DE2555183C3 - Verfahren zur Herstellung von p-Nitrobenzyl-7-phenoxy- und -7-phenylacetamidodeacetoxycephalosporanat - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von p-Nitrobenzyl-7-phenoxy- und -7-phenylacetamidodeacetoxycephalosporanatInfo
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Description
In US-PS 32 75 626 wird eine Umlagerungsreaktion für Penicillinsulfoxid beschrieben, bei der der Thiazolidinring
eines Penicillinsulfoxids zum Dihydrothiazinring des Desacetoxycephalosporins erweitert wird. Dieses
Verfahren war die erste praktische Methode zur Herstellung der Deacetoxycephalosporine, nämlich der
3-Methyl-3-cephemverbindungen, und es ermöglichte erstmalig eine Methode zur Herstellung von Cephalosporinen,
die nicht von Cephalosporin C ausging.
In US-PS 36 47 787 wird ein verbessertes Verfahren zur Umwandlung von Penicillinsulfoxiden in Deacetoxycephalosporine
beschrieben, das darin besteht, daß man den Penicillinsulfoxidester unter sauren Bedingungen in
einem tertiären Carboxyamid, einem Harnstoffderivat und/oder einem Sulfonamid erhitzt. Ein anderes
verbessertes diesbezügliches Verfahren geht aus US-PS 35 91585 hervor. Hierin wird der Einsatz eines
Suifonsäurekatalysators in einem tertiären Cnrboxamid als Lösungsmittel beschrieben. Aus US-PS 37 25 397
und 37 25 399 gehen bestimmte Säurekatalysatoren hervor, die sich für die Ringerweiterung einsetzen
lassen. In der erstgenannten US-PS werden als Säurekatalysatoren für die Ringerweiterung Stickstoffbasenkomplexe
mit Niederalkyl-, Phenylniederalkyl- oder Phenyldihydrogenphosphaten beschrieben. Die
zweitgenannte US-PS beschreibt die Verwendung bestimmter Aminsalze von Sulvonsäuren. Phosphorsäuren
oder Trifluoressigsäure für das Ringerweiterungsverfahren.
Die Umwandlung von Penicillinsulfoxidestern in
Deacetoxycephalosporine ist das technische Verfahren der Wahl zur Herstellung der Deacetoxycephalosporine.
So läßt sich beispielsweise das als Antibioticum häufig verschriebene Cefalexin ausgehend von einem
7-Acylamidodeacetoxycephalosporarisäureester herstellen,
des man durch Ringerweiterung eines Penicillinsulfoxidesters erhält. Hierzu wird beispielsweise ein
6-Acylamidopenicillansäureestersulfoxid, wie beispielsweise
ein Ester von 6-Phenoxyacetamidopenicillansäuresulfoxid,
unter Ringerweiterungsbedingungen zum entsprechenden Ester der 7-Phenoxyacetamidodeacetoxycephalosporansäure
(einem Ester der 7-Phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem^-carbonsäure)
umgesetzt. Von dem dabei erhaltenen ringerweiterten Cephalosporin spaltet man anschließend die 7-Phenoxyacetylseitenkette
durch hierzu übliche bekannte Verfahren ab. wodurch man den Cephalosporinkernester
erhält, nämlich einen Ester der 7-Amino-3-methyl-S-cephem-^carboiisäure.
Man kann beispielsweise den als Zwischenprodukt dienenden ringerweiterten Ester in einem inerten Lösungsmittel mit Phosphorpentachlorid
unter Bildung des Iminochlorids umsetzen, aus dem man durch Umsetzung mit einem niederen Alkanol
den instabilen Iminoäther erhält Dieser Iminoäther zersetzt sich unter N-Deacylierung der 7-Phenoxyacetylseitenkette,
wodurch der 7-Aminokernester entsteht Dieser Kemester wird anschließend mit einem geeigneten
geschützten Phenylglycinderivat acyliert, wodurch man den Ester des 7-Phenylglycylamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäureesters
erhält, bei dem die in der Seitenkette in Stellung 7 befindliche Aminogruppe
geschützt ist. Durch Abspalten der Aminoschutzgruppe und der Estergruppe an der Carboxylgruppe in Stellung
4 erhält man das Antibioticum Cefalexin.
Wegen der wirtschaftlichen Bedeutung des Antibioticums
Cefalexin besteht ein Bedarf nach besseren Ausbeuten bei seiner Herstellung. Eine der wesentlichen
Stufen des Gesamtverfahrens zur Herstellung dieses Antibioticums ist die Ringerweiterung des Penicillinsulfoxids.
Günstigere Ausbeuten des durch Ringerweiterung hergestellten und als Zwischenprodukt dienenden
Deacetoxycephalosporins würden daher bessere Ausbeuten bei der Herstellung des Antibioticums ergeben.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Ringerweiterung bestimmter
Penicillinsulfoxide, das die entsprechenden ringerweiterten Desacetoxycephalosporine in besonders hoher
Ausbeute ergibt, und diese Aufgabe wird erfindungsgemäß nun durch das aus dem Patentanspruch hervorgehende
Verfahren gelöst
Das erfindungsgemäß als Säurekatalysator verwendete Pyridiniumdichlormethanphosphonat wird durch
Umsetzen von Dichlormethanphosphonsäure und Pyridin nach dem in US-PS 37 25 397 beschriebenen
Verfahren hergestellt
Das in Verbindung mit dem obenerwähnten Katalysator als Lösungsmittel verwendete 1,1,2-Trichloräthan
verfügt über Eigenschaften, die es für die großtechnische Umlagerung von entsprechender Penicillinsulfoxide
einmalig geeignet machen. Der Siedepunkt von 1,1,2-TrichIoräthaii liegt beispielsweise bei etwa 114° C.
Dieser Siedepunkt sorgt bei Rückflußbedingungen für eine Reaktionstemperatur, bei der es innerhalb der
ausreichend kurzen Zeit von 3 bis 5 Stunden zu einer Umlagerung kommt. Ein anderes wesentliches Merkmal
dieses für das Umlagerungsverfahren besonders geeigneten Lösungsmittels ist die Tatsache, daß es mit
Wasser ein Azeotrop bildet, das über einen Siedepunkt von 860C verfügt Dieses Azeotrop enthält etwa 16,4%
Wasser. Das bei der Umsetzung entstehende Wasser wird daher rasch aus dem Reaktionsgemisch entfernt,
wodurch keine Nebenprodukte gebildet werden können, die sich sonst bilden würden, wenn das Wasser
längere Zeit im Reaktionsgemisch wäre. Ein weiterer Vorteil dieses besonderen Lösungsmittels besteht darin,
daß es sich ohne weiteres in Ausbeuten von etwa 85 bis 90% rückgewinnen und dann wieder verwenden läßt.
1,1,2-Trichloräthan ist ein im Handel erhältliches Lösungsmittel, das über die für eine technische
Ringerweiterung benötigte Stabilität verfügt. Sowohl die als Ausgangsmaterialien verwendeten 6-Acylamidopenicillansäureestersulfoxide
als auch die Umlagerungsprodukte, nämlich die angegebenen Desacetoxycephalosporinester,
sind in dem Lösungsmittel löslich. Ferner
läßt sich das Umlagerungsprodukt allgemein leicht aus
dem Reaktionsgemisch gewinnen.
Führt man das erfindungsgemäße Verfahren unter den angegebenen Bedingungen durch, dann erhält man
bessere Ausbeuten bei der Ringerweiterung zur Herstellung der Cephalosporine. Die Ausbeuten sind im
allgemeinen 5 bis 10% höher als diejenigen Ausbeuten, die in der Literatur für andere Säurekatalysatoren und
andere Lösungsmittel angegeben sind. Diese höheren prozentualen Ausbeuten bedeuten eine sehr beachtliche
wirtschaftliche Verbesserung gegenüber den bekannten technischen Verfahren.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielbaren
besseren Ausbeuten an Deacetoxycephalosporinen sind wenigstens zum Teil auf die Eliminierung von
Nebenprodukten zurückzuführen, die bei den bekannten Ringerweiterungsverfahren gewöhnlich entstehen.
Nach den Angaben der US-PS 32 75 626 entstehen bei der Ringerweiterung neben den gewünschten Cephalosporinen
auch 7-Acylamido-3-exomethylencepham-4-carbonsäureester.
Ferner werden als Nebenprodukte auch 7-Acy]amido-3-hydroxy-3-methylcepham-4-carbonsäureester
gebildet Beide Nebenprodukte können bei den bekannten Ringerweiterungsverfahren in
ziemlichen Mengen entstehen.
In der folgenden Tabelle sind die Ausbeuten angeführt, die man unter Verwendung von Pyridiniumdichlormethanphosphonat
als Säurekatalysator, bei der Ringerweiterung mit den Lösungsmitteln, wie sie in
US-PS 37 25 397 beschrieben werden, erhält Die darin angegebenen Daten beziehen sich auf die Ringerweiterung
von p-Nitrobenzyl-e-phenoxyacetamidopenicillansäuresulfoxid
zu p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat Bei jeder Umsetzung
mit den jeweils aufgeführten Lösungsmitteln wird das aus Dichlormethanphosphonsäure und Pyridin entstandene
Salz im bevorzugten Konzentrationsbereich eingesetzt.
Umlagerung von p-Nitrobenzyl-o-phenoxyacetamidopenicillansäuresulfoxid mit Pyridiniumdichlormethanphosphonat
in verschiedenen Lösungsmitteln
| Lösungsmittel | Umsetzungs | Zeit | Prozentuale | Schmelzpunkt |
| temperatur | Ausbeute1) | des Produkts | ||
| in C1) | ||||
| (T C) | (Stunden) | |||
| Methylisobutylketon | 116 | 2,5 | 72,4 | 183,5 |
| n-Butylacetat | 127 | 1 | 72,2 | 181,5-183,5 |
| Dioxan | 101 | 10 | 75,5 | 185-187 |
| Toluol | 111 | 4 | 74,3 | 187-189 |
') p-Nitrobenzyl-T-phenoxymethyl-S-methylO-cephem^-carboxylat.
40
Die 7-Acylamidoseitenkette des erfindungsgemäß
jeweils hergestellten Desacetoxycephalosporins kann durch bekannte Verfahren entfernt werden und hierzu
wird beispielsweise auf US-PS 35 49 628 verwiesen. Nach erfolgter Abspaltung der Seitenkette kann man
den erhaltenen 7-Aminodesacetoxycephalosporansäureester in Stellung 7 wieder mit der gewünschten
Carbonsäure acylieren, um so zum gewünschten 7-Acylamidodesacetoxycephalosporinester zu gelangen.
Durch Abspalten der Estergruppe erhält man dann den antibiotischen Wirkstoff.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das jeweils zu verwendende 6- Acylamiriopenicillansäureestersulfoxid
in solcher Menge in 1,1,2-Trichloräthan gelöst oder wenigstens teilweise gelöst, daß
man eine Konzentration von 0,05 bis 0,5 Mol erhält. Anschließend wird Pyridiniumdichlormethanphosphonat
in solcher Menge zugegeben, daß sich eine Konzentration von etwa 0,005 bis 0,05 Mol ergibt.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch drei bis fünf Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Während der
Zeit des Rückflußkochens wird das aus dem Lösungsmittel und Wasser gebildete Azeotrop in einer
Wasserfalle aufgefangen, die so ausgelegt ist, daß das Lösungsmittel, das schwerer ist als Wasser, in das
Reaktionsgefäß rückgeleitet wird. Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
abgekühlt !und vorzugsweise unter Vakuum konzentriert. Beim Abkühlen oder bei Zugabe einer
50
55
60 organischen Flüssigkeit, in der das Reaktionsprodukt praktisch unlöslich ist, beispielsweise Methanol oder
Äthanol, fällt das Reaktionsprodukt aus. Das Reaktionsprodukt wild dann abfiltriert und gewünschtenfalls zur
Umkristallisation gereinigt
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zwar vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches
durchgeführt, man kann jedoch dabei bei Temperaturen zwischen etwa 90 und 125° C arbeiten. Bei Temperaturen
unterhalb von Rückflußtemperatur läßt man die L'msetzung langer ablaufen, damit die Reaktion sicher
vollständig abläuft und zu maximalen Ausbeuten führt. Reaktionstemperaturen oberhalb der Rückflußtemperatur
von 1,1,2-Trichloräthan lassen sich erreichen,
indem man bei überatmosphärischem Druck arbeitet.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens löst man p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanatsulfoxid
in 1,1,2-Trichloräthan in einer Konzentration von etwa 0,11 Mol und
versetzt diese Lösung mit so viel Pyridiniumdichlormethanphosphonat, daß sich eine Konzentration von 0,01
Mol hiervon ergibt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Während dieses Rückflußkochens wird das bei der Reaktion entstehende Wasser in Form eines Azeotrops
mit dem zur Umsetzung verwendeten Lösungsmittel abdestilliert und über einen Rückflußkühler sowie eine
Wasserfalle gesammelt. Nach erfolgter Umsetzung kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
ab und engt es auf einem Rotationsverdampfer ein. Das konzentrierte Reaktionsgemisch wird dann mit Äthanol
versetzt, wodurch man einen kristallinen Niederschlag von p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamidodeacetoxycephaJosporanat
erhält Das Produkt wird durch Filtrieren oder sonstige geeignete Mittel gesammelt, mit Äthanol
gewaschen und im Vakuum getrocknet
Das erfindungsgemäße verbesserte Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung des bekannten
Antibioticums Cefalexin.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert
Herstellung
Pyridiniumdichlormethanphosphonat ' Ί
Pyridiniumdichlormethanphosphonat ' Ί
Ein Gemisch aus 32 ml (0,4 Mol) Chloroform, 17,6 ml
(0,2 Mol) Phosphortrichlorid und 53,6 g (0,4 Mol) Aluminiumchlorid wird 2 Stunden unter Rühren auf
Rückflußtemperatur erhif.t und dann auf Raumtemperatur
abgekühlt Das Reaktionsgemisch wird anschließend in 140 ml Methylendichlorid gegossen, worauf man
die Lösung auf -300C kühlt. Unter kräftigem Rühren werden dann tropfenweise 52 ml Wasser (2,88 Mol)
zugesetzt, wobei die Temperatur auf unter 5° C gehalten wird. Nach beendeter Wasserzugabe wird das P.eaktionsgemisch
auf etwa 2O0C erwärmt und 0,5 Stunden gerührt. Das dabei als Niederschlag entstandene
Hexahydrat von Aluminiumchlorid wird abfiltriert und dreimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid auf dem
Filter gewaschen. Die Waschlaugen werden mit dem Filtrat vereinigt Anschließend versetzt man das
Gemisch mit Wasser (8 ml, 0,44 Mol), erhitzt das Ganze dann eine Stunde auf Rückflußtemperatur und läßt
schließlich alles über Nacht stehen. Hierauf dampft man a das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Methylendichlorids
auf einem Rotationsverdampfer ein. Der dabei erhaltene Feststoff wird in 100 ml Aceton gelöst,
worauf man das Aceton durch Verdampfen entfernt. Der zurückbleibende fahlgelbe Sirup wird in 100 ml
Aceton gelöst, worauf man das Lösungsmittel erneut durch Eindampfen auf einem Rotationsverdampfer
entfernt. Der hierbei anfallende Sirup wird wiederum in 100 ml Aceton gelöst, und die erhaltene Lösung kühlt
man auf O0C ab. Die gekühlte Lösung wird dann so lange 4ϊ
tropfenweise mit etwa 16 ml Pyridin versetzt, bis kein weiterer Niederschlag mehr entsteht. Die auf diese
Weise erhaltenen schweren granulatartigen weißen Kristalle von Pyridiniumdichlormethanphosphonat
werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Durch ><> Trocknen des Salzes im Vakuum erhält man 40,54 g
weiße granulatartige Kristalle, was einer Ausbeute von 83,1% entspricht. Das Salz ist einem Silbernitrattest
zufolge frei von Chlorionen.
Ein 300 ml fassender Dreihalsrundkolben, der mit einem Thermometer, einem Rückflußkühler und einer
Dean-Stark-Falle ausgerüstet ist, wird mit 100 ml 1,1,2-Trichloräthan, 5,0 g (10 mMol) p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanatsulfoxid
und 0,25 g (1 mMol) Pyridiniumdichlormethanphosphonat versetzt
Das Reaktionsgemisch wird dann bei Rückflußtemperatur 4 Stunden auf 114°C gehalten. Während
dieses Rückflußsiedens sammeln sich in der Wasserfalle etwa 0,2 ml Wasser an. Nach erfolgter Umsetzung wird
das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in einem Rotationsverdampfer, der in einem
Wasserbad auf eine Temperatur von 40 bis 500C erwärmt ist, eingeengt, wodurch man einen Rückstand
mit einem Gewicht von etwa 10 bis 15 g erhält Das als
Lösungsmittel verwendete 1,1,2-Trichloräthan wird gesammelt und für eine erneute Verwendung aufgehoben.
Die Lösungsmittelrückgewinnung beträgt etwa 90%.
Das als Rückstand erhaltene Reaktionsprodukt wird durch Zugabe von 50 ml 3A-Alkohol unter kräftigem
Rühren umkristallisiert. Das dabei erhaltene kristalline Produkt, nämlich p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamidodeacetoxycephalosporanat,
wird abfiltriert und auf dem Filter mit 50 ml Alkohol gewaschen. Anschließend trocknet man das gewaschene Produkt im Vakuum bei
50 bis 6O0C auf ein konstantes Gewicht Die Ausbeute an Produkt beträgt 4,09 g (84,5%). Das Produkt schmilzt
bei etwa 188 bis 1890C.
Eine Lösung von 10,0 g p-Nitrobenzyl-6-phenyIacetamidopenicillanatsulfoxid
in 175 ml 1,1,2-Trichloräthan wird mit 0,5 g (2 mMol) Fyridiniumdichlormethanphosphonat
versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird anschließend unter vermindertem Druck auf ein Gewicht von etwa 28 g konzentriert, und
das Konzentrat versetzt man mit 100 ml Methanol. Das verdünnte Konzentrat wird dann auf 00C abgekühlt,
worauf man das ausgefallene Produkt durch Filtrieren abtrennt. Das Produkt wird auf dem Filter mit 60 ml
kaltem Methanol gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Auf diese Weise erhält man 7,87 g (81,7%)
p-Nitrobenzyl-7-phenyliicetamidodeacetoxycephalosporanat
in Form eines weißen Feststoffes, der bei 226 bis 226,5°C schmilzt.
Die dünnschichtchromatographische Analyse des Filtrats des verdünnten Reaktionsgemisches ergibt, daß
im Filtrat wenigstens 5% weiteres Produkt vorhanden sind.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von p-Nitrobenzyl-7-phenoxy- oder ^-phenylacetamidodeacetoxycephalosporanat durch Erhitzen von p-NitrobenzyI-6-phenoxy- oder -e-phenylacetamidopenicillanatsulfoxid in einem inerten Lösungsmittel sowie in Gegenwart von Pyridiniumdichlorroethanphosphonat als Säurekatalysator, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel 1,1,2-TrI-chloräthan verwendet und die Umsetzung unter einer Konzentration von 0,005 bis 0,05 Mol Säurekatalysator und unter einer Konzentration von 0,05 bis 0,5 Mol Penicillanatsulfoxid sowie unter rascher Entfernung des dabei entstehenden Wassers aus dem Reaktionsgemisch durch azeotrope Destillation durchführt10
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