DE2606106A1 - HYDROXYAMINE, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND USE OF THE SAME - Google Patents
HYDROXYAMINE, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND USE OF THE SAMEInfo
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Hydroxyamine, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung derselbenHydroxyamines, process for their preparation and use of the same
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ORIGINAL INSPECTEORIGINAL INSPECTE
Hydroxyamine, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung derselben Hydroxyamines, process for their preparation and use of the same
Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung beispielsweise als Sterilisations- und Konservierungsmittel j insbesondere in der kosmetischen Industrie, sowie als antiseptische Mittel, z.B. in der Dermatologie.The invention relates to new chemical compounds, processes for their production and their use, for example as sterilizing and preserving agents, especially in cosmetic applications Industry, as well as antiseptic agents, e.g. in dermatology.
Die erfindungsgemäßen Hydroxyamine entsprechen der folgenden Formel I (I) R-X- CH2 - CH(OH) - CH2NH2 The hydroxyamines according to the invention correspond to the following formula I (I) RX - CH 2 - CH (OH) - CH 2 NH 2
worin bedeuten:where mean:
R einen aliphatischen Rest mit S bis 18 Kohlenstoffatomen, der geradkettig und gesättigt ist oder eine oder mehrere äthylenische oder acetylenische Unsättigungen trägt, undR is an aliphatic radical with S to 18 carbon atoms, which is straight-chain and saturated or one or more ethylenic radicals or carries acetylenic unsaturation, and
X einen Rest der Formeln -0-, -S-, -NH- oder -CH2-, wobei X vorzugsweise ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt.X is a radical of the formulas -0-, -S-, -NH- or -CH 2 -, where X preferably represents an oxygen or sulfur atom.
Die Erfindung betrifft ferner die Salze und Ester dieser Verbindungen, insbesondere die Hydrochloride, die Hydrobromide und die Acetate, und sie betrifft ferner die quaternären Alkylammoniumderivate. The invention also relates to the salts and esters of these compounds, in particular the hydrochlorides, the hydrobromides and the acetates, and it also relates to the quaternary alkylammonium derivatives.
Als Beispiel für einen durch R dargestellten gesättigten aliphatischen Rest kann insbesondere der Nonyl-, Decyl- und Dodecylrest genannt werden.As an example of a saturated aliphatic represented by R The nonyl, decyl and dodecyl radicals can be the radical to be named.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel Ia: (Ia) R1-X1- CH2 - CH(OH) -The invention relates in particular to compounds of the formula Ia: (Ia) R 1 -X 1 - CH 2 - CH (OH) -
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worin bedeuten:where mean:
einen unverzweigten Alkylrest mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen undan unbranched alkyl radical having 5 to 14 carbon atoms and
einen Rest der Formel -0- oder -S-,a radical of the formula -0- or -S-,
und ganz besonders Verbindungen der Formel Ia, in der R1 einen
Decylrest und X-. ein Sauerstoffatom bedeutet, d.h. 3-Decyloxy-2
hydroxy-1-aminopropan in Form des Hydrochlorids, Hydrobromids
oder Acetats.and very particularly compounds of the formula Ia in which R 1 is a
Decyl radical and X-. represents an oxygen atom, ie 3-decyloxy-2
hydroxy-1-aminopropane in the form of hydrochloride, hydrobromide
or acetates.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere die Verbindungen der Formel Ia können nach analogen Verfahren hergestellt werden, wie sie zur Herstellung niederer Homologe verwendet werden (vergl. insbesondere: Chem. Abs. 1953, 47, 101i,The compounds according to the invention and in particular the compounds of the formula Ia can be prepared by processes analogous to those used for the preparation of lower homologues (cf. in particular: Chem. Abs. 1953, 47, 101i,
IlIl
titi
Das bevorzugte erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, ist das Folgende:The preferred method of the invention for making compounds of the formula I, in which X is an oxygen or sulfur atom, is the following:
(1) R-X1-CH2-CH-CH2R2 +(1) RX 1 -CH 2 -CH-CH 2 R 2 +
R, (HDR, (HD
^ R-X1-CH2-CH-CH^ RX 1 -CH 2 -CH-CH
OH (II)OH (II)
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ohOh
+ NH9-NH9 )+ NH 9 -NH 9 )
(II)(II)
R-X1-CH2-CH-CH2NH2 +RX 1 -CH 2 -CH-CH 2 NH 2 +
"""NH"" "NH
OH ^^ ^C NHOH ^^ ^ C NH
O
(I)O
(I)
In den angegebenen Formeln bedeuten:In the formulas given:
X1 einen Rest der Formeln -0- oder -S-,X 1 is a residue of the formulas -0- or -S-,
R einen Rest, wie er für die obige Formel I angegeben wurde undR is a radical as indicated for the above formula I and
Rj und R2 gemeinsam einen Epoxyrest oder R.J einen Hydroxyrest undRj and R 2 together represent an epoxy radical or RJ a hydroxy radical and
R2 ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom.R 2 is a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom.
Die Umsetzung (1) wird in Gegenwart einer Verbindung wie Kaliumoder Natriumcarbonat durchgeführt, die befähigt ist, das Phthalimid in Form des Natrium- oder Kaliumderivats reagieren zu lassen.The reaction (1) is carried out in the presence of a compound such as potassium or Sodium carbonate carried out, which is capable of reacting the phthalimide in the form of the sodium or potassium derivative.
Die Hydrolysereaktion ( 2 ) wird in Gegenwart von Salzsäure durchgeführt. The hydrolysis reaction (2) is carried out in the presence of hydrochloric acid.
Die Verbindung der Formel III kann z.B. hergestellt werden durch Einwirkung eines Epihalogenhydrins der Formel IV.The compound of formula III can be prepared, for example, by Exposure to an epihalohydrin of the formula IV.
(IV) CH2-CH-CH2HaI(IV) CH 2 -CH-CH 2 Hal
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auf einen Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Zinnchlorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid, Borfluorätheratkomplex oder pTToluolsulfonsäure; beim erhaltenen Produkt handelt es sich so dann um einen Halogenalkohol.on an alcohol in the presence of a catalyst, e.g. tin chloride, Zinc chloride, iron chloride, borofluoroetherate complex or pToluenesulfonic acid; the product obtained is so then a halogen alcohol.
Das Epoxyd der Formel III kann hergestellt werden durch Zyklisierung des angegebenen Halogenalkohols oder durch andere übliche bekannte Methoden.The epoxide of formula III can be produced by cyclization of the specified halogen alcohol or by other conventionally known methods.
Die erfindungsgemäiäen Verbindungen der Formel I sind auch herstellbar durch Einwirkung von Ammoniak oder eines Amins auf einen Halogenalkohol der Formel III oder auf ein Epoxyd der Formel III. Auf alle Fälle führen diese Reaktionen in der Regel zu einem Amingemisch. Die Bromderivate ermöglichen besser als die anderen Halogenderivate die Erzielung von primären Aminen, sie sind jedoch teurer.The compounds of the formula I according to the invention can also be prepared by the action of ammonia or an amine on a halogen alcohol of the formula III or on an epoxide of the formula III. In any case, these reactions usually lead to a mixture of amines. The bromine derivatives allow better than the others Halogen derivatives make it possible to obtain primary amines, but they are more expensive.
Zur Herstellung von Derivaten des Alkanolamintyps wird vorzugsweise die Reduktion des entsprechenden Cyanhydrins durch eine Verbindung vom Typ des Lithiumaluminiumliydrids verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden so dann aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und nach üblichen bekannten Verfahren gereinigt, z.B. durch Flüssig-Flüssigextraktion oder fraktionierte Kristallisation.For the preparation of derivatives of the alkanolamine type, it is preferred the reduction of the corresponding cyanohydrin by a compound of the lithium aluminum hydride type is used. The invention Compounds are then separated from the reaction mixture and purified by customary known methods, e.g. by liquid-liquid extraction or fractional crystallization.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.The following examples are intended to explain the invention in more detail, without to restrict them.
In einen 1-Liter-Kolben wurden 300 ml Decanol, 90 ml (entsprechend 106 g) frisch destilliertes Epichlorhydrin und 1,5 g wasserfreies Eisenchlorid eingebracht.300 ml of decanol, 90 ml (corresponding to 106 g) freshly distilled epichlorohydrin and 1.5 g anhydrous Iron chloride introduced.
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Es wurde auf 145°C (Temperatur des Reaktionsgemisches) 10 Stunden lang erhitzt, worauf das 2-Decyloxy-1-chloromethyläthanol destilliert wurde, zunächst unter dem Vakuum einer Wasserstrahlpumpe und anschließend unter dem Vakuum einer Schaufelradpumpe.It was at 145 ° C (temperature of the reaction mixture) for 10 hours heated long, whereupon the 2-decyloxy-1-chloromethylethanol distilled was, first under the vacuum of a water jet pump and then under the vacuum of a paddle wheel pump.
-Siedepunkt des Chlorderivats unter 0,06 mm: 128 - 130°C, -Ausbeute: 651,- boiling point of the chlorine derivative below 0.06 mm: 128 - 130 ° C, -Yield: 651,
In ein mit einem mechanischen Rührer ausgestattetes Reaktionsgefäß wurden 20 g des angegebenen Chlorderivats und ein fein zerkleinertes Gemisch aus 14,8 g Phthalimid und 8,4 g Kaliumcarbonat eingebracht. Into a reaction vessel equipped with a mechanical stirrer 20 g of the indicated chlorine derivative and a finely ground mixture of 14.8 g of phthalimide and 8.4 g of potassium carbonate were introduced.
Das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden lang unter Rückflußtemperatur in einem Ölbad auf 1900C erhitzt. Nach Beendigung des Erhitzfcns wurde mit 100 ml warmem Äthanol behandelt und zur Entfernung des gebildeten Kaliumchlorids filtriert.The resulting mixture was heated for 5 hours under reflux in an oil bath at 190 0 C. After the heating had ended, the mixture was treated with 100 ml of warm ethanol and filtered to remove the potassium chloride formed.
Die erhaltene äthanolische Lösung wurde unter Rühren mit einem Magnetrührer mit 5 ml 98ligem Hydrazinhydrat zunächst 1/2 Stunde lang bei Zimmertemperatur und anschließend 2 Stunden lang unter RückfLußtemperatur behandelt. Es bildete sich ein Niederschlag, der unlöslich blieb. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit Salzsäure angesäuert, worauf 1/4 Stunde lang unter Rückflußtemperatur erhitzt wurde. Es wurde abkühlen-gelassen, filtriert, und die erhaltene Lösung unter Vakuum eingedampft.The ethanolic solution obtained was initially stirred with a magnetic stirrer with 5 ml of 98l hydrazine hydrate for 1/2 hour treated for 2 hours at room temperature and then for 2 hours at reflux temperature. A precipitate formed which remained insoluble. The reaction mixture was then acidified with hydrochloric acid and refluxed for 1/4 hour became. It was allowed to cool, filtered and the resulting solution evaporated in vacuo.
Danach wurde mit 50 ml Wasser verdünnt, worauf die Lösung nach 3 Stunden langem Stehenlassen im Kühlschrank filtriert wurde.It was then diluted with 50 ml of water, and the solution was filtered after standing for 3 hours in a refrigerator.
Die erhaltene Lösung wurde mit lOliger Natronlauge behandelt bis zu einem basischen pH-Wert. Das gebildete S-Decyloxy-Z-hydroxy-iaminopropan wurde sodann mit Äther extrahiert, worauf die Äther-The solution obtained was treated with 10% sodium hydroxide solution until to a basic pH. The S-decyloxy-Z-hydroxy-iaminopropane formed was then extracted with ether, whereupon the ether-
Till flcpTill flcp
Jadbecgewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert wurde.Jadbec washed and then over anhydrous sodium sulfate dried and filtered.
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Durch die Ätherlösung wurde ein Chlorwasserstoffstrom geleitet, die Lösung wurde in den Kühlschrank gestellt und schließlich wurden die gebildeten Kristalle des Verfahrensproduktes getrocknet.A stream of hydrogen chloride was passed through the ethereal solution, the solution was placed in the refrigerator and finally the crystals formed of the process product were dried.
Die erhaltene Verbindung war löslich in Wasser und begann bei einer Temperatur von 6O0C zu schmelzen.The obtained compound was soluble in water and began to melt at a temperature of 6O 0 C.
Bei Wiederholung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens unter Ersatz des Decanols durch die folgenden Alkohole oder Thiole wurden die folgenden Verbindungen erhalten:If the procedure described in Example 1 is repeated, replacing the decanol with the following alcohols or thiols the following compounds were obtained:
-Myristinalkohol ergibt das Hydrochlorid von 3-Tetradecyloxy-2-hydroxy-1-aminopropan (der entsprechende Chloralkohol destilliert bei 160 bis 1800C unter 0,5 mm Hg):-Myristinalkohol gives the hydrochloride of 3-tetradecyloxy-2-hydroxy-1-aminopropane (the corresponding chloro alcohol distilled at 160 to 180 0 C under 0.5 mm Hg):
Schmelzpunkt: 65°C (Erweichung),Melting point: 65 ° C (softening),
löslich in Wasser,soluble in water,
Elementaranalyse:Elemental analysis:
berechnet: H 11,74; C 63,06; N 4,32; Cl 10,97 gefunden : H 11,88; C - ; N 4,54; Cl 10,86.calculated: H 11.74; C 63.06; N 4.32; Cl 10.97 found: H 11.88; C -; N 4.54; Cl 10.86.
-n-Octadecylalkohol ergibt das Hydrochlorid von 3-Octadecyy-zhydroxy-1-aminopropan: -n-Octadecyl alcohol gives the hydrochloride of 3-Octadecyy-zhydroxy-1-aminopropane:
löslich in Wasser.soluble in water.
-Äthanol ergibt das Hydrochlorid von 3-Äthoxy-2-hydroxy-1-aminopropan. Ethanol produces the hydrochloride of 3-ethoxy-2-hydroxy-1-aminopropane.
-Decanthiol ergibt das Hydrochlorid von 3-Decanthio-2-hydroxy-1-aminopropan: -Decanethiol produces the hydrochloride of 3-decanthio-2-hydroxy-1-aminopropane:
Schmelzpunkt: 27O°C,Melting point: 270 ° C,
löslich in Alkohol,soluble in alcohol,
Elementaranalyse:Elemental analysis:
berechnet: C 55,02; H 10,58; N 4,94; Cl 12,52; S 11,29 gefunden : C 53,47; H 10,10; N 5,3; Cl 15,71; S 10,05.Calculated: C, 55.02; H 10.58; N 4.94; Cl 12.52; S 11.29 found: C 53.47; H 10.10; N 5.3; Cl 15.71; S 10.05.
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- 6a-Beispiel 6 - 6a- Example 6
Herstellung des Hydrochlorids von S-Dodecyloxy-^-hydroxy-i-aminopropanProduction of the hydrochloride of S-dodecyloxy - ^ - hydroxy-i-aminopropane
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Ersatz von S-Decyloxy-^-hydroxy-i-chloropropan (Verbindung III) durch 3-Dodecyloxy-i ,2-epoxypropan, xvobei S-Dodecyloxy^-hydroxy-1-aminopropan in Form des Hydrochlorids erhalten wurde:The procedure described in Example 1 was repeated replacing S-decyloxy - ^ - hydroxy-i-chloropropane (compound III) by 3-dodecyloxy-i, 2-epoxypropane, xvobei S-dodecyloxy ^ -hydroxy-1-aminopropane was obtained in the form of the hydrochloride:
Schmelzpunkt: 6O0C (Erweichung).
Beispiel 7 Melting point: 6O 0 C (softening).
Example 7
Herstellung des Chlorids von 5-Decyloxy-2-hydroxy-1-Ν,Ν,Ν-trimethylammoniumpropanProduction of the chloride of 5-decyloxy-2-hydroxy-1-Ν, Ν, Ν-trimethylammonium propane
Im Autoklaven wurde 6 Stunden lang bei 12O0C ein Gemisch aus 15 g S-Decyloxy-i-chloro^-propanol, hergestellt gemäß Beispiel 1, 20 ml Trimethylamin und 20 ml Benzol erhitzt.In the autoclave, a mixture of 15 g of S-decyloxy-i-chloro ^ -propanol, prepared according to Example 1, 20 ml of trimethylamine and 20 ml of benzene was heated for 6 hours at 12O 0 C.
Das erhaltene Gemisch wurde abgekühlt, dann mit Äther behandelt, und danach wurde ein Produkt ausfallen gelassen, das schließlich getrocknet wurde. Durch Umkristallisation in Aceton wurden 8,4 g des Verfahrensp.roduktes erhalten:The resulting mixture was cooled, then treated with ether, after which a product was precipitated, which eventually was dried. By recrystallization in acetone, 8.4 g of the process product were obtained:
Schmelzpunkt: 88°C,Melting point: 88 ° C,
löslich in Wasser,soluble in water,
Elementaranalyse:Elemental analysis:
berechnet: C 62,03; H 11,63; N 4,52; Cl 11,47 gefunden : C 63,20; H 11,68; N 4,49; Cl 11,32.Calculated: C, 62.03; H 11.63; N 4.52; Cl 11.47 found: C 63.20; H 11.68; N 4.49; Cl 11.32.
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Herstellung des Hydrobromids von 3-I)ecyloxy-2-hydroxy-1 -aminopropanPreparation of the hydrobromide of 3-I) ecyloxy-2-hydroxy-1-aminopropane
Im Autoklaven wurde 24 Stunden lang bei 12O0C eine methanolische Lösung von 28,7 g 3-Uecyloxy-2-hydroxy-1-bromopropan (hergestellt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von Epibromhydrin als Ausgangssubstanz) und überschüssigem Ammoniak erhitzt.In the autoclave was 24 hours long (prepared according to Example 1, using epibromohydrin as the starting material) at 12O 0 C, a methanol solution of 28.7 g of 3-Uecyloxy-2-hydroxy-1-bromopropane and excess ammonia heated.
Nach Eindampfen des Pveaktionsproduktes zur Trockene und Aufnahme desselben in Äther wurden 22,3 g Verfahrensprodukt erhalten:After evaporating the reaction product to dryness and taking it up in ether, 22.3 g of process product were obtained:
Schmelzpunkt: 1200C (Erweichung bei 600C), löslich in Wasser,Melting point: 120 0 C (softening at 60 0 C), soluble in water,
Analyse:Analysis:
Molekulargewicht gemäß Theorie: 312,3Theoretical molecular weight: 312.3
Argentimetrie : 306,5Argentimetry: 306.5
Stickstoff : 310,9.Nitrogen: 310.9.
Herstellung des Hydrochlorids von 3-Octyloxy-2-hydroxy-1-aminopropanPreparation of the hydrochloride of 3-octyloxy-2-hydroxy-1-aminopropane
Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von 3-Octyloxy-2-hydroxy-1-bromopropan als Ausgangsprodukt (hergestellt gemäß Beispiel 1 aus Epibromhydrin und Octanol).The procedure described in Example 8 was repeated using 3-octyloxy-2-hydroxy-1-bromopropane as the starting material (prepared according to Example 1 from epibromohydrin and octanol).
Das erhaltene Hydrobromid wurde durch eine Säule mit Ionenaustauscherharz (CG-400-C1) geschickt, wobei das entsprechende Hydrochlorid erhalten wurde. Das Verfahrensprodukt wurde nach Umkristallisation in Aceton erhalten:The obtained hydrobromide was passed through a column of ion exchange resin (CG-400-C1), whereby the corresponding hydrochloride was obtained. The process product was after recrystallization obtained in acetone:
Schmelzpunkt: 55°C (Erweichung),
löslich in Wasser,
Elementaranalyse:Melting point: 55 ° C (softening),
soluble in water,
Elemental analysis:
4o4o
berechnet: Gl 14,80; N 5,84 gefunden : Cl 14,88; N 5,95,calculated: Eq 14.80; N 5.84 Found Cl 14.88; N 5.95,
Herstellung des Ilydrochlorids von S-Dodecyloxy-Z-hydroxy-i-aminop r op anProduction of the Ilydrochlorids of S-dodecyloxy-Z-hydroxy-i-aminop r op an
Im Autoklaven wurde bei 1000C 4 Stunden lang eine methanolische Lösung mit einem Gehalt an 10 g 3-Dodecyloxy-1, 2-epoxypropan und einem Überschuß an Ammoniak erhitzt. Nach Abkühlung, Eindampfung, Behandlung mit Äther, Filtration und Behandlung mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure wurde ein Produkt erhalten, das nach Umkristallisation in Methyläthylketon 4,65 g Verfahrensprodukt ergab.In an autoclave for 4 hours heated a methanolic solution containing 10 g of 3-dodecyloxy-1, 2-epoxypropane and an excess of ammonia at 100 0 C. After cooling, evaporation, treatment with ether, filtration and treatment with gaseous hydrochloric acid, a product was obtained which, after recrystallization from methyl ethyl ketone, gave 4.65 g of process product.
Durch Reduktion des Cyanhydrins des Decanals in Äther in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid und Umkristallisation in einem Gemisch aus Isopropyläther/Methanol wurde 2-Hydroxy-1-aminodecan erhalten.By reducing the cyanohydrin of the decanal in ether in the presence of lithium aluminum hydride and recrystallization in one A mixture of isopropyl ether / methanol became 2-hydroxy-1-aminodecane obtain.
Nach dem gleichen Verfahren wurde aus Laurinaldehyd 2-Hydroxy-1-aminotridecan hergestellt.Using the same procedure, lauric aldehyde was converted into 2-hydroxy-1-aminotridecane manufactured.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner auch Sterilisation- und/ oder Konservierungsmittel in Form der Verbindungen/I und xnsbesonde· re der Verbindungen der Formel Ia.The present invention also relates to sterilization and / or preservatives in the form of the compounds / I and xnsbesonde re of the compounds of the formula Ia.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein breites Aktivitätsspektrum gegen Mikroorganismen, z.B. gegen Bakterien, Fungi- und The compounds according to the invention have a broad spectrum of activity against microorganisms, e.g. against bacteria, fungi and
S OWX Q S OWX Q
Hefepilze bGXiaqxxa&saxaci&ac Bakteriensporen.Yeast fungi bGXiaqxxa & saxaci & ac bacterial spores.
(BIS) 3 % 3 % /HUH 3(UP) 3 % 3 % / HUH 3
Aufgrund ihrer breiten Aktivitätsspektren, ihrer sehr geringen Toxizität und ihrer Nichtagressivität gegen Haut, Schleimhäute und Metalle stellen sie die Sterilisations- und Konservierungsmittel der Wahl dar, insbesondere in der Kosmetologie und Chirurgie.Due to their broad spectrum of activity, their very low toxicity and their non-aggressiveness to skin and mucous membranes and metals, they are the sterilization and preservative agents of choice, especially in cosmetology and Surgery.
Die erf indungs gemäßen Verbindungen stellen ferner auch antisepti-The compounds according to the invention also provide antiseptic
insbesondere
sehe Arzneimittel dar, die/zur Jjenandlung und Verhütung von durch
Gram-negative Bakterien hervorgerufene Affektionen in der Human- und Veterinärmedizin bestimmt sind.in particular
I see medicinal products which are intended for the treatment and prevention of affections caused by Gram-negative bacteria in human and veterinary medicine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für sich allein oder im Gemisch verwendet werden, insbesondere zusammen mit anderen Verbindungen mit bakterizider Wirkung unter Erweiterung des Aktivitätsspektrums der erhaltenen Zusammensetzungen.The compounds according to the invention can be used alone or in the Mixture can be used, in particular together with other compounds with bactericidal action while expanding the spectrum of activity of the compositions obtained.
Aufgrund ihrer guten Löslichkeit in Wasser werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise in Form von wäßrigen Lösungen verwendet, doch können sie auch je nach Verwendungszweck in anderen Formen konditioniert sein, z.B. als Pasten (beispielsweise Seifen), Cremes, lösliche Granalien, Puder, oder alkoholische Lösungen. So sind z.B. die flüssigen Formen gut geeignet zur Sterilisation von Material oder Apparaturen.Because of their good solubility in water, those according to the invention Compounds are preferably used in the form of aqueous solutions, but they can also, depending on the intended use, in others Forms be conditioned, e.g. as pastes (e.g. soaps), creams, soluble granules, powders, or alcoholic solutions. For example, the liquid forms are well suited for the sterilization of material or equipment.
Die folgenden Untersuchungen wurden insbesondere mit einer Verbindung durchgeführt, bei der es sich um das Hydrochlorid von 3-Decyloxy-2-hydroxy-1-aminopropan handelt und die im folgenden als "Verbindung 1" bezeichnet wird.The following studies were specifically made with a compound carried out, which is the hydrochloride of 3-decyloxy-2-hydroxy-1-aminopropane acts and which is referred to below as "compound 1".
Toxizitättoxicity
Die akute Toxizität der Verbindung 1 wurde durch intragastrale Verabreichung an männliche Ratten des Stammes Wistar AF-EOPS mit einem Körpergewicht zwischen 120 und 13Og sowie an männlichai Mäusen des Stammes NMRI-Han mit einem SSifl Körpergewicht zwischen 22 und 25 g und einem Alter von ungefähr 6 Wochen bestimmt.The acute toxicity of compound 1 was determined by intragastric administration to male rats of the Wistar strain AF-EOPS a body weight between 120 and 130 g and on male mice of the tribe NMRI-Han with a SSifl body weight between 22 and 25 g and an age of approximately 6 weeks.
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Die Dosis Letalis 50 ivurde nach der graphischen Methode vonThe Letalis 50 iv dose was determined by the graphic method of
J. T. Lichtfield und F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 1949, 96: 99 - 113) berechnet.J. T. Lichtfield and F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 1949, 96: 99-113).
Die DL 50 ist bei den beiden Tierarten vergleichbar und beträgt 1,30 g/kg in 48 Stunden wie in 14 Tagen.The DL 50 is comparable for the two animal species and is 1.30 g / kg in 48 hours and in 14 days.
Die akute Toxizität durch intravenöse Verabreichung wurde ebenfalls bestimmt an der männlichen Maus.Acute toxicity from intravenous administration was also observed definitely on the male mouse.
Die DL 50 bei venöser Applikation der Verbindung in 3 Minuten wie in 14 Tagen beträgt 54,5 mg/kg mit Fehlergrenzen für P = 0,05 entsprechend 44,2 und 67,3 mg/kg.The DL 50 with venous application of the compound in 3 minutes and in 14 days is 54.5 mg / kg with error limits for P = 0.05 44.2 and 67.3 mg / kg, respectively.
Bei der angewandten Methode handelte es sich um die in Journal Officiel vom 21. April 1971, Seite 3863, beschriebene Methode, bei der jedem Versuchstier in das rechte Auge 0,1 mm der 0,5ligen Untersuchungslösung verabreicht werden. Das erhaltene Gesamtergebnis war gleich 0, wodurch eine ausgezeichnete Verträglichkeit des angegebenen erfindungsgemäßen Produktes bestätigt wurde.The method used was the method described in Journal Officiel of April 21, 1971, page 3863, 0.1 mm of the 0.5 liter test solution is administered to each test animal in the right eye. The overall result obtained was equal to 0, whereby an excellent compatibility of the specified product according to the invention was confirmed.
Bestimmung des Angriffs auf die Hautoberfläche durch wiederholte AufbringungDetermination of the attack on the skin surface by repeated Application
Die Versuchsdurchführung erfolgte gemäß Journal Officiel vom 28. April 1971 für die Analyse von Kosmetika und Schönheitsprodukten und umfaßte die Aufbringung von 0,5 ml einer 2% igen Lösung während 1 Monats auf die beiden behandelten, gesunden und mit Haaren bewachsenen Bezirke, wobei ein Vergleichsbezirk am hinteren Teil des Versuchstieres freigelassen wurde.The test was carried out according to Journal Officiel of April 28, 1971 for the analysis of cosmetics and beauty products and comprised the application of 0.5 ml of a 2 % solution for 1 month to the two treated, healthy and hair-covered areas, with a comparison area was released at the rear of the test animal.
Es wurde eine gute lokale Verträglichkeit bei allen Versuchstieren beobachtet und die histologische Untersuchung von Hautschnitten der Tiere zeigte keine merkliche Veränderung. Die durchgefühten hämatologischen Untersuchungen des Blutes,das am Schlüsse der Ver-There was good local tolerance in all test animals observed and the histological examination of skin sections of the animals showed no noticeable change. The ones carried out haematological examinations of the blood obtained at the end of the
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suchsdurchführung an der Ohrvene entnommen wurde, zeigten eine normale Blutzusammensetzung.was taken from the ear vein showed a normal blood composition.
üie Verbindung 1, gelöst in destilliertem Wasser, wurde in ein klassisches A^ar-Agar-Nährmedium von pH 7 bis 7,2, dem gegebenenfalls 20% Pferdeserum zugesetzt war, eingebracht.The compound 1 dissolved in distilled water was in a classic A ^ ar agar nutrient medium from pH 7 to 7.2, which may be 20% horse serum was added.
Auf das die zu testende Lösung enthaltende Medium wurde in Form von drei Streifen ohne Mehrfachauftragung eine auf 10 verdünnte Bakterienkultur aufgeimpft, die 16 bis 18 Stunden lang in einer Salz-Pepton-Nährlösung bei 370C gezüchtet war.To which the medium-containing solution to be tested diluted to 10 bacterial culture was inoculated in the form of three strips without Mehrfachauftragung, the peptone broth salt was grown at 37 0 C 16 to 18 hours in a.
Nach der Animpfung wurden die Nährmedien 48 Stunden lang bei 370C gehalten, worauf die Bestimmung des Bakterienwachstums erfolgte. Die minimale inhibierende Konzentration (im folgenden als MIK bezeichnet) wurde ausgedrückt in Mikrogramm Rohprodukt pro Kubikzentimeter Agar-Agar-Medium, die zur Hemmung der Bakterienkultur erforderlich sind (ug/cm ) . Als Vergleichssubstanz wurde ßenzalkoniumchlorid verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der unten angegebenen Tabelle I aufgeführt.After inoculation, the culture media were kept at 37 0 C for 48 hours, after which the determination of bacterial growth was carried out. The minimum inhibitory concentration (hereinafter referred to as MIK) was expressed in micrograms of crude product per cubic centimeter of agar-agar medium which are required to inhibit the bacterial culture (µg / cm). Benzalkonium chloride was used as a comparison substance. The results obtained are shown in Table I below.
Es verdient hervorgehoben zu werden, daß die bakteriologische Aktivität des erfindungsgemäßen Produktes besonders ausgeprägt ist auf Gram-negative Mikroorganismen, insbesondere Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa.It deserves to be emphasized that the bacteriological activity of the product according to the invention is particularly pronounced is on Gram-negative microorganisms, particularly Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa.
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Zur Durchführung dieser Bestimmung wurde das folgende Verfahren verwendet: Bei Laboratoriumstemperatur wurde eine Suspension mit bestimmtem Bakteriengehalt mit KreuzVerdünnungen des zu testenden Produktes 2 Stunden lang in Kontakt gebracht. Nach Durchleiten durch ein Membranfilter wurde eine Zählung der noch lebenden Mikroorganismen vorgenommen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.The following procedure was used to make this determination: At laboratory temperature, a suspension with a certain bacterial content was cross-diluted with the test substance Product brought into contact for 2 hours. After passing through a membrane filter, a count of the still living microorganisms was made performed. The results obtained are shown in Table II below.
Bakterienbacteria
MIK (yg/cnT)MIK (yg / cnT)
Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Bacillus subtilis M pyogenes aureusEscherichia coli Pseudomonas aeruginosa Bacillus subtilis M pyogenes aureus
5050
5050
100100
Eine Untersuchung der MIK auf festem Medium wurde mit 35 Stämmen von Pyocyanbazillen durchgeführt, wobei sich zeigte, daß fü.r die Mehrzahl dieser Stämme die minimale inhibierende Konzentration 62,5pg/cm betrug.A study of MIK on solid medium was carried out with 35 strains of pyocyanin bacilli, which showed that for the majority of these strains the minimum inhibiting concentration Was 62.5 pg / cm.
a) In Petrischalen wurde einerseits 1 ml einer Sporensuspension von B. subtilis var. Niger mit einem Gehalt von etwa 200 Sporen und andererseits 1 ml einer Lösung des zu testenden Produktes in einer Konzentration von 3g/100 ml (Stammlösung) oder einer Verdünnung dieser Stammlösung auf das 10-fache oder 100-fache usw. bis 100 000-fache eingebracht. Nach Zusatz eines Kulturmediums wurden die Schalen gerührt, abgekühlt und sodann in einen Trockenschrank eingebracht. Danach wurde die Zahl der erhaltenen Kolonjen bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III aufgeführt. "No" bedeutet hier und im folgenden die ungefähre Sporenzahl pro ml Ausgangssuspension.a) On the one hand, 1 ml of a spore suspension of B. subtilis var. Niger with a content of about 200 spores was placed in Petri dishes and on the other hand 1 ml of a solution of the product to be tested in a concentration of 3 g / 100 ml (stock solution) or a dilution this stock solution 10 times or 100 times and so on to 100,000 times. After adding a culture medium the pans were stirred, cooled, and then placed in a drying cabinet. After that, the number of colonies obtained was certainly. The results obtained are shown in Table III below. "No" means here and in the following the approximate Number of spores per ml of starting suspension.
Zahl der Verdünnungen Zahl der KolonienNumber of dilutions Number of colonies
um 1/10 der Verb. 1 (Mittelwert von 2 Versuchen No >200)by 1/10 of connection 1 (mean of 2 attempts No> 200)
0 0.0 0.
1 01 0
2 182 18
3 . >2003. > 200
4 >2004> 200
5 >2005> 200
b) Auf einen sterilen Filterträger wurde unter aseptischen Bedingungen eine Membran mit Poren von 0,45μ aufgebracht und darauf wurden 10 ml steriles destilliertes Wasser mit einem Gehalt an 1 ml der Stammlösung des zu testenden Produktes aufgegeben, worauf 1 ml einer Suspension von Sporen von B. subtilis var. Niger mit einem Gehalt von etwa 40 Sporen zugesetzt wurde. Diese Flüssigkeiten wurden durch die Membran gesaugt, worauf letztere aseptisch auf ein Kulturmedium überführt und in einen Trockenschrank gebracht wurde. Die Verfahrensweise wurde wiederholt unter Verwendung von bis zu 5 Spülungen der Membran mit 10 ml sterilem destilliertem Wasser. Es wurde sodann die Zahl entwickelten Kolonien bestimmt.' Die erhaltenen Ergebnisse sind in. der folgenden Tabelle IV aufgeführt.b) On a sterile filter support was under aseptic conditions applied a membrane with pores of 0.45μ and 10 ml of sterile distilled water with a content of 1 ml of the stock solution of the product to be tested is given, whereupon 1 ml of a suspension of B. subtilis var. Niger spores containing about 40 spores was added. These liquids were sucked through the membrane, whereupon the latter aseptically transferred to a culture medium and placed in a drying cabinet became. The procedure was repeated using up to 5 washes of the membrane with 10 ml of sterile distilled Water. The number of colonies developed was then determined. The results obtained are shown in Table IV below listed.
Membranof douches
membrane
dernumber
the
No = 37Number of colonies
No = 37
Unter Berücksichtigung der Verdünnung des Agar-Agar-Kulturmediums ist, insbesondere aus Tabelle III, ersichtlich, das 20yg/cm der Verbindung 1 noch eine sporostatische Aktivität haben.Taking into account the dilution of the agar-agar culture medium it can be seen, in particular from Table III, that 20 μg / cm of compound 1 still have a sporostatic activity.
Die sporozide Aktivität der Verbindung 1 wurde ebenfalls getestet und sie erwies sich als positiv, insbesondere bei Temperaturen von über 350C und bei einem pH-Wert von etwa 7.The sporocidal activity of compound 1 was also tested and it was found to be positive, in particular at temperatures above 35 ° C. and at a pH of about 7.
Es wurdenferner Versuche durchgeführt zur Bestimmung der bakteriostatischen Aktivität anderer erfindungsgemäßer Verbindungen unter Anwendung der oben angegebenen Methode, wobei Vergleiche mit bekannten Verbindungen und insbesondere mit Benzalkoniumchlorid (in den Tabellen mit T bezeichnet) angestellt wurden. Die getesteten Verbindungen und die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen V und VI aufgeführt.Tests were also carried out to determine the bacteriostatic Activity of other compounds according to the invention using the method given above, comparisons with known Compounds and in particular with benzalkonium chloride (designated in the tables with T) were employed. The tested compounds and the results obtained are shown in Tables V and VI below.
- 15 -- 15 -
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Verbindung R-X-CH9-CH(OH)-CH2NH9,ACompound RX-CH 9 -CH (OH) -CH 2 NH 9 , A
Verbindung RX A KonstantenConnection RX A constants
1 C10H21 0 HCl1 C 10 H 21 0 HCl
2 C12H25 0 HCl2 C 12 H 25 0 HCl
3 C10H21 0 HBr F = 1200C3 C 10 H 21 0 HBr F = 120 0 C
4 CnH1- CH9 HCl4 C n H 1 - CH 9 HCl
t^CH3t ^ CH 3
5 C10H21 0 Cl - (N-CH3 5 C 10 H 21 0 Cl - (N-CH 3
6 C8H17 0 HCl6 C 8 H 17 0 HCl
7 C7H15 CH2 7 C 7 H 15 CH 2
8 C9H19 CH2 8 C 9 H 19 CH 2
9 C14H29 09 C 14 H 29 0
C18H37 0C 18 H 37 O
CH3 0 "CH 3 0 "
C9H1- 0C 9 H, 1 - 0
C1OH21 ° AcOH C 10 H 21 ° AcOH
C10H21 S HClC 10 H 21 S HCl
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M. I.K. (pg/cm3) Bakteriostase ohne Serum Bakteriostase mit 201 SerumMIK (pg / cm 3 ) bacteriostasis without serum bacteriostasis with 201 serum
S. B. E. Pseudom. S. B. E. Pseudom. aureus subtilis coli aeruginosa aureus subtilis coli aeruginosaS. B. E. Pseudom. S. B. E. Pseudom. aureus subtilis coli aeruginosa aureus subtilis coli aeruginosa
-1T
-1
5I.
5
609836/10 1 3609836/10 1 3
Fortsetzung von Tabelle VIContinuation of Table VI
Die Ergebnisse zeigen, daß die Abweichungen in der bakteriostatischen Aktivität der Verbindungen 1 und T agarxäaxdsoaKixncgacDc den Änderungen in den experimentellen Bedingungen und ebenso in den getesteten Stämmen entsprechen, weshalb die Vergleichsverbindungen gleichzeitig mit den zu untersuchenden Produkten erneut getestet wurden.The results show that the deviations in the bacteriostatic Activity of compounds 1 and T agarxäaxdsoaKixncgacDc the changes in the experimental conditions and also in the strains tested, which is why the comparison compounds have been retested at the same time as the products to be tested.
In Vitroversuche über die Aktivität der Verbindung gemäß Beispiel 1 wurden ebenfalls durchgeführt, um die Aktivität dieser Verbindung auf einen Pyocyanbazillus zu bestimmen. Die bei der Bestimmung der minimalen inhibierenden Konzentration erhaltenen Ergebnisse, die an 100 verschiedenen Stämmen durchgeführt wurde, war/wie folgt: 25 ug/cm3 für 20 StämmeIn vitro tests on the activity of the compound according to Example 1 were also carried out in order to determine the activity of this compound on a pyocyanic bacillus. The results obtained in determining the minimum inhibitory concentration performed on 100 different strains were as follows: 25 µg / cm 3 for 20 strains
50 ug/cm3 für 70 Stämme50 µg / cm 3 for 70 strains
100 yg/cm3 für 10'Stämme100 yg / cm 3 for 10 'stems
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Ferner zeigten Versuche an 6 verschiedenen Stämmen, dass die bakterizide Konzentration sehr nahe bei MIK lag.Furthermore, tests on 6 different strains showed that the bactericidal concentration was very close to MIK.
Die Aktivität der Verbindung gemäß Beispiel 1 wurde auch in vivo untersucht, wobei insbesondere derenWirkung auf Pyocyanbazillus in folgender Weise getestet wurde:The activity of the compound according to Example 1 was also examined in vivo, with particular reference to its effect on pyocyanic bacillus has been tested in the following way:
Ratten wurde intravenös 1 ml einer Lösung 10 Ps. aeruginosa in-Rats were given 1 ml of a 10 ps. Aeruginosa solution intravenously
2 jiziert und den Tieren xmrde ein Hautstück von 20 cm ausgeschnitten.2 and the animals xmrde a piece of skin of 20 cm cut out.
1/2 Stunde nach der Injektion wurden die injizierten Bakterien auf dem wunden Bezirk sichtbar gemacht nach der Abdruckmethode auf festem Nährmedium.1/2 hour after the injection, the injected bacteria were visualized on the sore area by the impression method on a solid nutrient medium.
Eine Gruppe von Ratten wurde bestäubt mit der Verbindung gemäß Beispiel 1 (in Form einer wäßrigen Lösung) auf dem Wundbezirk (1 bis 3 mal pro Tag).A group of rats was dusted with the compound according to Example 1 (in the form of an aqueous solution) on the wound area (1 to 3 times a day).
Eine Gruppe von Vergleichsratten wurde mit sterilem destilliertem Wasser besprüht.A group of control rats were sprayed with sterile distilled water.
Bei den behandelten Ratten wurde folgendes festgestellt:The following was found in the treated rats:
- 75% der Abdruckkulturen xtfaren vollkommen negativ- 75% of the impression cultures xtfare completely negative
- Die positiven Kulturen zeigten eine Anzahl von Kolonien, die sehr schwach waren im Vergleich zu denjenigen der Vergleichsratten.- The positive cultures showed a number of colonies that were very weak compared to those of the control rats.
Die lokale Verträglichkeit war gut. Der Vernarbungsprozeß verlief normal.The local tolerance was good. The scarring process proceeded normally.
Die Verbindung gemäß Beispiel 1 zeigt somit eine bestimmte Wirksamkeit auf Bezirken lokaler Infektion von mit Ps aeruginosa infizierten Schnittwunden bei der Ratte.The compound according to Example 1 thus shows a certain effectiveness on areas of local infection of cuts infected with Ps aeruginosa in the rat.
Die angegebenen Versuche zeigen klar die ausgezeichnete Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere in bezug auf Gram-negative Bakterien.The experiments indicated clearly show the excellent activity of the compounds according to the invention, in particular with respect to Gram negative bacteria.
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Legal Events
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