DE2602907B1 - Roentgenkontrastmittel auf der basis einer emulsion von jodierten oelen - Google Patents

Description

• 100000 R) erfolgen. Damit keine strahleninduzierte Oxydation der Fettsäuren eintritt, wird das Wasser vorher entgast und somit sauerstoffarm gemacht werden. Aus gleichem Grund erfolgen die Herstellung und die spätere Abfüllung unter hochgereinigtem Stickstoff. Da bei Bestrahlung in wäßrigen Lösungen ungesättigte Fettsäuren leichter mit primären Wasserradikalen reagieren, dürfen nur gesättigte Fettsäuren als Kontrastmittel und als Emulgator verwendet werden.
• Als Emulgator eignen sich z. B. Polyoxyäthylen-
• Sorbitan-Fettsäureester, deren Fettsäurerester das Monostearat sind. Der Emulgator, ein Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monostearat (PSMS), ist bei 25 ° C flüssig-vaselinartig. Er stellt einen teilveresterten, nichtionisierten, oberflächenaktiven Emulgator dar, der durch Kondensationsreaktion aus Äthylenoxyd mit Sorbitan-Monostearat (20:1 mol) hergestellt worden ist. Sorbitan-Monostearat wird durch Reaktion von gereinigter Stearinsäure erzeugt. PSMS wird als Emulgator bei Lebensmitteln, Kosmetika und Pharmazeutika verwendet. Ausführliche Untersuchungen an Tieren und Menschen zeigen, daß PSMS in praktisch vorkommenden Dosen bei oraler oder ontraperitonealer Applikation ungefährlich, nicht toxisch und gut resorbierbar ist.
• Die jodierten Öle, nämlich jodierte, pflanzliche Öle werden gemäß bekanntem Verfahren hergestellt (z. B. JodierungmitJodwasserstoff nach Lafay, Bull.
• Soc. Franc. Dermatol. Syphiligr., Vol 11 [1900j; pp.
• 229... 302). Dieses Jodierungsverfahren ermöglicht eine zur indirekten Lymphographie notwendige, gute Resorbierbarkeit, da störende Seitengruppen, wie z. B. Hydroxy- oder Chloridgruppen bei dieser Jodisation nicht gebildet werden. Ein entsprechendes, im Handel befindliches Präparat it das oben aufgeführte Lipiodol, ein jodiertes Mohnöl, welches ein Gemisch der Glyceride der Stearin-, Palmitin-, Olein-, Linol-und Linolensäure ist. Diese Fettsäuren sind ungesättigt und lagern leicht Halogene an.
• Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf das Herstellungsverfahren der stabilen Emulsion, das die folgenden Schritte umfaßt: Herstellung einer Grundemulsion im geschlossenen System, z. B. unter einer konstanten Stickstoffatmosphäre, aus Emulgator und Wasser zu gleichen Teilen bei leicht erhöhter Temperatur, Zugabe des jodierten Öles in kleinen Portionen unter intensivem Rühren bei Zimmertemperatur (ca. 20° C). Bei dem Emulgierungsvorgang wird ein Anfangsstadium mit einer pastenartigen Konsistenz durchlaufen. Hierbei sind Rührer mit hoher Scherkraft und evtl. ergänzend ein Ultraschallhomogenisiergerät empfehlenswert. Anschließend wird die angegebene Menge Wasser etwa im Verhältnis Emulsion zu Wasser 2:1 zugegeben.
• Zuletzt erfolgt die Abfüllung in Ampullen (wiederum unter Stickstoffatmosphäre) und die Bestrahlung mit Gammastrahlen (etwa 100000 R). Die verdünnte Emulsion ist injizierfähig.
• Im folgenden soll die Herstellung der Röntgenkontrastmittel näher erläutert werden: 1.) a) Grundemulsion aus 4 g Emulgator PSMS 4 g aqua bidest.
• b) nach Herstellung der Grundemulsion Zugabe von 60 g jodiertem Oleum papaveris (40 Gew.% Jod; als Lipiodol im Handel), ad 100 g aqua bidest.
• 2.) a) Grundemulsion aus 6 g Emulgator PSML (Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monolaurat) 6 g aqua bidest.
• b) 60 g jodiertes Triolein ad 100 g aqua bidest.
• 3.) 6,0 g Emulgator PSMS 60 g jodiertes Sesamöl (40 Gew.% Jod) ad 100 g aqua bidest.
• Eine Grundemulsion aus PSMS und Wasser wird wie erläutert erzeugt.
• 4.
• 80 g jodiertes Rapsöl (30 Gew. % Jod) 8 g Polyoxyäthylen-Sorbitan. Monopalmitat ad 100 g aqua bidest.
• Eine Grundemulsion aus PSMS und Wasser wird wie erläutert erzeugt.
• Pharmakologische Tests Die Emulsion ist bisher über 9 Monte stabil. Es handelt sich um eine leicht injizierbare Flüssigkeit mit einer niedrigen Viskosität bei 20° C. Der Tröpfchendurchmesser ist im Mittel kleiner als 1 ,u. Eine Lungen-Öl-Embolie ist deshalb nicht zu erwarten und ist auch bisher bei in-vivo-Versuchen nicht aufgetreten.
• Nach Bestrahlung mit Gammastrahlen 100000 R trat keine Peroxydbildung und keine Freisetzung von Jod auf. Mikrobiologische Untersuchungen auf Erreger und Pilze zeigten keine Keimfreiheit nach der Bestrahlung.
• Histologisch war bei vier Kaninchen neun Tage und bei einem Kaninchen vier Monate nach infradiaphragmaler Applikation der Kontrastmittelemulsion keine entzündliche oder degenerative Reaktion der Lymphknoten, der Lymphbahnen, des Mesenterium, der Leber, der Milz, des Zwerchfells, der Lunge und der Nieren festzustellen.
• Klinische Tests Vier etwa vier kp schwere Kaninchen wurden unter Narkose (Nembutal i.v.) 7,5 ml der verdünnten Emulsion gemäß Beispiel 1 (24 Gew. % Jodgehalt) unter Bildwandlerkontrolle von Hand 2 cm kaudal des processus xiphoideus injiziert. Anschließend wurden die Tiere in 30° Kopftieflage gebracht und abwechselnd auf die rechte und die linke Seite gelegt.
• Bereits nach 45 min konnte eine Darstellung der retrosternalen Lymphgefäße und des Ductus thoracicus erreicht werden. Die Kontrastierung war stark und homogen. In den ersten 12 Stunden war eine zunehmend stärkere Zeichnung der Lymphbahnen und -knoten durch Nachfluß aus subdiaphragmalem Kontrastmitteldepot sichtbar.
• Die Darstellung der einzelnen Lymphwege war abhängig vom Ort der Injektion und der Lagerung. Bei Injektion unter eine Diaphragmahälfte kontrastierten nur die gleichseitigen, retrosternalen Lymphknoten, da das Ligamentum falciforme in der Mittellinie eine Verteilung behinderte. Nur nach Umlagerung auf die andere Seite füllten sich auch die entgegengesetzten Lymphbahnen. Bei 30° Kopftieflagerung stellte sich regelmäßig der Ductus thoracicus dar.
• Eine weitere Verdünnung des Kontrastmittels führte zwar zu einer schnelleren, subdiaphragmalen Resorption (bereits nach 15 Minuten). Als nachteilig stellte sich jedoch heraus, daß das verdünnte Kontrastmittel zu einer Extravasation aus den retrosternalen Lymphwegen neigte.
• Die Anwendung der erfindungsgemäßen Emulsionen ist jedoch nicht auf die eigentliche Lymphographie beschränkt. Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die röntgenologische Sichtbarmachung der Leber (Hepatographie), wofür man Emulsionen von jodierten Ölen oder Suspensionen von jodierten Ölen zwar bereits verwendet hat, hiervon jedoch aufgrund der Instabilität oder wegen der Gefährdung durch eine Lungen-Öl-Embolie wieder abgekommen ist.
• Neuere Versuche haben weiterhin gezeigt, daß das Kontrastmittel gemäß Erfindung auch die direkte Hepatosplenographie ermöglicht, bei der in die punktierte Leber oder Milz und/oder in die Milzvenen das Kontrastmittel injiziert wird (trassplenische Injektion). Auch bei dieser Applikationsform konnten kei- nerlei Anzeichen einer Lungen-Öl-Embolie festgestellt werden.
• Das beschriebene Kontrastmittel eröffnet weiterhin die Möglichkeit der Darstellung der retrosternalen Lymphbahnen und des ductus thoracicus mit Hilfe der indirekten Lymphographie. Hierbei wird das Kontrastmittel von dem Zwerchfell nach Injektion in die freie Bauchhöhle resorbiert und auf dem Lymphwege abtransportiert.
• Die Verwertung der Erfindung kann, soweit es sich um mit Gammastrahlen sterilisierte Lösungen handelt, durch gesetzliche Bestimmungen, insbesondere durch das Arzneimittelgesetz, beschränkt sein.

Claims (1)

1. Patentanspruch: Wäßrige Emulsion jodierter Glyzerin-Fettsäureester, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus (Gew. %): 50-60 eines jodierten Glyzerin-Fettsäureesters oder aus einem Gemisch solcher Ester mit einer Alkyl-Kettenlänge von mindestens 10-C-Atomen; 2-10 eines Polyoxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureesters als Emulgator; 2-40 Wasser besteht.

   Die Erfindung betrifft eine wäßrige Emulsion jodierter Glyzerin-Fettsäure-Ester, welche in verdünnter Form insbesondere zur Lymphographie geeignet ist.

   Die heutigen Standardmethoden der sogenannten direkten Lymphographie beruhen auf einer unmittelbaren Injektion eines Kontrastmittels in die Lymphgefäße und ermöglichen eine Darstellung der pelvischen, retroperitonealen und seltener zervikalen Lymphknoten.

   Für die direkte Sichtbarmachung des Lymphgefäßsystems werden beispielsweise jodierte, pflanzliche Öle verwendet, da der hohe Röntgen-Wirkungsquerschnitt die Ole zu Kontrastmitteln macht. Es wird ein jodiertes Mohnöl verwendet, das nach Herstellerangabe pro Gramm 0,40 g Jod-Anteil enthält. Seine Halbwertszeit im Organismus beträgt ca. 12 Monate.

   Seine Viskosität beträgt bei 15 " C 20 poises, liegt also sehr hoch. Hiermit ergibt sich der Nachteil, daß eine Injektion in die Lymphbahnen erst nach Erwärmung möglich ist.

   Es wurde daher schon vorgeschlagen, anstelle des jodierten Mohnöles, also eines Triglyzerides, den Äthylester des Mohnöles zu verwenden, der eine wesentlich geringere Viskosität hat. Weiterhin wurde vorgeschlagen (DAS 1518829), ein reines Gemisch aus 9- und 10-Jodstearinsäureäthylester, gewonnen aus Olivenöl, als Kontrastmittel zu verwenden.

   Der Nachteil letzterer Substanzen liegt aber darin, daß die jodierten Öle bei intralymphatischer oder intravenöser Applikation oder bei transsplenischer Darstellung des Portalkreislaufes zur Hepatographie eine Lungen-Ol-Embolie hervorrufen können mit anschließender Atemnot, erhöhtem Puls und Brustschmerzen und ebenso einem respiratorischen und/ oder kardiovaskulären Kollaps. Jodiertes Öl ist außerdem nicht zur indirekten Lymphographie z. B.

   zur Darstellung der retrosternalen Lymphbahnen, geeignet.

   Es wurde deshalb versucht, wie in der Literatur beschrieben, den Äthylester eines jodierten Öls zu emulgieren. Emulsionen von Äthylestern von Fettsäuren sind aber weniger stabil als solche von Triglyzeriden. Zudem haben sie den Nachteil der schlechteren Resorption vom Zwerchfell sowie histologischer Nebenreaktionen im zugehörigen Lymphsystem.

   Ein weiterer Versuch bestand darin, jodierte pflanzliche Öle in wäßriger Emulsion zu verwenden, wobei eine im wesentlichen wasserfreie Emulsion vorgegeben wird, die nach dem Verdünnen mit sterilem Wasser für eine sterile Injektion geeignet ist (DAS 1617275). Die Emulsion gemäß Stand der Technik besteht vorzugsweise aus: 35-55% eines jodierten, pflanzlichen Öles bzw. Alkylesters; 40-60% Glyzerin; 4- 8% eines äthanollöslichen Lezithins.

   Als der wesentliche Vorteil der Emulsion gemäß DAS 1617275 wird die sich einstellende Autosterilität angesehen. Es wird angegeben, daß die Lösung nach dreitägigem Stehen autosteril sei. Es ist jedoch fraglich, ob die »autosterile« Substanz die hygienischen Voraussetzungen für die Anwendung beim Menschen bietet.

   Ein weiterer Nachteil besteht in der geringen Stabilität eines Emulgierverfahrens mit Lezithin und Glyzerin. Die Emulsion muß vor Anwendung mit Wasser verdünnt werden. Die Tröpfchen des emulgierten Öls neigen dazu, sich bei Lagerung zu größeren Tröpfchen zu vereinigen. Nach intravasaler Injektion besteht die Gefahr einer Lungen-Öl-Embolie.

   Weiterhin ist offensichtlich bei der vorgeschlagenen Emulsion gemäß DAS 1617275 das Anwendungsgebiet der indirekten Lymphographie, z. B. der retrosternalen Lymphbahnen nicht gegeben.

   Es stellt sich daher die Aufgabe, eine sterile, insbesondere als Röntgenkontrastmittel einzusetzende Grundemulsion anzugeben, welche zur direkten und indirekten Lymphographie sowie zur Hepatosplenographie geeignet ist, nachdem sie mit Wasser verdünnt ist. Es stellt sich weiterhin die Aufgabe, eine resorbierbare, insbesondere als Röntgen-Kontrastmittel einzusetzende Grundemulsion anzugeben, die einen besonders hohen Anteil Jod enthält. Die Grundemulsion soll ferner praktisch unbegrenzt lagerfähig sein, keine Sterilitätsprobleme aufwerfen, in der Anwendung weder Lungenembolie noch andere voraussehbare Gesundheitsstörungen hervorrufen. Die Anwendung der verdünnten Grundemulsion soll schmerzfrei und unter geringstmöglichen Nachwirkungen, d. h. bei hoher Resorptionsrate, möglich sein.

   Eine solche Flüssigkeit wird aus einer erfindungsgemäßen Grundemulsion durch Verdünnen hergestellt. Die Grundemulsion besteht aus folgenden Komponenten: 2-10 Gew. % eines Polyoxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureesters als Emulgator, 50-80 Gew. % eines jodierten Glyzerin-Fettsäure-Esters oder aus einem Gemisch solcher Ester mit einer Alkylkettenlänge der Fettsäure von wenigstens 10-C-Atomen, 2-40 Gew. % Aqua bidestillata.

   Die Grundemulsion wird mit aqua bidestillata auf 100% aufgefüllt.

   Eine Sterilisierung kann mit Gammastrahlen (ca.