)-l-(p-tolyl)-pyrazol-^/i-carboxaldehyd

und Acetylhydrazin

1-Methyl-3- (5-nitro-2-furyl) -pyrazol-4-carboxaldehyd-acetylhydrazon (F. 217-2l8°C unter Zers.),

l-Äthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-acetylhydrct;:on,

l_(2-Methoxyäth.yl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^/l~carboxaldchydacetylhydrazon,

l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-acetyl-

hydrazon,

l-Allyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^zi:-carboxaldehyd-acetylhydrazorL.

l-(n-Hexyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-acetylhydrazon,

l-Cyclohexyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4~carboxaldehyd-acetylhydrazon,

l-Benzyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-acetyl-

hydrazon,

l-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldchydacctylhydrazon,

l_(p_I.Iethoxyphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^/i:-carboxaldchydacetylliydrazoii.,

1_ (5_l_ndanyl)-3-(5-nitro-2-furyl )-pyrazol-4-carboxaldchyd-acetyl-

hydrazon,

3-( 5-Nitro-2-furyl)-lH- pyrazol-'i-carboxaldehyd-acetylb.ydrazoii,

3_ (5-Nitro-2-furyl ) -1-phonyl- pyrazol-'i-carboxaldob-yd-acotylhydrazon (F. 228-231°C unter Zersetzung),

3_(5_?iitro-2-furyl)-l-(p-tolyl)-pyrazol-^zi-carboxaldeh.ydacetylhydrazon.

_ByKGu₍dcn 119 LU Int März

- Ö7 -

Beispiel 38

Analog Beispiel 32 erhält man aus l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd

Propionylhydrazin, Benzoylh.ydrazin, o-Toluo ylhydrazin, (315-DinAtro-o-toluoyl)hydrazin, p-Chlorbenzoylhydrazin, o-Bronibenzoylhydrazin, Anisoylhydrazin, Nicotinoylhydrazin, Isonicotinoylhydrazin, Carbaziiisäuremethylester, Carbazinsäureäthylester, Carbazinsäure- (2-inethoxyäthyl)-ester, 4-MethyX—semicarbäzid, h_% ^-Dimethylsemicarbazid l-Meth.yl-3- (5-nitro-2-i^>uryl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-propionyl-

hydrazon,

i-Methyl-3-(5-nitro-2-ruryl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-benzoylhydrazon (F. 225-227°C unter Zers.),

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-o-toluoylhydrazon (F. 226-223°C unter Zers.),

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd-(3»5-dinitro-o-toluoyl)hydrazon (F. 235-237°C unter Zers.),

l-Meth.yl-3- (5-nitro-2-f uryl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-p-

chlorbenzoylhydrazon,

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-o-brombenzoylb-ydrazon,

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-d-carboxaldehyd-anisoylhydrazoxi,

l-Methyl-3-(5-nitro-2-f uryl)-pyrazol-^-carboxaldehyd-nicotinoylhydrazon,

609842/1016-

Byk Guidon

119 ^^rt März 197'>

> 88 _

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-d-carboxaldchyd-isonicotinoylhydrazon (F. ab 202⁰C unter Zers.),

1-Methyl-3- (5-nitro-2-furyl) -pyrazol-^i-carboxaldehyd-methoxycarbonylhydrazon (F. 213-21A°C unter Zers.),

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd-äthoxycarbonylhydrazon (F. 217,5-219°C unter Zers.),

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyi^azol-4-carboxaldehyd-(2-metlioxyäthoxy)carbonylhydrazon (F. 196-197°C unter Zers.),

l-Mcthyl-3-(5*nitro-2-furyl)-pyrazol-^/l.-carboxaldehyd-%-methylseraicarbazon (F. 223-225°C unter Zers.),

l-Methyl-3- (5-ni."tro-2-£uryl) -pyrazol-^-carboxaldehyd-^^-dimethyl· semicarbazon (F. 200-202⁰C unter Zers.).

Beispiel 39

Analog Beispiel 28 erhält man aus

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd

Propionylhydrazin,

Benzoylhydrazin,

p-Chlorbenzoylhydrazin,

Anisoylhydrazin,

o-Toluo ylhydr azin,

Nicotinoylhydrazin,

Isonicotinoylhydrazin,

3-(5-Nitro-2-furylJ-l-phenyl-pyrazol-A-carboxaldehyd-propionylhydrazon,

3-(5-Nitro-2-furyl)-1-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd-benzoylhydrazon (F. 220-222⁰C unter Zers.),

3-(5-^itro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-*t-carboxaldehyd-pchlorb enzoylhydra zo η,

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd-anisoylhydrazon,

3-(5~Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd-o-toluoylhydrazon (F. 226-229°C unter Zers.),

3-(5-Nitro-2-furyl)-i-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd-nicotinoylhydrazon,

3-(5-Nitro-2-x^vuryl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd-isonicotinoyl hydrazon (F. 242-24p°C unter Zers.).

809842/1016'- '

BykGuMen . Ü9 Ixlt Mät 7, 1976

Beispiel

- 89 -

1-Methyl-3- (5-iii"tro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydäthoxyc arbonylhydrazon

Zu 35 S l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^/i-carboxaldehyd und 1 ml Eisessig in 400 ml Äthanol tropft man bei 20-30 C eine Lösung von 19,5 S Carbazinsäureäthylester in 250 ml Äthanol. Man rührt noch 80 Minuten bei 35-4O°C, trojift in die Suspension bei Raumtemperatur 65O ml Wasser, kühlt im 'Eisbad tind saugt den Niederschlag ab. Man wäscht mit Äthanol/ Wasser (1:1) und Wasser.und erhält in 97 /S-iger Ausbeute l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-äthoxycarbonylhydrazon. F. 217,5-219°C unter Zers.

Analog erhält man aus

l-Äthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd, l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxa3.dehyd, l-Isoamyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^/i-carboxaldehyd, l-(n-IIexyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd, l-Cyclohexyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-Allyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-(2-Methoxyäthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd l-Benzyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l~(p-Chlorbenzyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd und Car'bazinsäureäthylester

l-Athyl-3- (5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldchyd-äthoxycarbonylhydrazon (F. 21^zi-2l6 C unter Zers.),

l-Isopropyl-3- (5-nitro-2-f uryl) -pyrazol-^i-carboxaldehyd-äthoxy carbonylhydrazon (F. 197-198°C unter Zers.),

l-Isoamyl-3- (5-nitro-2-ruryl)-pyrazol-(t-carboxaldehyd-äthoxycarbonylhydrazon,

1- (n-IIexyl) - 3- ( 5-nitro-2-furyl) -pyrazol-^i-carboxaldehyd-äthoxy carbonylhydrazon,

609 842/10

DykGutifen H*) Int Μάι'Τ;

1-Cyclohexyl~3~(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehy dfithoxycarbonylhydrazon,

l-Allyl-3- (5-nitro-2-furyl) -pyrazol^-carboxaldehyd-äthoxycarbonylhydrazon (F. 199-20O⁰C unter Zers.),

1- ( 2-Methoxyäthyl) -3- ( 5-n.it ro- 2- fur yl) -pyrazol-4-carboxaldehydäthoxycarbonylhydrazoη (F. I96,5-197,5°C unter Zers.),

l-Benzyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-äthoxycarbonylhydrazon (F. 208-210°C unter Zers.),

l-(p-Chlorbenzyl)-3-(5-n.itro-2-furyl)-pyrazol-'l-carboxaldeh.ydäthoxycarbonylhydrazon.

Beispiel kl

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehydäthoxycarbonylhydrazoη

^8 g 3-(5-Nitro-2-furyli-l-phenyl-pyrazol-^t-carboxaldchyd, 22 Carbazinsäureäthylester, 5 Tropfon Eisessig und 5OO ml Äthanol werden 3 Stunden bei 60 C gerührt. Man tropft bei Raumtemperatur 5OO ml Wasser zu, saugt ab und vräscht mit Äthanol/Viasser und Wasser. Der getrocknete Niederschlag •wird mit Toluol bei 90°C gerührt. Man erhält in 94 ?S-iger Ausbeute 3- (5-Nitro-2-f uryl) -l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehydäthoxycarbonylhydrazon. F. 200-201 C.

Analog erhält man aus

1-(p-Chlorphenyl)-3 - ( 5-nitro-2-f uryl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 1- (m-ChI or phenyl) - 3- ( 5-nitro-2-f uryl) -pyrazol-4-carboxaldehyd, l-(o~Chlorphenyl)-3- (5-n.itro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 1- (p-Bromphenyl) -3-(5~nitrb-2-furyl) -pyrazol-4-carboxaldehyd, 1- (p-Fluorphenyl)-3-(5-n.itro-2-furyl) -pyrazol-4-carboxaldehyd, 1- (p-Methoxyphenyl) -3- (5-nitro-2-f uryl) -pyrazol-4-carboxaldehyd , l-(3-Chlor-p-tolyl)-3- ( 5-nitro- 2-f uryl) -pyrazol-4-carboxaldehyd , 1- ( 3 j 4-Dichlorphenyl) -3- (5-nitro-2-f uryl) -pyrazol-4-carboxaldehyd,

0984?/ 1 m R-

Inc MSr₂- 19?6

1- (3 > 4-Dimsthoxyphenyl) -3- (5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd,

l-(2-Nnpiithyl)-3-(5-riitro-2-fviryl)-pyrazol-^zl-carboxaldehyd, 1- (p-Biptienylyl) -3- (5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^/i-ca.rboxaldehyd, 1- ( 5-Ixidanyl) -3- ( 5-nitro-2-furyl) -pyrazol-^-carboxaldehyd, 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(p-tolyl)-pyrazol-^/l-carbuxaldehyd, 3- (5-i*itro-2-:furyl )-l- (p-nitrophenyl) -pyrazol-4-carboxaldeh.yd, 3- (5-Kit.ro-2-firryl)-l- (m-nitrophenyl)-pyrazol-^r-carboxaldehyd, 3-(5-Ni-tro-2-furyl)-l-(«:, oCcC-trifluor-tn-toly^-4-carboxaldeh.yd und Carbazinsäureäthylester

l-(p-Chlofph.enyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-%-carboxaldehydäthoxycarbonylhydrazon (F. 221-223°C unter Zers.}, 1- (m-Chlor phenyl) -3- ( 5-ni tro- 2-furyl) -pyrazol-^l-carboxaldehydäthoxycarbonylhydrazon (F. 201-202⁰C),

l-(o-Ch.lorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-ⁱl-carboxaldehydäthoxycarbonylhydrazon (F. 190-191⁰C), 1- (p-Bro^iphanyl) -3- (5-nitro-2-ruryl)~pyrazol-ⁱi-carboxaldehydäthoxycarbonylhydrazon (F. 222,5-22^ C unter Zersetzung), l-(p-Flizorphenyl) -3-(5-niti"o-2-rurvl) -pyrazol-^-carboxaldehydäthoxycarbonylhydrazon (F. 215-216 C unter Zersetzung), l-(p-Me±hoxyphenyl) -3-(p-i¹itro-2-furyl) -pyrazol-4-carboxaldehydäthoxycarbonylhydrazon . (F. 19Ö-199°C unter Zers.) l~(3-Clxlor-p-tolyl)-3-l_l5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydäthoxycarbonylhydrazon (F. 210-211⁰C unter Zersetzung), 1- ( 3 ,4-Dichlorphenyl) - 3- ( 5-nitro-2-f uryl) -pyr'azol-'i-carboxal dehydäthoxycarbonylhydrazon (F. 215-216 C unter Zers.), 1- ( 3, 'l-Dimethoxyphenyl) -3- (5-nitro-2-f uryl) -pyrazol-'i-carboxaldehyc äthoxycarb onylhydrazon,

1- ( 2-Naphthyl) -3- ( 5-nitro-2-iTuryl) -pyrazol-^l-carboxaldehydäthoxycarb onylhydr azon,

1- ( ρ-Diphenyl yj)-3- (5-ni tro-2-f uryl) -pyrazol-^t-carboxaldehydäthoxycarbonylhydrazon,

l-(5-Indanyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydäthoxycarb onylhydr azon, . '

3_(5-.Nitro-2-furyl)- l-(p-tolyl) -pyrazol-^t-carboxaldehyd-äthoxycarbonylhydrazon (F.210-211⁰C unter Zers.), 3«(5_Nitro-2-furyl)-l-(p-nitrophenyl)-pyrazol-^zit-carboxaldehydäthoxycarbonylhydrazon (F. 243,5-25O°C unter Zers.), 3-(5-UIi tro-2-f uryl )-l-(m-nitrophenyl)_o-pyrazol-4-carboxaldehydäthoxycarbonylhydrazon (F. 236,5-233 C unter Zers.), 3_(5-Nitro-2-furyl) -l-(c(tcC,<K-trifluor-m-tolyl )-k-carboxaldehydä thoxy c arb onylhydr azon.

•609842/1016

s/<Gasten ilQ Int llärrs 19_76

2 6 T ^υ '! 5 5

Bsi.spiel 42

Analog Beispiel 4θ erhält man aus

!-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbox£ildehyd, l-Athyl-3-(5-p.itro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-f-aryl)-pyrazol-^zJt-carboxaldehyd, l-Allyl-3-C5-nitro-2-furyj)-pyrazol-ⁱi-carboxaldehyd, l-( Z-Hethoyiy'dth.yl)-3- (5-nitro-2-firryl)-pyra7;ol-^zi-car'bo;caldehyd, 1-Benzyl-3- ( 5-nitro-2-f ixryl) -pyrazol-4-carboxaldehj^rd, l-(p-Chlorphanyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-ⁱl:-carboxaldehyd, l-(p-Fluorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-(p-Metb.oxyphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol^carboxald2hyd.

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd, 3_(5_Nitro-2-furyl)-l-(p-tolyl)-pyrazol-^zr-carboxaldenyd und Carbazinsavuremetliylester

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyr.izol-4-carboxaldehyd-rr,ethoxycarbonyihydrazon (F. 213-214⁰C unter Zers.), l-Äthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-inethQxycarbonylhydrazori,

l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-methoxyc arü onylhydrazon,

l-Allyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-niethoxycarbonylhydrazon,

l-(2-Mathoxyäthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydmethoxycarbonylhydrazon,

l-Benzyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazbl-4-carboxaldehyd-metrxoxycarbonylhydrazon.,

1- (p-Chlorpaenyl) -3- (5-nitro-2-:fury.l) -pyrazol-4-carboxaldehydmethoxycarbonylhydrazon,

l~(p-Fluorp:ienyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydme thoxyc arb onylhydr a zo η,

l-(p-Methoxyphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydmethoxycarbonylhydrazon,

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldeh.yd-methoxycarbonylhydrazon,

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(p-tolyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-metho.xj'·- carbonylhydrazon.

609842/1016

ORIGINAL INSPECTED

Byk Gjldcrt

Int Märt 19?6

- 93 -

2b Γ;

Beispiel 43

3- (5-Nitro-2-furyl )- lH-pyrazol-^-carboxaldohyd-thiοscinicarbazoη

Man rührt 4,l4 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-^-carboxaldchyd, 2,0 g Thiosemicarbazid, 2 Tropfen Eisessig und 4θ ml Äthanol 2 Stunden bei 50 C. und 4 Tage bei Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser und erhält in 95 ?»-iger Ausbeute 3- (5-Nitro-2-furyl )-lH-pyrazol-^-carboxaldehyd-thiosemicarbazon. F. }35O C unter

Analog erhält man l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydthio semic arb azon . F. > 350 C.

Beispiel

1- [l-Methyl-3- (5-nitro-2-furyl)- (pyrazol-4-ylmethylenarainö)jhydantoin

Zu einer Lösung von 4 g Acetonsemicarbazon und l6 g 30 Jo-iger methanolischearNatriummethylatlösung . in 28 ml Isopropanol tropft man 5,2 g Chloressigsäuremethylester, erhitzt 1,5 Stunden zum Sieden, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und versetzt mit 24 ml Wasser und 4,4 ml konzentrierte Salzsäure. Man klärt mit Aktivkohle, setzt 6,5 g l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd zu und ex'hitzt 2 Stunden zum Sieden. Man saugt den Niederschlag ab, kristallisiert aus Dimethylformamid/Wasser um und erhält in 90 Je-iger Ausbeute 1- L l-Methyl-3- (5-ni tr ο -2- furyl)- (pyrazol-4-ylmethylenamino'jhydantoin. F. 2S8°-29O°C unter Zors.

Analog erhält man 1-[3-(5-Nitro-2-furyl)-1-phenyl-(pyrazol-4-ylmethylenamino)]-hydantoin. F. 32O-325°C unter Zers.

60 9 8.4 2 / 1 Π 1 R

_e>-_kG_U.den "9 Int i-lärz 1976

2617155

Beispiel 45

3-(5-Nitro-2-furyl·)-lH-pyraz;ol·-4-carbonitril

4,9 S 3-(5-Nxtro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehydoxim und 3 j 4 S Phosphoroxicbhlorid werden in 20 ml 1,2-Dichloräthan 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Man gibt Eis und 50 ml Wasser zu, stumpft mit Natriumbicarbonat auf pH 3 bis 4 ab, saugt die Kristalle ab und wäscht mit Wasser, Man erhält in 96 % Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carbonitril.

F. 237,5-239°C (aus Äthanol).

Analog erhält man aus

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydoxim 3-(5-Nitro~2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehydoxim.

und Phcsphoroxidchlorid

l-Methyl-3-C5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril (F. 176,5-

177,5°C)

3_(5_ifitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonitril (F, 19O-192°C)

Beispiel

) l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril

Zu einer Suspension von 2,5 S Natriumhydrid (80 ⁰A-Ig in Paraffinöl) in 90 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und unter Stickstoff bei -2°C bis -5°C 15,4 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carbonitril in Portionen zugegeben, 30 Minuten gerührt und dann eine Lösung von 11,8 g Methyl- Jodid in. 20 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach 30 Minuten Rühren wird mit 0,6 g Eisessig versetzt und die Lösung in

0 9 8 4 2/1 Π 1ß ORIGINAL INSPECTED

«3yk Gulden 119 I-lt MäΙΈ 19 ? t>

26Ί?-|55

220 g Eis und \Iasser eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und zweimal aus Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 13,5 S Produkt, welches noch dreimal aus Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert wird. Man erhält in 57 /o-iger Ausbeute 1-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril. F. 176,5-177,5°C.

b) l-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^zt-car'bonitril

Die Mutterlaugen des vorstehenden Ansatzes werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand unter Klären mit Tonsil^-^aus Toluol fraktioniert umkristallisiert. Man erhält l-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^zl-carbonitril. F. 149,5-151,5°C.

Beispiel 47

Setzt man analog Beispiel 46 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carbonitril mit Äthyljodid, Isopropylbromid, Isoamylbromid, n-Hexylbromid, Benzylbromid, p-Chlorbenzylchlorid, Allylbromid, Cyclohexylbromid oder 2-Chloräthyl-methyläther um, erhält man

l-Xthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carbonitril (F. 159-l60°C), l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril (F. l8l-l82°C l-Isoamyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, 1- n-Hexyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-Benzyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carbonitril (F. 111,5-113 C), l-(p-Chlorbenzyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-Allyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, (F. 86,5-88 C), l-Cyclohexyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-(2-Methoxyäthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril.

Aus der Mutterlauge erhält man durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule die entsprechenden 5-(5-Nitro-2-furyl)-Isomeren.

609842/1016

3yKGu'dcn 119 Int März 19?δ

Beispiel 48

l-lsopropyl-3- ^-nitro^-furyl^pyrazol^-carbonitril

3,4 g fein gepulvertes l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbaldehydoxiin vrerden in 15 ml 1,2-Dichloräthan mit 1,8 g Thionylchlorid versetzt und 80 Minuten bei 55 C gerührt. Man engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein und engt noch zweimal nach Zusetzen von 1,2-Dichloräthan ein. .Man erhält in 99 % Ausbeute l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-fury.L)-

pyrazol-4-carbonitril. F. l8l-l82°C (aus Äthanol). I

Analog erhält man aus

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxaldehydoxim, l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-(t-carboxaldehydoxim, l-Methyl-5-ί 5-nitro-2-f"uryl)-pyrazol-4c-carboxaldehydoxim, l-Xthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydoxim, l-Isoamyl-3- (5-niti'o-2-f uryl) -pyrazol-^t-carboxaldehydoxim, 1-(n-IIexyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehydoxim, l-Benzyl-3-(5~nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehydoxim, i-(p-Chlorbenzyl) -3- (5-nitro-2-furyl)-pyrazol-'i-carboxaldehydoxim , 1-Allyl~3~(5-n.itro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydoxim, l-Cyclohexyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydoxim, l-(2-Methoxyäthyl) -3- (5-n-itro-2-ruryl)-pyrazol-4-carboxaldehydoxim, 3- (5-Nitro-2-furyl) -l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehydoxim, l-(o-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydoxim, l-(m-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydoxim_t l-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydoxim, 3-(5-Nitro-2-furyl)-I-(p-tolyl)-pyrazol-4-carboxaldehydoxim, 1-(p-Bromphenyl)-3 r(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydoxim, l—(p-Fluorphenyl) -3- ( 5-nitro-2-f uryl) -pyrazol-4-carboxaldehydoxim , l-(p-Methoxyphenyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehydoxirn, 3—(5-Nitro-2-furyl) -1- (p-nitrophenyl) -pyrazol-4-carboxaldehydoxim

6 0 9 8 4 7 1 1 Π 1 fi

ByK Gulden

119 ^^nt Mär

97 "

und Thionylchlorid

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carbonitril (F. 237,5-239°C) , l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril (F. 17b,5-

177,5°C) ,

l-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril (F.

l-Äthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril (P. 159-l60°C), l-Isoamyl-3-(5~-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-(n-IlGxyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carbonitril, l-Benzyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carbonitril (F.Ill/5-113⁰C) l-'(p-Chlorbenzyl)-3-(5_nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carbonitril, l-Allyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril (F.86,5-88°C), l-Cyclohcxyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, i-(2-Methoxyäthyl)-J-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonitril (F. 19O-192°C) , l-(o-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril

(F. 174-176^OC),

l-(m-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)~pyrazol-4-carbonitril

(F. 200-201⁰C) ,

i-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril

(p. 188-190⁰O₁

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-{p-tolyl)-pyrazol-4-carbonitril (F. l8p-

186°C),

i^(p-Bromphenyl)-3-(5-nitro-2-ftiryl)-pyrazol-4-carbonitril

(F. 214,5-215,5⁰C unter Zers.),

1-(p-Pluorphenyl) -J-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril

(F. 169-17O⁰C),

1-(p-Methoxyphcnyl)- 3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril

(F. 209-21O⁰C unter Zers»),

3-i5-Nitro-.2-furyl)-l-(p-nitrophenyl)-pyrazol-4-carbonitril

(F. 274,5*-276°C unter Zers.).

110 Int März 1976

Beispiel 49

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonitril

Zu einer Suspension von 32,6 g fein gemahlenem 3-(5-Nitro-2-furyl)-i-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehydoxim in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff tropft man bei 60-6fj^OC 9, k ml Thionylchlorid zu, rührt noch 1,5 Stunden bei dieser Temperatur und 2 Stunden unter Rückfluß. Man saugt den Niederschlag bei Raumtemperatur "ab, wäscht mit Tetrachlorkohlenstoff und trocknet. Man erhält in 96 Jo-iger Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonitril. F. i90-192°C.

Analog erhält man. aus

i-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehydoxini₁ 1-(p-Methoxyphenyl)-3-(5-nitro-2-f uryl)-pyrazol-^-carboxaldehydoxi:- l_(3_Chlor-p-tolyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^/i:-carboxaldeliydoxi:- l_(3₁4_Dichlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd~

oxira,

1» ( 3₁ 4-Dimethoxyphenyl) -3- (5~nitro-2-furyl) -pyrazol-^-carboxaldehyr

oxiin,

l-(2-Naphthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydoxitn, l-{p-Biphenylyl)-3- (5-nitro-2-furyl) -pyrazol-^-carboxaldchydoxira, l-(5-Indanyl)-3-(5-ni-trO"-2-furyl)-pyrazol~4-carboxaldehydoxim_J, 3_ ( 5-Nitro-2-furyl) -1- (m-nitrophenyl )-pyrazol-^-carboxaldehydoxini _t 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(oC,o(₁oC-trifluor-m-tolyl)-pyrazol-4-carboxald'

tydoxiia

und Thionylchlorid

l-(p-Chlorphenyl)~3-(5-ni'tro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril

iF. IS8- ⁰O

1-(p-Methoxyphenyl)-3-(5"-3iitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitrxl

(F. 209-210⁰C unter 2ers,.l,

l-(3-Chlor-p-tolyl)-3-(5-iiitro-2-furyl.)-pyra.zol-4-carbonitril.

809542/101=6

BAD ORIGINAL

3ykGulden H9 Int MErζ VJ76

1- ( 3,^-Dichlorphonyl)- 3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-'l-carbonitril (F. ^⁰)

l_(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-(2-Naphthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-(p-Biphenylyi) -3- (5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-(5-Indanyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, 3_(5-Nitro-2-furyl) *-l-(m-nitrophenyl)-pyrazol-4-carbonitril

(F. 206,5-208°C),

3-(5_Nitro-2-furyl)-l-(<,<,oCiX-trifluor-m-tolyl)-pyrazol-4-carbo~

nitril.

Beispiel 50

_i 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonitril

5 S 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd, 1,29 g HydroxylarninhydroChlorid und 1,52 g wasserfreies Natriumacetat werden in 15 ml Dimethylformamid 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 2,85 g Phosphoroxidchlorid zugetröpft, wobei die Temperatur auf 40°C steigt. Nach 1 Stunde Rühren zeigt das Dünnschichtchromatogramm vollständige Umsetzung an. Man läßt über Nacht stehen, gießt auf 90 ml Eiswasser, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann 30 Minuten bei 40 C. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Man erhält in 98 SS-iger Ausbeute 3-(5~ Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonitril. F. 19O-192°C.

Analog erhält man aus . · '

3- ( 5-Ni tro-2-f uryl ) - lH-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-Methyl-3-( 5-ni tro-2-f uryl )-pyrazol-4-carboxaldehyd, 1- n-Hexyl-3-( 5-ni tro-2-f uryl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-Benzyl-3-( 5-ni tro-2-f uryl )-pyrazol-4-carboxaldehyd, 1-Cyclohexyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-Allyl-3-( 5-ni tro-2-f uryl) -pyrazol-4-carboxaldehyd, l-(2-Methoxyäthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 1- (p-Chlorphenyl) -3- ( 5-ni tro-2-f uryl) -pyrazol-4-carboxaldehyd, 1-(p-Fluorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, i*-(p-Methoxyühenyl )-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd,

609842/1016

BykGuidon 119 Int März 1976

l-(3-Chlor-p-tolyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldchyd, i-(5~Indanyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, ^-(^-'üxtro-Z-furyD-i- (p-tolyl J-pyrazol-'i-carboxaldehyd, 3~(5-Nitro-2-furyl)-1-(p-nitrophenyl)-pyrazol-'i-carboxaldehyd, 3-(5-Nitro-2-fviryl)-l-(Ä"t <£, oC-trifluor-m-tolyl )-pyrazol-4-carboxaldo

hyd,

durch Umsetzung mit Hydroxylamin, Eisessig und Phosphoroxidchlorid in Dimethylformamid
\

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carbonitril (F. 237,5-239°C), 1-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril (F. 176,5-177,5° 1- n-Hexyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, 1-Benzyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril (F.lll,5-113°C) , 1-Cyclohexyl-3-(5-nitro-2-f uryl)-pyrazol-4-carbonitril, l-Allyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril (F. 86,5-88°C), l-(2-Methoxyäthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, 1-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril

(F. 188-19O°C),

l-(p-Fluorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril

(F. l69-170^oC),

l-(p-Methoxyphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril

(F. 209-210⁰C unter Zers.),

l-(3-Chlor-p-tolyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril

(F. 188-189°C),

i-(5-Indanyl)- 3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(p-tolyl)-pyrazol-4-carbonitril (F. I85-

186°C),

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(p-nitrophenyl)-pyrazol-4-carbonitril

(F. 27^,5-276⁰C unter Zers.),

3-(5-Ni tro-2-f uryl)-1-(.jC, oi, X-trifluor-m-tolyl )-pyrazol-4-carb o-

nitril.

Beispiel 51

3^(5»Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonitril

5 έ 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd, 7,6 g aktiviertes Mangandioxid und 300 ml Toluol werden unter Einleiten von Ammoniak am Wasserabscheider unter Rückfluß gekocht. Nach 5 Stunden filtriert man, engt das Filträt im Vakuum

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ORIGINAL INSPECTED

By*6-j'den 11? l:it März 19_7_6

zur Trockne ein und kristallisiert dreimal aus Dimethylformamid und Wasser um. Man erhält 3-(5-Nitro-2-furyl)-1-phcnyl-pyrazol-4-carbonitril. F. 190-192 C.

Analog erhält man aus

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, l-(n-Hexyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 1- (p-Chlorphenyl) -1- ( 5-nitro-2-f uryl) -pyrazol-4-carboxaldehyd, l-(ra-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxald3hyd, l-(o-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd,

mit Mangandioxid und Ammoniak

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril (F. 176,5-

177,5°C),

l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-jTuryl)-pyrazol-'i-carbonitril (F.

182°C)

l-(n-Kexyl)-3- (5-nitro--2-furyl) -pyrazol-^l-carbonitril, 1-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril

(F. 188-19O⁰C),

l-(ni-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril

(F. 200-201⁰C)₁

l-(o-Chlorphenyi)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril.

(F..174-176^OC).

Beispiel

3~(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-^-carbonitril

10 S 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyra-zol-4-carboxamid und l6,5 S Phosphoroxidchlorid -werden in 100 ml 1,2-Dichloräthan 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man gießt auf Eis, stumpft mit gesättigter Sodalösung auf pH 4 ab, trennt ..die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und engt zur Trockne ein. Man erhält in

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Byfc CiMr- 119 Il-.t Mär TI 1970

95· /o-iger Ausbeute 3-(5-jtfitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonitril. F. 19O-192°C.

Analog erhält man aus

3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carboxamid, l-Meth.yl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid, l-Methyl-5- (5-i¹itro-2-furyl)-pyra2ol-4-carboxatiiid, .l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^zi-carbdxainid, 1-(n-Haxyl) -3- ( 5-nitro-2-:furyl) -pyrazol-4-carboxamid, l-Benzyl-3- (5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid, l-Allyi-3- (5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid, l-Cyclohexyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid, 1- (2-Hetlioxyäthy^-3-(5-nitro-2-i'uryl)-pyrazol-4-carboxa:aid, l-Cp-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyr.azol-4-carboxamid, l-(p-Fluorphenyl)-3-(5-nItro-2-furyl)-pyrazol-^zt-carboxamid, l-(3-Ch.lor-p-tolyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid₎ l-(p-Biphenylyl)-3-(5-nitro-2-fixryl)-pyrazol--^fi-carboxamid, 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(p-nitroph.enyl)~pyrazol-ⁱi:-carboxarnid

3„(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carbonitril (F. 237,5-239°C) , l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril (F. 1?6,5-

177,5°C),

l-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril (F.

151,5°C),

i-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril' (F

l82°C),

l-(n-Hexyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-Ben.zyl-3-(5-nitro-2-ftiryl)-pyrazol-%-carbonitril (F. 111,5-113 O , l-Allyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril (F. 86,5-88 C) , l-Cyclohexyl-3-(5-nitro-2-f"uryl)-pyrazol-^t-carbonitril, 1- (2-Methoxyätiiyj)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril,

l-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-%-carbonitril • (F. 188-19O°C),

1- (p-Fluorphenyl) -3- ( 5-nitro-2-furyl) -pyr azol- (fc-carbonitr il

(F. 16917O

1-(3-Chlor-p-tolyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril

(F. 188-189°C),

1- (p-Biphenylyl) -3- (5-nitro-2-f uryl) -pyrazol-4-carbonitril _t 3» (5_jIitro-2-f'uryl) -1- (p-nitrophenyl ) -pyrazol-4-carbonitril

(F. 27^,5-276^OC unter Zers.).

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Byk Guidon119 Ί.Χ'+. IA'6ΓΧ

Beispiel 53

!-Methyl-3-(5-nitro-2-fiiryl)-pyrazol-4-carboxamid

40 g l-Methyl-3-(5-nitro~2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril werden unter Kühlung und Rühren bei Raumtemperatur in 80 ml konzentrierter Schwefelsäure eingetragen und dann die Mischung Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt auf Eis und erhält in 97 ?6-iger Ausbeute l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxamid. P. 251-252,5 C.

Analog erhält man aus

l-Äthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, 1-Isopropyl—3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-ⁱi~carbonitril, l-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, 3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-4-carbonitril, l-Isoamyl-3-(5~nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-(n-Hexyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, 1-Cyclohexyl-ß-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-Allyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carbonitril, 1-(2-Methoxyäthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-Benzyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-(p-Chlorbenzyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, 1-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carbonitril, 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonitril-

und konzentrierter Schwefelsäure

l-Xthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid (F. 229-23O°C

unter Zersetzung; aus Äthanol/Wasser),

l-Isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxamid (F. 192-193°C

unter Zersetzung; aus Äthanol)

i-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid (F. 17^-175,5°C) 3-(5-Nitro-2-furylJ-lH-pyrazol-*t-carboxamid, l-Isoamyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid,

-60984 2/1016

_DykGulden

119 Int März 1976

1- (n-IIexyl) -3- ( 5-nitro-2-furyl) -pyrazol-4-c.arboxamid, l-Cyclohexyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid, l-Allyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-'i-carboxamid (F.1?6,5-178°C), 1-(2-Mothoxyäthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid, l-Benzyl-3-(5-nitro-2-fux-yl)-pyrazol-^/i-carboxamid (F. 17O-175°C unto l-(p-Chlorbenzyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxamid, ^Zers·j l-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid

(F. 270-271°C unter Zers.

3-(5-Nitro-2-furyl)-l~phenyl-pyrazol-^/i-carboxamid (F. 236-238°C).

Beispiel

1
3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxamid

Man trägt 29,^g 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-'icarbonitril unter Rühren in 59 ml konzentrierte Schwefelsäure ein. und hält die .Temperatur 5 Stunden bei 40°C. Man gießt auf 5OO g Eis und Wasser, wäscht den abgesaugten Niederschlag mit Wasser neutral und erhält in 98 5o-iger Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxamid. F. 236-238⁰C (aus Dimethylforraamid/Methanol).

Beispiel 55

Analog Beispiel 5^ erhält man aus

1-(o-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-(m-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, 1-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, 1-(p-Fluorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-(p-Bromphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, 1-(p-Methoxyphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril,

609842/101.6

"9 Int März 1976

3- ( 5-Nitro-2-furyl) -1- (p-nitrophenyl) -pyraz.ol-4-carbonitrii, 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(ni-nitrophenyl)-pyrazol-4-carbonitril, 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(sf,oC3C-trifl\xor-m-tolyl)-pyrazol-4-carbonitril. 3_ (5-Nitro-2-furyl)-1-(p-tolyl)-pyrazol-4-carbonitril, l-^-Chlor-p-tolyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril, 1- ( 3 , 4-Dichlorphenyl) -3- (5~nitro-2-furyl) -pyrazol-4-carbonitril, 1~ ( 3, 4-Dimethoxyphenyl)-3-(5-ni tr o-2-f uryl)-pyrazol-4-carbonitril, l-(2-Naphthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carbonitril, l-(p-Biphenylyl)-3-( 5-ni tro-2-f uryl)-pyrazol-4-carbonitril, l-(5-Indanyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril.

und konzentrierter Schwefelsäure

l-(o-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid

(F. 2l8-219°C),

l_(_m_Cb.lorpb.enyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid

(F. 212-213°C),

l-(p-Chlorplienyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxanid

(F. 270-27I⁰C unter Zsrs.)

1- (p-Fluorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid

(F. 226,5-228^oC),

l-(p-Bromphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamId

(F. 283,5-285⁰C unter Zers.),

l-(p-Methoxyphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid

(F. 257-259°C unter Zers.),

3- (5-Ni.trο-2-furyl) -1- (p-nitrophenyl) -pyrazol-4-carboxamid

(F. 284-285°C unter Zers.),

3-(5-Nitro-2-f uryl)-1-(m-nitrophenyl)-pyrazol-4-carboxamid

(F. 264,5-266°C unter Zers.),

3- ( 5-Nitro-2-f uryl) -1- (cC,0C₁OC-trifluor-m-tolyl) -pyrazol-4-carboxamid, 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(p-tolyl)-pyrazol-4-carboxamid (F. 242-244°C) , l-(3-Chlor-p-tolyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-caboxamid

(F. 219-220⁰C)₁

1-(3 j4-Dichlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid

(F. ^⁰

1-(3ϊ 4-Dimethoxyphenyl )-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid, 1- ( 2-Naphthyl) -3- ( 5-nitro-2-f uryl) -pyrazol~4-carbo:jcamid, 1- (p-3iphenylyl) -3- ( 5-^itro-2-furyl) -pyrazol-4-carboxaraid, 1- ( 5-Indanyl) -3- ( 5-ni tro-2-f uryl) -pyrazol-4-carboxamid _T

8^'?/ 1 m 6

BykGuidcn ·; -j9 Int März

Beispiel 56

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaruid

Man trägt 10 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-^ztcarbonitril in eine Mischung von 20 ml konzentrierte Schwefelsäure und 20 ml Äthanol ein und erhitzt 1,5 Stunden in einem Wasserbad von 90 bis 100 C. Man gießt auf Eis und Wasser und erhält in 93 ?o-iger Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-1-phenyl-pyrazol-4-carboxamid. F. 236-238 C (aus Dimethylformamid/ Methanol).

Beispiel 57

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-*t-carboxamid

1 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonsäure, 0,56 g PhosphorcKicfchlorid und 10 ml Dichloräthan vrerden

2 Stunden auf 80°C erhitzt und die Lösung des 3-(5-Nitro-. 2-fur3^rl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonsäurechlorids bei 0 C in 10 ml 25 /i-ige -wässerige Ammoniaklösung getropft. Man läßt über Nacht stehen, destilliert das organische Lösungsmittel im Vakuum ab, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Dimethylformamid/Methanol um. Man erhält 3- (5-N"itro-2-furyD-l-phenyl-pyrazol-4-carboxamid. F. 236-238°C.

Beispiel 58

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-*t-corbonsäure

2 g 3-(5-Nxtro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-'i-carboxamid werden unter Eiskühlung in k,7 ml konzentrierter Schwefelsäure einge·

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Byk Gulden 119 ^¹¹^ Mär? 1-9 ?

tragen und bei maximal 7 C eine Lösung von 0,78 g Natriumnitrat in 2 ml Wasser langsam zugetropft. Man läßt über Nacht stehen, verdünnt mit 4,5 ml konzentrierter Schwefelsäure, versetzt unter Eiskühlung mit 0,39 g Natriumnitrit in 1 ml Wasser und läßt 2 Tage im Kühlschrank stehen. Man gießt auf Eis, saugt den Niederschlag ab und chromatographiert mit Chloroform/Äthanol 9:1) über eine Kieselgelsäule. Man erhält 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonsäure. F. 250-252⁰C.

Beispiel 59

[3-(5-^itro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-^-ylmethylen1-diinethylammoniumperchlorat

Man stellt aus 20,8 ml Dimethylformamid und 8,3 £ Phosjjhoroxidchlorid den Vilsmeierkomplex her, gibt bei 30-^0 C 6 g 5-Nitro-2-acetylfuran-phenylhydrazon zu, rührt 2,5 Stunden bei 50 C und läßt über Nacht stehen. Man gibt 26 ml Methanol und dann bei Raumtemperatur eine Lösung von 3j^ g Natriumperchloratmonohydrat in 22 ml Methanol zu, kühlt im Eisbad, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Methanol und Wasser. Man erhält in 83 Jo-iger Ausbeute [3-^-Nitro^-furyl diphenyl-pyrazol-4-ylmethyl en] -dimethylammoniumperchlorat. F. 2*l2~2*t4^OC unter Zers.

Analog erhält man aus

5-Nitro-2-acetylfuran-methoxycarbonylhydrazon (F.179-l80°C), 5-Nitro~2-acetylfuran-p-chlorphenylhydrazon (F. 138-1^O⁰C unter Zers 5-Nitro-2-acetylfuran-p-fluorphenylhydrazon (F.17^-176°C unter Zers. 5-Nitro-2-acetylfuran-p-methoxyphenylhydrazon(F.l6*fc,5-l66 C unter Z. 5-Nitro-2-acetylfuran-p-tolylhydrazon (F. 150,5-152,5°C)

durch Umsetzung mit dem Vilsmeierkomplex und Fällen mit Natriuraperchlorat

, 6 0 9 8'4 2 / 1 0Ί 6

^Int

[l-Mcthoxycarbonyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^/i-ylmethylen]-dimelhylamnioniumperchlorat,

[1-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-ylmethylen]-dimelhylamnioniumperchlorat,

[i«(p-Fluorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-ylmethylen]-dimethylamnioniuniperchlorat,

[i_(p-Methoxyphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-ylmethylen] dimethylanimoniumperchlorat,

[3-(5-iiitro-2-furyl)-i-(p-tolyl)-pyrazol-4-ylmethylen]-dimethylanimoniumperchlorat.

Beispiel 60

3-(5~N^Titro-2~furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd-äthoxycarbonylhydrazon

Man gibt zu 10,5 ml Dimethylformamid 2,0 g [3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-ylmethylen]-dimethylammoniumperchlorat, 0,4 g wasserfreies Natriumacetat und 0,63 g Carbazinsäureäthylester, rührt 30 Minuten und tropft 30 ml Wasser ein. Man erhält in 95 /o-iger Ausbeute 3-(5-Kitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-d-carboxaldehyd-äthoxycarbonylhydrazon. F. 200-201°C.

Analog erhält man aus den entsprechenden 4-Pyrazolylmethyleiidimethylammoniumperchloraten mit Carbazinsäureäthylester

1-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydäthoxycarbonylhydrazon (F. 221-223 C unter Zers.), 1-(p-Methoxyphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-äthoxycarbonylhydrazon (F. 198-I99 C unter Zers.), i-(p-Fluorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydäthoxycarbonylhydrazon (F.215-2l6°C unter Zers.), 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(p-tolyl)-pyrazol-4-carboxaldehydäthoxycarbonylhydrazon (Fi210-2il C unter Zers.).

0 9 8-42/1016

B_ykGu-de„ · «9 Int März 1976

Beispiel 6l

3- (5-^i"t-ro-2-furyl) - l-phettyl-pyrazol^t-carboxaldchyd-oxi

Man gibt zu 11 ml Dimethylformamid 2,0 g [3-(5-Nitro-2-furyl) l-phenyl-pyrazol-4-ylmethylen] -dime thyl ammoniumperchlorat, 0,42 g wasserfreies Natriumacetat und 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und fällt tropfenweise mit 30 ml Wasser. Man erhält in 95 $£-iger Ausbeute 3- (5-Nitro-2-furyl)" l~pb.enyl-pyrazol-4-carboxaldeb.ydoxim. F. 199-2O1°C unter Zers.

Analog erhält man aus den entsprechenden 4-Pyrazol ylrnethylendimethylammoniumperchloraten mit Natriumacetat und Hydroxylaminhydrο chiori d

1-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydoxira (F. 2l6-2l8°C unter Zers.),

l-(p-Methoxyphenyl)-3- (5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydoxim (F. 209-210°C unter Zers.),

1-(p-Fluorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydoxim (F. 202-204°C unter Zers.),

3- (5-*>"itro-2-furyl) -1- (p-tolyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim

(F. 2.11⁰

Beispiel 62

,3- (f>-Nitro-2-furvl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim

Man tropft zu 17,3 ml Dimethylformamid bei 15~2O°C 6,9 g Phosphoroxidchlorid, rührt 30 Minuten und trägt 5»2 g 5-Ni.tro-•2-acetylfuran-phenylhydrazon ein. Man rührt 2 Stunden bei 50 C und läßt über Nacht stehen. Man fügt 10 g Natriumacetat und 3 g Hydroxylaminhydrοchiorid zu, rührt 4 Stunden bei 40 C, gießt auf Eis und Wasser und kristallisiert den ausgefällten Niederschlag aus Dimethylformamid und Wasser um. Man erhält in 85 5a-iger Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxim. F. 199-2O1°C unter Zers.

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119 Int März 1976

Byk Gulden

Analog erhält man aus

5-Nitro-2-acetylfuran-p-chlorphenylhydrazon, J-Nitro^-acetylfuran-p-raethoxyphenylhydrazon, Dimethylformamid, Phosphoroxidchlorid, Natriumacetat und Hydroxylaminhydrοchlorid

l-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydoxim (F. 2l6-2l8°C unter Zers.),

l-(p-MethoxyphGnyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-oxira (F. 209-210°C unter Zers.).

ι
Beispiel 63

hydrazon

Analog Beispiel 4l erhält man aus 3-(5-Nitro-2-furyl)-IH-pyrazol-4-carboxaldcliydäthylenacetal und Carbazinaäureäthyl ester 3-(5-Nitro-2-furyl)-iH-pyrazol-4-carboxaldehyd-äthoxy carbonylhydrazon. F. 257°C unter Zers.

Beispiel Gk

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-3_l chinolylhydrazon

2,0 g l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 2»5g 3-Hydrazinochinolindihydrochlorid und 1,8 g -wasserfreies Natriumacetat werden in 40 ml Äthanol 3 Stunden zum Sieden erhitzt und über Nacht stehen gelassen. Man filtriert den Niederschlag ab, rührt ihn mit wenig Wasser und erhält in 86 %-iger Auebeute l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl) -pyrazol-4-carboxaldehyd-3-chinolylhydrazon. F. 236-238⁰C unter Zers.

Analog erhält man " -. -

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd-3-chinolylhydrazon (F. 217-2l9°C unter Zers.).

609842/1016

By.cGu.don *¹⁹ *^nt >^Γ₂ 1976

Beispiel 65

Analog Beispiel 28 erhalt man aus

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd, 3-(5-Nitro-2-furyl)-1-phenyl-pyrazol-^-carboxaldehyd und 2-Hydrazinobenztbiazol

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-2-benzthiazolylhydrazon (F. 228-230°C unter Zera.), 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-^-carboxaldehyd-.2-benzthiazolylhydrazon (F. 225-227°C unter Zcrs.).

Beispiel 66 l~Methyl-5-(5-nitro~2-furyl)~pyrazol-4-carbonitril

Setzt man 1,3 g 5-(2-Furyl)-l-methyl-pyrazol-4-carbonitril (DOS 1809386) analog Beispiel 21 mit 11,5 ml Essigsäureanhydrid und 3 ral 65 /s-iger Salpetersäure um, erhält man l-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril. F. 149, 5-151,5°C.

Bejgpiel 67
_i l~Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd

10 g l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydäthoxycarbonylhydrazon werden in 120 g 67 /6-iger Schwefelsäure 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und auf 160 g Eis und Wasser gegossen. Man erhält in 93 *'-iger Ausbeute l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd. P· 183-184,5⁰C.

•609842/1016

119 Int Mär ζ 19

Analog erhält man diesem Aldehyd durch. Hydrolyse von

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldchyd-dimethylhydrazon,

l~Methyl-3-(5~nitro-2-rtiryl)~pyrazol~4-carboxaldehyd-i3O2ilcotinoylhydrazon,

l~Kethyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^t-carboxaldsliyd-^-pyridylhydrazon,

l*-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd-oxim, l-Hstliyl-3-(5-nitro~2-furyl)-pyrazol-^zi-carboxaldehyd--(0-acetyi}·

oxia. . -

Beis-piel 68

3-(5~Nitro-2-furyl) -1 -phenyl-pyrazo ί-k- carbonsäure

Zu einer Suspension von 50 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-1-phenylpyrazol-4-carboxamid in 83O ml 89 ?i-iger Orthophosphorsäure tropft man unter Eiskühlung 36 g 98 ?4-ige Nitrosylschwefeisäure, wobei die Temperatur von 0 C auf 35 C ansteigt. Man rührt noch l8 Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf 5 kg Eis und Wasser und wäscht den abgesaugten Niederschlag säurefrei. Man erhält in 98 ?o-iger Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-^-carbonsäure. F. 264-265j5 C unter Zersetzung (aus Dioxan)·

Analog erhält man aus

3-(5-Nitro-2-furyl)~l-(p-fluorphenyl)-pyrazol-4-carboxamid, 3-(5-Nitro-2-furyl)-1-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-carboxamid, 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(2-pyridyl)-pyrazol-4-carboxamid, l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid und Nitrosylschwefelsäure

3-(5-Nitro-2-furyl)-1-(p-fluorphenyl)-pyrazol-ii-carbonsäure , 3-(5-N'itro-2-furyl)-1-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-carbonsäure , 3-(5-Nitro-2-furyl)-i-(2-pyridyl)-pyrazol-4-carbonsäure, l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonsäure.

609842/1016

ulden 119 Int März

Beispiel

69

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbongäurechlorid

4O g 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonsäure, 29O ml Thionylchlorid und 1 nil Dimethylformamid werden l6 Stunden zum Sieden erhitzt. Man kühlt ab, wäscht den abgesaugten Niederschlag mit Thionylchlorid und Tetrachlorkohlenstoff und erhält in 89 %-iger Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-1-phenyl-pyrazol-4-carbonsäurechlorid» F. 208 - 210°C (aus Dioxan).

Beispiel 70

3-(5-Nitrο-2-furyl)-l-phcnyl-pyrazol-4-carbonsäureazid

Man tropft eine warme Lösung von 7,5 g 3-(5-Nitro-2-furyl)· l-phenyl-pyrazol-^-carbonsäurechlorid in 200 ml Aceton und 25O ml Dioxan bei 23-30 C in eine Lösung von 1,84 g Natriumazid und 24 ml Wasser, rührt noch 15 Minuten und verdünnt unter Eiskühlung mit 6OO ml Wasser. Man erhält in 98 %-iger Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-1-phenyl-pyrazol-4-carbonsäureazid.
F· 134^OC (unter Zersetzung).

Beispiel 71

3"(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonsäureanhydrid

Zu einer warmen Lösung von 0,60 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-lphenyl-pyrazol-4-carbonsäure in 10 ml Dioxan und 0,48 ml Pyridin tropft man bei 40 C eine Lösung von 0,64 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonsäurechlorid und rührt 6 Stunden bei 45-50 C. Man saugt den Niederschlag ab, kristallisiert aus Dimethylformamid um und erhält 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonsäureanhydrid. F. 262-264^OC.

.609-842/1016

Dyk Gulden

119 Int Mär 2, 1976

- 114 -

Beispiel 72

3-(5-Nitro-2-ftiryl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonsäuremethyl·- ester

Eine Mischung von 0,6 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonsäurechlorid, 15 ml Methanol und 2 nil Pyridin wird 2,5 Stunden zum Sieden erhitzt und auf Eis gegossen.

Man erhält in quantitativer Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-^-carbonsäuremethylester. F. 193-194,5^OC (aus Dimethylformamid).

Analog erhält man aus dem Säurechlorid und Äthanol oder

Phenol

3·(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4:-carbonsäureäthylester (F. 165,5-166,5°C) und

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonsäurephenylester (F. 220,5-221,5°C).

Beispiel 73

1-[3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-4-pyrazolylcarbonyl ]-pyrrolidin

Zu 1,0 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonßäurechlorid in ^3 ml Dioxan werden bei 35 C l,06 ml Pyrrolidin in 2 ml Dioxan getropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man konzentriert die Lösung, fällt mit Wasser aus und erhalt in 99 %-iger Ausbeute 1-[3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-4-pyrazolylcarbonyl]-pyrrolidin.
F. 236,5-237,5^OC.

609842/ 1 Π 1 6

kGulden 119 Int März 1570

Analog erhält man aus

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonsäurechlorid durch Umsetzung mit Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, n-Butylamin, Athanolamin, Diäthanolamin, Morpholin, Piperidin und Anilin
3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxamid (F. 236 N-Methyl-3-(5-3iitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxamid

(F. 215-217°C)

N,N-Dimethyl-3-(5-nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxamid

(F. 204-205,5°C

N-n-Butyl-3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxamid (F. 165,5-166,5⁰C)

N- ( 2-Hydroxyäthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-

carboxamid (F. l8O-l8l°C)

N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-l-phenylpyrazol-4-carboxamid (F. 170,5-173 C) 4-[3-(5-Nitro-2-furyl)-l~phenyl-4-pyrazolylcarbonyl]-raorpholin (F. 238-239°C)

i_[3_(5_Nitro-2-furyl)-l-phenyl-4-pyrazolylcarbonyl]-piperidin (F. 187,5-189^OC)

3_(5_Nitro-2-furyl)-lN-diphenyl-pyrazol-4-carboxamid (F. 227-

^r 228°C).

Beispiel 7^

N₁N' -Bis-[3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl·-4-pyrazol·yl·carbonyl1-hydrazin

Zu 210 mg HydrazindihydrqChlorid in. 2 ml Wasser wird eine Lösung von. 476 mg 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4^carbonsäurechlorid in 25 ml Dioxan getropft, wobei ein Niederschlag ausfällt. Man erhält in 72 ?6-iger Ausbeute Ν,Ν¹-Bis-[3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-4-pyrazolylcarbonyl]-hydrazin.
F. 313-3l4°C unter Zersetzung (aus Dimethylformamid).

·■ 6 09842/1016

_bykG^en 119 Int März 19?6

Beispiel 75

3~(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbohydrazid

0,40 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-^-carbonsäurephenylester, 0,06 ml Hydrazinhydrat und 6 ml Dioxan werden 7 Stunden bei 50 C gerührt. Man engt die Lösung ein, fällt mit Wasser, chromatographiert über Kieselgel mit Benzol/Äthan.ol (9:1) und erhält [3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-^-pyrazolylcarbonyl]-hydrazin.

F. 285-288⁰C unter Zersetzung.

Beispiel ?6

3-(5-Nitro-2-f uryl)-l,N'-diphenyl-pyrazol-4-carbohydrazid

Zu einer Lösung von 0,31 ml Phenylhydrazin in 5 ml Pyridin tropft man eine Lösung von 1,0 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-1-phenyl-pyrazol-4-carbonsäurechlorid in 50 ml Pyridin und
rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt auf Eis und Wasser und chromatographiert über Kieselgel mit Benzol/
Äthanol (9:1) und erhält 3-(5-Nitro-2-furyl)-1,N'-diphenylpyrazol-4-carbohydrazid.

609842/1016

PykGu!(Jen 119 Int ΜΑΓΖ 1976

Beispiel 77 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd

0,^2 g 4-Hydroxyraethyl-3-(5-nitro-2-furyl)-l-phenylpyrazol, 1,3 g aktiviertes Mangandioxid und 6 ml Chloroform werden unter Wasserabscheidung k Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert in der Wärme, kocht den Rückstand mit Chloroform aus und engt die organischen Lösungen ein. Man erhält 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-^-carboxaldehyd.
F. 2O8-2O9°C

Das Ausgangsprodukt erhält man auf folgende Weise:

1,2 ml einer 70 %-igen Lösung von Natriumdihydrido-bis-(2-methoxyäthoxyj-alurainat, 0,6 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-lphenyl-pyrazol-4-carbonsäure und 15 ml Dioxan werden 1,5 Stunden bei 70°C gerührt. Man versetzt bei Raumtemperatur mit 0,16 ml 15 %-iger Natronlauge und 0,5 ml Wasser, filtriert in der Wärme, extrahiert den Niederschlag mit Dioxan, engt die vereinigten Dioxanlösungen ein und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält 4-Hydroxymethyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1-phenyl-pyrazol.
F. °

Analog erhält man aus

4-Hydroxymethyl-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol (F. 171,5-172,5°C) mit Mangandioxid l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd

F. °

609842/1016

Byk Gii'den

119 Int März 1976

Beispiel 78

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonitril

Man tropft eine Lösung von 0,25 g Ί-Αΐηχηο-3-(5-nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-hydrochlorid in 2 ml Pyridin bei 0 C in 1-2 Stunden zu einer Lösung von 0,22 g Natriumnitrat in 3 ml konzentrierter Schwefelsäure und 1,75 Wasser, rührt noch 0,5 Stunden und fällt das Diazoniumsalz durch Zusatz von Eis und Wasser aus« Man trägt den feuchten Niederschlag in eine auf 90 C erwärmte Lösung von 300 mg Kaliumcyanid und 200 mg Kupfer(i)-cyanid in 20 ml Wasser ein, rührt 15 Minuten bei 90 C, kühlt, saugt den Niederschlag ab und chromatographiert mit Methylenchlorid über Kieselgel. Man erhält 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonitril. P. 19O-192°C.

Die Ausgangsverbindung erhält man auf folgende Weise:

1 S 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carbonsäureazid werden in 15 ml absolutem Dioxan 1 Stunde auf 90 C erhitzt. Nach beendeter Gasentwicklung tropft man die Lösung des gebildeten [3-(5-Nitro-2-furyl)-l-phenyl-4-pyrazolyl]~isocyanats in K ml konzentrierte Salzsäure, rührt über Nacht bei 40 45 C, kühlt und saugt den Niederschlag ab. Man erhält in 88 ?6-iger Ausbeute *fc-Amino-3-(5-nitro-2-furyl)-1-phenylpyrazol-hydrochlorid.
P. 2II-213 C unter Zersetzung.

Beispiel 79 l-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril

Man trägt 1,0 g 5-(2-Furyl)-l-methyl-pyrazol-4-carbonitril bei -10 C bis -12°C in k,l ml konzentrierte Schwefelsäure ein und tropft bei dieser Temperatur eine Nitriermischung aus 0,91 ml konzentrierter Schwefelsäure und 0,45 ml rauchender Salpetersäure langsam zu. Man rührt noch 1 Stunde bei

609842/1016

3ykGu.de.,

dieser Temperatur, gießt auf 20 g Eis und Wasser und läßt den Niederschlag im Eisbad auskristallisieren. Man erhält in 80 ?o-iger Ausbeute l-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril.
F.

Analog erhält man aus

3-(2-Furyl)-l-methyl-pyrazol-4-carbonJitril und 5-(2-Furyl)-l-methyl-pyrazol-4-carboxamid durch Nitrieren mit Nitriersäure

l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril (F. 251-252,5°C)

l-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid (F. 17^-175,5°C).

Die Ausgangsprodukte erhält man auf folgende Weise:

a) 10 g 2-Furoylacetonitril, 36 g Diäthoxymethylacetat und 23 g Acetanhydrid werden 4 Stunden auf 100°C erhitzt, die Mischung eingeengt und mit Äther verrieben. Man erhält 3-Äthoxy-2-(2-furoyl)-acrylnitril.

F. 55,5-56,5°C.

b) Zu 12 g 3-Äthoxy-2-(2-furoyl)-acrylnitril und 7,9 g Oxalsäure in 190 ml Äthanol tropft man bei Raumtemperatur 5,0 ml Methylhydrazin und erhitzt 2 Stunden zum Sieden. Die filtrierte Lösung wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Essigester (9:1) chromato- graphiert. Man erhält 4,6 g 5-(2-Furyl)-l-methyl-pyrazol-4-carbonitril (vgl. DOS 1 809 386)und 3,3 g 3-(2-Furyl)-lmethyl-pyrazol-4-carbonitril.

(F. 104,5-106°C).

609842/1016

Gulden 119 int März 19 ?6

" ¹²° " 2612755

c) 1,1 g 5-(2-Furyl)-l-raethyl-pyrazol-^-carbonitril und 7 ml konzentrierte Schwefelsäure werden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird auf Eis gegossen, mit Natronlauge auf pH 4 gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase zur Trockne eingeengt. Man erhält in 91 /o-iger Ausbeute 5-(2-Furyl)-1-methyl-pyrazol-4-carboxamid.
F. 115,5-ll6°C (aus Äthanol).

Beispiel 8o

3,(5-Nitro-2-furyl)-1-(2-pyridyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd

Man tropft zu 16,4 g -wasserfreiem Dimethylformamid bei iO-20°C 9,4 g Phosphoroxidchlorid, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und trägt bei 35-4O°C 5,0 g 5-Nitro-2-acetylfuran-2-pyridylhydrazon ein. Man rührt noch 28 Stunden, bei dieser Temperatur unter Stickstoff und gießt die das 4-Pyrazolylmethylendimethylammonium-Salz enthaltende Lösung auf 250 g Eis und Wasser, erwärmt 2 Stunden auf 3O-4O°C, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Man erhält in 45 %iger Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(2-pyridyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd. F. 191-191,5^OC (aus Toluol).

5-Nitro-2-acetylfuran-2-pyridylhydrazon erhält man durch Erwärmen von 6,8 g 5-Nitro-2-acetylfuran, 5 g 2-Hydrazinopyridin, 2,8 ml Eisessig und l6 ml Äthanol unter Stickstoff. F. 163-165 C unter Zersetzung.

609842/1016

Guidon H9 Int März 1976

Beispiel 3l

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-C3-pyridyl)-pyrazol-^t-carboxaldehyd

Man tropft zu kk g wasserfreiem Dimethylformamid 14,2 ε Phosphoroxidchlorid, rührt 15 Minuten, bei Raumtemperatur und trägt 10,3 g 5-Nitro-2-acetylfuran-3-pyridylhydrazon ein. Man rührt 5 Tage bei 6O-7O°C, gießt auf 500 g Eis und Wasser und stumpft mit konzentrierter Natronlauge auf pH 6,5 ab. Den Niederschlag (Ausbeute 69 % d.Th.) chromatographiert man mittels Chloroform/Äthanol (20:1) über eine Kieselgelsäule und kristallisiert aus Dimethylformamid/ Methanol um. Man erhält 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(3-pyridyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd.
F. 237-238^oC.

5-Nitro~2-acetylfuran-3-pyridylhydrazon erhält man analog

Beispiel 80.

P. 236-237^OC (unter Zersetzung).

Beispiel 82

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(2-pyridyl)-pyrazol-^zt-carboxaldehydäthoxyc arb onylhydrazo n

0_f60 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(2-pyridyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 0,27 g Carbazxnsäureäthylester und 2 Tropfen Eisessig werden in 8 ml Äthanol 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt, Man kühlt und erhält in 97 %-iger Ausbeute 3-(5-Nitro-2- £uryl)-l-(2-pyridyl)-pyrazol-k-carboxaldehyd-äthoxycarbonylhydr azon.
P. 215-2l6°C unter Zersetzung.(aus Toluol).

609842/1016

B/k Guidon

119 Int März 1976

- 122 -

Analog erhält man aus 3~ (5-Nitro-2-furyl)-l-(3-pyridyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd und Carbazinsäureäthylester 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(3-pyridyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd- äthoxycarbonylhydrazon.

F. 213-2l4°C unter Zersetzung (aus Dioxan/Methanol).

Analog erhält man aus

3-(5-Nitro-2-furyl)-1-(2-pyridyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd, 3-(5-Nitro-2-furyl)-1-(3-pyridyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd und Carbazinsäuremethylester

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(2-pyridyl)-pyrazol-4-carboxaldehydmethoxycarbonylhydrazon,

3-(5-Nitro-2-furyl)-1-(3-pyridyl)-pyrazol-4-carboxaldehydmethoxycarbonylhydrazon.

Beispiel 83

aldehyd-oxim

Zu 3,9 S 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(2-pyridyi)-pyrazol-4-carboxaldehyd in. 12 ml Dimethylformamid fügt man I,l8 g wasserfreies Natriumacetat und 1,0 g Hydroxylaminhydrο-Chlorid, wobei sich die Mischung etwas erwärmt. Man rührt noch h. Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf Eis und Wasser und erhält in 99-%iger Ausbeute 3-(5-Nitro-2 f uryl) -1- ( 2-pyridyl) -pyrazol-^-carboxaldehyd-oxim. F.

Analog erhält man aus

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(3-pyridyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd und Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat 3- (5-Nitro-2-f uryl) -1- ( 3-pyridyl) -pyrazol-4-carboxaldehyd-

oxim (F. 234-234,5°C unter Zersetzung).

609842/1016

Byk Gulden

119 Int März 1976

- 123 -

Beispiel 84

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(2-pyridyl)-pyrazol-4-carbonitril

Zu einer Suspension von 3»6 g fein gemahlenem 3-(5-Nitro-2-furyl)-1-(2-pyridyl)-pyrazol-^-carboxaldehyd-oxira in 36 ml Tetrachlorkohlenstoff tropft man bei 60-65⁰C 1,02 ml Thionylchlorid. Man rührt noch 40 Minuten bei 65 C und 3 Stunden bei Siedetemperatur, läßt erkalten und saugt ab. Man erhält in quantitativer Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(2-pyridyl)-pyrazol-4-carbonitril. F. 207-208°C (aus Dimethylformamid/Methanol).

Analog erhält man aus

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(3-pyridyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-

oxim

und Thionylchlorid

3~(5-Nitro-2-furyl)-l-(3-pyridyl)-pyrazol-4-carbonitril

(F. 206-207°C).

Beispiel 85

3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(2-pyridyl)-pyrazol-4-carboxamid

2,3 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(2-pyridyl)-pyrazol-4-carbonitril und 4,4 ml konzentrierte Schwefelsäure werden 15 Stunden bei O 1 O

35 - 40 C gerührt. Man gießt auf 75 g Eis und Wasser und wäscht den abgesaugten Niederschlag mit Wasser säurefrei. Man erhält in 97 %-iger Ausbeute 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(2-pyridyl)-pyrazol-4-carboxamid,
F. 249,5-250,5°C (aus Dimethylformamid/Methanol).

609842/1016

«9 Int März 1976

Analog erhält man aus

3_(5-Nitro-2-furyl)-1-(3-pyridyl)-pyrazol-4-carbonitril durch 6-stündige Hydrolyse mit konzentrierter Schwefelsäure 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(3-pyridyl)-pyrazol-4-carboxamid (F. 267-268⁰C unter Zersetzung).

Beispiel 86

Vasinaltablette mit I50 mg Wirkstoff:

1. 3-(5-Nitro-2-furyl)-1-phenyl-pyrazol-• 4-carboxarnid

2. Milchzucker

3· Carboxymethylcellulose 4. Talkum

15	kg
Gh	kg
17	kg
120	kg

1, 2 und 3 werden gemischt, mit 30 1 Wasser befeuchtet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird im Wirbelschichttrockner bis zu einer relativen Feuchte von 50 bis 60 % getrocknet, mit k vermischt und nach dem Sieben zu Tabletten ä 1200 mg verpreßt.

609 8 42/1016

119 Int März 1976

Beispiel S7

Tabletten mit I50 mg V7irkstoff für die orale Einnahme:

1. 3-(5-Nitro-2-f uryl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaiTiid 60 kg

2. Milchzucker 12 kg •3· Maisstärke · 8 kg

4. Polyvinylpyrrolidon 4 kg

1
5· Natriurnearboxymethylstärke " 10 kg

6. Talkum . 4 kg

7· Magnesiumstearat 2 kg

I, 2 und 3 mit 4 werden in ca. 20 1 Wasser befeuchet und durch ein Sieb von 1,25. mm Maschenweite granuliert. Das Granulat
wird im Wirbelschichttrockner bis zu einer relativen Feuchte
von 50 bis 60 ?9 getrocknet und dann 5j 6 und 7 zugegeben.
Nach dem Sieben wird zu Tabletten a 250 mg und 9 mm Durchmesser verpreßt.

Beispiel 88

Vaginaltabletten mit 50 mg Wirkstoff

1. l-Methyl-(5~nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-äthoxycarbonylhydrazon

2. Milchzucker

3. Carboxymethylcellulose

4. Talkum

120 kg

5	kg
94	kg
17	kg
4	kg

6098 4 2/1016

B_YkGuiden 119 Int März 1976

2 6 1TTFb"

- 126 -

1, 2 und 3 werden gemischt, mit 30 1 Wasser befeuchtet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,5 min granuliert. Das Granulat wird im Wirbelschichttrockner bis zu einer relativen Feuchte von 50 bis 60 % getrocknet, mit 4 vermischt und nach dem Sieben zu Tabletten ä 1200 mg verpreßt.

Beispiel 89

Tabletten mit 50 mg Wirkstoff für die orale Einnahme:

1. 1-Methyl-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehyd-äthoxycarbonylhydrazon

2. Milchzucker

3. Maisstärke

4. Polyvinylpyrrolidon

5. Natriumcarboxymethylstärke

6. Talkum

7. Magnesiumstearat

25	kg
35	kg
26	kg
3	kg
8	kg
2	kg
1	kg
100	kg

1, 2 und 3 mit 4 werden in ca. 20 1 Wasser befeuchtet

und durch ein Sieb von 1,25 nun Maschenweite granuliert. Das Granulat wird im Wirbelschichttrockner bis zu einer relativen Feuchte von 50 bis 60 % getrocknet und dann 5, 6 und 7 zugegeben. Das fertige Granulat wird zu Tabletten ä 200 mg und 8 mm Durchmesser verpreßt.

609842/1016

Gulden 119 Int Mär7. 1976

12	kg
8	kg
k	kg
10	kg
k	kg
2	kg

Beispiel 90

Tabletten mit I50 mg Wirkstoff für die orale Einnahme:

1. 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(2-pyridyl)-pyrazol-^/i-carboxamid 60 kg

2. Milchzucker 3· Maisstärke

k. Polyvinylpyrrolidon 5· Natriumcarboxymethylstärke

6. Talkum 7· Magnesiumstearat

100 kg

I₁ 2 und 3 mit k werden in ca. 20 1 Wasser befeuchtet und durch
ein Sieb von 1,25 mm Maschen-weite granuliert. Das Granulat
wird im Wirbelschichttrockner bis zu einer relativen Feuchte
von 50 bis 60 % getrocknet und dann 5» 6 und 7 zugegebenen.
Nach dem Sieben wird zu Tabletten a 250 mg und 9 mm Durchmesser verpreßt.

Beispiel 91 '

Vaginaltabletten mit 100 mg Wirkstoff:

1. 3-(5-Nitro-2-furyl)-l-(2-pyridyl)-pyrazol-*t-carboxamid 10 kg

2. Milchzucker 89 kg 3· Carboxymethylcellulose " 17 kg 4. Talkum 4 kg

120 kg

1, 2 und 3 werden gemischt, mit 30 1 Wasser befeuchtet
und durch ein Sieb mit einer lichten Maschcnvrcite von
1,5 mm granuliert. Das Granulat wird im Wirb el schichttrockner bis zu einer relativen Feuchte von 50 bis 60
getrocknet, mit 4 vermischt und nach dem Sieben zu
Tabletten a 1200.mg verpreßt.

609842/1016

Claims (1)

1. Patentansprüche

   worin
   R

   ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine Acylgruppe,

   ein Wasserstoffatom,

   eine freie, geschützte oder derivierte Aldehydgruppe, eine Nitrilgruppe oder eine freie, geschützte oder derivierte Carbonsäuregruppe

   bedeuten·

   609842/1016

   Byk Gulden

   119 Int März 1976

   - 129 -

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel Ia ■ ·

   (Ia) ,

   IV

   vorin R und A die oben angegebene Bedeutung haben

   I₁ gekennzeichnet durch die

   3· Verbindungen

   allgemeine^ Formel Ib

   (Ib),

   1-

   worin R und A die oben angegebene Bedeutung haben«

   609842/1016

   Byk Gulden 119 Int März 1976

   h. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3i iⁿ denen A eine Gruppe -CII=X darstellt, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Acetal-, Mercaptal- oder ähnliche, z.B. Aminal-^aruppierung, eine Imino-, Oximino- oder Hydrazono-Gruppierung bedeutet.

   5· Verbindungen nach Anspruch 4, in denen X ein Sauerstoffatom darstellt.

   6. Verbindungen nach Anspruch 4, in denen X eine Gruppierung (-0-Alkyl)_o, (-S-Alkyl)_, ~°~^γ oder ^ "^Y dar-

   stellt, worin Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff-atomen und Y eine gegebenenfalls durch Alkyl substituierte Alkylenbrücke mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   7. Verbindungen nach Anspruch 4, in denen X eine der

   folgenden Bedeutungen hat:

   =N-H

   3 3 1

   =N-R , worin R eine R - Gruppe darstellt,

   I₁ I₁

   =N-0-R , worin R ein Wasserstoff atom oder eine Acylgruppe

   bedeutet,
   R⁵

   V " · 5

   =N-N , worin R^ ein Wasser stoff atom oder eine gegebenen-

   6 falls substituierte Alkylgruppe und R ein Wasseret

   stoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl-, eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-, eine Acyl-

   3 ^ 7 8

   ^" NI R gruppe oder die Gruppierung -C ^^^ " _%

   609842/1016

   BykGulden 119 Int ,März I976

   7 ο

   in der R und R gleich oder verschieden sind und eine

   Acyl gruppe , —— = ■ : ——rre——

   -= :—eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine

   gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, vorzugsweise ein Wasserstoffatota oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe und Z eine NH-Gruppe, vorzugsweise ein Sauerstoffatom oder ein Schliefelatom darstellen, bedeuten oder R und R gemeinsam unter

   2
   Einschluß von -N- einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus darstellen.

   8. Verbindungen nach Anspruch 4, in denen X eine

   4 Oxogruppe =0, eine Oximinogruppe =N-0-R oder eine

   ^{1 2} ^-r5 1 k 5

   Hydrazonogruppe =N-N -^ darstellt und R , R , R

   und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

   9· Verbindungen nach Anspruch 8, in denen R die oben angcgebene Bedeutung hat und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R^ ein Wasserstoffatom oder eine geradlcettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls ein- bis zweifach substituierte Phenylgruppe; eine ein- bis zweikernige Sauerstoff-, schwefel- oder stickstoffhaltige Heteroarylgruppe mit fünf- oder sechsgliedrigen Ringen; eine Acylgruppe R-CO- oder R-O-CO-, worin

   609842/1016

   119 Int März 1976

   R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit
   1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls auch mit
   einer Methoxy-, Äthoxy-, Dimethylamino-, Morpholino-,
   Pyrrolidino-, Piperazino- oder ^i-Methylpiperazinogruppe substituiert sein kann, einen unsubstituierten oder gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methyl-, Methoxy-, Äthoxy-
   oder Nitrogruppen, Chlor- oder Bromatome substituierten Phenylrest oder einen Pyridylrest und R einen gerad-. kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls auch substituiert sein

   ^NRR
   kann, bedeuten; oder eine Gruppierung -C , in

   7 ο

   der R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine
   Methylgruppe und Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellen, bedeuten^oder -S ^ ¹^ einen Heterocyclus darstellen.

   10. Verbindungen nach Anspruch^, in denen R die oben angebt 5
   gebene Bedeutung hat und R ein liasserstoffatom; R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; R eine Methylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Pyridyl-, Pyrazinyl-, 3-Pyridazinyl-, 2-Benzimidazolyl-, 2-Benzthiazolyl-,

   Chinolyl-, 2-Thiazolyl- oder 1,3-Dimethyl-^zt-uracilyl-

   9 Io

   gruppe; eine Acylgruppe R-CO- oder R -0-C0-, worin

   R' einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituiertenoder gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Nitrogruppen, Chlor- oder Bromatome substituierten Phenylrest oder einen Pyridylrest und R

   6098 4 2/1016

   By" Guidon 119 Int MHrζ 19 7 υ

   einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit

   1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder eine Gruppierung ₃ 4 7 8

   -C , in der R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellen, bedeuten, oder -N _r eine

   Morpholino- oder Imidazolih-2,4-dion-l-ylgruppe darstellen.

   11· Verbindungen nach Anspruch 10, in denen R die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Sauerstoffatom, eine Hydroxyiminogruppe oder eine Acylhydrazonogruppe =N-NH-CO-CH oder =N-NH-C(=0)0R , worin R¹⁰ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt.

   12. Verbindungen nach Anspruch 11, in denen R die oben angegebene Bedeutung hat und R einen Äthylrest darstellt.

   13· Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3» in denen Λ eine CN-Gruppe darstellt.

   l4· Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3> i*¹ denen A eine

   11 ■ 11

   -C(=U)R -Gruppe darstellt, worin R eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralk-

   oxygruppe mit bis zu l4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Acyloxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine Azid-

   ^- R 12 13

   gruppe, eine -N— -Gruppe, in der R und R gleich

   \_R13

   609842/1016

   B;kGulden 119 Int März 19?6

   oder* verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte

   12 Alkyl gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff atomen oder R und

   13

   R gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms dieser Gruppe einen Heterocyelus bedeuten, eine Hydroxylamino-

   gruppe oder eine Hydrazinogruppe -NII-N _{1 ς} , in der

   ^R ^

   *c ft "f c **? Q

   R und R die für R und R angegebene Bedeutung haben, und U ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine der Gruppen S=NII₁ =N-R³, =N-O-R oder =N-Nr7, , vor in R³, R und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, bedeuten.

   15· Verbindungen nach Anspruch l'l, in denen R die oben angegebene Bedeutung hat, ü ein Sauerstoffatom und R eine Hydroxygruppe oder eine Amidgruppe -N "^ , in der R

   13
   und R jeweils für eine geradkettige, gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder ein Wasser stoff atom stehen, bedeuten.

   l6. Verbindungen nach Anspruch 151 in denen R die oben angegebene Bedeutung hat, U ein Sauerstoffatom und R eine NH_-Gruppe darstellt.

   17· Verbindungen nach Anspruch 1 his 3i i*¹ denen A die dort angegebene Bedeutung hat und R ein Wasserstoff atom, cine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Xthoxy-, Acetoxygruppe substituiert sein kann, eine unsubstituierte oder gegebenenfalls einfach substituierte

   609842/101B

   „ „ 119 Int März 197<^:·

   Byk Gulden

   Benzylgruppe, eine Allylgruppe, eine unsubstituierte oder 1- bis 2-fach mit Halogenatomen, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alköxygruppe substituierte Pyridyl- oder Picolylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet.

   l8. Verbindungen nach Anspruch 17» in denen A die dort angegebene Bedeutung hat und R ein Wasserstoffatorn, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Acetoxygruppe in 2-Stellung substituiert sein kann, eine unsubstituierte oder eine in p-Stellung durch Chlor substituierte Benzylgruppe, eine Allylgruppe, eine unsubstituierte oder eine in p-Stellung durch ein Halogenatom, eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe, eine Picolyl- oder Pyridylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet.

   19· Verbindungen nach Anspruch l8, in denen A die dort angegebene Bedeutung hat und R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, Pyridylgruppe, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe bedeutet.

   20. Verbindungen nach Anspruch 4 bis 12, in denen X die dort angegebene Bedeutung hat und R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy- oder Acetoxygruppe substituiert sein kann, eine unsubstituierte oder gegebenenfalls einfach substituierte Benzylgruppe, eine Allylgruppe, eine unsubstituierte

   609842/1016

   BykGuide» ^11L9 Int März 1976

   oder ein- bis zweifach mit Halogenatomen, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Pyridyl- oder Picolylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet.

   21. Verbindungen nach Anspruch 20, in denen X die dor-t angegebenen Bedeutungen hat und R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Athoxy- oder Acetoxygruppe in 2-Stellung substituiert sein kann, eine unsubstituierte oder eine in p-Stellung durch Chlor substituierte Benzylgruppe, eine Allylgruppe, eine unsubstituierte oder eine in p-Steilung durch ein Halogenatom, eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe, eine Pyridyl- oder Picolylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet.

   22. Verbindungen nach Anspruch 21, in denen X die dort angegebene Bedeutung hat und R ein Wasser stoff atom, eine Methyl-, Phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, Pyridyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe bedeutet.

   23· Verbindungen nach Anspruch 13» in denen A die dort angegebene Bedeutung hat und R ein Wasserstoffatoni, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy- oder Acetoxygruppe substituiert sein kann, eine unsubstituierte oder gegebenenfalls einfach substituierte Benzylgruppe, eine Allylgruppe, eine unsubstituierte oder ein- bis zweifach mit Halogenatomen, Methyl-,

   609842/1016

   fyk Guidon

   119 Int März 1976

   - 137 -

   Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogcnatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Pyridyl- oder Picolylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet.

   2k, Verbindungen nach. Anspruch 23 j in denen A die dort angegebene Bedeutung hat und R ein Wasserstoff atom, eine Methylgruppe oder eine Athylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Athoxy- oder Acetoxygruppe in 2-Stellung substituiert sein kann, eine unsubstituierte oder eine in p-Stellung durch Chlor substituierte Benzylgruppe, eine Allylgruppe, eine unsubstituierte oder eine in p-Stellung durch ein Halogenatom, eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe, eine Pyridyl- oder Picolylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet.

   25· Verbindungen nach Anspruch 24, in denen A die dort angegebene Bedeutung hat und R ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, Pyridyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbοnylgruppe bedeutet,

   26. Verbindungen nach Anspruch Ik bis l6, in denen U und R die dort angegebenen Bedeutungen haben und R ein Wasserstoff atom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy- oder Acetoxygruppe substituiert sein kann, eine unsubstituierte oder gegebenenfalls einfach substituierte Benzylgruppe, eine Allylgruppe, eine unsubstituierte oder ein- bis zweifach mit Halogenatomen, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Pyridyl- oder Picolylgruppe oder eine Alkoxycarbonyl gruppe bedeutet.

   609842/1016

   119 Int März 197ö

   Byk Gulden ^ ^ _{Λ o Λ r r}

   I b ir

   - 138.-

   27. Verbindungen nach Anspruch 26, in denen U und R die dort angegebenen Bedeutungen haben und R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy oder Acetoxygruppe in 2-Stellung substituiert sein kann, eine unsubstituierte oder eine in p-Stellung durch Chlor substituierte Benzylgruppe, eine Allylgruppe, eine unsubstituierte oder eine in p-Steilung durch ein Halogenatom, eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe, eine Pyridyl- oder Picolylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet.

   28. Verbindungen nach Anspruch 27» in denen U und R die dort angegebenen Bedeutungen haben und R ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, Pyridyl-, Methoxycarbonyl- oder Ä thoxy carbonylgruppe bedeutet.

   29. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, in denen A die dort angegdene Bedeutung hat und R ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe, oder eine Methoxycarbonyi- oder Athoxycarbonylgruppe bedeutet.

   30. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3j in denen A die dort angegebi
   deutet.

   angegebenen Bedeutungen hat und R eine Arylgruppe be-

   Verbindungen nach Anspruch 30,i in denen A die dort angegebenen Bedeutungen hat und R eine unsubstituierte oder 1- bis 2-fach, vorzugsweise in p-Stellung, mit Halogenatomen, vorzugsweise Fluor- oder Chloratomen, Jfcthyl- oder Methoxygruppen substituierte Phenylgruppe darstellt.

   609842/1016

   119 Int März I976

   32. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, in denen A die dort
   angegebene Bedeutung hat und R eine Heteroarylgruppe
   bedeutet.

   33· Verbindungen nach Anspruch 32, in denen A die dort angegebene Bedeutung hat und R
   eine Pyridylgruppe bedeutet.

   gebene Bedeutung hat und R eine Picolyl- und vorzugsweise

   3^. Verbindungen nach Anspruch k bis 12, in denen X die dort angegebenen Bedeutungen hat und R ein Wasserstoffatom,
   eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe, oder eine
   Methoxycarbonyl- oder Athoxycarbonylgruppe bedeutet.

   35· Verbindungen nach Anspruch k bis 12, in denen X die dort angegebenen Bedeutungen hat und R eine Arylgruppe bedeutet

   36. Verbindungen nach Anspruch 35, in denen X die dort angegebenen Bedeutungen hat und R eine unsubstituierte oder 1- bis 2-fach, vorzugsweise in p-Stellung, mit Halogenatomen, vorzugsweise Fluor- oder Chloratomen, Methyl- oder Methoxygruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet.

   37- Verbindungen nach Anspruch 4 bis 12, in denen X die dort angegeb
   deutet.

   angegebene Bedeutung hat und R eine Heteroarylgruppe be-

   38. Verbindungen nach Anspruch 37, in denen X die dort angegebene Bedeutung hat und R eine Picolyl- und vorzugsweise eine Pyridylgruppe bedeutet.

   609842/1016

   119 Int März 1976

   - l40 -

   7 6 1 - / 1 5

   39. Verbindungen nach Anspruch 13» in denen A die dort angegebene Bedeutung hat und R ein !fässerstoffatom, eine Alkylgrup.pe mit vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe, oder eine Methoxycarbonyl- oder Athoxycarbonylgruppe bedeutet.

   40. Verbindungen nach Anspruch 13> in denen A die dort angegebene Bedeutung hat und R eine Arylgruppe bedeutet.

   41. Verbindungen nach Anspruch 4o, in denen A die dort angegebene Bedeutung hat und R eine unsubstituierte oder 1-bis 2-fach, vorzugsweise in p-Stellung, mit Halogenatomen, vorzugsweise Fluor- oder Chiorato.-nen, Methyl- oder Methoxygruppen substituierte Phenylgruppe darstellt.

   42. Verbindungen nach Anspruch 131 in denen A die dort angegebene Bedeutung hat und R eine Heteroarylgruppe bedeutet,

   Verbindungen nach Anspruch 42, in denen A die dort angegebene Bedeutung hat und R ei:
   eine Pyridylgruppe bedeutet.

   bene Bedeutung hat und R eine Picolyl- und vorzugsweise

   44. Verbindungen nach Anspruch l4 bis l6, in denen U und R die dort angegebenen Bedeutungen haben und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe, oder eine Mcthoxycarbonyl- oder Athoxycarbonylgruppe bedeutet.

   45. Verbindungen nach Anspruch 14 bis l6, in denen U und R die dort angegebenen Bedeutungen haben und R eine Arylgruppe bedeutet.

   6 0 9 8 k 7 / 1 (1 1 6

   ORIGINAL INSPECTED

   119 Int März I976

   2 6

   11 46. Verbindungen nach Anspruch 45', in denen U und R die dort angegebenen Bedeutungen haben und. R eine unsubstituierte oder 1- bis 2-fach, vorzugsweise in p-Steilung, mit Halogenatomen, vorzugsΛ^reise Fluor- oder Chloratomen, Methyl- oder Methoxygruppen substituierte Phenylgruppe darstellt.

   47· Verbindungen nach Anspruch 14 bis l6, in denen U und

   11

   R die dort angegebenen Bedeui

   eine Heteroarylgruppe bedeutet,

   11 1

   R die dort angegebenen Bedeutungen haben und R

   48. Verbindungen nach Anspruch 47, in denen U und R die dort angegebenen Bedeutungen haben und R eine Picolyl- und vorzugsweise eine Pyridylgruppe bedeutet.

   49. l-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxaldehydäthoxyCarbonylhydrazon.

   50. 3-(5-Nitro-2-furyl) --l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehydäthoxycarbonylhydrazon.

   51. 1-Methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carbonitril.

   52. 1-Methyl-5-(5-nitro-2~furyl)-pyrazol-4-carboxamid. 53· 3-(5~Nitro-2-furyl)-l-phenyl-pyrazol-4-carboxamid.

   54. l-(p-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid. 55· l-(p-Fluorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol-4-carboxamid. 56. 3-(5-Nitro~2-furyl)-l-(2-pyridyl)-pyrazol-4-carboxamid.

   609842/1018
   ^: ORIGINAL INSPECTED

   119 Int März 1976

   26 1/155

   57. Vorfahren zur Herstellung von Nitrofurlylpyrazolen der allgemeinen Formel I

   worin
   R¹

   ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder alicyclischen KohlenwasserStoffrest, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine Acylgruppe, ein Wasserstoffatora,

   eine freie, geschützte oder derivierte Aldehydgruppe_t eine Nitrilgruppe oder eine freie, geschützte oder derivierte Carbonsäuregruppe

   bedeuten., dadurch gekennzeichnet, daß man -—-.._..-

   a) ein Nitro f urylpyr azolme thylenacnntonium-Salz der allgemeinen Formel V

   609842MOiG

   ORIGINAL INSPECTED

   Β.Ή Gulden

   119 Int MKr ζ 19

   - 143 -

   26 ί/155

   1 2

   worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben und

   Λ (λ Λ *7

   . R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen geradkettigcn oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl gruppe, und R¹ ^ gegebenenfalls auch einen Cyc Io alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen unsubstitxiierten oder gegebenenfalls einen durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe, substituierten Phenylrest bedeuten oder R und R gemeinsam eine Alkylengruppe mit h bis 6, vorzugsweise 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Heteroatom, vie ein Sauerstoff- oder Schwefel-

   1 ft 1R

   atom, oder durch eine N-R -Gruppe, in der R eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, darstellt, z.B. unter Bildung einer 3-Aza-oder 3-Thia-, vorzugsweise einer 3-0-'apentamethylengruppe, ersetzt sein kann, und insbesondere eine Pent ame thyl engruppe, bilden und Qt) für ein Äquivalent eines Anions einer organischen oder anorganischen Säure steht, lyolysicrt oder

   b) ein Purylpyrazol der allgemeinen Formel VI

   * (VI),

   1 2 worin R , R und A die oben angegebene Sedeutung haben, nitriert oder

   609 8 42/1016 ORIGINAL INSPEOTED

   Dy, Guidon 119 Int ΜπΓΖ 1970

   - lkk -

   261/15 5

   c) ein substituiertes Methyl-nitrofurylpyrazol der allgemeinen Formel VII " "--,"'

   vrorin R und R die oben angegebene Bedeutung haben und V ein Kalogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, cine Hydroxy- oder eine Aminogruppe bedeuten, oxydiert oder dehydriert

   und je nach der gewünschten Bedeutung von Λ gegebenenfalls anschließend lyolysiert und/oder alkyliert oder acyliert und/ oder dehydratisiert und/oder oxydiert bzw. dehydriert.

   58.- Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Lyolyse in situ hergestellte Nitrofurylpyrazolmethylenammoniumsalze V einsetzt.

   609842/1016
   ORIGINAL INSPECTED

   SyK Gulden

   119 Int März 1976

   ? 6 * -/ 1 5 5

   59. Verfahren zur Herstellung von Nitrofurylpyrazolen der allgemeinen Formel I₁ in der A eine Nitrilgruxipe darstellt,

   dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I, in der A pine Gruppe -CII-X mit X in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms darstellt, in geeigenten Lösungsmitteln ssuorst mit Hydroxylamin in Gegenwart eines Protonendonators unddann mit einem Dehydratisierungsmxttel umsetzt.

   60. Verfahren zur Herstellung von Nitrofurylpyrazolmethylenaminonium-Salzen der allgemeinen Formel V

   CH = N

   1 2

   worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben und

   Λ & *t 7

   R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe, und R gegebenenfalls auch einen Cycloalkyl-

   8Λ?/101β

   ORIGINAL INSPECTED,

   _B. c-dcn 119 Int März

   261? 1-5 5

   rost mit 3. bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen unsubstituierten oder gegebenenfalls einen durch, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe, substituierten Phenylrest bedeuten oder R und R gemeinsam eine Alkylengruppe mit 4 bis 6, vorzugsweise 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Heteroatom, -wie ein Sauerstoff- oder Schwefel atom, oder durch eine N-R -Gruppe, in der R eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, darstellt, 2S-B. unter Bildung einer 3-Aza- oder 3-Thia-, vorzugsweise einer 3-Oxapentamethy1engruppe, ersetzt sein kann, und insbesondere eine Pentamethylengruppe, bilden und Qt) für ein Äquivalent eines Anions einer organischen oder anorganischen Säure steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Nitro-2-acetylfuran zuerst mit einem Hydrazin II N-NH-R , worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in einem Dialkyl- oder Alkylarylformamid in Gegenwart von niederen Alkancarbonsäurcn und anschließend mit einem Säurehalogenid umsetzt.

   61_m Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 56.

   609842/101G
   ORIGINAL INSPECTED