Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere von 2-Pyridyl-indolen und ihren Säureadditionssalzen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher R Wasserstoff, Chlor oder Brom, und R1 den 3-Pyridyl- oder den 4-Pyridylrest bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren die Biosynthese des Nebennierenrindenhormons Aldosteron (11,S,21 - dihy- droxy-3,20-dioxo-4-pregnen- 1 8-al) in signifikanter Weise hemmen, und zwar in spezifischer Weise durch Hemmung der Umwandlung von 11-Desoxycorticosteron in Aldosteron; im folgenden wird diese Hemmung auch als Hemmung der 18-Hydroxylierung bezeichnet.
So wurde z.B. in Screeningsversuchen gefunden, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, und insbesondere das 3-Methyl-2-(3-pyridyl)-indol, einen stark hemmenden Effekt auf das für die 18-Hydroxylierung verantwortliche Enzym bzw. Enzymsystem ausüben und dadurch die in der Nebenniere stattfindende enzymatische Synthese des Aldosterons zu hemmen vermögen. Auch das 5-Chlor-3-methyl-2-(3-pyridyl)-indol und das 3-Methyl-2-(4-pyridyl)-indol hemmen die Biosynthese des Aldosterons. Diese Eigenschaft der genannten Verbindungen kennzeichnet sie als wertvolle Mittel für die Behandlung gewisser Formen von Nebennieren-Hyperfunktion.
Infolge ihres Vermögens, die übermässige Aldosteronbildung in der Nebenniere zu hemmen, können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zur Behandlung des Hyperaldosteronismus und verwandter Krankheiten und als Diuretika verwendet werden; sie zeigen ferner Wirkungen auf den Kreislauf.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
in welcher A einen durch das Stickstoffatom oder durch das 2 ständige Kohlenstoffatom verknüpften, in 4-Stellung gemäss der Bedeutung von R substituierten Anilinrest und B Sauerstoff oder die Iminogruppe bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Lewis-Säure zyklisiert und das Produkt gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Zyklisierung wird im allgemeinen in homogener Phase bei erhöhter Temperatur durchgeführt, wobei in Gegenwart einer Lewis-Säure gearbeitet wird. Die Zykli sierung erfolgt unter Abspaltung einer Verbindung der Formel BH2, in welcher B die unter Formel II angegebene Bedeutung hat. Das Abspaltungsprodukt wird gegebenenfalls durch die als Zyklisierungsmittel verwendete Säure gebunden. Als Lösungsmittel können niedere Alkanole, wie z.B. Methanol oder Äthanol, einkernige aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, verwendet werden. Für die Zyklisierung von Carbonylverbindungen der Formel II, in welcher A einen gemäss der Bedeutung von R substituierten und durch das Stickstoffatom verknüpften Anilinrest darstellt, verwendet man als Lösungsmittel verteilhaft das entsprechende Anilin.
Die Arbeitstemperatur wird innerhalb des Bereiches von 50 - 1500C gewählt. Die Verfahrensprodukte werden nach üblichen Verfahren aus den Reaktionsgemischen abgetrennt und gereinigt.
Ausgangsstoffe der Formel II können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Imine der Formel II, in welcher A einen in 2-Stellung verknüpften, gegebenenfalls 4-ständig substituierten Anilinrest bedeutet, werden vorzugsweise in situ erzeugt und im gleichen Arbeitsgang sofort zyklisiert. Sie entstehen aus den bequem zugänglichen, in 4-Stellung gemäss der Bedeutung von R substituierten Phenylhydrazonen von 3- bzw. 4-Propionylpyridin unter Einwirkung von Lewis-Säure in inertem Medium, z.B. in niederalkanolischer Salzsäure. Man arbeitet bei der Siedetemperatur.
Carbonylverbindungen der Formel II, in welcher A einen durch das Stickstoffatom verknüpften, gegebenenfalls 4-ständig substituierten Anilinrest bedeutet, können z.B. aus 3- bzw. 4-(2-Brompropionyl)-pyridin und dem entsprechenden substituierten Anilin hergestellt werden, wobei das Reaktionsprodukt im gleichen Arbeitsgang, in Gegenwart eines Überschusses des verwendeten Anilins und ebenfalls überschüssigem Hydrobromid davon unter Umlagerung der Substituenten CH3 u. R, im sauren Medium und Zyklisierung zu einem Indolderivat der Formel I weiterreagiert. Man arbeitet in einem Temperaturbereich zwischen 90 und 130 C.
Carbonylverbindungen der Formel II, in welcher A einen 2ständig verknüpften, gegebenenfalls 4ständig substituierten Anilinrest bedeutet, können z.B. aus den entsprechend substituierten 3- bzw. 4-[2-(2-Nitrophenyl)propionyl]-pyridinen durch Reduktion erhalten werden. Diese Reduktion kann auf chemischem oder auf katalytischem Wege, z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, durchgeführt werden.
Ausgangsstoffe, die vorstehend nicht näher aufgeführt worden sind, können aus bekannten Materialien unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können als solche oder in Form ihrer nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze als wässrige Lösung dieser Säureadditionssalze oral oder parenteral verabreicht werden.
Nicht-toxische. pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, d.h. Additionssalze mit Säuren, die in den wirksamen Dosen pharmakologisch harmlos sind, können direkt zur Herstellung von Stoffzusammensetzungen zur oralen oder parenteralen Applikation verwendet werden.
Sie werden aus den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in üblicher Weise hergestellt, indem zur Salzbildung geeignete organische oder anorganische Säuren verwendet werden, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, -Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Aminoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Akonitsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Phenylessigsäure oder Mandelsäure.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben, Prozente sind Gewichtsprozente.
Beispiel I 3-Methyl--(3-pyrid y l)-indol Hydrochlorid
Ein Gemisch von 0,5 g des Phenylhydrazons von 3 -Propionyl-pyridin, 5 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure und 15 ml abs. Äthanol wird während 90 Minuten am Rückfluss erhitzt. Daraufhin wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der gelbe Rückstand in Methanol gelöst, die methanolische Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und eingeengt, wobei 3-Methyl-2-(3-pyridyl) -indol Hydrochlorid, Smp. 245-247 (Zers.) erhalten wird.
Die daraus mit Natronlauge freigesetzte Base zeigte den Smp. 164-1650, das daraus gewonnene methansulfonsäure Salz den Smp. 158-158,50 (krist. aus Isopropanol).
Beispiel 2 5-Chlor-3-methyl--(3-pyndyl)-indol Hydr < > chlorid a) Eine Lösung von 2,54 g des 4-Chlor-phenylhydrazons von 3-Propionylpyridin in 50 ml abs. Äthanol und 5 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure wird während 1· Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Äthanols im Vakuum wird der Rückstand im Benzol aufgeschlämmt und das Gemisch anschliessend im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand (Smp. 214-222 ) wird zweimal aus Wasser und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei das 5-Chlor-3-methyl-2-(3 -pyridyl)-indol Hydrochlorid vom Smp. 233-234 erhalten wird.
Das eingesetzte Phenylhydrazon wird wie folgt hergestellt: b) Ein Gemisch aus 1,72 g 4-Chlorphenylhydrazin und 1,6 g 3-Propionylpyridin wird auf dem Dampfbad während einer Stunde erhitzt. Zum Reaktionsprodukt wird Hexan gegeben und durch Verreiben die Kristallisation eingeleitet. Das bräunliche Kristallisat, das aus dem 4 Chlorphenylhydrazon des 3-Propionylpyridins besteht und den Smp. 145-149 aufweist, wird abfiltriert.
Beispiel 3 3-Methyl-2-(4-pyrilyl)-indol Hydrochlorid a) Zu einer Lösung von 7,5 g des Phenylhydrazins von 4-Propionylpyridin in 230 ml abs. Äthanol setzt man 40 ml gesättigte äthanolische Salzsäure zu und erhitzt das Gemisch während 30 Minuten am Rückfluss, wobei orangefarbene Nadeln ausfallen. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches werden die Kristalle (Smp. 929-231 ) abfiltriert und mit Äther gewaschen. Nach 2maligem Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 3-Methyl-2-(4-pyridyl)-indol Hydrochlorid vom Smp. 244,5-245,5 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phenylhydrazon wird wie folgt hergestellt: b) Ein Gemisch aus lOg 4-Propionylpyridin und 8,15 g Phenylhydrazin wird auf dem Dampfbad während 1 · Stunden erhitzt. Das erhaltene ölige Produkt wird gekühlt, mit Petroläther überschichtet und durch Anreiben zur Kristallisation gebracht, wobei das Phenylhydrazon des 4 Propionylpyridins in gelben Kristallen vom Smp. 138-1410 erhalten wird, das man abfiltriert.
Beispiel 4 3-Methyl-2-(4-pyridyl)-indol Hydrochlorid
Ein Gemisch von 4.(2-Brompropionyl)-pyridin Hydrobromid (21,4 g), 30 ml Anilin und 9 g Anilinhydrobromid wird während 3 Stunden auf 115-1200 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und es werden 100 ml einer ln Natronlauge und genügend Äther zugesetzt, um eine klare Trennung der Phasen zu erreichen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, noch 2mal mit Äther extrahiert und verworfen. Die vereinigten Ätherphasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft, wobei auch das überschüssige Anilin entfernt wird. Der Rückstand wird in wenig heissem Äthanol gelöst und zu dieser Lösung wird äthanolische Salzsäure gegeben, wobei das Hydrochlorid gebildet wird.
Die heisse Lösung des Hydrochlorids wird mit Tierkohle behandelt, filtriert und das Filtrat wird gekühlt. Dabei erhält man gelbe Kristalle, die abfiltriert u. aus Methanol Äther umkristallisiert werden. Das so erhaltene 3-Methyl -2-(4-pyridyl)-indol Hydrochlorid schmilzt bei 244,5 245,50.
Beispiel 5 3-Methyl-2-(3-pyridyl)-indol Hydrochlorid a) Eine Lösung von 120 mg 3-[2-(2-Aminophenyl) -propionyl]-pyridin und einer Spur p-Toluolsulfonsäure in 50 ml abs. Toluol wird während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Daraufhin wird die Lösung mit 2n Salzsäure ausgezogen; der saure Auszug wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne verdampft. Der feste Rückstand wird mit äthanolischer Salzsäure ins Hydrochlorid übergeführt, welches aus ln Salzsäure umkristallisiert das 3-Methyl-2-(3.pyridyl)-indol Hydrochlorid vom Smp. 245-247 (Zers.) ergibt.
Das 3-[2-(2-Aminophenyl)-propionyl]-pyridin wird wie folgt erhalten: b) Zu 7,8 ml einer auf - 700 gekühlten 1,6 n Lösung von Butyllithium in Hexan wird zuerst eine Lösung von
1,4 g 3-Brompyridin in 3 ml abs. Äther und dann eine Lö sung von 2 g 2-(2-Nitrophenyl)-propionsäure-äthylester in 5 ml abs. Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Erreichung der Zimmertemperatur sich selbst über lassen, worauf Wasser zugefügt wird. Die durch Zugabe von 2n Schwefelsäure angesäuerte wässrige Phase wird abgetrennt und die verbleibende organische Phase nochmals mit 2n Schwefelsäure ausgezogen. Die vereinigten wässrig-sauren Extrakte werden mit 5n Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther ausgezogen.
Der Ätheraus zug wird nach Trocknen im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 3 -[2-(2-Nitrophenyl)-propionyl]-pyridin, Kp. 1920/0,008 Torr, erhalten wird.
c) Eine Lösung von 120 mg 3-[2-(2-Nitrophenyl)-pro pionyll-pyridin in 40 ml Essigester wird in Gegenwart eines 5%igen Pd/BaSO4-Katalysators bei Raumtempera tur und Normaldruck hydriert bis zur Beendigung der
Wasserstoffaufnahme. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der verbleibende, ölige Rückstand, der das gewünschte 3-[2-(2 -Aminophenyl)-propionyl] -pyridin darstellt, für die unter a) beschriebene Zyklisierung eingesetzt.