DE2551728A1 - Verfahren zur herstellung von alpha- amino-1-adamantylessigsaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von alpha- amino-1-adamantylessigsaeureInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von α-Amino-1-adamantylessigsäure.
- Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung von α-Amino-1-adamantylessigsäure der Formel I Es ist bekannt, dass α-Amino-1-adamantylessigsäure (I) dadurch hergestellt werden kann, dass man gemEss der US-PS 3 325 478 vorgeht: a) 1-Adamantylcarboxaldehyd wird mit Ammoniumchlorid, Ammoniumhydroxid und Kaliumeyanid zu 1-Amino-1-(1-adamantyl)-acetonitril umgesetzt, das durch Hydrolyse in salssaurem Medium in a-Amino-1-adamantylessigsäure übergeht; b) 1-Acetyladamantan wird durch Oxydation mit Kaliumpermanganat in 1-Adamantylglyoxylsäure überführt, die mit Hydroxylamin 1-Adamantylglyoxyloxim ergibt, woraus man durch Reduktion mit Zink in Essigsäure α-Amino-1-adamantylessigsäure erhalt.
- Es wurde nun gefungen, dass α-Amino-1-adamantylessigsäure (I) aus leicht zugänglichem 1-Adamantylmalonsäurediäthylester in guter Ausbeute gemGss folgender Reaktionsfolge einfach erhalten werden kann Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass der durch patielle Hydrolyse von 1-Adamantylmalonsäurediäthylester (II) erhaltene 1-Adamantylmalonsäuremonoäthylester (III) mit Thionylchlorid in 1-Adamantylmalonsäuremonoäthylester-monochlorid (IV) übergeführt wird, der mit Ammoniakgas a-Carbonami.do-(V) 1-adamantylessigsäureäthylester ergibt, woraus durch Hofmann's Abbau α-Amino-1-adamantylessigsäure (I) erhalten wird.
- Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird eine alkoholische Lösung von 1-Adamantylmalonsäurediäthylester (II) mit einer alkoholischen Kaliumhydroxid-Lösung 7 Stunden bei 2rOC gerührt, dann wird Alkohol abdestilliert, der verbleibende Niederschlag des Kaliumsalzes von 1-Adamantylmalonsäureäthyl ester in Wasser gelöst und mit Ionenaustauscher DOWEX 50 (H+) vermischt, der ausgefallene Niederschlag mit Äther extrahiert und ether abdestilliert. Der erhaltene 1-Adamantylmalonsäuremonoäthylester (III) wird in trockenem Benzol gelöst, mit Thionylchlorid versetzt und die Reaktionslösung wird 4 Stunden bei 60°C gerührt, das Benzol wird abdestilliert, das ausgefallene 1-Adamantylmalonsäuremonoäthylestermonochlorid (IV) wird in trockenem Methylenchlorid gelöst und Ammoniakgas wird während 40 Minuten bei 0°C in die Lösung eingeführt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird durch Destillation vom Methylenchlorid befreit. Der erhaltene α-Carbonamido-1-adamantylessigsäureäthylester (V) wird in eine basische LUsung von Natriumhypochlorid gegeben und 1 Stunde bei Siedetemperatur (des Gemisches) stehengelassen.
- Durch Ansäuren der Reaktionslösung wird α-Amino-1-adamantyl-(I) essigsäure isoliert.
- Die Verbindungen (III), (IV) und CV) sind bisher nicht beschrieben worden und werden gemäss vorliegender Erfindung im einzelnen nach bekannten Verfahren isoliert und charakterisiert.
- Das durch dieses Verfahren erhaltene Endprodukt a-Amino-1-adamantylessigsäure (1) sowie Zwischenprodukte (III), (IV) und (V) sind als Ausgangsstoffe für organische Synthesen vielseitig verwendbar, während a-Amino-1 adamantylossigsäure an sich zur Herstellung von halbsynthetischen Penicillinen dient, die ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum, eine Stabilität in saurem Medium sowie in Gegenwart von Penicillinase aufweisen (US-PS 3 325 478).
- Die Erfindung wird durch folgende Beispiele illustriert: Beispiel 1 1-Adamantylmalonsäuremonoäthylester Zur Lösung von 5,714 g (0,0195 Mol) 1-Adamantylmalonsäurediäthylester in 23 ml absolutem Methanol werden unter Ruhren innerhalb elner Stunde bei 250C 39 ml (0,0392 Mol) 1 molare alkoholische Kaliumlauge zugetropft und noch 6 Stunden weitergerZhrt. Dann wird der Alkohol durch Destillation entfernt, der ausgefallene Niederschlag des Kaliumsalzes von 1-Adamantylmalonsäureäthylester abgesaugt, mit Ether gewaschen und dann in 35 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung: wird mit 200 ml ether überschichtet und langsam durch heftiges Rühren mit 25 ml Ionenaustauscher DOWEX 50 (H+) versetzt, wobei 1-Adamantylmalonsäuremonoäthylester sich abtrennt und in. die Ätherschicht übergeht.
- Der Ether wird getrocknet und dann abdestilliert, wobei 4,2 g (82,5 %) 1-Adamantylmalonsäuremonoäthylester mit Schmp.
- 82-84°C ausgeschieden wird und aus Hexan umkristallisiert werden kann. Der Schmelzpunkt des umkristallisierten 1-Adamantylmalonsäuremonoäthylesters liegt bei 86-87°C.
- Beispiel 2 1-Adamantylmalonsäuremonoäthylestermonochlorid Zur Lösung von 5 g (0,0188 Mol) 1-Adamantylmalonsäuremonoäthylester in 50 ml trockenem Benzol wird stufenweise 5 ml (0,069 Mol) Thionylchlorid zugetropft und die Reaktionslösung wird 90 minuten bei 600C erwärmt. Dann wird Benzol abdestilliert und das ausgefallene 1-Adamantylmalonsäuremonoäthylestermonochlorid (5,11 g, 96 %) wird üblicherweise aufgearbeitet.
- Beispiel 3 α-Carbonamido-1-adamantylessigsäureäthylester 5 g 1-Adamantylmalonsäuremonoäthylestermonochlorid wird in 50 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, die Lösung abgekühlt und unter Ren trockenes Ammoniakgas 40 minuten bei Go 0 eingeleitet. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und das Lösungsmittol aus dem Filtrat abdestilliert. Man erhält den Niederschlag (3,87 g, 84 %) des α-Carbonamido-1-adamantylessigsäureäthylesters, Schmp. 136-138°C. Das Produkt kann aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert werden und weist den Schmelzpunkt von 138-140°C auf.
- Beispiel 4 a-Amino-1 adamantylessigsäure In 5 ml Natriumhypochlorit-tösung (10,3 g NaOCl/100 ml -0,00694 Ml) wird unter Kühlung 0,278 g (0,00694 Mol) Natriumlauge gelöst. Zu dieser Lösung wird 1 g (0,00377 Mol) α-Carbonamido-1-adamantylessigsäureäthylester, der in 20 ml Wasser suspendiert ist, und 20 ml 0,5 N Natriumlauge zugefügt und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Siedetemperatur erhitzt. Nach der Abkthlung wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat wird mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,6 angesäuert, wobei als Niederschlag die a-Amino-1-adamantylessigsäure mit Schmp. 262-264°C (in zugeschmolzenem Röhrchen) ausgeschieden wird.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von α-Amino-1-adamantylessigsäure
der Formel
dadurch g e k e.n n z e i c h n e t , dass das durch partielle Hydrolyse von 1-Adamantylmalonsäurediäthylester
erhaltene 1-Adamantylmalonsäuremonoäthylester (III) mit Thionylchlorid in 1-Adamantylmalonsäuremonoäthylestermonochlorid
(IV) übergeführt wird, das mit Ammoniakgas a-Carbonamido-1-adamantylw essigsäureäthylester
(V) ergibt, woraus durch Hofmann's Abbau a-Amino-1-adamantylessigsäure erhalten
wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t
, dass die partielle Verseifung von 1-Adamantylmalonsäurediäthylester durch Zutropfen
von 1 M alkoholischer Kaliumlauge-Lösung zu alkoholischer 1-Adamantylmalonsäurediäthylester-Lösung
unter Rühren bei 250C innerhalb 1 Stunde durchgefffhrt wird, das Rühren weitere
6 Stunden fortgesetzt wird, Alkohol abdestilliert, der ausgefallene Niederschlag
mit ether gewaschen und in Wasser gelöst wird, in wässrige Lösung der Ionenaustauscher
DOWEX 50 CH+) zugegeben wird, der ausgefallene Niederschlag mit Äther extrahiert,
Äther abdestilliert wird, wobei der 1-Adamantylmalonsäuremonoäthylester ausscheidet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t
, dass 1-Adamantylmalonsäuremonoäthylestermonochlorid durch Zutropfen von Thionylchlorid
in Benzol-Lösung von 1-Adamantylmalonsaureäthylester, Erhitzen der Lösung innerhalb
90 Minilten bei 600C, Entfernen von Benzol unter vermindertem Druck hergestellt
und üblicherweise isoliert wird.
4. Vorfahren nach Anspruch 1, dadurch g e-k e n n z e i c h n e t
dass die Amidierung des 1-Adamantylmalonsäuremonoäthylestermonochlorids durch Einleitung
von trockenem Ammoniakgas bei OOC unter Rühren innerhalb 40 Minuten in trockenem
Methylenchlorid durchgeführt wird, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und
das Lösungsmittel aus dem Filtrat abdestilliert wird, wobei α-Carbonamido-1-adamantylessigsäureäthylester
ausfällt .
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t
, dass Hofmann's Abbau des α-Carbonamido-1-adamantylessigsäureäthylesters
durch Versetzen der basischen Natriumhypochlorit Lösung mit α-Carbonamido-1-adamantylessigsäureäthylester
und dann mit 0,5 N Natriumlauge, durch Erhitzen des Reaktionsgemisches innerhalb
1 Stunde bei Siedetemperatur, durch Abkuhlen des Gemisches, Filtrieren und Ansäuern
des Filtrats auf pH 5,6 durchgeführt wird und die ausgefallene c'-Amino-1-adamantylessigsäure
abgesaugt wird.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| YU311674A YU36150B (en) | 1974-11-22 | 1974-11-22 | Process for preparing alpha-amino-1-adamantyl acetic acid |
Publications (1)
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| DE2551728A1 true DE2551728A1 (de) | 1976-05-26 |
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| DE (1) | DE2551728A1 (de) |
| YU (1) | YU36150B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997033859A1 (en) * | 1996-03-14 | 1997-09-18 | Warner-Lambert Company | Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents |
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1974
- 1974-11-22 YU YU311674A patent/YU36150B/xx unknown
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1975
- 1975-11-18 DE DE19752551728 patent/DE2551728A1/de not_active Withdrawn
- 1975-11-19 CH CH1501875A patent/CH614695A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-20 AT AT882675A patent/AT338756B/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US6020370A (en) * | 1996-03-14 | 2000-02-01 | Warner-Lambert Company | Bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents |
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