DE2608969A1 - 3-halocephame und deren isomere sowie verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

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PATEYfAWALTE

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DR. ING. H. F. KLUMKFR (DIPL. INC.) DR. RER. NAT. U. KADOR (DIPL. CIIRM.)

Knorhcl st rasse 36

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D-8 München 22

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Unser Zeichen :/Our ref.: K 11 301/3 Tag/Date ^. März 1976

COEPiLAB HOLDINGS LIMITED Willowdale, Ontario, Canada

3-Halocephame und deren Isomere sowie Verfahren zur

Herstellung derselben

Handelsübliche Cephalosporine wie Cephalexin, Cephaloglycin, Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin und Cephapirin werden

6 0 9 8 η ν / 1 U

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mittels zahlreicher unterschiedlicher Verfahren erhalten, wobei auch eine Vielzahl von Zwischenprodukten für die verschiedenen Cephalosporine hergestellt werden.

Cephalosporin C und Desacetoxycephalosporin C können mittels eines Fermentationsverfahrens erhalten werden. Der Aminoadipylrest dieser Verbindungen wird durch verschiedene chemische Verfahren entfernt und es werden 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) bzw. 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ACDA) erhalten. Diese Grundsubstanzen werden dann reacyliert, um die geeigneten Gruppen einzuführen. In den meisten Fällen ist eine weitere chemische Modifizierung des Moleküls erforderlich, um die gewünschten Antibiotika zu erzielen. Der Nachteil dieses Weges besteht darin, daß die Herstellung und Isolierung von Cephalosporin C und Desacetoxycephalosporin C verhältnismäßig schwierig und daher teuer ist. Aus diesem Grund wurde nach anderen Verfahren gesucht.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, die leicht verfügbaren, billigen handelsüblichen Penicilline G und V als Ausgangsverbindungen zu verwenden. Cephalexin, ein praktisch wichtiges Cephalosporin, wird mittels eines mehrstufigen Verfahrens ausgehend von Penicillin V hergestellt. Das dabei verwendete Verfahren ist ein gutes Beispiel dieser Herstellungsmethode. Penicillin V wird zu seinem Sulfoxid umgesetzt, das unter geeigneten Bedingungen zu dem Cephalosporin umgelagert wird. Das Cephalosporin wird dann zu 7-ADCA oder deren Ester deacyliert und mittels verschiedener bekannter Verfahren zu Cephalexin reacyliert. Die Notwendigkeit, die funktionellen Amin- und/oder Acidgruppen während der Verfahrensschritte zu schützen und danach, die Schutegruppe zu entfernen, kommt zu den zahlreichen VerfAbrensäSctaritien hinsu, wodurch die

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Kosten des Verfahrens erheblich ansteigen.

Eine geeignete andere Möglichkeit besteht darin, das Penicillinsulfoxid mit einem Mercaptan umzusetzen, wodurch ein Azetidinondisulfid erhalten wird. Analoge Sulfenamide werden durch Erhitzen des Sulfoxide in Gegenwart eines silylierten Amids oder durch Behandlung des unsym-Azetidinondisulfids mit einem geeigneten Amin erhalten. Durch Chlorierung oder Bromierung dieser Verbindungen mit verschiedenen Reagenzien werden 2-Chloro-(oder Bromo-)methylpenam oder 3-Chloro-(oder Bromo-)cephame erhalten, wobei die Verbindungen interkonvertibel sind. Diese 3-Chloro- (oder Bromo-)cephame können auch durch Erhitzen eines Penicillinsulfoxids in Gegenwart eines Chlorid- oder Bromidsalzes oder aus dem 3-Hydroxycepham hergestellt werden. Die Chlor- oder Bromcephame können durch in der Literatur beschriebene Methoden zu den Cephemen dehydrohalogeniert werden. Diese Cepheme können wiederum durch bekannte Verfahren zu 7-ADCA und deren Derivaten deacyliert werden. Dies sind die Ausgangsver- . bindungen für gewisse, im Handel erhältliche Cephalosporine.

Unerfreulicherweise werden bei der Dehydrohalogenierung der bekannten 3-Chlor- oder 3-Bromcephame auch die biologisch inaktivenA -Cephame gebildet. Es ist deshalb notwendig, entweder die Δ -Cepheme zu den aktiven A -Cephemen mittels einer Reihe von Reaktionen umzuwandeln, wodurch die Kosten bezüglich der gewünschtenA -Cepheme ansteigen,

ρ -j.

oder die Mischung aus A - und A -Cephemen zu trennen, wodurch eine Verminderung der Ausbeute bewirkt wird.

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von halogenierten Cephamderivaten, durch die die Nachteile bezüglich der bekannten 3-Chloro- oder 3-Bromocephame vermieden werden können.

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Gemäß der Erfindung werden neue Verbindungen, nämlich 3-Jodocephame oder 2-Jodomethylpename geschaffen, die mittels eines neuen Verfahrens aus 1,2,4-Dithiaz-3-en-azetidinonen (Formel 2), Thiazol-2-en-azetidinonen (Formel 3), sym-Azetidinondisulfiden (Formel 4), unsym-Azetidinondisulfiden oder Azetidinoneulfonamiden (Formel 5) erhalten werden.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind 3-jodocephame oder 2-Jodomethylpename entsprechend der allgemeinen Formel

'" COOR-¹

in denen bedeuten:

R * Benzyl, Phenoxymethyl, 4-Amino-4-carboxy-1-butyl und geeignete geschützte Derivate desselben, oC-Aminobenzyl und geschützte Derivate desselben, niederes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und R-⁵O-, R^S-, R^R⁴N-, wobei R^ niederes Alkyl, Aryl, wie Phenyl, oder Aryl-niederes Alkyl, wie Phenyl-niederes Alkyl,und R Wasserstoff oder R* bedeuten;

R = Wasserstoff oder Methoxy; und

R » Wasserstoff oder ein abspaltbarer Rest, wie -CH₂OCEU niederes Alkyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Phenacyl oder Trimethylsilyl.

8 0 9 8 8 2 / 1 H 1

Diese Verbindungen zeigen antibiotische Aktivität und sind ferner zur Herstellung bekannter Penicilline und Cephalosporine geeignet.

Aufgrund der Tatsache, daß es bekannt ist, daß gewisse 3-Halocephame leicht zu den 2-Halomethylpenamen umgesetzt werden, umfassen die neuen 3-Jodocephame (Formel 1) auch deren isomere Formen, d.h. die 2-Jodomethylpename (Formel 2), die.durch oben dargestellte Umlagerung erhalten werden.

Es spielt keine Rolle, ob die Cephame (Formel 1 im Reaktionsschema I) oder Pename (Formel 1A im Reaktionsschema I) als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Ferner ist es schwierig, die isomeren Pename und Cephame bezüglich der Struktur und Stereochemie zu unterscheiden. Die Strukturzuordnung der 3-Jodocephame (Formel 1) beruht hauptsächlich auf der starken Ähnlichkeit der NMR-Spektren dieser Verbindungen (erhalten unter identischen Bedingungen) mit den korrespondierenden Spektren der entsprechenden 3-Chlorocephame und 3-Bromocephame und dem Unterschied von den Spektren des 2-ChloromethylpenaiBS und des 2-Bromomethylpenams. Es ist «jedoch festzuhalten, daß 3-Jodocephame und 2-Jodomethylpename als synonym anzusehen sind.

Im allgemeinen werden die neuen 3-Jodocephame (Formel 1) gemäß der Erfindung durch Codierung von 1,2,4—Dithiaz-3-en-azetidinonen (Formel 2), den Thiazol-2-en-azetidinonen (Formel 3)» den sym-Azetidinondisulfiden (Formel 4-) oder den unsym-Azetidinondisulfiden oder Azetidinonsulfinamiden (Formel 5) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und* vorzugsweise bei Anwesenheit von Feuchtigkeit hergestellt. Diese verschiedenen Reaktionen sind schematisch im Reaktionsschema I dargestellt.

6 0 9 8 H 2 / 1 1 h 1

«a;

(N

Oi

■Ρ

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1 2 In den Formeln des Reaktionsschemas I haben R₁ R und R

die vorstehend angegebene Bedeutung, während X S oder NH bedeutet und R^ bedeutet: niederes Alkyl; _(CH₂)_n COO-niederes Alkyl, wobei η eine ganze Zahl zwischen 1 und 3

R^ 4 ist, Phenyl, Heteroaryl und die Gruppe "^c\jfg5» wobei R niederes Alkyl, Phenyl, Heteroaryl, -O-niederes Alkyl, -O-Phenyl,-S-niederes Alkyl,-S-Phenyl oder NHR⁶ bedeutet und R^ und R gleich oder unterschiedlich sein können und aus H, niederes Alkyl, Phenyl oder Heteroaryl ausgewählt sind; und die Gruppe -X-R* auch zusammen eine Succinimido- oder Phthalimidogruppe bilden kann.

Als Jodierungsmittel können Jod,ein Jodierungsmittel, wie N-Jodosuccinimid oder Sulfenyl^odide oder Mischungen derselben, verwendet werden. In Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung beträgt die Jodmenge wenigstens ein Moläquivalent oder wenigstens ein Atomäquivalent. Geht man von den unsym-Azetidinonen (Formel 5) aus, ist Jod das bevorzugte Jodierungsmittel.

Als jodbildende Verbindungen werden vorzugsweise SuIfenyljodide und Jod verwendet, wodurch nahezu quantitative Ausbeuten an 3-Jodcephamen (Formel 1) oder 2-Jodomethylpename (Formel 1A) erhalten werden. In gewissen Fällen werden optimale Ausbeuten bei Anwesenheit von Feuchtigkeit erhalten. Das Sulfenyljodid wird am besten in situ durch Umsetzung von Jod mit einem Mercaptan,wie beispielsweise einem niederen-Alkylmercaptan, einem Arylmercaptan, wie Phenylmercaptan, einem Heteroarylmercaptan, wie 2-Mercaptobenzothiazol, einem Aryl-niederem Alkyl-mercaptan, wie Benzylmercaptan oder einem Disulfid, wie Bis-2-benzothiazoldisulfid oder Benzyldisulfid, einem Thioamid, wie Thioacetamid oder Thiobenzamid, Thioharnstoff oder einer Thiosäure, wie

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Thioessigsäure oder Thiobenzeosäure, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Kohlenstofftetrachlorid, Methylenchlorid oder Chloroform, hergestellt. Das System aus Schwefelverbindung und Jodwasser wird bevorzugt, wenn die Azetidinone (Formeln 2, 3 oder 4-) als Ausgangsverbindungen verwendet werden, da unter diesen Bedingungen nahezu quantitative Ausbeuten erreicht werden« Es ist aber auch darauf hinzuweisen, daß die Art des Substituenten R und die Art der Sulfenylverbindung die Ausbeute beeinflussen. Ist beispielsweise R eine Phenoxymethylgruppe in den Azetidinonen der Formeln 2 oder 3* werden nahezu quantitative Ausbeuten erzielt, wenn gewisse Sulfenyliodide, wie Benzothiazol-2-sulfenyljodid in Gegenwart von Feuchtigkeit verwendet werden, während,wenn R eine Phenoxygruppe ist, niederige Ausbeuten in der Größenordnung von 5 bis 30% mit den gleichen Sulfenylj.odiden, und sonst identischen Bedingungen,

Die Stöcüiometrie ist; gleichfalls von Wichtigkeit bezüglich der Ausbeute; die Umsetainig der Verbindungen 2 oder 3 mit einem Mercaptan, Thioamid o--2ar einer Säure (1,5 Moläquivalente) oder einem Disulfid (O₅S Iloläquivalente) und J od (3 Moläquivalente) führt zu nahezu quantitativen Ausbeuten an der Verbindung 1, während bei der Verbindung 4 drei Moläquivalente des Mercaptans und 6 Moläquivalente Jod bevorzugt werden.

Bei Verwendung der unsym-Verbinäung 5 als Ausgangsmaterial läuft die Reaktion glatt und mit ausgezeichneter Ausbeute bei Raumtemperatur ab unu die Stöchiometrie scheint nicht von Einfluß zu sein. Die Umsetzungen unter Verwendung eines Atomäquivalents oder eines Moläquivaleiita an .Jod ergeben

im wesentlichen die gleichen Ausbeuten von über 90% und sind deshalb bevorzugt.

Die Jodierungsreaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionszeit liegt zwischen 5 und 3° Stunden. Die in einigen Fällen erforderliche Feuchtigkeit wird vorzugsweise durch Durchperlen von feuchter Luft durch die Reaktionsmischung, wobei gerührt wird, oder durch Rühren der Reaktionsmischung mit Wasser, eingebracht.

Geeignete Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Methylenchlorid, Acetonitril und ähnliche Lösungsmittel.

Die Herstellung von 1,2,4-Dithiaz-3-en-acetidinonen (Formel 2) wird in der deutschen Patentanmeldung P 25 34 521.5 beschrieben. Die Herstellung von Thiazol-2-en-azetidinonen (Formel 3) ist in der US-PS 3 594 389 beschrieben, während die sym-Azetidinondisulfide (Formel 4) aus Azetidinondisulfid gemäß dem in Tetra Letters, 3001 (1973) T. Kamya et al beschriebenen Verfahren erhalten wurden.

Die unsym-Azetidinondisulfide (Formel 5) werden durch Erhitzen eines Penicillinsulfoxides (entweder den öl- oder /?-Sulfoxiden oder einer Mischung derselben) der allgemeinen Formel

RCO

H COOR¹

mit einem Mercaptan (Tetra Letters, 3OOI (1973) T. Kamiya et al) oder mit einem Thioamid der Formel:

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R⁴J-NHR⁵

wobei R und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, erhalten. Die Reaktion wird in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B.Dioxan oder Toluol, durchgeführt. Als Beispiel für geeignete Thioamide können erwähnt werden: Thioacetamid, Thioharnstoff, Thiosemicarbazid, Thiocarbamat und Dithiocarbamat.

Im Fall der 1,2,4—Dithiaz-3-en-azetidinone (Formel 3) ist es nicht erforderlich, die Verbindung 3 zu. isolieren, so daß eine Vereinfachung des Verfahrens ausgehend vom Penicillinsulf oxidthioamid möglich ist.

Mit einem Atomäquivalent Jod und sonst identischen Bedingungen werden die 1,2,4-Dithiaz-3-en-azetidinone 2 oder die Thiazol-2-en-azetidinone 3 in. hoher Ausbeute zu den sym-Azetidinondieulfiden 4- umgesetzt. Diese Arbeitsweise stellt ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 4 dar.

Es wurde gefunden, daß die 3-Jodocephame stabil sind und neben dem offensichtlichen Vorteil der hohen Ausbeute (im allgemeinen über 90%) und den einfachen Reaktionsbedingungen diese für gewisse Reaktionen besonders geeignet sind. Beispielsweise war die Herstellung der Bromo-Verbindung durch Umsetzung des Disulfide (Formel 5)» vergleiche Reaktionsschema II, mit Brom unter bestimmten Bedingungen nicht erfolgreich. Die Umsetzung mit Jod ergab andererseits gute Ausbeuten an 3-Jodocepham (Formel 1), Reaktionsschema II.

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Andere Vorteile bezüglich der Verwendung der 3-Jodocephame sind deren schnelle und leichte Dehydrojodierung in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, zu den 3-Cephemen. Folglich ist die Ausbeute in dieser Stufe gleichfalls hoch unä Komplikationen, wie die mögliche Mitbildung von bioinaktiven 2-Cephemen wird minimalisiert und besteht praktisch nicht.

Illustrativ bezüglich der Vorteile der Verwendung der 3-Jodocephame sind die in den Reaktionsschemen II und III summarisch gezeigten Prozesse, nach denen das leicht erhältliche, verhältnismäßig billige, handelsübliche Ampicillin und Penicillin V zu Cephalexin bzw. 7-Phenoxyacetamido-3-niethylceph-3-ein~4-carbonsäure umgesetzt werden.

Aus Reaktionsschema I ist ersichtlich, daß Ampicillin (Formel 6) zu Ampicillinsulfoxid (Formel 7) umgesetzt wurde. Diese Verbindung gibt bei Behandlung mit Chlormethylmethyläther und Triäthylamin in Gegenwart von Kohlendioxid das doppelt geschützte Ampicillinsulfoxid (8)in einer Stufe. Beim Erhitzen der Verbindung 8 mit einem Mercaptan, wie Benzo- · thiazol-2-thiol in Dioxan während 16 Stunden wurde eine nahezu quantitative Ausbeute an unsym-Azetidinondisulfid (Formel 5) erhalten. Durch Jodierung mit Jod in Methylenchlorid wurde 3-Jodocepham (Formel 1) erhalten. Die DehydroCodierung der Verbindung 1 mit Pyridin und nachfolgender Entfernung der Schutzgruppen durch Säure (Trifluoressigsäure) liefert Cephalexin (Formel 9)» das als sein Trifluoracetatsalz isoliert wird. Das freie Cephalexin kann aus dem Salz durch Neutralisieren oder durch Verwendung eines Ionenaustauschharzes erhalten werden.

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Daa Reaktionsschema III zeigt eine ähnliche umsetzung von Penicillin V (Formel 10) zu y-Phenoxyacetamido^-methylceph-3-em-4—carbonsäure (Formel 12), Das Penicillin V (Formel 10) wurde zu Penieillin-V-sulfoxid (Formel 11) umgesetzt, das als solches verwendet werden konnte oder wahlweise zu einem Ester, wie dem Methoxymethylester, umgesetzt wurde. Die Verbindung 11 wurde durch Erhitzen mit einem geeigneten Mercaptan, wie Benzothiazol-2-thiol, zu dem unsym-Acetidinondisulfiden (Formel 5) mit ausgezeichneten Ausbeuten umgesetzt. Die Jodierung ergab 3-Jodocephame (Formel 1). Im Fall der freien Säure war für die Jodierungsreaktion aufgrund der Löslichkeit eine Silylierung wünschenswert, wobei-die Silylgruppe während der Aufarbeitung entfernt wurde. Die Dehydrojodierung der Verbindung 1 ergab die Verbindung 12.

Das Verfahren kann durch Überlagerung der Reaktionen im selben Reaktionsgefäß weiter vereinfacht werden. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß verschiedene weitere Modifikationen des Verfahrens bezüglich der Umsetzung möglich sind, beispielsweise die Umsetzung von Ampicillin zu Cephalexin; 6-APA zu 6-ADCA; Carbenicillin, (X-SuIfobenzylpenicillin und 6-Mandelamidopenicillin zu den jeweiligen Cephalosporinen; und 6-Methoxypenicillinen zu den 7-Methoxycephalosporinen. Ein weiterer Vorteil liegt darin, daß die neuen 3-Jodocephame und 2-Jodomethylpename zu verschiedenen 3-substatuierten Cephamen und 2-substituierten Methylpenamen mit Seitenketten (wie D-Phenylglycyl) umgesetzt werden können, die bekanntermaßen zu einer erhöhten Aktivität beitragen. Solche Verbindungen sind auf anderem Weg nur schwierig herzustellen.

Die 3-Jodocephame zeigen antibiotische Aktivität. 7-Phenoxyacetamido-3-fflethyl-3-jodocepham-4-carboriSäure (Formel 1) (R = 0OCH₂, R¹ = H, R² = H)iat aktiv gegenüber Bacillus

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subtilis NCIB 8057· Diese Säure zeigt im Vergleich zu 7-Plhenoxyacetainido-3-niethylceph-3-em-4-carbonsäure folgende Aktivität.

(MIC in

7-Phenoxyacetamido-3-niethylceph-3-em-4-carbonsäure Jodocephamsäure

Es ist ferner darauf hinzuweisen, daß die 3-^odocephame (Formel 1) geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen sind. Beispielsweise unterliegen sie "bei Behandlung mit Basen, wie Pyridin und Collidin, einer leichten DehydroCodierung zu den Cephemen. Die so erhaltenen Cepheme können auf bekannte Weise zu den 7-ADCA-derivaten deacyliert werden und diese Verbindungen können wiederum durch in der Literatur beschriebene Verfahren zu dem wichtigen Cephalexin umgesetzt werden.

Staph	. aureus	S.	lute a
o,	254-		,01
o,	254	0	,507

_ 14 -

Reakt i ons schema Ij. Umsetzung von Ampicillin zu Cephaloxin

Φακό: nh„

(O)

Ampicillin 6

COOH

φCHCO NH

NH^ ^

Ampicillinsulfoxid 7

φCHCO

COOH

EtgN/COg/ClC^OCHg /

COOCH₂OCH₃

φ CHCO NH

RSH/Δ

0OCH₂OCH₃" COOCH₂OCH₃ "geschütztes"

Ampicillinsulfoxid 8

unsym-Acetidinondisulfid 1

φ CHCONHy ^

NH J N

OOCH_r

I CH,

COOCK₂OCH₃

1. Pyridin -Δ

2. H₃O₊

3-Jodocepham 1

Cephalexin 9

^COOE 609882/1U1

- 15 Reaktionsschema III

Umsetzunp; von Penicillin V zu Desacetoxycephalosporin V

φ OCH₂CONH V_n

<r

COOH

(0)

\jOOH Penicillin V 10

Penicillinsulfoxid 11

unsym-Acetidinondisulfid 5

COOH CCOOCH₂OCH₃)

1. Silylierung

2.

3. Destillierung

φ00Ήοσ0ΝΗ>^	π	\	1.	"COOH CCOOCH
	^Unv 0 J	2.	Silylierung
	H	/3.	-HI
		Destillierung

Jodocepham 1

DesacetoxycephalosporinV 12

COOH 609882/1 HI

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

-^-carboxylat,

(Formel 1), (R = 00GH₂-, R²= H, R¹ = CH,) aus Methyl-6-phenoxythioacetamidopeniciilanatsulfoxid bei Isolierung von (Formel 2) ,(R = 00CH₂-, R² *= H, R¹ =

Eine Lösung aus reinem Methyl-o-phenoxythioacetamidopenicillanatsulfoxid (500 mg, 1,3 mMol) in Toluol (125 nil) wurde unter Rühren unter Rückflußbedingungen (in einem Ölbad bei 120⁰C) unter Stickstoff 3»5 Stunden in einem mit einer Dean-Stark-Falle versehenen Kolben erhitzt_o Das Toluol wird im Vakuum entfernt.Das NMR-Spektrum (CDCl-,) des wachsigen Rückstandes zeigt eine vollständige Umsetzung und Bildung von Methyl-3-phenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo [4,2,θ]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat, (Formel 2) (R = 00CH₂, R² = H, R¹= CH^), ^7,5 Ms 6,9 (πι, 5H, C₅H₅), 5,72 (d mit Flügeln, 2H,

/3-Lactamprotonen), 5,19 xind 5,08 (ds, 2H, ^2), 4,95 (s,

1H, CHCOOCH,), 4,87 (s, 2H, -OCHg-), 3,8 (s, JH, COOGH,),

1,90 (s, 3H,—^;_H )■.

-3

Der gesamte Rückstand wurde in gereinigtem Dioxan gelöst und Jod (365 mg, 1,43 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und feuchte Luft, die durch Durchleiten der Luft durch Wasser erhalten wurde, wurde durch die Lösung geführt. Nach 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung zur Trockene konzentriert und

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ein NMR-Spektrum des Rückstandes aufgenommen. Der dunkelbraune Rückstand konnte teilweise gereinigt werden, indem er in Äthylacetat oder Methylenchlorid oder Chloroform aufgenommen wurde, mit wässrigem Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen wurde, über Magnesiumsulfat mit zugesetzter entfärbender Holzkohle getrocknet wurde und konzentriert wurde. Es wurde ein schwachgelbes dickes öl erhalten. Die NMR-Spektren des Rohmaterials und des teilweise gereinigten Produktes zeigten die Bildung von etwa 35% Jodocepham (1), das durch das -CHo-S-Quartett bei etwa S3 und das Singlstt bei etwa cf 2,2 unterschieden werden konnte.

Die Gegenwart von Jodocepham (1) wurde durch ein Dünnschicbtchromatogramm mit einer authentischen Probe von (1) als Vergleichssubstanz bestätigt.

Beispiel 2

Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-<jodocepham-4-carboxylat, (1), (R = 00CH₂-, R²= H, R¹ = CH₃) aus Methyl-6-phenoxythioacetamidopenicillanatsulfoxid ohne Isolierung von (2), (R = 00CH₂, R² = H, R¹ = CH₃)

Eine Lösung von reinem Methyl-6-phenoxythioacetamidopenicillanatsuafbxid (2 g, 5,2 mMol) in Dioxan (5OO ml) wurde M- Stunden in einem Ölbad bei 120⁰C unter Rühren und Rückflußbedingungen in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. (Frühere Versuche hatten gezeigt, daß diese Bedingungen eine quantitative Ausbeute an Methyl-3-phenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo[4-,2,o]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat (2) ergeben). Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt,

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Jod (1,52 g; 6 mMol) wurde zugegeben und feuchte Luft durch die gerührte Lösung 16 Stunden bei Raumtemperatur geführt. Die Reaktionsmischung wurde dann zu Trockenen eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit wässrigem Natriumthiοsulfat und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat mit entfärbender Holzkohle getrocknet. Das K>IR-Spektrum dieses Schaumes zeigte die Gegenwart von etwa 20% 3-Jodocepham (1).

Das rohe Produkt (1 g) wurde durch Gradientenelutionscb.romatographie über Siliciumoxid (Mallenkrodt Silicar CC-7) unter Verwendung von Äther:Hexan = 3:1-*Äther als Eluiermittel gereinigt. Das reine 3-Jodocepham (100 mg) wurde auf diese Weise als amorpher schwachgelber Feststoff erhalten und war identisch (IR- und NMR-Spektrum und TLC)mit einer authentischen Probe, die auf anderem Weg hergestellt war (vergleiche Beispiel 17). Das NMR-Spektrum (CDCl₃) (Γ7,85 bis 6,92 (m, 6H, C₅H₅ und KH), 5,88 und 5,7 (dd, 1H, J = 4c/s, C₁₇-H), 5,42 (d, 1H, J = 4c/s, C₆-H), 4,95 (s, 1H, C₄-H), 4,7 (s, 2H, -0-CH₂), 3,85 (s, 3H, COOCH₃), 2,98 (ABq, 2H, J = 15c/s, C₂-CH₃), 2,22 (s, 3^C₃-CH₃) ist für diese Verbindungen recht charakteristisch.

In ähnlicher Weise können unter Verwendung von Trimethylsilyl-3-phenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo

Metho:)q7methyl-3-phenoxymethyl-4,5-dithia-2~, 7-diazabicyclo L4,2 ,θ] oct^-en-e-on^-isopropenylacetat, Trichloroäthyl^-phenoxymethyl-^-, 5-dithia-2,7-diazabicyclo [4,2 ,Ojoct^-en-S-on-y-isopropenylacetat, Trime thylsilyl-^-phenoxy-^-, 5-dithia-2,7-diazabicyclo oct^-en-e-on^-isopropenylacetat,

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Methoxymethyl-3-piienoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclc [4,2,OJ oct^-en-e-on^-isopropenylacetat, Metby^-methyltuio^^-dithia^^-diazabicycloj^-,. θ] oc t-2-βη-δ-οη^-ϊs opropenylace t at,

Methoxymethyl-3Hmethylthio-4,5-dithia~2,7-diazabicyslo ]

Trimetliylsilyl-3-inet]iylthio-4,5-dithia-2₁7-d.iazabic7clo [4,2,oj -oct^-en-e-on^-isopropenylacetat,

Benzyhydryl~3-plieiiyltliio-4,5-di thia-2,7-diazabicyc 1 d [4,2,0 ] oct^-en-e-on^-isopropeDylacetat, Methyl-3-pbenylthio-4,5-dithia-2,7-diazabicyclojT4,2 ,oloct-2-en-8-on-7-i sopropenylac e tat, Methoxymet]iyl-3-plienylthio-4,5-dithia-2,7-diazabicy(ilo

Trimethylsilyl-3-phenylthio-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo f4,2,0j-oct-2-en-8~on-7~isopropenylacetat,

Trichlopoathyl^-benzyl-^-, 5-dithia-2,7-diazabicyc lo[ 4,2,o]-oc t-2-en-8-on-7-i s opropenylac e tat folgende Verbindungen erhalten werden:

7-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-_tJ^odocephain-4-carbonsäure, Methoxymetliyl-7-pheno3tyacetainido-3~methyl-3-dodocephain-4-carboxylat,

TricllloΓoätnyl-7-pheno^cyacetamido-3-Inethyl-3-όodocepαam-4-carboxylat,

7-Phenoxyamido-3-methyl-3-Jodocep]iani-4-carbonsäure, Methoxylnethyl-7-phenoxyamido-3-methyl-3-Jodocepllam-4-carboxylat,

Methyl-7-methylthiolcarbamido-3-Inethyl-3-jodocepha]n-^^-carboxy-

Methoxylnetjbyl-7-'metnylthiolcarbamido-3-Inethyl-3-jodocepl^am-4-carboxylat,

7-Methylthiolcarbamido-3-metliyl-3-d^odocephani-4-carbor.säure,

609882/ 1 U

Benzhydryl^-pkenylthiolcarbamido^-methyl^-jodocepham 4-carboxylat,

carboxylat,

Methoxymethyl^-phenylthiolcarbamido^-methyl^-dodocepham-4-carboxylat,

7-Phenylthiolcarbamido-3-:methyl-3-dOdocepham-4-carbo:asäure

carboxylat.

Beispiel 3

Herstellung von 3-Hienoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo

(E = 0O₁ R² = H, R¹ = H)

Eine Lösung von ö-Fhenoxythiocarbamidopenicillansäuresulfoxid 05 6» O»^{04 Mo1}) ⁱⁿ gereinigtem Dioxan (300 ml) wurde 4 Stunden unter Rühren bei Rückflußbedingungen in einer trockenen Stickstoffatmosphäre in einem bei 130⁰C gehaltenen Ölbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und im Hochvakuum getrocknet. Der auf diese Weise erhaltene gelblich braune Feststoff wurde in der minimalen Menge j__n warmen Aceton gelöst, die Lösung mit Holzkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde auf etwa ein Drittel seines Volumens konzentriert und es wurde eine gerade ausreichende Menge Hexan zugegeben, um die Kristallisation zu induzieren. Die Mischung wurde über Nacht bei etwa -10⁰C gehalten und

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die erhaltenen schwach gelben Kristalle durch Filtrieren isoliert und getrocknet. Es wurden 10,5 g (75%) 3-Phenoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo(_4,2,Oj oct-^-en-e-on-^-isopropenylessigsaure erhalten. Die Verbindung wurde durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt. Es wurden weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 148⁰C dec. erhalten. Eine Massenspektralanalyse hoher Auflösung ergab eine Masse von 35°»0404 für das Hauption, die berechnete Masse für C₁₅H₁₄N₂s|²0₄ beträgt 350,0396. Das NMS Spektrum (DMSOd₆) /7,68 bis 7,15 (m, 6H, C₆H₅ und COOH), 5,87 und 5,53 (ABq, 2H, J = 5c/s,ß-Lactamprotonen eis kondensiert), 5,2 (s,

2H, —<*^CH2), 4,85 (s, 1H, -CHCOOH), 1,89 (s, JH, <J_H )

steht mit dieser Zuordnung in Übereinstimmung. ~~*

Beispiel 4

Herstellung von Methyl-3-phenoxy~4,5-dithia-2,7-diazabicyclo- £4,2,oJoct-^-en-e-on-^-isopropenylacetat (2), (E » 00, R² = H, E¹ = GH,)

3-Phenoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo[4,2,Oj oct-2-en-8-on-7-isopropenylessigsäure (10,0 g, 28,5 mMol) wurden in Tetrahydrofuran (250 ml) gelöst und die Lösung in einem Eisbad gekühlt. Diazomethan in Äther (100 ml Überschuss) wurde zugegeben und die Lösung in dem Eisbad eine halbe Stunde gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Bückstand wurde in der minimalen Menge Äther aufgenommen und in einem Eis-Aceton-Bad gekühlt, während ein gleiches Volumen Hexan zugegeben wurde. Der erhaltene weisse Niederschlag wurde ab-

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filtriert und getrocknet, wobei 7,0 g Produkt, Fp. 79 bis 82⁰C, erhalten wurden. Weitere 1,5 g wurden aus der Mutterlösung nach Konzentrieren und Wiederholen der Äther-Hexan-Ausfällung erhalten. Die beiden Mengen wurden vereinigt (8,5 g, 81%), da sie identisch waren (NMR-Spektrum und TLC). "TLC" ist die hier verwendete Abkürzung für Dünnschichtchromatographie. Das NMR-Spektrum (CDCl,) :</7»6 bis 7,1 (m, 5H, 5,7 und 5,48 (ABq, 2H, J = 4c/s, ß-Lactamprotonen

* f~TT

5 γη

cis-kondensiert), 5,22 und 5,12 (d, s, 2H,—< 2), 5,0 (s, 1H, CHCOOCH₃), 3,8 (s, JH, COOCH₃) und 1,97 (s, 3H, ~^_GE ) war in "Übereinstimmung mit der zugeordneten Struktur. Eine Massenspektralanalyse hoher Auflösung ergab eine Masse von 364,0565 für das Hauption; die berechnete Masse für C₁₆H₁₆K s|²0₄ beträgt 364,0552.

Beispiel

Methyl-7-phenox3ramido-3-methyl-3-GOdocepham-4-carboxylat (1), (R = 00, R² = H, R¹ = CH,) unter Verwendung von Methylenchlorid

Methyl-3-phenoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicycloL4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat (2,0 g, 0,005 Mol) wurde in gereinigtem Methylenchlorid (50 ml) gelöst und Jod (1,4 g, 0,0055 Mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert, der Rückstand in Dioxan aufgenommen und 16 Stunden mit feuchter Luft zur Reaktion gebracht, dann konzentriert und wiederum in Mehylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit wässrigem Natriumthiοsulfat (zweimal) und dann Wasser (zweimal) extrahiert,

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Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat und Holzkohle getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 1,9 g eines gelben Schaumes erhalten wurden, dessen NMR-Spektrum die Gegenwart von etwa 22% 3-Jodocepham (1) anzeigte. Dies wurde durch ein Dünnschichtchromatogramm (TLC) unter Verwendung einer authentischen Probe von (1), die auf andere Weise hergestellt wurde (vergl. Beispiel 34·)» bestätigt.

Beispiel 6

Methyl-7-pheno:xyamido-3-methyl-3--;jodocepham-4-carboxylat (1), (R * 00-, R² = H, R¹ = CHx) unter Verwendung von Äthylacetat

Bei Verwendung von gereinigtem Ithylacetat als Lösungsmittel unter den gleichen Bedingungen wie jenen des Beispiels 5, wurde eine 30%-ige Ausbeute an 3-Jodocepham, abgeschätzt aus dem NMR-Spektrum, erhalten.

Beispiel 7

Methyl^-pheno^amido^-methyl^-dodocepham-^-carboxylat, (1), (R = 00-, R² = H, R⁵ = CBL) unter Verwendung von Dioxan

Unter Verwendung von gereinigtem Dioxan als Lösungsmittel bei den Bedingungen des Beispiels 5 wurde eine 25%-ige Ausbeute an 3-Jodocepham, abgeschätzt aus dem NMR-Spektrum, erhalten.

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- 24 Beispiel 8

Methyl-7-phenoxyamido-3-methyl-3-jodocepham-4-carboxylat, (1), (R = 00-, R² » H, R^ = CH,) unter Verwendung von Tetrahydrofuran

unter Verwendung von gereinigtem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel bei den Bedingungen des Beispiels 5 wurde eine 12,5%-ige Ausbeute an 3-Jodocepham, geschätzt aus dem ITMR-Spektrum, erhalten.

Beispiel 9

sym-(Methyl-3-phenoxyacetamidoazetidinon-^/1-isopropenylacetat) -4-disulfid (4), (R = 00CH₂-, R² = H, R¹ = CH,) aus Methyl-3-phenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo[4,2,oJ oot-2-en-8-on-7-isopropenylacetat (2), (R = 00CH₂-, R² = H, R¹ = CH,)

Methyl-e-phenorythioacetamidopenicillanatsulfoxid (1,0 g, 2,6 mMol) wurde gemäß der in. Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise zu Methyl^-phenoxymethyl^^-dithia^^-diazabicyclo [4,2,o] oct^-en-e-on^-isopropenylacetat (2), (R = 00CH₂-, R = H, R = CH,), umgesetzt. Der gesamte Rückstand der Thermolyse in Toluol wurde in gereinigtem Dioxan (500 ml) gelöst, Jod (33O mg, 1,3 mMol) wurde zugegeben und feuchte Luft wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur durch die gerührte Lösung perlen gelassen. Die Lösung wurde konzentriert, der

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Rückstand in Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung mit wässrigem Natriumthiosulfat (zweimal) und Wasser (zweimal) gewaschen, über Magnesiumsulfat und Holzkohle getrocknet und konzentriert. Der erhaltene gelbe Schaum wog 0,9 g (9^%) und war das sym-Azetidinon, (4), (R = 00CH₂-, R² = H, R¹ = CH,). Das NMR-Spektrum (CDCl₃) :</7,8 (d, 1H, KH), 7,5 bis 6,95 (m, 5H, O₆H₅), 5,52 bis 5,37 (m, 2H, β-Lactamprotonen), 5,22 und 5,1 (brs, s, 2H <F^2), 4,9 (s, 1H, CHCOOCH₅), 4,6 (s, 2H,

-0-CH₂), 3,75 (a, 3H, COOCH,), 1,91 (s, 3Η, ζ )

^ CH,

entsprach der zugeordneten Struktur.

Beispiel 10

sym-(Methyl-3-phenoxyacetamidoazetidinon-1-isopropenylacetat) -4-disulfid, (4) (R = 00CH₂-, R² = H, R¹ = CH₃) aus Methyl-3-phenoxymethyl-4-thia-2,6-diazabicycIo [ 3,2,oJhept-2-en-7-on-6-isopropenylacetat, (3), (R = 00CH₂-, R = H, R = CH,)

Es wurde Methyl-3-phenoxymethyl-4-thia-2,6-diazabicyclof3»2, ojhept^-en^-on-e-isopropenylacetat, (3) (R = 0OCH₂-, R² = H, R¹ = CH,) (100 mg, 0,29 mMoDmit einem Atomäquivalent (40 mg, 0,15 mMol) Jod in Dioxan (100 ml) gemäß der in Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise behandelt. Es wurde das gleiche Produkt (4) (R = 00CH₂-, R² = H, R¹ = CH₅) erhalten. Das NMR-Spektrum war jenem des Produkts des Beispiels 9 identisch.

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- 26 Beispiel 11

Methyl-y-phenoxyacetamido^-methyl^—jodocepham-4—carboxylat (1), (R =* 00GH₂-, R² « H, R¹ = CH,) aus Methyl-3-phenoxymethyl-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2, OJ hept^-en^-on-ö-isopropenylacetat, (3), (R = 00CH₂-, R² = H, R¹ = CH₅)

Wurde Methyl-3-phenoxymethyl-4~thia-2,6-diazabicyclo \ß,2,OJ hept^-en^-on-G-isopropenylacetat (3)» (R = 0OCH_P-, R=H, R = CH,) mit wenigstens einem Moläquivalent Jod in Dioxan gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise behandelt, zeigte das NMR-Spektrum des Produkts die Gegenwart von etwa . 25% 3-Jodocepham (1).

Beispiel 12

Methyl^-phenoxyacetamido^-methyl^-jodocephain-A·- carboxylat, (1), (R = 00CH₂-, R² = H, R¹ = CH,) aus sym-(Methyl-3-phenoxyacetatamidoazetidinon-1-isopropenylacetat)-4-disulfide,

(R = 0OCH₅-, R² = H, R¹ = CH )

* 3

Wurde sym-(Methyl-3-phenoxyacetamidoazetidinon-1-isopropenylacetat) -4-disulf id, (4), (R = 00CH₂-, R² = H, R¹ = CH₃) mit einem Moläquivalent Jod in Dioxan gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise behandelt, zeigt das NMR-Spektrum des Produktes die Gegenwart von etwa 20% 3-Jodocepham (1) .

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Beispiel I3

Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methylceph-3--em-4-carbo:xylat aus Methyl^-phenoxyacetamido^-methyl^-jodocepham^-carboxylat (1), (R = 00CH₂-, R² = H, R¹ = CH,)

Eine Lösung aus Methyl^-phenoxyacetamido^-methyl^- Jodocepham-4-carboxylat (25O mg, 0,5 mMol) in Benzol (3 ml)» das Pyridin (100 mg, 1,25 mMol) enthielt, wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Durch Filtrieren und Konzentrieren wurde eine quantitative Ausbeute an Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-em-4-carboxylat und die Ausgangsverbindung in einem Verhältnis von 3:1 erhalten; abgeschätzt aus dem NMR-Spektrum. Das erhaltene Cephem hatte ein charakteristisches KMR-Spektrum mit Signalen bei:<f 7,8 bis 6,9 (CgH₆); 5,97 und 5,8 (dd, C₇-H); 5,08 (d, C₅-H); 5,61 (s, 0-CH₂); 3,88 (s, COOCH₅); 3,4 (d, C₂-CH₂) und 2,2 (s, C₃-CH₃). Obwohl sich die meisten dieser Signale mit Jenen des 3-Jodocephams überlappen, ist das Cephem leicht durch das Doublßtb bei 3_t4 und durch das Verschwinden des C^-H-Singletts bei 4,85 (das bei 3-Jodocepham vorliegt), zu identifizieren.

Beispiel 14

Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-Jodocepham-4-carboxylat (1), (R = 00CH₂- , R² = H, R¹ = CH₃) aus Methyl-J-phenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicycIo[4,2,Ojoct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat, (2), (R = 00CH₂-, R² = H, R¹ = CH,) unter Verwendung von Sulfenyljodid-Jod-Vasser

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Eine Mischung aus ypy^ diazabicyclo(j4,2,0j oct^-en-e-on^-isopropenylacetat (15O ng, 0,38 mMol), Thioharnstoff (44 mg, 0,57 mMol) und Jod (290 mg, 1,14 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde 12 Stunden "bei Eaumtemperatur mit Wasser (10 ml) gerührt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das NMR-Spektrum (CDCl,) des Produktes zeigte die Gegenwart von über 85% an 3-Jodocepham.

Es wurden vollkommen gleiche Umsetzungen mit folgenden Mercaptanen anstelle von Thioharnstoff durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:

Sulfenyl;)odidvorläufer Ausbeute an 3-Jodocepham (%)

2-Mercaptobenzothiazol 85

2-Mercaptobenzimidazol J>0

Triphenylmethylmercaptan 30

p-Chlorothiophenol 60

Äthyl-2-mercaptoacetat 30

2-Mercaptothiazolen 75

Thioacetamid 50

t-Butylmercaptan 70

Außer den vorgenannten können auch andere Mercaptane, wie Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Phenyl- und Benzylmercaptane; Thioamide, wie Benzamid, ϋί,Ν'-Dimethylthioharnstoff und N, N'-Diphenylthioharnstoff; und Thiosäuren, wie Thioessigsäure und Thiobenzoesäure und Disulfide, wie Methyl-,Benzyl-,t-Butyl-, und p-Tolyldisulfid verwendet werden.

In gleicher Weise ist es unter Verwendung von Thioverbindungen wie der oben genannten möglich, unter Verwendung von

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OJ oct-2-en-8-oii--7"-isop:ropeiiylace-fcat,

^^-dithia^, 7-diazabicyclo |4,2,θ]oct~2-en-8-on-7-isopropenylacetat,

Benzyl-3-pnenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo[4,2, OJ oct 2-en-8-on-7-isopropenylacetat,

ypyy^ia^, 7-diazabicyclo ,2,OJ oct-2-en -e-on^-isopropeuylacetat,

Methoxymethyl-3-"benzyl-4,5-dithia-2,7-diazabicycIo[4,2,0/ oct-2-611-8-011-7-1

TΓichloräthyl-3-benzyl-''+,5-dithia-.2,7-diazabicycloL4,2,oJoct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat,

Benzyl-3-benzyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo[4,2,oj oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat,

Benzhydryl-3-benzyl-4,5-ditMa-2,7-diazabicycloL4,2,Oj oct-2-en-8-on-7-i^s°propenylacetat und

Trichloräthyl-1-methoxy-3-phenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo£4,2,o]

folgende Verbindungen herzustellen:

Methoxymethyl-7-phβnoxyacetaInido-3-methyl-3-«]*odocepllaπl-4-carboxylat,

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carboxylat, Benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-üodocepham-^-cart)OX7lat_t

p-liitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-d⁰doGepham-^/l— carboxylat,

Metlioxymethyl-7-plienylacetamido-3-nie'fchyl~3-t3odocepham-'^df— carboxylat,

Triciiloräthyl-7-plienylacetamido-3-nietliyl-3-'dodocepham-^zl·- carboxylat _t

Benzyl-7-phenylacetamido-3-nietliyl-3-ü⁰docepham-4-carboxylat,

i-^/*—carboxylat tmd

Trichloräthyl-7-methoxy-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-oodocepham-4-carboxylat.

6 0 9 8 8 2/1141

Beispiel

Methyl-7-pheno:xyacetamido-3-me thyl-3-ü odocepham-4-carboxylat , (1), (E- 00CH₂, R² = H, R¹ = CH₅) aus Methyl-3-phenoxymethyl-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2, Oj hept^-en-y-on-ö-isopropenylacetat (3), (R = 00CH₂, R² = H, R¹ » CH₅) unter Verwendung von Sulfenylo'odid-Jod-Wasser

2-Mercaptobenzothiazol (70,2 mg, 0,42 mMol) und Jod (213 0,84 mMol) wurden zu einer gerührten Lösung aus Methyl-3-phenoxymethyl-4-thia-2,6-diazabicyclo £3,2,oJ hept-2-en-7-on-6-isopropenylacetat (100 mg, 0,28 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) zugegeben und die Mischung I5 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Wasser (I5 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das NMR-Spektrum des Rückstandes zeigte die Gegenwart von etwa 80% 3-Jodocepham.

In ähnlicher Weise wurden unter Verwendung von Thiοverbindungen, wie Thioacetamid, Thioacetanilid, Thioharnstoff, N,N'-Dimethy1-thioharnstoff, ^,li'-Dipheny!thioharnstoff, t-Butylmercaptan, Isopropylmercaptan, Thiophenol, p-Chlorothiophenol, Äthyl-2-mercaptoacetat, 2-Mercaptobenzooxazol, 2-Mercaptobenzimidazol, 2-Mercaptothiazolen, Triphenylmethylmercaptan, Benzylmercaptan, Dimethyldisulfid, Dibenzyldisulfid, Di-t-butyldisulfid, Di-ptolyldisulfid, Thioessigsäure und Thiobenzoesäure und der nachstehenden Verbindungen:

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Trichloräthyl^-phenoxymethyl-^·- thia-2,6-diazabicyc Io r3,2_ToJ-liept-2-en-7-on-6-isopropenylacetat_t

p-Mtrobenzyl-3-phenoxymethyl-4--thia~2,6-diazabicyc lo-

Trichloräthyl-3-benzyl-^-tliia-2,6-diazabicyolo[3,2, oj hept-2-en-7-on-6-iö opropenylacetat,

p-Nitrobenzyl-3-'benzyl-^zl—tb.ia-2,6-diazabicyclo|3»2,OJ hept-2-en-7-on-6-isopropenylacetat und

Trichloräthyl-1 -methoxy-3-pllβnoxymethyl-4-tllIa-2,6~diazabicyclo-Pp,2,Oj hept-2-en-7-on-6-isopropenylacetat

folgende Verbindungen erhalten:

Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-3-iiiethyl-3-üO(3ocephain-A— carboxylat,

p-lίitΓobenzyl-7-phenoxyacetaInido-3-π^ethyl-3-dodocepham-4-caΓ-boxylat,

Trichloräthyl-7-pheiiyle.cetainido-3-niethyl-3-üodocephain-ⁱi— carboxylat,

p-Nitrobenzy 1-7-pheny lace tamido-3-me thy 1-3-JOdOCePhBm-^fcarboxylat _t und

TΓichloΓäthyl-7-methoxy-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-ooäocepham-4-carboxylat.

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Beispiel 16

Methyl-7-phen.oxyacetaiDido-3-inethyl-3-ä^O(iocephain-4-carboxylat (1), (R = 00CH₂, R² = H, R¹ = CH₃) aus sym-(Methyl-3-phenoxyacetamidoazetidinon-1-isopropenylacetat)-4~disulfide (4), (R = 00CH₂, R² = H, R¹ = CH,) unter Verwendung von Sulfenyl«] od id-Jod-Wasser

2-Mercaptobenzothiazol (I38 mg, 0,83 mMol) und Jod (42? mg, 1,68 mMol) wurden zu einer gerührten Lösung aus sym-(Methyl-3-phenoxyacetamidoazetidinon-1-isopropenylacetat)-4-disulfid (200 mg, 0,28 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) zugegeben und die Mischung 15 min« bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (I5 ml) wurde dann zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das NMR-Spektrum des Rückstandes zeigte die Gegenwart von etwa 80% 3-Jodocepham.

In ähnlicher Weise ist es möglich unter Verwendung einer der Thiοverbindungen, wie Thioacetamid, Thioacetanilid, Thioharnstoff, Ν,Ν'-Dimethylthioharnstoff, Ji,N'-Diphenylthioharnstoff, t-Butylmercaptan, Isopropylmercaptan, Thiophenol, p-Chlorothiophenol, Äthyl-2-mercaptoacetat, 2-Mercaptobenzoxazol, 2-Mercaptobenzimidazol, 2-Mercaptothiazolen, Triphenylmethylmercaptan, Benzylmereaptan, Dimethyldisulfid, Dibenzyldisulfid, Di-t-butyldisulfid, Dip-tolyldisulfid, Thioessigsäure und Thiobenzoesäure, und den nachstehenden Verbindungen:

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syin-(5enzhydryl-3-pheiioxyacetamidoazetidiiion.-1-isopropenylacetat)-4-disulfid,

sym-iMethoxymethyl^-phenoxyacetamidoazetidinon-i-isopropenylacetat)-4-disulfide und

sym-(Benzyl-3-plieiiylacetamidoazeti(3inoii~1-isopropenylacetat)· 4-disulfid

folgende Verbindungen herzustellen:

Benzhydryl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-G°docepham-^zi— earboxylat,

Methoxymethyl^-phenoxyacetamido^-fflethyl^-jodocepham^- carboxylat und

Benzyl-7-phenylacetamido-3-methyl-3-όodocepham-^£^—caΓboxylat*

Beispiel 17

Methyl-7-pllβnoxyacetamido-'3-mβthyl-3-dodocepham-^ί^—carboxylat_ί (1), (R - 0OCH₂, R¹ = CH₃₁ R² = H) aus Methyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-^Uisopropenylazetidin-1-acetat, (5), (R = 00GH₂, R¹ = OH₃, R² = H,

Eine Mischung aus Methyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-«.-isopropenylazetidin-1-acetat

6 0 9 8 8 111 H 1

(5,2 g, 0,01 Mol) und Jod (3,0 g, 0,012 Mol) in Methylenchlorid (200 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht (16 Stunden) gerührt. Die dunkelrote Reaktionsmischung wurde mit wässrigem Natriumthiοsulfat (zweimal), und anschließend Wasser (zweimal) gewaschen und über Magnesiumsulfat mit entfärbender Holzkohle getrocknet. Das hellgelbe Ifiltrat wurde zu einem Schaum konzentriert, der mit Äther extrahiert wurde. Die filtrierte Ätherlösung ergab beim Konzentrieren 4,8 g (97%) Methyl^-phenoxyacetamido^-methyl^-dodocepham-4-carboxylat als einen fast weissen Schaum. Die Verbindung (2,8 g) wurde durch Gradientenelutionschromatographie auf Silicagel (Mallinkrodt CC-7, 150 g) unter Verwendung von HexanrÄther (2:1)->Äther als Eluiermittel gereinigt. Die Verbindung wurde als fahlgelber amorpher Feststoff, 2 g, F p. 73-76°C (wurde glasig) und schmilzt bei 116-120°C, isoliert. Eine genaue Massenspektralanalyse hoher Auflösung ergab einen Hauptpeak von 490,0069, während jener berechnete für C₁₇H₁₉N₂O₅J¹²⁷S³² 490,0060 beträgt.

Das NMR-Spektrum (CDCl^): (^7,82 bis 6,92 (m, Arylprotonen und NH); 5,8 (q, C₇-H); 5,42 (d, J = 4Hz, Cg-H); 4,95 (s, C₄-H); 4,70 (s, -OCH₂); 3,87 (s, -COOCH₃); 2,98 (q, J = I5 Hz, C₂-CH₂); 2,22 (s, C-z-CEU) stimmt mit der zugeordneten Struktur überein.

Beispiel 18

Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-d°docepham-4-carboxylat, (1), (R =» 00CH₂, R¹ = CH₅, R² = H) unter Verwendung von Jod (ein Atomäquivalent)

609882/1 UI-

Wurde Metliyl-2-oxo-3-(2-plieiioxyacetamido)-4-(t)enzothiazol-2-yl)dithio-eX.-isopropenylazetidin-1-acetat (0,53 g, 0,001 Mol) mit Jod (0,13 g, 0,0005 Mol oder 0,001 Grammatome) in Methylenchlorid (25 ml) umgesetzt und daa Produkt wie in Beispiel 17 beschrieben, aufgearbeitet , wurden die gleichen Ergenisse erhalten. Die Produkte der Beispiele 17 und 18 waren identisch (NMR- und IR-Spektrum und TLG).

Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl~3-;J odocepham-4-carboxylat, (1), (R - 00CH₂-, R¹ = CH,, R² » H) unter "Verwendung von N-Jodosuccinimid

Methyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-(benzothia&ol-2-yl)-dithio-oC-isopropenylazetidin-1-acetat (200 mg, 0,38 mMol) wurde mit N-Jodosuccinimid (94 mg» 0,416 mMol) in Methylenchlorid bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach vier Stunden zeigte das NMR-Spektrum des Rückstandes aus einem aliquoten Teil der Reaktionsmischung im wesentlichen die Ausgangsmaterialien. Nach drei Tagen jedoch zeigte das NMR-Spektrum des Rückstandes die Gegenwart von etwa 28% 3-Jodocepham an.

Beispiel 20

7-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-jodocepham-^/i—carbonsäure , (1) (R β 00CH₂, R¹ = H, R² = H) aus 2-0xo-3-(2-phenoxyacetamido)· 4-(benzothiazol-2-yl)dithio-Ä- isopropenylazetidin-1-Essigsäure (5), (R - 00CH₂, R¹ = H, R² = H, X-R⁵ =

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Eine Aufschlemmung aus 2-0xo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)thio-<Ä-isopropenylazetidin-1 -essigsäure (5,15 g, 1° mMbl) in Methylenchlorid (200 ml) und Bistrimethylsilyltrifluoroacetamid (2,5 g, 10 mMol) wurde gerührt bis die Auflösung vollständig war (etwa 10 min), anschließend wurde Jod (1,5 g» 11,8 mKol) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über iTacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand mit Äthylacetat (50 ml) behandelt. Die erhaltene Aufschlemmung wurde filtriert, um das Bis-benzothiazoldisulfid, 1,4 g (85%) abzutrennen. Das Filtrat wurde mit Methanol (3,0 g, 100 mMol) eine halbe Stunde behandelt und anschließend nacheinander mit 5%-igem wässrigem Natriumthiosulfat (2 χ 30 ml), Wasser (3 x 30 ml), und gesättigter Salzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand (4,7 g, 99%) hatte ein IR-Spektrum (CHCl,): 1770, 1740 und 1690 cm"¹; KMR-Spektrum

):οΓ2,27 (s, 3H); 2,65 und 3,13 (ABd, 2H, J = 4,65 Cs, 2H); 4,90 (s, 1H); 5,38 (d, J = 4Hz, 1H); 5,70 (q, J = 4 und 10Hz, 1H); 7,3 bis 8,3 (m.), 7,92 (d, J = 10Hz, 1H); und 10,2 (s, 1H); diese sind in Übereinstimmung mit der Struktur. In ähnlicher Weise ist es unter Verwendung von

2-Oxo-3-(2-phenylacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-(X-isopropenylazetidin-1-essigsäure und

2-0xo-3-(2-phenoxyamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-a(-isopropenylazetidin-1-essigsäure

möglich, folgende Verbindungen zu erhalten:

7-Phenylacetamido-3-methyl-3-jodocepham-4-carbonsäure und 7-Phenoxyamido-3-methyl-3-«jodocepham-4-carbonsäure.

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Beispiel 21

7-I^enoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (12) und 7-Pbenoxyace1;amido-3-niethyl-3--cephem

7-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-ü°docepham-4-carbonsäure (°,9 g» 1»9 mMol·) und Bis-trimethylsilyltrifluoroacetamid (°i9 6* 3,5mMol) in Benzol (10 ml) wurden bis zur vollständigen Lösung gerührt. Pyridin (0,5 g, 6,3 mMol·) wurde zugegeben und die erhaltene Mischung unter Rückfluß eine Stunde erhitzt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit Methanol (0,3 g, 10 mMol) eine halbe Stunde behandelt und die Reaktionsmischung nacheinander mit Wasser (4x5 ml) und gesättigter Salzlösung extrahiert und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Infrarot-Spektrum und NMR-Spektrum des erhaltenen Rückstandes (250 mg, 40%) entsprachen 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem.

Die kombinierten wässrigen Extrakte wurden mit Äthylacetat (30 ml) überschichtet, gerührt und mit konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wurde mit gesättigter Salzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 400 mg, 60%, 7-^enoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.

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Beispiel 22

Methoxymethyl-e-phenoxyacetamidopenicillinatsulfoxid, (11)

Penicillin-V-sulfoxid (19,2 g, 0,05 Mol) und Triäthylamin (5,2 g, 0,052 Mol) wurden in Methylenchlorid (50 ml) gerührt, bis eine schwachgelbe Lösung erhalten wurde. Diese Lösung wurde in einem Eisbad gerührt, während Chloromethylmethyläther (4,5 g, 0,055 Mol) langsam zugegeben wurde, wobei die Temperatur unterhalb 8⁰C gehalten wurde. Es fand eine exotherme Reaktion statt, die Farbe der Reaktionsmischung änderte sich von hellgelb zu fast farblos und ein weisser Feststoff (Triäthylaminhydrochlorid) schied sich von der Lösung ab. Nach etwa 2-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit kaltem Wasser (2 χ 25 ml) extrahiert und die hellgelbe organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein dickes, schwachgelbes öl erhalten wurde. Kaltes Methanol (50 ml) wurde zugegeben und die Mischung eine Stunde in einem Eisbad gerührt. Dadurch bildete sich ein weißer Peststoff. Nach Filtrieren und Trocknen wurden Ί6,5 g (80%) des gewünschten Esters erhalten, Fp. 107 bis 109⁰G, ^⁰SjL +192 (c, 1 in CHCl^). Eine zweite Menge von 2,2 g wurde aus der Mutterlösung erhalten, was insgesamt 18,7 g (9^%) Methoxymethyl-6-phenoxyacetamidopenicillinatsulfoxid ergab. Das IR-Spektrum (Nujol); 1790, 1760, I7OO, 1600 und I59O (sh)cm"¹ und das NMR-Spektrum (CDCl₅);/8,28 (d, 1H, J - 10,5Hz, -NH);

7,42 bis 6,83 (B₁ 5H, C₆H₅) ; 6,2 und 6,3 ('3fl, 1H, J -. 4 ^C ₆-H); 5,47 unr. 5,28 (ABq, 2H, 2H, J = 6Hz, COOCHpO-,- beschr-Hnkte Rotation); 5,1 (d, UT, J = 4,5 Hz, C₅-H); 4,71 (s, 1H, C₃-H); 4,55 (S, 2H, -0-CH₂-CO-); 3,52 (s, 3H, -OCH₃); 1,75 uni 1,27 (ss, 6H, KGm-CH₃) waren in Übereinstimmung mit rler zugeordneten Struktur.

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Beispiel 23

Mehoxymethyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)· dithio-CU isopropenylazetidin-1-acetat, (5)i (R =

Eine Mischung aus 2-Mercaptobenzothiazol (3»68 g, 0,022 Mol) und Methoxymethyl-ö-plienoxyacetamidopenicillinatsulfoxid · (8,48 g, 0,02 Mol) wurden sechs Stunden unter Rückflußbedingungen in gereinigtem Dioxan(100 ml) in einem bei 120⁰C gehaltenen Ölbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trokkene eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert und konzen- · triert. Der Rückstand wurde mit Methanol-Äther trituriert, filtriert und getrocknet, wobei 4,0 g eines elektrostatischen, weissen Pulvers, F p. 121-123°C, erhalten wurden. Das IR-Spektrum (Hujol); 3^-00, I78O, 1750, 1680, I520 cm"¹ und das NMR-Spektrum (CDCl,,) :cf8,0 bis 6,85 U, 9 Arylprotonen und -BH); 5,7Obis 5,15 (m, ^-Lactamprotonen, ^ -2 und

-COOCH₂O-); 5,0 (s, CHCOO); 4,55 (s, OCH₂CO); 3,4-3 (a, -CH₂OCH_x) und 2,0 (s, ^⁰ ) waren mit der zugeordneten

-3
Struktur in Übereinstimmung.

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Beispiel 24

Methoxymethyl^-phenoxyacetamido^Hnethyl^-Jodocepham^- carboxylat,(1) (R = 00CH₂, R¹ = CH₃OGH₂, R² = H) aus Methoxymethyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-(A-isopropenylazetidin-1-acetat, (5), (R =< 00CH₂, R¹ = CH₃OCH₂, R² = H, X-R³ =*

Eine Mischung aus Methoxymethyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetainido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-«}(-isopropenylazetidin-1-acetat (0,4 g, 0,0007 Mol) und Jod (0,18 g, 0,0007 Mol) in Methylenchlorid wurden 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach war die Reaktion vollständig abgelaufen. Die Reaktionsmischung wurde mit wässrigem Natriumthiosulfat (2 χ 10 ml), anschließend mit Wasser (2 χ 10 ml) gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Die filtrierte Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Äther extrahiert (um den größten Teil der unlöslichen Benzothiazolkomponente zu entfernen). Durch Konzentrieren des Äthers wurde die gewünschte Verbindung erhalten, 0,34· g, (96%). Das NMR-Spektrum (CDCl₃): <f 7,92 bis 6,92 (m, Arylprotonen und -KH): 5,80 und. 5,61 (dd, C₇-H); 5,4-5 bis 5,32 (m, C₅-H, und COOCH₂O); 4,89 (a, C₄-H); 4,62 (s, -0-CH₂-CO); 3,52 (s, CH₂OCH₃); 2,92 (ABq, J = 15Hz, C₂-CH₂); 2,22 (s, C₃-CH₃) war mit der zugeordneten Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel 25

Methoxymethyl^-phenoxyacetamido^-methyl^-cephem^-carboxylat durch Dehydrojodierung von Methoxymethyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-_tiodocepham-4-carboxylat, (1), (R = 00CH₂, R¹ = CH₃OCH₂, R² = H)

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Wurde Methoxymethyl-7-phenoxyacetamido-3-methyr-3-*O^o<l^o"-cepham-4-carboxylat gemäß dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren dehydrojodiert, wurde eine etwa 70%-ige Ausbeute an 3-Cephem erhalten, abgeschätzt aus dem NMR-Spektrum.

Beispiel 26

Me thoxymethyl-N-methoxyme thyloxycarbonylampic illinsulf oxid, (8) aus Ampicillinsulfoxid, (7)

Eine Mischung aus Ampicillinsulfoxid (14,6 g, 0,004 Mol) und Triethylamin (9,7 g, 0,096 Mol) in Methylenchlorid (125 ml) wurde bis zur vollständigen Lösung gerührt (etwa eine Stunde). Die Lösung wurde anschließend in einem Eisbad " gerührt, wobei Chloromethylmethyläther (7,1 g, 0,088 Mol) langsam in Gegenwart eines schwachen Kohlendioxidstromes zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung (die Feststoffe enthielt) wurde eine weitere halbe Stunde im Eisbad gerührt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur, wobei weiterhin Kohlendioxid eingeleitet wurde. Die Reaktionsmischung wurde anschließend gut gekühlt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Wasser (2 χ 50 ml) und anschließend mit Äther gewaschen und danach getrocknet, wobei 8,7 g (4-3*7%) an Methoxymethyl-N-methoxymethylcarbamoylampicillinsulfoxid, Fp. 178 bis 180⁰C erhalten wurden. Durch Rekristallisation aus Methylenchlorid-Äther erfolgte eine Erhöhung des Schmelzpunktes auf 186 bis 187°G.

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	- 43 -
Analyse:	C
berechnet für C21H27N3SO9	50,69
gefunden für C21H27N3SO9	50,73

5,47 8,44 6,45 5,40 8,17 6,50

Das IR-Spektrum (Nujol): 3350, 1780, 1740, I710, I7OO (sh) 1675 (sh), 1660, 1520 cm"¹ und das NMR-Spektrum (DMSOdg): cT8,22 (d, 2H, zwei -NH-), 7,4-5 (brs, 5H, CgH₅); 6,0 und 5,85 (dd, J - 4Hz, C₆-H); 5,55 bis 5,17 (m, 6H, C₅-H, -CHCO, und zwei -OCH₂O-); 4,52 (s, 1H, C₃-H); 3,42 und 3,35 (ss, 6H, zwei -OCH₃); 1,59 und 1,17 (ss, 6H, gem-Dimethyl) waren in Übereinstimmung mit der zugeordneten Struktur.

Aus den kombinierten organischen nitraten der Reaktion wurden 6,5 g, (33%) an Feststoff isoliert. Das IR- und NMR-Spektrum dieses Materials zeigten, daß es sich um Methoxymethylampicillinsulfoxid handelte.

Beispiel 27

Methoxymethyl-2-oxo-3-(<^.-methoxymethyloxycarbonylaminophenylacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-(X.-isopropenylazetidin-1-acetat, (5), (R = 0CH (NHCOOCH₂OGH₅), R¹ = CH₃OCH₂, R² = H₁

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Eine Mischung aus 2-Mercaptobenzothiazol (0,22 g,- 0,00125 Mol) und Methoxymethyl-N-methoxymethyloxycarbonylampicillin' sulfoxid (0,6 g, 0,00125 Mol) in gereingtem Dioxan (65 ml) wurden 16 Stunden unter Riickf lußbedingungen auf einem "bei 130⁰C gehaltenen ölbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann zur Trockenen eingedampft. Das Produkt (0,7 g, 93%) wurde von den unumgesetzten Materialien durch Extraktion mit einem Überschuß an Äther abgetrennt, wobei das Produkt löslich war. Das Produkt bildete ein Glas bei 6Cf bis 65°C und schmolz bei etwa 120°C. Das IR-Spektrum (Nujol): 3350 und 1790 bis 1660 (Multipletts)cm und das NMR-Spektrum (GDCl,) : <f7,93 bis 7,20 (br-Multiplett, Arylprotonen) ; 6,52 (d, WH); 5,6 bis 4,9 (m, 1OH); 3,39 (s, zwei -0-CH-.) ;

CH
1,90(s, '■■■ ^" 2) waren mit der zugeordneten Struktur

H₁
—0

in Übereinstimmung.

Beispiel 28

Methoxymethyl-7-Οίτ (methoxymethyloxycarbonylamino)phenylacetamido-3-methyl-3-jodocepham-4-carboxylat, (1), ( R= 0CH-(IiHCOOCH₂OCH₅) R¹ = CH₃OCH₂, R² = H)

Eine Mischung aus Methoxymethyl-2-oxo-3-(oC-methoxymethyloxycarbonylaminophenylacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-OC-isopropenylazetidin-1-acetat (700 mg, 1,12 mMol) und Jod (302 mg, 10,4 mMol) in Methylenchlorid (70 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde gefunden, daß die Reaktion nach etwa drei Stunden beendet war. Die Reaktionsmischung

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wurde mit wässrigem Natriumthiosulfat (zweimal) und anschließend zweimal mit Wasser gewaschen und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Konzentrieren des Filtrats wurden 700 mg eines hellbraunen Schaumes erhalten, dessen NTiR-Spektrum die Gegenwart von etwa 60% 3-Jodocepham zeigte, das durch das G^-GH, Singlett bei cf2,2 und das Co-CHp AB-Quartett bei etwa <T2,85 charakterisiert ist.

Methoxymethyl-7-(^-(methoxymethyloxycarbonylamino)phenylacet· amido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat und Cephalexin (9)

Es wurde Methoxymethyl-7-<X.-(methoxymethyloxycarbonylamino)phenylacetamido-3-methyl-3-dodocepham-4-carboxylat eine Stunde mit Pyridin in Benzol erhitzt und die ßeaktionsmischung wie im Beispiel 13 beschrieben,aufgearbeitet. Das Produkt war Methoxymethyl-7-0C-(methoxy-methyloxycarbonylamino)phenylacetamido-3-niethyl-3-cephem-4-carboxylat, was sich aus dem NMR-Spektrum und dem Dünnschichtchromatogramm, wobei als Vergleichsprobe eine solche verwendet wurde, die gemäß der im Beispiel 26 beschriebenen Methode aus Cephalexin hergestellt wurde, ergab.

Die Verbindung wurde durch Behandlung mit wässrigen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Methansulfonsäure und Trifluoressigsäure, und nachfolgender Einstellung des pH-Wertes auf etwa 4,5 zur Ausfällung des Cephalexins auf

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einfache Weise in Cephalexin überführt. Eine geeignete Reinigungsstufe besteht darin, das Salz als solches zu isolieren, z.B. Cephalexintrifluoracetat, und zwar durch Zugabe eines Lösungsmittels, wie Äther, zu einer Lösung der genannten Verbindung in einer minimalen Menge an Trifluoressigsäure,nachdem die Lösung vollständig ist.

Beispiel 30

6-Phenoxyamidopenicillansäuresulfoxid

Eine Aufschlemmung aus 6-Aminopenicillansäuresulfoxid (23,3 g» 0,1 Mol) in Wasser (25O ml) wurde auf 0 bis 5⁰G gekühlt und anschließend mit wässrigem Caliumhydroxid (2n) behandelt, bis eine klare Lösung erhalten wurde und der pH-Wert der Lösung 8 erreichte. Die erhaltene Lösung wurde mit Tetrahydrofuran (250 ml) verdünnt. Eine Lösung aus Phenylchloroformat (23,5 g,O,15 Mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) und eine wässrige Caliumhydroxidlösung (2n) wurden getrennt mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß der pH-Wert der Reaktionsmischung zwischen 7,5 und 8,5 gehalten wurde. Nach vollständiger Zugabe und als der pH-Wert sich 15 Minuten bei 8 stabilisiert hatte, wurde die Reaktionsmischung auf die Hälfte ihres Volumens konzentriert. Das wässrige Konzentrat (pH 8,7) wurde mit Äthylacetat (abgesetzt) extrahiert, dann mit Äthylacetat (500 ml) überschichtet und der pH-Wert der Mischung mit wässriger Salzsäure (6n) erniedrigt. Die wässrige Schicht wurde- dann mit Äthylacetat (200 ml) extrahiert und die vereinigten Äthylacetatextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand

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(23*65 6» 67%) hatte einen F p. von 158 bis 167°C (Zersetzung) ; IR-Spektrum (NuJöl): 3400, 1800, 1750, 1720 und 1530 cm"¹; NMR-Spektrum (DMSOd₆): <fi,30 (s, 3H); 1,67 (s, 3H) 4,48 (s, 1H); 5,53 (d, J = 4,5Hz, 1H); 5,80 (q, J= 4,5 und 9Hz, 1H); 7,0 bis 8,3 (m, 6H); und 8,1 (br, s, 1H). Eine aus Methanol rekristallisierte Probe zeigte einen P p. von 175 bis 177°C (Zersetzung).

Beispiel 3I

Methyl-6-phenoxyamidopenicillanatsulfoxid

Eine Lösung aus 6-Phenoxyamidopenicillansäuresulfoxid (13,5 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde bei 0 bis 5°C mit einer Lösung von Diazomethan in Äther behandelt, bis die Entwicklung von Stickstoff aufhörte und die gelbe Färbung eine halbe Stunde beständig blieb. Durch Eonzentrieren wurde die gewünschte Verbindung erhalten (14,0 g, 100%), JP p. 50 bis 70⁰C; IR-Spektrum (GHCl₃); 3400, 1800, I75O, I5OO und 1480cm"¹; NMR-Spektrum (CDOl J: (P Λ,20 (s, 3H); 1,73 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,72 (s, 1H); 5,13 Cd, J = 4,5Hz, 1H); 5,83 Cq, J = 4,5 und 11Hz, 1H); 6,80 (d, J = 11Hz, 1H); und 7,1 bis 7,7 (m, 5H).

Beispiel 32

Methyl-2-oxo-3-(phenoxyamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-(X.-isopropenylazetidin-1-acetat, (5), R = 00, R¹ = CH₅.,

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Eine Lösung aus Methyl-6-phenoxyamidopenicillanatsulfoxid (11,0 g, 30 mMol) und 2-Mercaptobenzothiazol (5,5 g, 33 mMol) in Dioxan (180 ml) wurde sechs Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Durch Konzentrieren wurde ein Rückstand (16,1 g) erhalten, von dem ein Teil (13,6 g) über Mallinckrodt Silicar CC-7 (300 g, 0,07 bis 0,04-4 mm - 200 bis 325 mesh -) unter Verwendung von Benzol-Äthylacetatmischungen chromatographiert wurde. Durch Eluieren mit 4:1 und 3:2 Benzol-Äthylacetatmischungen wurde die Titelverbindung (9 g) mit genügender Reinheit für weitere Umlagerungen erhalten. Die Verbindung zeigte ein IR-Spektrum (GHCl,): 1780 und 1750cm"¹; und NMR-Spektrum (GDCl₃):<fi,90 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 4,93 (s, 1H); 5,07 (brs, 1H); 5,20 (brs, 1H); 5,40 (q, J = 5 und 8Hz, 1H); 5,58 (d, J » 5Hz, 1H) und 6,9 bis 8,1 (m).

Beispiel 33

2-Oxo-3-(phenoxyamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-öC-isopropenylazetidin-1-essigsäure (5), (R = 00, R = H,

X-R^ = -S

Diese Verbindung wurde durch Erhitzen von 2-Mercaptobenzothiazol mit 6-Phenoxyamidopenicillansäuresulfoxid in Dioxan während sechs Stunden erhalten.

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- 49 Beispiel 3^·

Methyl-7-plienoxyamido-3-niethyl-3-ü^odocephain-4-carboxylat, (1), (R- 00, R¹ = CH,, R² = H)

Eine Mischung aus Methyl-2-oxo-3-(phenoxyamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-^)6-isopropenylazetidin-1-acetat (0,52 g, 0,001 Mol) und Jod (0,25 g, 0,001 Mol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit wässrigem Natriumthiosulfat (zweimal) und Wasser (zweimal) gewaschen und über Magnesiumsulfat und entfärbender Holzkohle getrocknet. Das Piltrat wurde zu einem gelben Schaum (0,7 g) konzentriert. Der Schaum wurde mit Äther (dreimal) extrahiert und die Ätherlösung konzentriert, wobei 0,4 g (85%) der Titelverbindung als hellgelber Schaum erhalten wurden. Die Verbindung wurde ferner durch Gradienteneluiersäulenchromatographie unter Verwendung von Mallinckrodt Silicar CC-7 und Hexan:Äther (2:1)->Äther gereinigt. Es wurde ein hellgelber Schaum erhalten* NMR-Spektrum (CDCl,): <f 7,35 (br, d, 5H, C₅H₅); 6,48 (d, 1H, -HH-, ausgetauscht mit D₃O); 5,62 und 5,4 (dd mit einem überlagerten s bei </*5,43, 2H,ß-L&ctamprotonen - das Spektrum änderte sich zu einem Quartett bei D₂O Austausch -); 4,95 (s, 1H, C₄-H); 3,83 (s, 3H, COOCH,); 3,02 (ABq, J = 15Hz, 2H, C₂-CH₂); 2,22 (s, 3H, C₅-CH₅).

In ähnlicher Weise können unter Verwendung von:

Trichloräthy1-2-0X0-3-(2-phenoxyacet8midο)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-(X-isopropenylazetidin-1-acetat,

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- 50 -

Trichloräthyl-2-oxo-3-(2-phenylacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-<Xr-isopropenylazetidin-1 -acetat,

Methoxymethyl-2-oxo-3-(2-phenoxyamido)-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-flC-isopropenylazetidin-1 -acetat,

Benzyl-2-oxo-3-(2-benzyloxyamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-Ä.-i8opropenylazetidin-1 -acetat,

TΓichloΓäthyl-2-oxo-3-(2-trichlorathoxyamido)-4-(benz οthiazol-2-yl)dithio-i^-isopropenylazetidiii-1-acetat,

Metb.yl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-acetimidoyldithio-<)<risopropenylazetidin-i-acetat,

Methyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-li-pb.enylacetimidoyldithio-06-isopropenylazetidin-i -acetat und

Methyl-2-oxo-3-(2-pb.enoxyacetamido)-4-anilinot]aio-iX.-isopropenylazetidin-1 -acetat

folgende Verbindungen erhalten werden:

Tricb.loΓäthyl-7-pb.enoxyacetamido-3-Inethyl-3-do⁽iocephaIn-4-carboxylat,

TΓichloΓäthyl-7-phenylacetaInido-3-Inetllyl-3-JOdocephaIn-4-caΓ-boxylat,

Me thoxymethyl-7-plienoxyamido- 5*
lat,

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_ 51 Benzyl-7~t>enzyloxyamido-3-ineth7l-3-i]"odocephain-4-carbo3C3rlat,

Trichloräthyl^-trichloräthoxyamido^-methyl^-jodocepham-4-carboxylat und

Methyl-7-plieno3C5racetamido-3-inethyl-3-dodocepliain--4-carboxylat₁

Beispiel 35

Methyl^-phenoxyacetamido^-methyl^-dodocepham^-carboxylat, (I)₁ (R = 00GH₂-, R² = H, R¹ = CH,) aus Methyl-3-pheno:xyinethyl-4₍ 5-Dithia-2,7-diazabicyclo[4,2,o] oct^-en-S-on^-isopropenylacetat, (2), (R = 00CH₂-, R² = H, R¹ = CH,) unter Verwendung von Disulfid-Jod-Wasser

Eine Mischung aus Methyl-3-phenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicycIo[4,2,0] oct^-en-e-on^-isopropenylacetat (100 mg, 0,253 mMol), Dibenzyldisulfid (47 mg, 0,2 mMol) und Jod (193 mg, 0,76 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasser (10 ml) gerührt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das EMR-Spektrum (CDCl,) des Produktes zeigte 85% 3-Jodocepham.

Genau gleiche Umsetzungen wurden unter Verwendung folgender Disulfide anstelle Dibenzyldisulfid durchgeführt. Die Ausbeute an 3-Jodocepham wurde in diesem Fall mit höher als 80% bestimmt;

Dimethyldisulfid,

2,2'-Dithiobis(benzothiazol)

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ispiel 36

Methyl^-phenoxyacetamido^-methyl^-jodocepham-^-carboxylat, (1), (R = 00CK₂-, R² = H, R¹ = CH₃) aus Methyl^-phenoxymethyl-^-, 5-dithia-2,7-diazabicyclo[4-,2,oJoct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat, (2), (R = 00CH₂-, R = H, R¹ = CH,), unter Verwendung von Thiosäure-Jod-Wasser

Eine Mischung aus Methyl-3-pheno:jqpiethyl-4-,5-dithia-2,7-diazabicyclo[/!-,2,0j oct^-en-e-on^-isopropenylacetat (100 mg, 0,253 mMol), Thiobenzoesäure (53 mg, 0,38 mMol) und Jod (193 mg, 0,76 mMol) in Methylenchlorid .(10 ml) wurde "16 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasser (10 ml) gerührt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das NMR-Spektrum (CDCl,) des Produktes zeigte eine Ausbeute an 3-Jodocepham von über 85%.

Eine Wiederholung der Reaktion unter Verwendung von Thioessigsäure anstelle von Thiobenzoesäure ergab eine niedrigere Ausbeute (etwa 20%) an 3-Jodocepham.

Beispiel 37

Methyl^-phenoxyacetamido^-methylceph^-em-^-carboxylat aus Methyl^-phenoxyacetamido^-methyl^-oodocepham-'l·-carboxylat, (1), (E- 00CH₂-, R² = H, R¹ = CH,), unter Verwendung von Fyridin in Benzol

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Eine Lösung aus Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl~3-godocepham-4-carboxylat und Pyridin in Benzol wurde unter Rückflußbedingungen auf einem bei 9O⁰C gehaltenen ölbad erhitzt. Periodisch wurden gleiche Mengen der Reaktionsmischung entfernt und der Fortschritt der Umsetzung durch Analyse mittels einem NMR-Spektrum des Eückstandes verfolgt. Das 3-Jodocepham in der Mischung ist durch das C^-H Singlett bei (P 4-,9, das Gg-H Doublett bei<f5,38 und das C₂-CH₂ Quartett bei P 2,95 charakterisiert; das Ceph-3-em ist durch sein Og-H Douüett bei (f 5,05 und sein C₂-CH₂ Singlett bei /3,35 charakterisiert. Jegliches gebildete Ceph-2-em ist leicht durch sein 0,-CH, Sin§.ett bei <f 1,92 und sein C₂-H Signal bei (P 6,1 festzustellen. Bei allen Versuchen unter Verwendung von Pyridin als Base wurden keine erkennbaren Mengen an Ceph-2-em-Isomer festgestellt. In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse der Versuche, bei denen die relativen Mengen an Pyridin variiert wurden, wieder gegeben.

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TABELLE I

Dehydrogodierung von 3-Jodocepham unter Verwendung von Pyridin in Benzol

Mr. Mo!Verhältnis an Pyridin Zeit am Rückfluß Ausbeute an Ceph-

	2,	5 Äquivalente	0,5 h	-z — —ΤοΓ\ ι)—em \7°)
1.	2,	5 "	1,0 h	45
2.	2,	5 "	1,5 h	60
3.	5	Äquivalente	0,5 h	67
4.	5	Il	1,0 h	50
5.	5	Il	1,5 h	66
6.	5	It	3,0 h	80
7.	10	Äquivalente	0,5 H	^ 00
8.	10	Il	1,0 h	60
9.	10	Il	1,5 h	•^100
10.	100

* Es wurden keine erkennbaren Spuren eines Ceph-2-em-Isomers bei diesen Versuchen festgestellt.

Beispiel 38

Me thyl-7-ptienoxyac e t amid ο-3-me thy Ic eph-3-em-4-c arb öxylat aus Metyhl-7-pbenoxyacetamido-3-methyl-3-Jodocepham-^z<—carboxy lat, (1), (R = 0OCH₂-, R² = H, R¹ = GH₅) unter Verwendung von Pyridin allein.

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-4-carboxylat

(100 mg) wurde in 0,5 ml I^yridin-d,- gelöst und die Umsetzung verfolgt, indem von Proben periodisch NMR-Spektren aufgenemmen wurden. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur erfolgte eine etwa 50%-ige Umsetzung zu Ceph-3-em und nach 2 Stunden war die Umsetzung vollständig abgelaufen. Das NMR-Spektrum änderte sich nach 24 Stunden nicht mehr und wiederum konnten keine erkennbaren Mengen an Ceph-2-em-Isomer beobachtet werden.

Beispiel 39

Methyl-7-phenoxyacetamido-3-nisth7loeph-3-(und -2-)em-4-carboxylat aus Methyl-7~phenoxyacetamido~3-methyl-3-ooaocepham-4-carboxylat, (1), (R = 00CH₂-, R² = H, R¹ = CH,) unter Verwendung von Hünig's Base.

Eine Mischung aus Methyl-^-pbenoxyacetamido^-methyl^-jodocepham-4~carboxylat (200 mg, 0,395 mMol) und Diisopropyläthylamin (5^0 mg, 3»95 mMol) in Benzol-dg (1 ml) wurde eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzsäure (2n-Lösung) und anschließend mit Wasser gewaschen und danach getrocknet. Das NMR-Spektrum zeigte ein« vollständige Umsetzung, jedoch eine Mischung aus etwa 40% Ceph-2-em- und 60% Ceph-3-em-Verbindungen.

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- 56 Beispiel 40.

Methyl-7-phenoxyacetamido-3--niethylceph-3-(und -2-)em-4-carboxylat aus Methyl-7-pbenoxyacetamido-3-methyl-3-o°docephani-4-carboxylat, (1) (R = 00GH₂-, R² = H, R¹ = GH₃) unter Verwendung von DBU und DBK

Eine Mischung aus Methyl-7-phenoxyacetamido-3-Jnethyl-3-doclocepham-4-carboxylat (100 mg, 0,2 mMol) und 1,5-Diazabicyclo £5,4,o]undec-5-en (DBU, 3OO mg, 2,0 mMol) in Benzcil-dg (1 ml) wurde 1,5 Stunden "bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzsäure (2n-Lösung) und anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das NMR-Spektrum zeigte eine 75%-ige Umsetzung, wobei eine Mischung aus Ceph-2-em und Ceph-3-em entstanden war.

Bei Verwendung von 1,5-Diazabicyclo[4,3,0jnon-5-en (DBN) anstelle von DBU in oben genannter Umsetzung und bei einer Reaktionszeit von zwei Stunden bei Raumtemperatur war die Umsetzung im wesentlichen vollständig, das Produkt bestand aus einer Mischung von Ceph-2-em und Ceph-3-em-Isomeren im Verhältnis von etwa 3:7·

Beispiel 41

Methyl-6-pheno3q7acetamido-2-methyl-2-jodomethylpenam-3-carboxylat, (1A), (R = 00CH₂-, R¹ = CH,, R² = H) und Methyl^-phenoxyacetamido^-methyl^-jodocepham^-carboxylat, (1), (R = 00CH₂-, R¹ = CH,, R² = H) aus Methyl-2-oxo-3-(2-pheno3cyacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-oC-isopropenylazetidin-1-acetat, (5), (R = 0OCH₂, R¹ = CH,, R² = H,

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Eine Mischung aus Methyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-#-isopropenylazetidin-1-acetat (5,0 g, 9,5 mMol) und Jod (1,8 g, 14,2 mMol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde 16 Stunden bei Kaumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann schnell mit einer wässrigen Natriumthiosulfatlö'sung (5%) (zweimal) gewaschen und die Methylenchloridschicht über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 5,2 g eines gelben Schaumes erhalten wurden.

Das Material wurde auf einer Mallinkrodt Silicar CC-7 (350 g) Kolonne unter Verwendung von Äther als Eluiermittel chromatographiert und Fraktionen von etwa 5 ml gesammelt. Die geeigneten Fraktionen wurden entsprechend ihres Dünnschichtchromatogramms vereinigt.

Die Fraktionen 5 his 22 wurden vereinigt und konzentriert, wobei 1,3 g eines gelben Schaums erhalten wurden, dessen NMR-Spektrum eine Mischung aus Benzothiazoldisulfid, dem 3-Jodocepbam und dem 2-Jodomethylpenam, charakterisiert durch sein β -Lactam-Singlett bei etwa^5,9 bis 5,65, C,-H Singlett bei A,9, -OCHgCO-Sinäett bei/4,6, -CH₂ bei A,45, -COOCH₂-Singletfc bei <T3,8, und -ClUSinglett bei</°1,6, anzeigte.

Die Fraktionen 23 bis 34 wurden kombiniert und konzentriert, wobei 1,2 g eines gelben Schaums erhalten wurden, der aus dem 3-Jodocepham und dem 2-Jodomethylpenam in einem Verhältnis von etwa 7^:3 bestand.

' Die Fraktionen 35 bis 65 wurden kombiniert und konzentriert, wobei 2,4 g eines hellgelben Schaums erhalten wurden, der aus 3-Jodocepham mit Spuren (etwa 5%) an 2-Jodomethylpenam bestand.

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- 58 -Beispiel 4-2

Methyl-2-oxo-3-phenoxyacetamido-4---acetimidoyldithio-<)(-isopropenylazetidin-1-acetat, (5), (R = 00CH₂GOKE, R¹ =» CH,, R² = H, R⁵ = CH,, R⁴ = H) und Methylpenicillin-V

Eine Mischung aus Methylpenicillin-V-sulfoxid (0,38 g, 0,001 Mol) und Thioacetamid (0,08 g, 0,001 Mol) in gereinigtem Dioxan (25 ml) wurde fünf Stunden unter Rückflußbedingungen und Rühren auf einem ölbad, das bei 120°C gehalten wurde, erhitzt. Die klare Reaktionsmischung wurde unter Vakuum zu einem braunen Schaum konzentriert. Das IR-Spektrum (GHCl_x)

0 A

zeigte starke scharfe Singletts bei 1780, 174-5, und 1700 cm und schwächere Absorptionen bei 1600 und 3400 cm . Das NMR-Spektrum (CDCl,) wies auf eine Mischung hin aus Methyl-2-oxo-3-phenoxyacetamido-4-acetimidoyldithio-0(-isopropenylazetidin-1-acetat, (5) als Hauptprodukt, charakterisiert durch die

Signale bei tf5,22 und 5,1 ( ^^G^2), 2,55( ^f"⁵), und

CH, NH

1,92 ( , ^* 2) und anderen, un^ Methylpenicillin-V (geschätzt

zu 20%)und bestätigt durch die Dünnschichtchromatographie, charakterisiert durch seine gem-Dimethyl-Signale bei (/¹1,65 und 1,5· Zusätzlich waren Spuren von Methyl-4-phenoxyacetamidoisothiazol-3-on-1 -oC-isopropenylacetat, charakterisiert durch die Signale bei etwa (P 9»2 und 8,83 zugegen.

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Beispiel 4-3

Methyl-2-oxo-3-phenoxyacetamido-4-(N-phenylacetimidoyl) dithio-tX-isopropenylazetidin-1-acetat, (5), (R = 0OCH_PCOKH,

R¹ = CH,, R² = H, R⁵ = CH,, R⁴ =0)

Eine Mischung aus Methylpenicillin-V-sulfoxid (0,38 g, 0,001 Mol) und Thioacetanilid (0,15 g, 0,001 Mol) in gereinigtem Dioxan (25 ml) wurde unter Rückflußbedingungen und Rühren 5 Stunden auf einem bei 120⁰C gehaltenen ölbad erhitzt. Die klare Reaktionsmischung ergab beim Konzentrieren unter Vakuum einen braunen Schaum. Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte an, daß die Reaktion nicht vollständig abgelaufen war, etwa 20% Methylpenicillin-V-sulfoxid waren zugegen, zusammen mit Methyl-2-oxo~3-p!ienoxyacetamido-4— (N-phenylacetimidoyl)-dithio-öC-isopropenylazetidin-1-acetat,charakterisiert durch ,7 bis 5,3 (m,/^-Lactamprotonen), 5,2 und 5,05 ( e^

4,92 (-CHCOOCH,), 4,5 (-0-CHo), 2,72 (

tL-r

In ähnlicher Weise wurden unter Verwendung von Lösungsmitteln, wie Toluoldichloräthan, Mesithylen, und Thioamiden, wie Thiobenzamid, N-Methylthioacetamid, N-Methylthiobenzamid, N-Phenylthiobenzamid, Thionicotinamid, Thioisonicotinamid, 2-Thiazolthioacetamid und 2-Thiazolthiobenzamid, und Penicillinsulfoxiden, wie Trichloräthylpenicillin-V-sulfoxid, Methoxymethylpenicillin-V-sulfoxid, p-Nitrobenzylpenicillin-V-

609882/ 1U1

sulfoxide Penicillin-G-sulfoxid, Methoxymethylpenicillin-G-sulfoxid, Trichloräthylpenicillin-G-sulfoxid, 6-phenoxyamidopenicillinsulfoxid, Methoxymethyl-F-(methoxymethyloxycarbonyl)ampicillinsulfoxid, Di(methoxymethyl)carbenicillinsulfoxid, und G-Thien-S-ylacetamido-e-methoxypenicillinsulfoxid: verschiedene Azetidinondisulfide der Formel 5 erhalten.

Beispiel 44

Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-ü^o<ä°^ceP^nam-'^it--^carDOxyl^a'^b aus Methyl-2-oxo-3-phenoxyacetamido-4-(aminoimidoyl)dithio-t?C-

y3py(y

isopropenylazetidin-1-acetat, (5), (R = 00CH₂GOHH, R¹ = CH,, R² = H, R³ = NH₂, R^ = H)

Das gesamte im Beispiel 43 erhaltene Rohprodukt wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur mit Jod (0,13 g, 0,00052 Mol) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend konzentriert, wobei ein brauner Schaum erhalten wurde. Die Bildung von Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-dodocepham-4-carboxylat bei dieser Reaktion konnte durch Vergleich des NMR-Spektrums des rohen Produktes mit jenem einer authentischen Probe gezeigt werden. Ein Dünnschichtchromatogramm unter Verwendung einer authentischen Probe von 3-Jodocepham bestätigte dessen Gegenwart in der Reaktionsmischung.

609882/1 Ul

- 61 Beispiel 4-5

Dehydrojodierung von Methyl-7-plienoxyacetamido-3-inethyl-3-jodocepham-4—carboxylat unter Verwendung von Pyridin in Benzol

Eine Lösung aus Methyl^-phenoxyacetamido^-methyl^-dodocepham-4—carboxylat und Pyridin in Benzol wurde unter Rückfluß auf einem Ölbad, das bei 9O⁰C gehalten wurde, erhitzt. Periodisch wurden gleiche Mengen der Reaktionsmischung entnommen und der Portschritt der Reaktion durch NMR-Spektralanalyse des Rückstandes verfolgt. Das 3-Jodocepham in der Mischung ist durch das C^-H Singletb bei<T4-,9, das Cg-H Doublett bei/"5,38 und das C₂-CH Quartett bei <f2,95 charakterisiert; Das Ceph-3-em ist durch sein Cg-H Doublett bei ς/^Ί5»Ο5 und sein ^C2~^C—2 Soutiktt ^t>ei<^¹3,35 charakterisiert. Jegliches gebildetes Ceph-2-em ist leicht durch sein C,-CH, Singlett bei cf 1,92 und sein Cn-H Signal bei <T6,1 erkennbar. Bei allen Versuchen unter Verwendung von Pyridin als Base wurden keine erkennbaren Mengen an Ceph-2-em-Isomer gebildet. In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse der Versuche wiedergegeben, wobei die relative Menge an Pyridin variiert wurde.

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Claims (14)

1. - 62 Patentansprüche

   Λ j 3-Ha-locephame der allgemeinen Formel

   ,2

   H 'COOR¹ in der R

   Benzyl, Phenoxymethyl, 4-Amino-4-carboxy-1-butyl, OC-Aminobenzyl und dessen geschützte Derivate,

   X TL

   niederes Alkyl, Aryl und Heteroaryl, R^O-, R^yS-, R³R N-, wobei R^ niederes Alkyl, Phenyl oder Phenylniederes-Alkyl bedeutet, und R Wasserstoff oder R³ ist;

   R¹

   Wasserstoff oder einen abspaltbaren Rest, wie niederes Alkyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Phenacyl, oder Trimethylsilyl, und

   R²

   Wasserstoff oder Methoxy bedeuten, sowie deren Isomere·
2. 2. Methyl-'7-phenoxyacetamido-3-πlethyi-3-d^ΰ(3ocepham-4-carboxyl·at

   609882/1141
3. 3. Methyl-7-phenoxyamido-3-niethyl-3-.Jo⁽iocephain-4-carboxylat
4. 4. 7-Phenoxyacetamido-3-metbyl~3-dodocepham-4·-carbonsäure
5. 5. I^vIethoxymethyl-7-ph9noxyacetamido-3-mθtllyl-3-όodocephalIl-4-carboxylat
6. 6. Methoxy-methyl-7-{X-(niethoxymethylox7carbonylamino)phenylacetamido-3-niethyl-3-Oodocephain-4-carbo3{ylat.
7. 7. Verfahren zur Herstellung von 3-Halocephainen der allgemeinen Formel:

   RCONH

   in- der R

   Benzyl, Phenoxymethyl, ^-Amino-4-carboxy-i-butyl und dessen geschützte Derivate,&rAminobenzyl und dessen geschützte Derivate, niederes Alkyl, Aryl und Heteroaryl, R^O-, R^S-, ΐΑΛί-, wobei R^ niederes Alkyl, Phenyl und Phenyl-niederes-Alkyl, und R Wasserstoff bedeutet;

   R¹

   Wasserstoff oder einen abspaltbaren Rest und

   R²

   Wasserstoff oder Methoxy bedeuten und deren Tsomere, 609882/114 1

   dadurch gekennzeichnet , daß man ein 1,2,4-Dithiaz-3-enazetidinon der allgemeinen Formel 2 oder ein Thiazole?-enazetidinon der allgemeinen Formel 3

   (2) ^K- ._« *^Μ I C 5)

   H COOR H* COOR

   1 2
   in denen R, R und R die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit mehr als einem Atomäquivalent Jod oder eines Sulfenyl,}odide und Jod in Gegenwart von Feuchtigkeit in einem geeignetem Lösungsmittel behandelt.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7i dadurch 'gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung Methyl-3-phenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo£4,2,OJ oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat einsetzt und Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-_tjodocepham-4—carboxylat erhält.
9. 9· Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung Methyl-3-phenoxy-4,5-dithiaz-2,7-diazabicyclo[5,2,oJoct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat einsetzt und Methyl-7-phenoxyamido-3-methyl-3-j odocepham-4—carboxylat erhält.
10. 10.Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangssubstanz Methyl-3-phenoxymethyl-4—thia-2,6-diazabicycIo ^3,2, OJ hept-2-en-7-on-6-isopropenylacetat einsetzt und riethyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-jodocepham-4—carboxylat erhält.

    609882/1141
11. 11. Verfahren nach Anspruch 7i dadurch gekennzeichnet , daß man Methyl-3-phenoxymethyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo/4,2,0y oct^-en-e-on^-isopropenylacetat mit Thioharnstoff und Jod unter Bildung von Methyl^-phenoixyacetamido^-methyl^-jodocepham-^-- carboxylat umsetzt·
12. 12. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet , daß man Methyl-3-phenoxymethyl-4-

    penylacetat mit 2-Mercaptobenzothiazol und Jod unter Bildung von Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-Jodocepham-4~carboxylat umsetzt.
13. 13· Verfahren zur Herstellung von 3-Etalocephamen der allge meinen Formel:

    RCONH

    H COOR in der R

    Benzyl, Phenoxymethyl, 4-Amino-4~carboxy-1 -butyl und dessen geschützte Derivate, öC-Aminobenzyl und dessen geschützte Derivate, niederes Alkyl, Aryl und Heteroaryl, R⁵O-, R⁵S-, R⁵R⁴N-, wobei R⁵ niederes Alkyl, Phenyl und Phenyl-niederes-Alkyl, und R^ Wasserstoff bedeuten;

    609882/ IUI

    Wasserstoff oder einen abspaltbaren Rest und

    R Wasserstoff oder Methoxy bedeuten und deren Isomere, dadurch gekennzeichnet, daß man ein sym-AzetidinondiSulfid der allgemeinen Formel 4 oder ein unsym-Azetidinondisulfid der allgemeinen Formel 4A:

    RCONH^ r

    RCONH

    S-X-R⁰

    COOR

    in denen X S oder NH .und ΈΡ niederes Alkyl, -(CH₂)_nC00-niederes-Alkyl, wobei η 1 bis 3 ist,' Phenyl, Heteroaryl

    r, , wobei R niederes Alkyl, Phenyl, NR'

    und —C

    Heteroaryl, -O-alkyl, -O-phenyl, -S-alkyl,-S-phenyl oder NHR , wobei R' und R gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils aus H, niederem Alkyl, Phenyl und Heteroaryl bestehen können, und -X-R*⁷ auch zusammen einen Succinimido- oder Phthalimidorest bilden können, bedeuten, mit Jod oder einem Jodierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 13i dadurch gekennzeichnet , daß man Methyl-2-oxo-3-(2-phenoxyacetamido )-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-Q(.-isopropenylazetidin-1-acetat mit Jod unter Bildung von Me thy 1-7.-phenoxyacetatamido-3-methyl-3-tiodocepham-4-carboxylat umsetzt.

    609882/1 U1