DE2546242A1 - Hochpolymere, die nicotinsaeure enthalten, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel - Google Patents
Hochpolymere, die nicotinsaeure enthalten, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittelInfo
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Description
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER Z D 4 O <1 H 4
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH
D-SOOO MÜNCHEN AO, BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (O8S) 37 60 83 · TELEX S2152O8 ISAR D
POSTANSCHRIFT: Q-BOOO MÜNCHEN 43, POSTFACH 7SO
München, 15. Oktober 1975 M/16 264
Paolo FERRUTI
V.Ie Cassiodoro 24, Mai land
Rodolfo PAOLETTI
V.Ie Regina Margherita 43
Mailand/Italien
Hochpolymere, die Nicotinsäure enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie
enthaltende Mittel
Die Erfindung betrifft neue Polymere die dadurch gekennzeichnet
sind, daß Reste der Nicotinsäure vorhanden sind, die mit einer polymeren Matrix so verbunden sind, daß sie in
biologischer Umgebung hydrolysiert werden und freie Nicotinsäure bilden können.
Insbesondere betrifft die Erfindung Hochpolymere, die Reste der Nicotinsäure enthalten, welche mit der makromolekularen
Matrix durch Ester- oder Amidbindungen verbunden sind, die in einer biologischen Umgebung allmählich hydrolysiert werden
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■ -Α ·
ί Es ist bekannt, daß die Nicotinsäure bei der Humantherapie
in den letzten Jahren als Mittel, das sowohl die Cholesterinmenge,
sowie den Gehalt an freien Fettsäuren im Blutplasma vermindern kann, als auch als vasodi1atatorisches Mittel, das
auch ernste Formen von Arteriosklerose wirksam heilen kann,
große Bedeutung erlangt hat.
j Es wurde jedoch festgestellt, daß die Verwendung von Nicotinsäure
ernsthafte Schwierigkeiten hervorruft, die im we'sentliehen
durch die Geschwindigkeit bedingt sind, durch die
\ diese Säure metabolisiert wird und somit durch das Erfordernis,
daß sie häufig, bis zu einer täglichen Gesamtdosis von \ 3 bis 6 g zu verabreichen ist. üblicherweise bewirkt diese
sehr hohe Dosis an Nicotinsäure eine Reizung der Magenschleimhautmembran, oder Rötungen, die im allgemeinen durch
die Vasodi1atation bedingt sind, oder - wie dies bei einer
signifikanten Anzahl von Patienten passierte - ruft sie in unterschiedlichem Maße Schwierigkeiten mit der Leber hervor.
ϊ Obgleich diese Schwierigkeiten, nach ihrem Auftreten, ver- j
schwinden, sobald die Behandlung unterbrochen wird, wird ':· im allgemeinen empfohlen, die betreffende Therapie zu beenden:
! ι
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß man Polymere herstellen j ; kann, die bestimmte Prozentgehalte an Resten der Nicotin- '
säure enthalten, welche in .biologischer Umgebung nur all- '
mählich hydrolysiertwerden, wodurch über einen längeren Zeitraum hinweg im Körper zuvor bestimmte und konstante Men- :
gen an Nicotinsäure durch nur eine Verabreichung aufrechterhalten werden können. Indem man so vorgeht, ist es nicht
mehr erforderlich, häufig hohe Dosen an Nicotinsäure zu
verabreichen, vo.n denen nur ein sehr geringer Anteil im Körper verwendet wird, während die Hauptmenge metabolisiert
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wird; als Folge werden alle Nebeneffekte, die unerwünscht
und mit dieser Art von Verabreichung verbunden sind, vermieden.
Obgleich die erfindungsgemäße Lösung des Problems in seiner
Konzeption einfach erscheint, ist es demgegenüber in der Praxis außerordentlich schwierig Polymere zu finden, die:
, absolut keine Toxizität aufweisen; nicht metabolisiert wer-
! den, oder Metaboliten bilden, die wiederum absolut nicht toxisch sind; die mit den Resten der Nicotinsäure Bi ndungen ;
: bilden, welche in biologischer Umgebung während des gewünsch- : ten Zeitraums nur allmählich hydrolysiert werden.
Bis jetzt wurden erfindungsgemäß drei Klassen von Polymeren
gefunden, die diese Eigenschaften aufweisen; erfindungsgemäß
wurde auch festgestellt, daß die einzigen Typen von Bindungen
zwischen der Nicotinsäure und den makromolekularen Strukturen, die zur Hydrolyse in der gewünschten Weise befähigt sind,
Bindungen des Ester- oder Amidtyps sind.
: Erfindungsgemäß wurden die folgenden Klassen von Polymeren :
■ i
gefunden:
A) Vinyl- oder Vinylidenpolymere, an die geeignete Seitenketten
gebunden sind, welche freie Hydroxyl- oder Amino- , gruppen enthalten, die zur Reaktion mit Nicotinsäure
befähigt sind.
Vorzugsweise besteht die polymere Grundstruktur aus Polyacrylamid oder Polymethacrylamid, Polyacryl- oder
Polymethacrylsäure, deren Stickstoffatom durch Hydroxyalkylketten,
Aminoalkyl ketten oder Hydroxyaminoalkylketten
monosubstituiert ist.
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Die terminalen Hydroxy- oder Aminogruppen dieser Ketten
haben mit Nicotinsäure reagiert, die auf diese Weise
durch Ester- oder Amidbindungen an die makromolekulare
Matrix gebunden ist.
Charakteristische Polymere, die zu dieser Klasse gehören, sind nachfolgend gezeigt:
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- CH 2
CH
CO
I NH
f 2
f O
C-O C-O
- CH. -
2546242 | η | |
1 CH - |
||
CO
ι |
III | |
NH „ | ||
K | ||
Γ* | ||
NH
ι |
||
CO |
worin η zwischen 10 und.5.000 liegt.
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Homopolymere der Typen I, II, III, IV und V schwellen an,
sind jedoch nicht wasserlöslich; deshalb sind sie nur für
bestimmte Arten von Verabreichung geeignet.
Im Prinzip ist es jedoch stets bevorzugt, wasserlösliche
Polymere zu haben.
Um. Polymere der obigen Art zu erhalten, die wasserlöslich sind,
obgleich sie alle Aktivitäts- und Toxizitätscharakteristiken ·
unverändert behalten, wurden erfindungsgemäß Copolymere her- j gestellt, die neben den Einheiten der Polymeren I, II, III,
IV und V auch variierende Prozentgehalte an Einheiten enthalten,
die ausgeprägt hydrophil sind, wie beispielsweise diejenigen, die sich vom 1-Acryloyl-4-methyl piperaziη (VI),
N-Acryloylmorphol in (VII) und N-Vi nyl pyrrol idon (VIII.) ableiten:
CH-CH-2 I
CO VI CO VII
CH -CH-2 !
vm
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Homopolymere und Copolymere, die zu dieser Klasse gehören,
können durch Anwendung verschiedener Methoden hergestellt werden; hierzu gehören:
a) Herstellung der Polyvinylgrundstruktur, auf der später
die Einheiten aufgepfropft werden, welche die Amino- J und Hydroxylgruppen zur Reaktion mit Nicotinsäure be- i
fähigen und anschließende Reaktion mit Nicotinsäure; '
b) Herstellung von Monomeren, die aus den Vinyl einheiten und |
den die reaktiven Amino- und/oder Hydroxylgruppen tragenden
Einheiten bestehen; Homopolymerisation dieser Monomeren oder deren Copolymerisation mit den hydrosolubi 1 isierenden
Einheiten und schließlich Reaktion des erhaltenen .. Polymeren mit Nicotinsäure oder einem seiner geeigneten
Derivate;
c) Herstellung von Monomeren, die aus der Vinyleinheit, der i
die Amino- und/oder Hydroxylgruppen, welche zur Reaktion ;
mit Nicotinsäure befähigt sind, tragenden Einheit und j der Nicotinsäure selbst bestehen, gefolgt von Homopolymerisation
der erhaltenen Monomeren oder deren Copolymer!- : sation mit den hydrosolubi1isierenden Einheiten. '
Es wurde jedoch erfindungsgemäß gefunden, daß die bei der
Herstellung der Polymeren der Formeln I, II, III, IV und ·
V unter milden Reaktionsbedingungen und unter annähernd
quantitativer Ausbeute bevorzugte Methode darin besteht, ■
daß man eine radikalische Polymerisation von Vinylverbindungen,
die aktivierte Amid- oder Estergruppen enthalten, durchführt, das so erhaltene Polymere mit einem geeigneten
Diamin, Hydroxyalkylamin oder Alkylenglycol umsetzt und
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schließlich das an den Enden der im Polymeren enthaltenen Seitenketten vorliegende Amino oder Hydroxyl mit einem geeigneten
aktivierten Derivat der Nicotinsäure umsetzt.
Die zur Bildung der makromolekularen Grundstruktur, die die
erforderlichen aktivierten Gruppen trägt, geeignetsten Vinylverbindungen
sind:
1-Acryloylbenzotriazol; 1-Acryloylmethoxybenzotriazol ;
1-Acryloylmethylbenzotriazol; 1-Acryloylimidazolid ; N-Acryloylsuccinimid;
N- 2 ,4 ,5-Tri ch 1 οrρheny 1 acry 1 ami d .
Zur Reaktion mit den auf der Polyvinylkette vorhandenen
aktivierten Gruppen befähigte Hydroxy- und/oder Aminoverbindungen sind vorzugsweise ausgewählt unter:
Äthanol ami η, N ,N-bis-(2-Hydroxyäthyl)-l ,3-propandi ami η ,
Äthylendiami η, Äthylenglycol.
Die bevorzugten reaktiven Derivate der Nicotinsäure sind: Ni co ti noyl chlorid; Ni cotinoyl chlori d-Hydrochl or id ; Ni co ti noyl-p
imidazol; Äthylnicotinat.
Wasserlösliche Copolymere werden auf sehr ähnliche Weise,;
wie dies bei den Homopolymeren ausgeführt wurde, hergestellt: Anstelle des Polymerisierens von nur den aktivierten Derivaten
der Acrylamide polymerisiert man bei der ersten Polymerisationsstufe
eine Mischung, die den gewünschten Prozentgehalt an lyophi1isierenden Monomeren enthalten, wobei diese
wiederum vorzugsweise ausgewählt sind unter 1-Acryloyl-4-methylpiperazin,
N-AcryloylmorphoTiη, N-Vinylpyrrolidon.
Die Polymerisation ist offensichtlich stets vom radikalischen
Typ.
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Polymere des Typs V, worin die Grundstruktur eine Methacryl- : .struktur ist» werden demgegenüber vorzugsweise hergestellt,
; indem man Alkylendiamiη oder Hydroxyalkylenamiη mit einem
\ geeigneten Derivat der Nicotinsäure, vorzugsweise Äthyl-
! nicotinat, umsetzt; das so erhaltene N-Nicotinoylalkylen-
amin wird mit einem reaktiven Methacryloylderivat, vorzugs-•
weise mit MethacryloylChlorid, umgesetzt.
In einem besonderen Fall, in dem man Äthylendiamiη auf die
genannte Weise verwendet, kann man beispielsweise monomere
Einheiten der Struktur:
CH2 = C - CO - NH - CH2 -CH2-NH-CO-Vv η
CH3 XV -
erhalten. Diese monomeren Einheiten können mit lyophilisierenden
Einheiten des oben erwähnten Typs in Gegenwart von
Radikalinitiatoren homopolymerisiert oder copolymerisiert
werden.
B) Polyamid-Amino-strukturierte Polymere, an die geeignete
Seitenketten gebunden sind, welche Hydroxylgruppen tragen, die mit Nicotinsäure verestert sind.
Polymere dieses Typs werden erhalten, indem man bis-Acrylamide,
bei denen es sich ujn bis-Acryloylpiperazine oder bis·
Acrylamide der Formel:
CH2 = CH - CO - N - (CH2)n - N - CO - CH =
2 = CH - CO - N - (CH2)n
R
R
(worin η = 1,6 und R^ und R2, die gleich oder verschieden
sein können = Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 6 Koh
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lenstoffatomen) mit Hydroxyaikylmonoaminen oder Hydroxyai
kyldi ami nen der Formel:
R1-NH- (CH2)n - NH - R2
(worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können,
Hydroxyaikylgruppen darstellen und η = 1 bis 6) umsetzt.
Die Reaktion wird bei Temperaturen im Bereich von 10.bis
50 C und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt.
Die so erhaltenen Polymeren werden mit Nicotinoylchiorid,
Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid oder mit Nicotinoylimidazol ,
die zu einer Veresterung der freien Hydroxyle führen, umgesetzt,
wodurch die erfindungsgemäßen Polymeren gebildet werden, die Nicotinoylreste enthalten.
Typische erfindungsgemäße Polymere sind beispielsweise:
-CH-CH-CO-N
i 2 2
N-CO-CH -CH-N-CH-CH-N-2
2 V 2 2
IX .'
- 10 -
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-CH-CH0-CCMJ N-CO-CH-CH-N-
* 2 \ / 2 2 I
CO
worin η im Bereich von 5 bis 1000 liegt und die durch Reaktion
der aus der Polyaddition von 1,4-bis-Acryloylpiperazin
und N ,N'-bis-(2-Hydroxyäthyl)-äthylendiamin oder Äthanolamin
erhaltenen Produkte mit Nicotinoylchiorid-Hydrochlorid oder
mit Nicotinoylimidazol erhalten werden.
Polymere dieser Klasse können wasserlöslich oder wasserunlöslich
sein. Im letzteren Falle ist es stets möglich, sie durch Copolymerisation mit monomeren lyophilen Einheiten
wasserlöslich zu machen.
C) Polysaccharide, die aus Dextranen verschiedener Herkunft ; und verschiedenem Molekulargewicht erhalten werden, deren
freie Hydroxyle insgesamt oder teilweise mit Nicotinsäure verestert sind.
Polysaccharide, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Polymeren verwendet werden sollen, können offensichtlich durch
Anwendung jeglicher bekannter Methoden erhalten werden. Ihr Molekulargewicht liegt im Bereich von 5000 bis 50 000. Diese
Polysaccharide können insgesamt oder teilweise mit reaktiven Derivaten der Nicotinsäure, wie Nicotinoylchlorid, Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid
, Nicotinoylimidazo!, verestert werden.
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Alternativ kann man zum Erhalt von Polysacchariden, die
nur teilweise "nicotinisiert" sind, Polysaccharide, die
vollständig "nicotinisiert" sind, teilweise hydrolysieren.
Die erfindungsgemäßen Polymeren der Klassen A, B und C
finden Anwendung auf allen Gebieten der Humantherapie dort, wo man Nicotinsäure gebraucht, und die zu erreichenden Ergebnisse
sind in therapeutischer Hinsicht wesentlich wertvoller und ohne jeglichen, unerwünschten Nebeneffekt.
Um die Bedeutung der vorliegenden Erfindung klarer zum Ausdruck zu bringen, sind nachstehend einige signifikante
pharmakoiogisehe Daten angegeben.
Das Experiment, dessen Ergebnisse berichtet werden, wurde bei Ratten mit einem mittleren Gewicht von 250 g durchgeführt;
man ließ sie 48 Stunden fasten, um den Gehalt an freien Fettsäuren im Blut auf diese Weise künstlich zu erhöhen.
Die Ratten wurden in drei Gruppen aufgetei1t, von
denen eine die Bezugsgruppe war; eine weitere wurde oral mit 200 mg/kg Nicotinsäure (dies wird als die maximale
Dosis an Nicotinsäure angesehen, oberhalb derer ernstliche Nebeneffekte auf treten), behandelt; die andere Gruppe wurde
oral mit einer Menge des gemäß Beispiel 1 hergestellten.1'
Polymeren behandelt, die 400 mg/kg Nicotinsäure äquivalent ist.
1 Std. 2 Std. 6 Std. 16 Std. 24 Std.
1,346 1,341 1,221
-· 12 -
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Kontrollen | 0 | ,425 | 0 | ,375 | 0 | ,772 |
Ni coti nsäure | 0 | ,303 | 0 | ,336 | 0 | ,7 20 |
Polymeres | 0 | ,342 | 0 | ,280 | ||
! Die Menge an freien Fettsäuren im Blutplasma, ausgedrückt
durch fjÄq/ml , wurde zu den angegebenen Zeiten bestimmt.
Es ist klar, daß während die freie Nicotinsäure und das mit Nicotinsäure versehene Polymere nach einer Stunde
und nach 2 Stunden einen Abfall bewirken, der beinahe dem Spiegel an freien Fettsäuren im Plasma äquivalent ist
(was bedeutet, daß während dieser Zeit-ungefähr 50 % der Nicotinsäure, entsprechend 200 mg/kg, aus dem Polymeren
hydrolysiert wurden), ist nach 6 Stunden die Nicotinsäure vollständig metabolisiert und gibt somit keinen Schutz
mehr, wogegen das Polymere das Maximum seiner Wirksamkeit erreicht; dies dürfte auf einer zusätzlichen allmählichen
Hydrolyse der daran gebundenen Nicotinsäure beruhen. Bei einem zusätzlichen Kontrol1 versuch nach 16 und 24 Stunden
wurde gezeigt, daß bei diesen Zeitgrenzen alle an das Polymere gebundene Nicotinsäure bereits hydrolysiert und
metabolisiert ist; es kann daher keinen weiteren Schutz
geben.
Die mit dem nicotinisierten Polymeren behandelten Tiere ,
zeigen keinerlei Zeichen irgendeines unerwünschten Nebeneffekts.
Zusammenfassend ist festzustellen, daß aus diesem Experiment
klar wird, daß man mit den neuen Polymeren den durch die
Nicotinsäure bewirkten Scnutz durch nur eine Verabreichung
von zwei auf mindestens sechs Stunden ausdehnen kann, ohne daß irgendwelche unerwünschten Nebeneffekte auftreten, und
zwar weil die so freigesetzte Nicotinsäure offensichtlich
niemals die im Körper tolerierte Maximaldosis überschreitet.
Ein weiteres Ergebnis wurde bei Ratten mit einem mittleren Gewicht von jeweils 250 g durchgeführt; diesmal wurde jedoch
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die Zunahme an freier Fettsäure im Blut durch Verabreichung
von Noradrenalin (NA) induziert.
Die Ratten wurden in vier Gruppen aufgeteilt, wovon eine als Bezugsgruppe diente. Eine weitere Gruppe wurde nur mit
NA behandelt; eine weitere Gruppe wurde mit NA und nach 30 Minuten mit 800 mg/kg freier Nicotinsäure behandelt; eine
Gruppe behandelte man mit NA und nach 30 Minuten mit einer Menge des Polymeren gemäß Beispiel 1, die 800 mg/kg Nicotinsäure
äquivalent ist.
8 Stunden nach der Verabreichung von NA wurden die Tiere
getötet und der Gehalt an freier Fettsäure im Blut bestimmt.
Drückt man diesen Gehalt als uÄq/ml aus, so wurden die folgenden
Werte gefunden:
Kontrollen 0,370
NA 0,768 + 0,032
Nicotinsäure 0,836
Polymeres 0,526+0,030
Aus diesen Daten geht klar hervor, daß man selbst mit extrem hohen Dosen an Nicotinsäure unmöglich den Fettsäurtegehalt
im Blutplasma innerhalb der gewünschten Grenzen erhalten kann, da sie offensichtlich nach einer bestimmten Zeit
auf irgendeine Weise metabolisiert wird. Es ist demgegenüber
klar, daß nach 8 Stunden das nicotinisierte Polymere noch
immer durch sehr starkes Absinken des Gehalts an freien. Fettsäuren, beträchtlich wirkt.
Erfindungsgemäß können die neuen Polymeren entweder oral oder intravenös in irgendeiner geeigneten Formulierung verabreicht
werden. Zur besseren Erläuterung des Verfahrens zur
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Herstellung der erfindungsgemäßen Polymeren sind nach
stehend einige Beispiele angegeben, die die Erfindung lediglich erläutern.
a) Eine aus 18 g Nicotinoylchiorid-Hydrochlorid gebildete
und in 350 ml reinem, wasserfreiem Chloroform fein dispergierte Suspension wird langsam zu einer Lösung von
20 g Imidazol in 200 ml reinem und wasserfreiem Chloroform gegeben; man hält die Temperatur durch Außenkühlung zwischen
-5 bis O0C.
Sobald die Zugabe beendet ist, läßt man die Mischung 12 Stunden lang rühren; dann filtriert man und dampft
das Lösungsmittel unter Vakuum bei 4O0C ein. Der Rückstand
wird durch Kühlen kristallisiert und wiederum aus
wasserfreiem n-Heptan kristallisiert. Die Ausbeute beträgt
10 g (58 %) Nicotinoylimidazolid mit Schmelzpunkt
620C. :
b) Zu 17,3 g Poly-1-acryloylbenzotriazol (hergestellt beispielsweise
gemäß P.Ferruti, A.Fere und G.Cottica, ; J. Polymer Sei., Pol. Chem. Ed. .12, 553 (1974)), die in
150 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gelöst sind,
gibt man unter Rühren ί8,5 g Äthanol ami η. Man rührt noch
24 Stunden bei Raumtemperatur. Das rohe Reaktionsprodukt wird dann in 500 ml Äther gegossen; den Niederschlag
löst man dann in einer kleinen Menge wasserfreiem Methanol und fällt wiederum mit überschüssigem Äther.
Diese Operation wird wiederholt und das so erhaltene Polymere wird bei Umgebungstemperatur und bei 0,1 mm Hg auf
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konstantes Gewicht getrocknet. Ausbeute 11 g (96 %).
c) Das zuvor genannte Polymere wird in 100 ml N,N-Dimethylformamid
gelöst; zur Mischung gibt·man 18 g Nicotinsäureimidazolid.
Man rührt sie bis die Lösung homogen ist und läßt den Reaktionsbehälter 24 Stunden in einem thermostats
sierten Bad bei 650C stehen. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung in Äther gegossen und dann wird der
Niederschlag in Chloroform gelöst und mit einem Überschuß Äther wieder ausgefällt, wodurch 17 g (96 %) eines Polymeren
der Formel:
-CH-
CO
NH
■I
■I
O - C O
(I)
erhalten werden.
Unter Anwendung der im ersten Beispiel beschriebenen Arbeitsweise behandelt man 17,3 g Poly-1-acryloylbenzotriazol , die
in 150 ml N,N-Di methyl formamid gelöst sind, mit 48,6 g
N ,N-bis-(2-Hydroxyäthyl)-l, 3-ρ ro ρ and.iami η.
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Man isoliert das Produkt, indem man das rohe Reaktionsprodukt in 1 Liter Aceton gießt und wie zuvor erläutert reinigt.
Ausbeute 20 g (92,5 %).
Unter Anwendung der in Beisniel 1 beschriebenen Arbeitsweise
behandelt man 20g des so erhaltenen Polymeren mit 34,6g des Imidazo! ids
der Nicotinsäure und isoliert, wie in Beispiel 1 beschrieben, 35,85 g des Polymeren der Formel:
CH - CIi -
CO I
NH
CIL
CH-O-C -
CH-CH-O-C -/' 2 2 I/ \
O
(II)
Unter exakter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 17,3 g Roly-1-acryloylbenzotriazol und
25 g Äthylendiamin zur Umsetzung gebracht. Man isoliert das
Produkt wie in Beispiel 1 beschrieben. Ausbeute 10,5 g (92 %) Das so erhaltene Polymere wfrd unter denselben Bedingungen
wie in Beispiel 1 mit derselben Menge des Imidazolids der Nicotinsäure behandelt und auf die gleiche Weise isoliert.
Die Ausbeute beträgt 19 g (96 %)i man erhält ein Polymeres der Formel:
- 17-609818/0977
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- CTL -
(IH)
Man hält eine Mischung von 57 g Äthylnicotinat und 230 ml
Äthylendiamin 12 Stunden am Rückfluß.
Der Überschuß Äthylendiami η und der sogebildete Äthylalkohol
werden unter Vakuum verdampft; den Rückstand behandelt man j mit wasserfreiem Äther, wodurch man 55,98 g (90 %) ß-Aminoäthylnicotinamid
mit Schmelzpunkt 540C erhält. 16,5 g des
zuvor hergestellten Produkts werden in 100 ml wasserfreiem
Chloroform gelöst und 11,57 ecm Triäthylamin werden zugesetzt;
die erhaltene Mischung gibt man tropfenweise zu einer Lösung von 10,5 g Methacryloylchiorid in 50 ecm Chloroform, während
man die Temperatur durch Außenkühlung zwischen 0 und 5 C hält. Nach beendeter Zugabe läßt man 2 Stunden bei Raumtemperatur
rühren und extrahiert dann dreimal im Scheidetrichter
mit jeweils 100 ecm einer 20 %-igen, wässrigen NaCl-Lösung;
die Chloroformphase wird dann abgetrennt und über Na2SO^ getrocknet,
das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand
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wird wiederum aus Benzol kristallisiert, wobei man durch
Warmfiltration die Spuren an Triäthylamin-Hydrochlorid, das
noch immer vorhanden sein kann, entfernt. Auf diese Weise erhält m>an 11 g ( ß-Ni coti namidoä'thyl )-methacryl ami d mit
einem Schmelzpunkt von 1390C.
10 g des zuvor hergestellten Produkts werden in 70 ecm reinem
Methanol gelöst. Man gibt 10 mq Azo-bis-isobutyronitri1 zu
und hält die Mischung nach dem Entfernen der Luft durch wiederholtes Evakuieren und Eingeben von Argon unter Argonatmosphäre
in einem thermostat!sierten Bad 24 Stunden bei 6O0C. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung in 500 ml
Äther gegossen, wodurch man 9,7 g (97 %) eines Polymeren der Formel:
- ET -
CH ι
CO I
NH I
NH-CO
erhält.
a) Zu einer Lösung von 77 ml Aryloylchlorid in 350 ml wasserfreiem
Toluol gibt man langsam unter Rühren 85,1 ml N-Methylpiperaziη und 145 ml Triethylamin in 750 ml wasserfreiem
Benzol zu, während man die Temperatur durch Außenkühlung zwischen -5° und O0C hält.
- 19 609818/0977
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Nach Beendigung dieser Zugabe gibt man 0,5 g tert.-Butylcatechin
zu und läßt die Mischung unter Rühren bei Raumtemperatur 1 Stunde stehen. Die Reaktionsmischung wird
dann filtriert; die Lösungsmittel werden durch Eindampfen
bei 4O0C und 15 mm Hg entfernt und der Rückstand wird destilliert: Siedepunkt 100 bis 105°/0,4 mm Hg.
Auf diese Weise erhält man 57 g (50 %) 1-Acryloyl-4-methylpi
perazi η .
b) Copolymere zwischen Acryloylbenzotriazo! und 1-Acryloyl-4-methy1
piperaziη werden hergestellt, indem man die beiden
Monomeren im gewünschten Verhältnis in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Dioxan) löst, einen
Radi kai i ni ti ator (bei spielswei se Azo-bi s-i sobutyroni tri1)
zugibt und die Mischung unter einer inerten Atmosphäre 12 bis 24 Stunden bei 40 bis 8O0C hält. Die Copolymeren
werden dann durch Lösen der Reaktionsmischung mit überschüssigem n-Heptan isoliert.
Diese Copolymeren behandelt man dann mit Äthanolamin
und anschließend mit dem Imidazolid der Nicotinsäure, und j
zwar auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, ;
wodurch man Copolymere aus Verbindung I und 1-Acryloyl- ' 4-methylpiperaziη erhält. ;
In einem weiteren Fall erhält man bei Behandlung mit
N ,N-bis-(2-Hydroxyäthyl)-l,3-propandiamin und anschließendem
Arbeiten, wie unter Beispiel 2 beschrieben, die entsprechenden Copolymeren zwischen Verbindung II und
1-Acry1oy1-4-methylpiperaziη .
Auf gleiche Weise erhält man durch Behandeln mit Äthylendiamin
und Verarbeitung wie in Beispiel 3 beschrieben,
- 20 -
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■Copolymere aus Verbindung III.
Ausgehend von Copolymeren zwischen 1-Acryloylbenzotriazol
und N-Acryloylmorpholiη oder N-Vinylpyrrolidon , die auf
gleiche Weise wie zuvor im Falle des 1-Acryloyl-4-methylpiperazins
erwähnt, erhalten werden können, wobei man jedoch das 1-Acryloyl-4-methylpiperaziη durch derartige
Monomere ersetzt, und anschließendes Arbeiten, wie ausführlich
im vorstehenden Abschnitt beschrieben, erhält man die Copolymeren zwischen I, II oder III und N-Acryloyl
morpholin oder N-Vinylpyrrolidon.
Es erscheint Überflüssig, die Herstellung der zuvor erwähnten
Copolymeren besonders zu beschreiben, da die .. Herstellung dieser Produkte durch die hier angegebenen
Einzelheiten und die Beschreibung der Beispiele Nr. 1, 2 und 3 für den Fachmann auf der Hand liegt.
Copolymere zwischen Verbindung V und 1-Acryloyl-4-methylpiperazin,
N-Acryloylmoroholiη oder N-Vinylpyrrolidon
erhält man direkt aus (ß-Nicotinamidoäthyl)-methacryl- t
amid und diesen Monomeren durch radikalische Copolymerisation in geeigneten Lösungsmitteln, wie Methanol oder
oder Dioxan und Isolieren der Produkte durch Ausfällen mit überschüssigem Äther.
Zu einer Lösung von 17,3 g Poly-1-acryloylbenzotriazol"in
ml reinem und wasserfreiem Chloroform gibt man 22 g Äthylenglycolmononicotinat und 15 g Triäthylamin. Man läßt
die Mischung 24 Stunden in einer Inertgasatmosphäre bei 600C
. - 21 -
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stehen. Nach dieser Zeit wird das Produkt durch Verdünnen mit überschüssigem Äther zur Ausfällung gebracht und dann
filtriert und bei Raumtemperatur und 0,1 mm Hg getrocknet.
Auf diese Weise erhält man 22 g (99,5 %) Poly-(ß-nicotinoyl
oxyäthyl)acryl at der Formel:
-CHo-CH-
(IV)
Copolymere zwischen ß-Nicotinoyloxyäthylacryl at und 1-Acryl-j
4-methylpiperaziη, N-Acryloylmorpholiη oder N-Vinylpyrrolidon
erhält man, indem man dieselbe Arbeitsweise befolgt, jedoch von den wie in Beispiel 5 beschrieben erhaltenen entsprechenden
Copolymeren des 1-Acryloylbenzotriazo!s ausgeht. i
Eine Lösung von 19,424 g 1,4-bis-Acryloylpiperazin (hergestellt
gemäß F.Danusso, P.Ferruti und G.Ferroni, Chimica e Industrie 49, 271 (1967)) und 14,821 g N,N'-bis-Hydroxyäthyläthylendiamin
in 250 ml reinem Methanol wird 72 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
- 22 -
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Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung mit überschüssigem
Äther verdünnt, wodurch sich 34 g (99,3 %) Polymere der
Formel:
CH2-CH-C-N
-C-CH2-CH2-N-CH2-CH0-N -
CH.
1 <
CH. OH
'2 V CH9
CH2 OH
abtrennen.
Zu einer Lösung von 34 g des Polymeren in 250 ml reinem und wasserfreiem Chloroform gibt man 50 ml Triethylamin und anschließend
langsam in kleinen Portionen unter Rühren 45 g fein gepulvertes Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid zu. Nach
Beendigung dieser Zugabe gibt man weiterhin 40 ml Triäthyl- ! amin zu und läßt unter Rühren 8 Stunden stehen. i
Die Mischung wird mit weiteren 200 ml Chloroform verdünnt \
und die Lösung wird viermal mit Portionen zu jeweils 350 nil einer 10 %-igen wässrigen Natriumchloridlösung extrahiert.
Man filtriert die Chloroformphase und trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat; nachdem man das letztere abgetrennt
hat wird das Produkt durch Verdünnen mit einem großen Überschuß Äther ausgefällt.
Dann trocknet man das Produkt bei Raumtemperatur und 0,1 mm Hg Auf diese Weise erhält man 48,5 g (88 %) eines Polymeren der
Formel:
- 23 -
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CH9-CH9-C-N" N-C-CH9-CH9-N-CH9
CC
\
ι
C
C , C
-CH0-N-
CH9 ■ c |
CH2 |
CH9 ι C |
CH2 |
0 | 0 |
I | 1 |
C = O Λ r |
C=O |
CIX)
Eine Mischung, bestehend aus 20 g Dextran (Handelsprodukt
B.D.H. mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von
200 000 und 275 000), 100 g Nicotinoylchiorid-Hydrochlorid
und 500 ml Pyridin wird unter Rühren am Rückfluß gehalten,
bis eine klare Lösung erhalten ist.
Diese Lösung wird gekühlt, in überschüssiges destilliertes
Wasser gegossen und das ausgefällte, feste Produkt wird durch
Filtrieren abgetrennt. Dieses Produkt reinigt man dann durch Auflösen in Chloroform und Wiederausfällen mit überschüssigem
Äther, wodurch man 42 g (67,9 %) Dextran erhält, bei dem sämtliche
freien Hydroxyles die anfänglich vorhanden waren, mit
Nicotinsäure verestert wurden.
- 24 -
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Claims (24)
1. Polymere mit einem Molekulargewicht zwischen 1000 und
j 1 500 000, dadurch gekennzeichnet, daß sie Reste der
j Nicotinsäure enthalten, welche an die makromolekulare
! Struktur durch kovalente Bindungen gebunden sind, die
! in biologischer Umgebung unter Freisetzung von Nicotin-
! säure und nicht toxischen polymeren Resten allmählich
hydrolysiert v/erden.
2. Polymere gemäß Anspruch I5 dadurch gekennzeichnet, daß
die Nicotinsäurereste über Amid- oder Esterbindungen
an die makromolekulare Struktur gebunden sind.
3. Polymere gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die makromolekulare Struktur aus Polyacrylamid, Polymethacrylamid,
Polyacrylsäure oder Polymethacrylsäure
besteht.
4. Polymere gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß '
die Nicotinsäurereste an die makromolekulare Struktur
durch Hydroxyalkylketten oder Aminoalkylketten, die auf
das Polyacrylrückgrad aufgepfropft sind, gebunden sind.
5. Polymere gemäß Anspruch1 3, dadurch gekennzeichnet, daß
sie durch Copolymerisation mit stark hydrophilen Monomeren wasserlöslich gemacht sind.
6. Polymere gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
es sich bei den stark hydrophilen Monomeren um 1-Acryloyl-4-methylpiperazin,
N-Acryloylmorpholin, N-Vinylpyrrolidon,
handelt.
- 25 -·
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•aw·
7. Polymere gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die makromolekulare Struktur aus einem Polyamidoamin
besteht. ·
besteht. ·
8. Polymere gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
das Polyamidoamiη ein Copolymeres aus bis-Acrylami den
und Hydroxyl alkylaminen ist.
9. Polymere gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
die bis-Acrylami de ausgewählt sind unter bis-Acryloylpiperazin
und aliphatischen bis-Acrylamiden der Formel
CH2 = CH - CO - N - (CH2)n- N-CO - CH = CH2
R1 R2
worin η =1 bis 6 und R, und R„, die untereinander
gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, und die
Hydroxyalkylamine ausgewählt sind unter Hydroxyalkylmonoaminen und Hydroxyalkyldiaminen der Formel:
gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, und die
Hydroxyalkylamine ausgewählt sind unter Hydroxyalkylmonoaminen und Hydroxyalkyldiaminen der Formel:
R1-NH- (CH2)n - NH - R2
worin η = 1 bis 6 und R1 und R_, die untereinander
gleich oder verschieden sind, Hydroxyalkylgruppen darstellen.
gleich oder verschieden sind, Hydroxyalkylgruppen darstellen.
10. Polymere gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
die Nicotinsäurereste über Hydroxyalkylketten an die
Polyamidoaminstruktur gebunden sind.
Polyamidoaminstruktur gebunden sind.
- 26 609818/0977
11. Polymere gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Copolymerisation mit lyophilen Monomeren wasserlöslich
gemacht sind.
12. Polymere gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die makromolekulare Struktur ein Polysaccharid ist.
13. Polymere gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß
das Polysaccharid durch Polymerisation von Dextran erhalten
ist.
14. Polymere gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß
die Nicotinsäurereste über Bindungen des Estertyps direkt
an die Hydroxylgruppen des Polysaccharids gebunden sind.
15. Verfahren zur Herstellung von Polymeren mit einem Molekulargewicht
zwischen 1000 und 1 500 000, die Reste der Nicotinsäure enthalten, welche an die makromolekulare
Struktur über kovalente Bindungen gebunden sind, die in biologischer Umgebung unter Freisetzung von Nicotinsäure
und nicht toxischer polymerer Reste allmählich hydrolysiert werden, dadurch gekennzeichnet, daß man
zuerst durch Polymerisation ein makromolekulares Rückgrad
herstellt und dieses direkt oder durch zuvor auf; das makromolekulare Rückgrad aufgepfropfte reaktive Ketten
mit Nicotinsäure oder mit einem seiner reaktiven Derivate umsetzt.
16. Verfahren zur Herstellung von Polymeren mit einem Molekulargewicht
zwischen 1000 und 1 500 000, die Reste der Nicotinsäure enthalten, welche an die makromolekulare
Struktur über kovalente Bindungen gebunden sind, die in biologischer Umgebung allmählich unter Freisetzung
- 27 -
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von Nicotinsäure und nicht toxischen polymeren Resten
hydrolysiert werden, dadurch gekennzeichnet, daß man
zuerst monomere Einheiten, bestehend aus dem Nicotinsäurerest und dem polymerisi erbaren Monomeren herstellt
und die so erhaltenen neuen Monomeren unter geeigneten Bedingungen polymerisiert.
17. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
daß man
a) eine makromolekulare Polyacryl- oder Polymethacrylstruktur
herstellt, die aktivierte Amid- oder Estergruppen enthält;
b) das so erhaltene Polymere mit einem Al kyl endi ami ir,
einem Alkylenhydroxyamiη oder mit einem Alkylenglycol
umsetzt;
c) die freien Hydroxyl- oder Aminogruppen des neuen \
Polymeren mit einem reaktiven Derivat der Nicotinsäure, das ausgewählt ist unter Nicotinoylchiorid , :
Nicotinoylchiorid-Hydrochlorid, Nicotinoylimidazol , j
Äthylnicotinat, umsetzt. ,
18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet;
daß man die makromolekulare Acryl- oder Methacrylstruktur
durch Copolymerisation der monomeren Acryl einheiten
mit lyophilen Monomeren, die insbesondere ausgewählt sind unter 1-Acryloyl-4-methyl piperaziη, N-Acryloylmorpholin,
N-Vinylpyrrolidon, herstellt.
19. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
daß man ■
- 28 -
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. a) eine makromolekulare Polyamidoaminstruktur herstellt,
die Alkyienseitenketten mit freien terminalen
Hydroxylgruppen enthält;
b) die freien Hydroxylgruppen des Polymeren mit einem reaktiven
Derivat der Nicotinsäure, ausgewählt unter
Ni coti noylchiorid , Nicotinoylchlori d-Hydro chi orid ,
Nicotinoylimidazo!, Äthylnicotinat, umsetzt.
20. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
daß man
a) eine makromolekulare Polysaccharidstruktur herstellt;
b) die freien Hydroxylgruppen des Polysaccharids mitein
em reaktiven Derivat der Nicotinsäure, das insbesondere
ausgewählt 1st unter Nicotinoylchlorid,
Nicotinoylchlorid-Hydrochlori d, Nicotinoylimidazo!,
Äthylnicotinat, umsetzt.
21. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, ;
daß man ;
a) monomere Einheiten durch Reaktion eines reaktiven Derivats der Nicotinsäure mit einem Di ami η, Hydrofcyamin
oder mit einem Alkylenglycol und anschließend
durch Reaktion des so erhaltenen Produkts mit einem Acryl- oder Methacrylderivat, welches aktivierte
Amid- oder Estergruppen enthält, herstellt;
b) die so erhaltenen Vinyl monomeren mit lyophi1isierenden
Monomeren unter radikalischen Polymerisationsbedingungen polymerisiert oder copolymerisiert.
- 29 -
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22. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
daß man
a) monomere Einheiten durch Reaktion eines reaktiven Derivats der Nicotinsäure mit einem Hydroxyalkylmonoamin
oder mit einem Hydroxyalkyldiamiη herstellt;
b) die so erhaltenen monomeren Einheiten mit einem bis-Acrylamid und, gewünschtenfalls, mit lyophili- :
sierenden Monomeren, in Lösung copolymerisiert.
23. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
daß man
a) monomere Einheiten durch Reaktion von Dextran mit einem reaktiven Derivat der Nicotinsäure herstellt;
b) die so erhaltenen monomeren Einheiten polymerisiert.
24. Therapeutische Mittel, enthaltend therapeutisch wirksame
Dosen an Polymeren gemäß einem der Ansprüche : 1 bis 14.
21/V. - 30 -
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