DE2549863B2 - Pyridoxyliden-p-amino-benzoesäurederivate, deren Herstellung und Verwendung - Google Patents

Pyridoxyliden-p-amino-benzoesäurederivate, deren Herstellung und Verwendung

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    • C07D213/63—One oxygen atom
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    • C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine

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Description

CO-O—CjH*-N
Pyridoxalchlorhydrat mit den entsprechenden basischen Estern der p-Aminobenzoesäure in einem polaren wasserfreien Lösungsmittel zwischen —10 und +700C umsetzt und gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise die so erhaltene freie Base in ein nichttoxisches Säureadditionssalz überft'-rt.
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe vom Typ der B6-Vitamine.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Art, deren Herstellung und Verwendung. Sie eignen sich als Wirkstoffe vom Typ der Be-Vitamine. Die Verbindungen sind chemisch beständig und besitzen eine eindeutige Wirkung bei oraler, intramuskulärer und intravenöser Verabreichung. Außer der pharmakologischen Wirkung als Wirkstoffe vom Typ der B6-Vitamine zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine sichere analgetische Wirkung aus, die gerade wegen der häufigen Verabreichung der B6-Vitamine als ac-jneuritisches Pharmakon von großer Bedeutung ist.
Die mikrobiologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gemäß der Methodologie von A tki η L,vgl. Ind.Eng.Chem.(Anal. Edition), 15(1943), S. 14! —144, bestimmt, wobei zur Wachstumserhöhung des Saccharomyces Carlsbergensis ATCC 1080 gradweise Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zum Pyridoxin · HCI-Reference-Standard verwendet wurden.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde an Mäusen mit einer Vitamin B-losen Ernährung nachgewiesen, und zwar gemäß der Methodologie nach M i r ο η e L and Jackson, vgl. CDJ. of Nutrition, 167 (1959), S. 67.
Alle untersuchten Verbindungen wiesen eine Wirkung vom Typ der Be-Vitamine auf, die der Wirkung der Be-Vitamine-Reference-Standard molar vergleichbar
H-C = O HO CH2OH
Die Untersuchung der analgetischen Wirkung gemäß der Methodologie nach Woolfe G, McDonald A.D. - vgl. J. Pharmacol, Expti. fherap, 80, (1944), S.300, modifiziert durch Eddy N. B, Leimbach D, vgl. J. Pharmacol, Exptl. Therap. 107 (1953), S. 385, ergab für einige der Verbindungen eine sehr interessante jo schmerzstillende Wirkung. Als die in dieser Hinsicht wirkungsvollsten Verbindungen erwiesen sich: Pyrrolidino-äthyl-pyridoxyliden-
aminobenzoat-chlorhydrat, Morpholino-äthyl-pyridoxylidenaminobenzoai-J5 chlorhydrat und
Diäthylaminoäthyl-pyridoxylidenaminobenzoat-
chlorhydrat
Die beiden letztgenannten Verbindungen erhöhen außerdem statistisch nachweisbar die Wirkung der analgetischen Substanzen zentraler Wirkung (wie Propoxyphen, Codein etc.).
Die geringe akute und chronische Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren bemerkenswerte pharmakologischen Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung in der Humanmedizin als Wirkstoffe vom Typ der Be-Vitamine mit gleichzeitiger analgetischer Wirkung.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel durch Umsetzung zwischen Pyridoxal und einem entsprechenden basischen Ester der p-Aminobenzoesäure gemäß dem Schema:
H3C OH
+ H2N^~^COOY—»N^~\-CH = N
CH2OH
COOY + H2O
in dem Y die Gruppe
-C2H4-N
bedeutet.
Die Umsetzung erfolgt unter wasserfreien Bedingungen in einem gplaren Lösungsmittel (allgemein Methylalkohol oder Äthylalkohol oder eine Mischung beider) bei einer Temperatur zwischen -10 und +700C
Die Schiffsche Base kristallisiert direkt aus, ohne daß eine besondere Konzentration erforderlich ist Die nach dem obigen Schema erhaltenen Produkte wurden leicht im chemischreinen Zustand isoliert (als Basen oder Monochlorhydrate) in Form von weißen oder gelben kristallinen Substanzen oder als amorphe, hygroskopi- ι ο sehe Pulver mit gelblich-orange-farbener Tönung.
Beispiel I
Einer Lösung von 1732 g Diäthylaminoäthyl-p-aminobenzoat in 318 ml absolutem Äthanol und 12 ml Methanol werden bei Raumtemperatur und unter wasserfreien Bedingungen 143 g Pyridoxalchlorhydrat hinzugefügt
Durch Rühren erhält man nach kurzer Zeit eine Lösung mit starker Gelbfärbung. Die Umsetzung wird bei 37°C unter einem Stickstoffstrom während 24 h vervollständigt
Die Schiffsche Base kristallisiert als Chlorhydrat in Form eines weißen, leicht-gelblichen Feststoffes aus. Das so erhaltene kristalline Produkt wird filtriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen, man erhält 18 g
Diäthylaminoäthylpyridoxylidenaminobenzoat-chlorhydrat mit einem Schmelzpunkt bei 178 -18O0C.
Die Elementaranalyse ergibt folgende Werte:
Berechnet
Gefunden
59,78% 6,69% 9,96% 8,40%
60,10% 6,70% 9,70% 830%
gemäß der Formel C21H27N3O4 ■ HCI.
Eine Umkristallisation aus Methanol ändert weder die Analysenwerte noch den Schmelzpunkt.
Beispiel Il
Einer Suspension von 0,05 Mol. (2 g) Pyridoxalchlorhydrat in 15 ml absolutem Alkohol wird eine Lösung von 0,012 Mol. (2,83 g) Diäthylaminoäthyl-p-aminobenzoat in 4 ml absolutem Äthanol und 1 ml absolutem Methanol beigefügt
Die sich unmittelbar bildende gelbe Masse wird bei + 400C während 48 h gehalten; nach dieser Zeit hat sich eine weiße kristalline Masse gebildet, die nach Trocknung gegebenenfalls mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen wird und 2,5 g wiegt.
Das aus absolutem Methanol umkristallisierte Produkt wiegt 2,2 g und weist einen Schmelzpunkt zwischen 178 und 1800C und die folgenden Elementaranalysenwerte auf:
Berechnet
Gefunden
C 58,78%
H 6,69%
N 9,96%
Cl 8,40%
gemäß der Formel C2)HJrN3O4
60,50% 6,75% 9,75% 8,30%
b0
HCI.
Beispiel 111
2 g Pyridoxalchlorhydrat werden in 20 ml H2O gelöst und separat 2,72 g Diäthylaminoäthyl-p-aminobenzoatchlorhydrat in 100 ml HCI.
65 Die beiden Lösungen werden bei Raumtemperatur vereinigt, wobei sich ein tiefgelbes Gemisch ergibt
Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur durch Rühren während 6 h vervollständigt
Durch Alkalisieren mit 10%iger Natronlauge unter Kühlung erhält man eine gelblich-orangefarbene feste Masse, die nach Filtrieren, Waschen mit Eiswasser und Trocknen üb-?r P2O5 2 g wiegt
Durch Umkristallisation aus Benzol erhält maL 1,5 g Diäthylaminoäthyl-pyridoxylidenaminobenzoat mit einem Schmelzpunkt i 15- 117°C
Die Elementaranalyse ergibt folgende Ergebnisse:
Berechnet
Gefunden
C 65,43% 65,10%
H 7,06 6,99%
N 10^0% 10,70%
gemäß der Formel C21H27NJO4.
Beispiel IV
9,5 g Diisopropylaminoäthyl-p-aminobenzoat und 6,09 g Pyridoxalchlorhydrat werden unter wasserfreien Bedingungen in 90 ml absolutem Äthanol umgesetzt
Das Gemisch wird unter Rühren während 10 Minuten auf 400C erhitzt, bis man eine tiefgelb gefärbte Lösung erhält, die während 24 k unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten wird.
Durch Kristallisation erhält man einen weißen. leicht gelblichen Feststoff, der nach Kühlung filtriert und mit kaltem Methanol und wasserfreiem Äther gewaschen wird.
Man erhält so 9 g Diisopropyiaminoäthyl-pyridoxylidenaminobenzoat-chlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 125 -127° C.
Die Elementaranalyse ergab folgende Resultate:
Berechnet
Gefunden
C H N Cl
61,38% 7,17% 934% 7,88%
61,28% 7,07% 932% 7,80%
Beispiel V
3,50 g Dibutylaminoäthyl-p-aminobenzoat und 2,03 g Pyridoxalchlorhydrat werden gemäß Beispiel IV umgesetzt und ergeben so 1,00 g Dibutylaminoäthylpyridoxylidenaminobenzoat-chiorhydrat, ein weißgelbliches kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt bei 147-148°C.
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:
Berechnet HCI. Gefunden
C
H
N
Cl 		62,81%
7,59
8,79%
7,42% 		Vl 62,80%
7,60%
8,80%
7,43%
gemäß der Formel C25H35N3O4 ·
Beispiel
8,12 g Pyridoxalchlorhydrat werden mit 11,2 g Pyrrolidinoäthyl-p-aminobenzoat umgesetzt. Man erhält so 10,5 g Pyrrolidinoäthyl-pyridoxylidenaminobenzoatchlorhydrat.
Weißes kristallines Pulver, Schmelzpunkt 149-1500C
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:
Berechnet
Gerunden
C
H
N
Cl
60,06%
6,24%
10,00%
8,44%
60,02% 6,23%
10,01% 8,42%
gemäß der Formel C2) H25N3O4 · HCI.
Beispiel VII
Der Lösung von 3,00 g Morpholinoäthyl-p-aminobenzoat in 50 ml absolutem Methanol werden bei 40° C und unter Rühren 2,03 g Pyridoxalchlorhydrat zugegeben.
Nach kurzer Zeit erhält man eine orangefarbene Lösung. Die Umsetzung wird während 48 h bei Raumtemperatur und in keinem Fall über 30°C vervollständigt, und zwar unter Rühren und lichtgeschützt.
Ohne die Temperatur von 300C zu T-berschreiten, wird unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Nach Aufnahme in Aceton wird nochmals bis zur Trockne eingeengt Dieses Vorgehen wird dreimal wiederholt.
Man setzt unter Rühren Petroläther zu und erhält einen gelben Niederschlag, der über einem Filter mit wasserfreiem Äther gewaschen wird.
Das Morphoiinoäthyl-pyridoxylidenaminobenzoatchlorhydrat wiegt 1,00 g und ist hygroskopisch.
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:
Berechnet
C 57,68% 57,85%
H 6,01% 6,01%
N 9,64% 9,62%
Cl 8,13% 8,12%
gemäß der Formel C2IH25N3O4 ■ HCI. Beispiel VIII
Gemäß Beispiel VII erhält man aus 3,50 g Diisobutylaminoäthyl-p-aminobenzoat und 2,03 g Pyridoxalchlorhydrat 0,9 g Diisobutylaminoäthyl-pyridoxylidenaminobenzoat-chlorhydrat, ein gelblich-orangefarbenes hygroskopisches Pulver.
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:
Gefunden
Berechnet
C 5?,81% 62,80%
H 7,59% 7,60%
N 8,79% 8,80%
Cl 7,42% 7,43%
Berechnet
Gefunden
60,89%
.„50%
60,87% 6,51%
Gefunden
gemäß der Formel C25H35N1O4 ■ HCI.
Beispiel IX
Gemäß dem Beispiel VIII erhält man aus 2,98g Piperidinoäthyl-p-aminobenzoat und 2,03 g Pyridoxalchlorhydrat 0,9 g Piperidinoäthyl-pyridoxilidcnaminobenzoat-chlorhydrat als hygroskopisches gelblich-orangefarbenes Pulver.
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:
Berechnet
Gefunden
9,68%
8,17%
9,66%
8,18%
gemäß der Formel C22H27N3O4 · HCI.
Für die in den Beispielen VII und IV genannte.! hygroskopischen Verbindungen wurde der Rf-Wert wie lolgt bestimmt:
Beispiel VII Beispiel VIII Beispiel IX -
Rr 0,89
Rr 037
Rf 0,91
Die Versuche wurden hierbei durchgeführt mit Silikagel- Platte 60 F -254 (Merck) und Aceton-Dioxan, Ammoniak 26% (45 :45 : 10).
Zur weiteren Erläuterung des therapeutischen Effektes der erfindungsgemäßen Verbindungen seien folgende Versuche angeführt:
Die biologische Aktivität einer Substanz in bezug auf die verschiedenen Organe des ICorpers steht in enger Beziehung zum Transport dieser Substanz zu dem betreffenden Organ. Ihre Verteilung in den verschiedenen Organen wird sowohl durch ihre physikalischen, chemischen und physiko-chemischen Eigenschaften, als aucfc durch die von ihr erzielten Konzentrationen im Blut (mcg/ml) bestimmt.
Man kann als einen sinnvollen therapeutischen Koeffizienten das Verhältnis ansehen, das sich aus dem Vergleich der bei Ratten nach der Verabreichung von äquimolekularen Dosen von Diäthylaminoäthyl-pyridoxylidenaminobenzoat-chlorhydrat und von Pyridoxin erzielten maximalen Serumspiegel ergibt, ferner das Verhältnis zwischen den beim gleichen Tier und durch gleiche Verabreichungsform jeweils erzielten LD5O-Werten.
Die Kinetik beider Substanzen wurde im Blut von per os mit 51,8 mg/kg Diäthylaminoäthyl-pyridoxilidenaminobenzoat-chlorhydrat und 25 mg/kg Pyridoxin (äquimolekulare Dosen) behandelten Ratten bestimmt.
Die Dosierung des Vitamins-B6 erfolgte gemäß der !Mikrobiologischen Methode nach At kin (1943) unter Verwendung des Saccharomyces Carlsbergensis ATCC 1080, womit gleichzeitig die drei Formen des in der biologischen Flüssigkeit vorhandenen Vitamins-B6 bestimmt werden können.
Die tödlichen Dosen des Diäthylaminoäthyl-pyridoxylidenoaminobenzoat-chlorhydrats und des Pyridoxins wurde bei der Ratte durch orale Verabreichung bestimmt, und die jeweiligen LDso-Werte wurden gemäß der grafischen Methode nach Litchfield und W i 1 c ο χ ο η (1949) berechnet.
Die in der nachfolgenden Tabelle wiedergegebenen Rrsiiltate zeigen einwandfrei, daß der therapeutische Koeffizient zugunsten des Diäthylaminoäthylpyridoxylidenaminobenro.it-chlorhydrats spricht.
Substanz
Maximale
Konzentration von Vitamin-B(i im Blut
mcg/ml
Diäthylaminoäthyl- 1719 125,5 ±27,2
pyrodoxylidenanvnoben-
zoat-chlorhydrat
Pyridoxin 5500 10.2 ± 1.8
Wenn nämlich die Werte der erreichten maximalen Konzentrationen (mcg/ml/Blut) von Vitamin-B6 (bei Verabreichung von äquimolekularen Dosen beider Substanzen) miteinander in Verbindung gebracht werden, so ergibt sich, daß dieses Verhältnis für das Diäthylaminoäthyl-pyridoxylidenaminobenzoat-chlorhydrat 12,3mal höher liegt als beim Pyridoxin; wird das Verhältnis hingegen zwischen den LDn-Werten beider Substanzen aufgestellt, so ergibt sich, daß letztere lediglich eine dreimal genngere Toxizität aufweist als das Diäthylaminoäthyl-pyridoxylidenaminobenzoatchlorhydrat.
Die gleichen Untersuchungen ergaben für weitere erfindu ngsgemäße Verbindungen, bei denen
R1
— N
Substanz
LD50
mg/kg
Maximale Konzentrati von Vitamii im Blut
mcg/ml
einen Pyrrolidino- oder Morpholino-Rest bedeutet:
Pyrrolidinoäthyl- 2520 62 ±7,24
pyridoxylidenamino-
benzoat-chlorhydrat
(Beispiel Vl)
Morpholinoäthyl-py- 3480 34 ±5,82
ridoxylidenaminoben-
zoat-chlorhydrat
(Beispiel VTI)
Piperidinoäthyl-pyrido- 1753 88 ±9,46
xylidenaminobenzoat-
rhlnrkv/lral
(Beispiel IX)

Claims (2)

  1. Patentansprüche: I. Pyridoxyliden-p-amino-benzoesäurederivate der allgemeinen Formel I
    H3C
    CH2OH
    in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder einen Morpholinorest bedeuten sowie deren nichttoxische Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man RI
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