DE2539300A1 - Verfahren zur herstellung von 11-methyl-steroiden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 11-methyl-steroidenInfo
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Description
Unsere Nr. 20 109 Ka/tk
G.D. Searle & Co.
Skokie, 111., V.St.A.
Skokie, 111., V.St.A.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Totalsynthese von 11-Methyl-Steroiden. Eine Vielzahl solcher
Verbindungen ist bereits in der Technik bekannt, und die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und praktisches
Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 6-Alkoxy-3»i*-dihydro-l(2H)-naphthalinon,
wobei der Alkoxyrest
von 1 bis k Kohlenstoffatome enthält, mit einer Dialkylaminomethylvinyl-Organometallverbindung, wobei die Alkylreste von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, umgesetzt und das dabei erhaltene 6-Alkoxy-l-dialkylaminomethylvinyll»2,3,^-tetrahydro-l-naphthalinol anschließend dehydratisiert und quaternisiert, wobei das entsprechende 6-Alkoxy-l-dialkylaminomethylvinyl-3,4-dihydronaphthalin
als quaternäres Ammoniumsalz erhalten wird. Die Umsetzung dieses Materials mit einem 2-Alkylcyclopentan-l,3-dion,
von 1 bis k Kohlenstoffatome enthält, mit einer Dialkylaminomethylvinyl-Organometallverbindung, wobei die Alkylreste von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, umgesetzt und das dabei erhaltene 6-Alkoxy-l-dialkylaminomethylvinyll»2,3,^-tetrahydro-l-naphthalinol anschließend dehydratisiert und quaternisiert, wobei das entsprechende 6-Alkoxy-l-dialkylaminomethylvinyl-3,4-dihydronaphthalin
als quaternäres Ammoniumsalz erhalten wird. Die Umsetzung dieses Materials mit einem 2-Alkylcyclopentan-l,3-dion,
609812/090A
wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten,
in Gegenwart von Natriummethoxid und Hexamethylphosphoramid
führt zu dem 13ß-Alkyl-3-alkoxy-ll-methylen-8,l4-secogona-l,3,5(10),8-tetraen-l4,17-dion,
welches anschliessend zur Herstellung eines 13ß-Alkyl-3-alkoxy-ll-methylengona-l,3,5(10),8,l4-pentaen-17-on
in der dl-Porm in Gegenwart einer geeigneten Protonenquelle erhitzt wird.
Die nachfolgenden Reduktionen der 8,11- und 14-ungesättigten
Bindungen und der 17-Keto-Gruppen führt zu dl-13ß-Alkyl-3-alkoxy-llß-methylgona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol.
Die Reihe der Reaktionen, die von dem vorstehend beschriebenen Verfahren umfaßt wird, wird durch die folgenden
Gleichungen veranschaulicht.
Alkyl-0
(D
Alkyl ^
+ ^N-CH2-C-M
+ ^N-CH2-C-M
Alkyl^
(ID
\f-
Alkyl-0
CH-
Alkyl
C-CH2?N-A-lkyl dehgdrati_sieren
1 I ' quaternisderen
A. - " '
A.lkyl < Halogen θ
Alkyl
(IV)
(III)
-Oase
M (ν)
609812/0904
Alkyl 0
Alkyl,
Alkyl-0
Alky1-0'
(VI)
(VII)
Alkyl
Alkyl-0
Reduktionen
(VIII)
Jede der einzelnen Stufen in dem vorstehend beschriebenen Gesamtverfahren folgt bekannten Arten von organischen
Reaktionen, jedoch ist ihre Gesamtkombination ein neues
und praktisches Verfahren zur Herstellung der gewünschten Produkte. So umfaßt die erste Stufe die Reaktion eines
OC-Tetralons (I) mit einem organometallischen Reagens (II),
vorzugsweise einer Organolithiumverbindung oder eines
Grignard-Reagens, wie z.B. eine Magnesiobromidverbindung.
Wie es bei solchen Materialien üblich ist, wird die Reaktion üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel bei
tiefer Temperatur durchgeführt, wobei ein Ätherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,besonders bevorzugt ist. Das resultierende
Aminoalkohol-Additionsprodukt (III) wird anschließend
s 609812/0904
der Dehydrätation und Quaternisierung unter Bildung eines
quaternären Ammonium-olefins (IV) unterworfen. Die genaue
Reihenfolge, in welcher diese beiden Stufen durchgeführt werden, ist nicht signifikant, so daß zuerst dehydratisiert
und anschließend quaternisiert werden kann oder zunächst quaternisiert und dann dehydratisiert werden kann.
Das Endprodukt, das dabei jeweils erhalten wird, ist das gleiche. Zur Quaternisierung wird das Amin üblicherweise
mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkyl-toluolsulfonat
nach Standardverfahren behandelt. Soweit es die Dehydratisierung
betrifft, werden wieder Standardreagentien verwendet, wobei Essigsäureanhydrid besonders nützlich ist.
Die resultierende quaternäre Ammoniumverbindung wird anschließend unter alkalischen Bedingungen mit dem Alkylcyclopentandion
(V) unter Bildung des entsprechenden 8,14-Secogonatetraendion (VI) umgesetzt. Zur Durchführung
dieser Art von Reaktion sind mehrere Methoden verfügbar. So kann z.B. das quaternäre Ammoniumsalz in das entsprechende
Hydroxid durch Hindurchleiten durch ein Ionenaustauscherharz oder durch Reaktion mit Silberoxid überführt
werden. Eine andere Methode zur Durchführung der Reaktion verwendet eine Lösung des Cyclopentandions und Natriummethoxid
in Methanol. Dies wird anschließend mit einer geeigneten Protonenquelle, wie p-Toluolsulfonsäure zur Erzielung
von Cyclisierung und Erzielung des tetracyclischen Systems (VII) behandelt. Die resultierende Verbindung
wird anschließend reduziert, um das gewünschte End-Östratrien (VIII) zu erzielen. Zur Vervollständigung dieser
Reaktion sind mehrere verschiedene Schritte möglich, die geeignete katalytische Hydrierung und chemische Reduktion
anwenden. So kann das 17-Keton zum entsprechenden Alkohol
durch Standardverfahren entweder vor irgendeine der olefinischen Doppelbindungen reduziert wurde oder nachdem
Doppelbindungen eine oder mehrere oder alle olefinischen/reduziert wurden,
reduziert werden oder das Keton kann ebenfalls zur gleichen
609812/0904
Zeit wie die olefinischen Doppelbindungen reduziert werden.
Dieses resultierende Produkt besitzt selbst östrogene
Wirksamkeit oder kann weiter zu dem entsprechenden 17-Keton oder den entsprechenden17~Hydroxy-17-äthinyl-Verbindung,
welche ähnliche östrogene Wirksamkeit besitzt, Oberführt werden. Die angezeigten Produkte des erfindungsgemäßen
Verfahrens können ebenfalls als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen Verbindungen , die progestationale
Wirksamkeit besitzen, verwendet werden. Dies wird erreicht durch Einführung einer 17-Alkinyl-Gruppe und
Reduktion des Α-Ringes des aromatischen Systems unter Erzielung eines 3-Keto-4-ungesättigten-Steroidsystems, eines
4-ungesättigten-Steroid-3J17-diol-Systems oder eines
4-ungesättigten-Steroid-3,17-diol-diester-Systems.
Verfahren zur Herstellung solcher weiteren Verbindungen wurden, ausführlich in der Literatur beschrieben. Im Falle
der 13-Methy!-Verbindungen beziehen sich die Offenbarungen
des Standes der Technik lediglich auf eine Einzelverbindung, nicht auf ein dl-Gemisch, jedoch sind die dort verr
wendeten Verfahren und beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften ebenfalls anwendbar auf die dl-Verbindung.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Verfahren
Gemäß dem/von Bar, Marcinal und Marcinal-LeFevre, Bull. Soc. Chim. (Frankreich) 1972, 2484, wurde ein Grignard-Reagens unter Verwendung von 40 Teilen 2-Brom-N,N-dimethylallylamin, 6 Teilen Magnesium und 300 Volumenteilen Tetra-
Gemäß dem/von Bar, Marcinal und Marcinal-LeFevre, Bull. Soc. Chim. (Frankreich) 1972, 2484, wurde ein Grignard-Reagens unter Verwendung von 40 Teilen 2-Brom-N,N-dimethylallylamin, 6 Teilen Magnesium und 300 Volumenteilen Tetra-
* (vgl. auch die DT-OS 15 93 444, DT-OS 15 93 468 und
DT-OS 16 18 980)
609812/0904
hydrofuran hergestellt. Die resultierende Lösung wurde
auf 0 bis 5°C gekühlt und innerhalb einer Zeitspanne von etwa 15 Minuten mit 26,5 Teilen 6-Methoxy-3,^-dihydro?
l(2H)-naphthalinon, gelöst in 100 Volumenteilen Tetrahydrofuran, versetzt . Das resultierende Reaktionsgemisch wurde
etwa 1 Stunde bei Rückflußtemperatur erhitzt. Anschliessend wurde durch Destillation unter vermindertem Druck
partiell konzentriert. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Äther verdünnt, und das resultierende organische Gemisch
wurde mit 300 Volumenteilen eiskaltem gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid behandelt. Das Zweiphasensystem wurde
zweimal mit Äther extrahiert und die Ätherlösungen wurden vereinigt, anschließend mit 5 tigern wäßrigem Ammoniumhydroxid
und schließlich zweimal mit Wasser gewaschen. Das Trocknen der organischen Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat
und die Entfernung des Lösungsmittels ergab das gewünschte Produkt, 1-(1-Dimethylaminomethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-l-naphthalinol.
Nach öhromatographischer Reinigung des Produktes an basischem Aluminiumoxid
und Elution mit 10 % Äther in Benzol wurden UV-Absorptionsmaxima
bei etwa 276 und 283 Millimikron mit molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 1620 bzw. 1570 beobachtet.
Eine Lösung, die 15 Teile rohes l-(i-Dimethylaminomethylvinyl)-l,2,3,M-tetrahydro-6-methoxy-l-naphthalinol,
welches etwa 50 % 6-Methoxy-3,^-dihydro-l(2H)-naphthalinon enthielt,
gelöst in *i00 Volumenteilen Äther, enthielt, wurde mit
20 Teilen Methyljodid versetzt. Die resultierende Lösung
wurde etwa 5 Tage im Dunklen gelagert. Während dieser Zeit trennte sich das Produkt langsam ab. Der resultierende
Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus
Methanol-Äther unter Erzielung von 1-(1-Dimethylaminomethyl-
609812/0904
vinyl) -1,2,3, k-t etrahydro-6-methoxy-l-naphthalinol-methjodid
mit einem Schmelzpunkt von etwa l40 bis 1440C umkristallisiert
«
Es wurden UV-Absorptionsmaxima bei etwa 220, 275 und 283 Millimikron mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten
von etwa 23 200, 2780 bzw. 251JO beobachtet.
Eine Suspension, bestehend aus 4,03 Teilen 1-(1-Dimethylaminomethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-l-naphthalinol-methjodid
in 25 Volumenteilen Essigsäure und 1 VoIumenteil Essigsäureanhydrid, wurde etwa 16 Stunden gerührt,
und die resultierende Lösung wurde anschließend unter vermindertem Durck und Erzielung eines verbleibenden Feststoffes
konzentriert. Dieses Material wurde in Methanol gelöst und bis zur beginnenden Trübung mit Wasser versetzt.
Das resultierende Gemisch wurde anschließend zur Trockne konzentriert und der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol
umkristallisiert, wobei l-(l-Dimethylaminomethylvinyl)-3,4-dihydro-6-methoxynaphthalin-methjodid
mit einem Schmelzpunkt von etwa 175 bis 178°C erhalten wurde. Diese Verbindung zeigte UV-Absorptionsmaxima bei etwa 218 und 268
Millimikron mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 27 560 bzw. 10 000.
Eine Lösung, die 326 Teile 2-Brom-N,N-dimethylallylamin in 1200 Volumenteilen Hexan enthielt, wurde bei -40°C mit
einer Lösung, enthaltend 2 Moläquivalente n-Butyllithium in Hexan,innerhalb einer Zeitspanne von etwa 45 Minuten
60981 2/0904
versetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde etwa
30 Minuten länger gerührt. Nach Beendigung dieser Zeit wurde bei einer Temperatur zwischen -40 und -300C eine
Lösung, die 300 Teile 6-Methoxy-3,i»-dihydro-l(2H)-naphthalinon
in I5OO Volumenteilen Benzol enthielt, zugesetzt.
Anschließend ließ man dieses Gemisch auf etwa 00C erwärmen
und versetzte es vorsichtig mit 500 Teilen Wasser. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mehrere Male mit
Wasser gewaschen und mit 10 %iger Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte wurden mit Äther gewaschen, dann auf
0°C gekühlt und durch Zusatz von kaltem wäßrigem 50 iSigem
Natriumhydroxid stark basisch gemacht. Das so freigesetzte Amin wurde in den Äther extrahiert und die Ätherlösung
wurde mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid und anschließend mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen.
Die organische Lösung wurde anschließend über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch
Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde anschließend unter vermindertem Druck von 0,3 mm
bei einem Siedepunkt von 1Ί3 bis l48°C unter Erzielung des
reinen Amins, l-(l-Dimethylaminomethylvinyl)-3,1l-dihydro-6-methoxynaphthalin,
welches ein UVTAbsorptionsmaximum bei 273 Millimikron mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten
von etwa 10 900 aufwies, destilliert. Die überführung des Amins in das entsprechende Hydrochl.orid ergab
ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 175 bis 176°C.
Eine Lösung von I60 Teilen l-(l-Dimethylaminomethylvinyl)-3,4-dihydro-6-methoxynaphthalin
in 3000 Volumenteilen
60981 2/0 90 Λ
Benzol wurde mit 100 Teilen Methyljodid versetzt. Das resultierende
Reaktionsgemisch wurde etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende kristalline
Produkt wurde abfiltriert, auf dem Filter mit Benzol gewaschen und getrocknet, wobei 1-(1-Dimethylaminomethylvinyl)-3,4-dihydro-6-methoxynaphthalin-methjodid
mit einem Schmelzpunkt bei etwa l80 bis l82°C erhalten wurde. Die Verbindung zeigte UV-Absorptionsmaxima bei etwa 218 und
269 Millimikron mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten
von etwa 28 000 bzw. 10 200.
Eine Lösung von 68,8 Teilen l-(l-Dimethylaminomethylvinyl)-3,4-dihydro-6-methoxynaphthalin
und 80 Teilen Methyl-ptoluolsulfonat in 1700 Volumenteilen Benzol wurde etwa
3 Tage bei Raumtemperatur gelagert. Nach Beendigung dieser Zeit wurden 200 Volumenteile Cyclohexan zugesetzt und die
Lösung wurde auf etwa 0 bis 5°C gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und
getrocknet, wobei l-(l-Dimethylaminomethylvinyl)-3,4-dihydro-6-methoxynaphthalin
als quaternäres Ammoniumsalz mit Methyl-p-toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von
etwa 148 bis 150°C erhalten wurde.
Eine Lösung, die 41,5 Teile l-(l-Dimethylaminomethylvinyl)-3,4-dihydro-6-methoxynaphthalin
als quaternäres Ammoniumsalz mit Methyl-p-toluolsulfonat, gelöst in 200 Volumenteilen
50 jSigem wäßrigem Methanol, enthielt, wurde durch
eine Ionenaustauscherkolonne, die 100 Teile Amberlite IRA 400-Ionenaustauscherharz in Hydroxidform enthielt, ge-
609812/Q9Q4
leitet, wobei die Säule anschließend mit 50 tigern wäßrigem
Methanol eluiert wurde, bis die Eluantien nicht mehr alkalisch waren. Diese Lösung wurde anschließend mit 12
Teilen 2-Methylcyclopentan-l,3-dion versetzt und diese
Lösung wurde zu einem kleinen Rückstand konzentriert und mit 250 Voiumenteilen Benzol versetzt. Das resultierende
Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und^das Reaktionswasser wurde kontinuierlich abgetrennt. Zu diesem
Zeitpunkt wurden 200 Volumenteile Diäthylenglycoldimethyläther, 400 Volumnjeteile Xylol und 5 Volumenteile Triäthylamin
zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde langsam destilliert, bis die Temperatur des Gemisches 135°C erreichte.
Zu diesem Zeitpunkt wurde das Gemisch etwa 20 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt und anschließend
unter vermindertem Druck auf einen kleinen Rückstand konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in Benzol
extrahiert und die Benzolschicht wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünntem wäßrigem
Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen.. Das Trocknen dieser Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat
und das anschließende Konzentrieren zur Trockne unter vermindertem Druck ergab das rohe Produkt, welches durch
Umkristallisätion aus Cyclohexan und anschließend aus
Methanol gereinigt wurde, wobei 3-Methoxy-ll-methylen-8,l4-secoöstra-l,3,5(10),8-tetraen-l4,17-dion
mit einem Schmelzpunkt von etwa 8l bis 82°C und einem UV-Absorptionsmaximum
von etwa 274 Millimikron mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 10 400 erhalten wurde.
Eine Lösung, die 452 Teile 2-Methyl-cyclopentan-l,3-dion,
gelöst in 100 Volumenteilen Methanol, enthielt, wurde mit
60981 2/0904
7539300
2,l8 Teilen Natriummethoxid versetzt. Dieses Gemisch
wurde anschließend mit 750 Volumenteilen trockenem Xylol versetzt, und das Gemisch wurde langsam destilliert, bis
der Siedepunkt etwa 1380C erreichte. Das Gemisch wurde gekühlt und mit 11,42 Teilen l-(l-Dimethylaminomethylvinyl)-3,4-dihydro-6-methoxynaphthalin-methjodid
und 25 Volumenteilen Hexamethylphosphoramid versetzt. Dieses Gemisch wurde zum Siedepunkt erhitzt und etwa 50 Volumenteile Destillat
wurden aufgefangen. Das Erhitzen unter Rückfluß wurde etwa 20 Stunden fortgesetzt. Am Ende dieser Zeit
wurde das Gemisch gekühlt, mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, 5 tigern wäßrigem Natriumbicarbonat und erneut mit
Wasser gewaschen. Das Trocknen dieser Lösung über wasserfreiem
Natriumsulf at , und die Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck ergab einen
Rückstand, der durch Chromatographie an Silikagel und schließlich durch Kristallisation aus Methanol gereinigt
wurde, wobei 3-Methoxy-ll-methylen-8,l4-secoöstra-I,3,5(10),8-tetraen-l4,17-dion
mit einem Schmelzpunkt von etwa 81 bis 82°C und einem UV-Absorptionsmaximum von etwa
275 Millimikron mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 10 200 erhalten wurde.
Eine Lösung, die 13»3 Teile l-(l-Dimethylaminomethylvinyl)-3,4-dihydro-6-methoxynaphthalin-meth,Jodid
in 200 Volumenteilen Methanol und 1 Volumenteil Wasser enthielt, wurde mit 4,1 Teilen Silberoxid versetzt, und das resultierende
Reaktionsgemisch wurde etwa 2 Stunden gerührt. Nach Beendigung dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch in ein
Gefäß filtriert, das 4 Teile 2-Methylcyclopentan-l,3-dion
enthielt. Die resultierende Lösung wurde zu einem kleinen
609812/0904
Volumen konzentriert und mit 500 Volumenteilen Xylol, 5 Volumenteilen Hxamethylphosphoramxd und 5 Volumenteilen
Triäthylamin versetzt. Etwa 50 Volumenteile des Lösungsmittels wurden durch Destillation entfernt und das resultierende
Reaktionsgemisch wurde etwa 20 Stunden gelinde bei Rückflußtemperatur erhitzt und anschließend gekühlt.
Diese Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 5 J»iger Salzsäure,
Wasser, 5 tigern wäßrigem Natriumbicarbonat und erneut
mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde das Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem
kleinen Rückstand konzentriert. Die Kristallisation des Rohproduktes aus Methanol ergab 3-Methoxy-ll-methylen-8,l4-secoöstra-l,3,5(10),8-tetraen-l4,17-dion
mit einem Schmelzpunkt bei etwa 8l bis 82°C und einer UV-Absorption bei etwa 27^ Millimikron mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 10 400.
Eine Lösung, die durch Erhitzen von 2,85 Teilen p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat
in 1IOO Volumenteilen Benzol unter einem Wasserseparator unter Rückfluß erhalten wurde, wurde
auf Raumtemperatur gekühlt und langsam einer gekühlten Lösung aus 4,7 Teilen 3-Methoxy-ll-methylen-8,l4-secoöstra-1,3,5(10),8-tetraen-l4,17-dion
in 50 Volumenteilen Toluol zugesetzt, während die Temperatur bei etwa 0 bis 50C aufrechterhalten
wurde. Etwa 10 Minuten nach Vervollständxgung des Zusatzes wurden 100 Teile Eiswasser zugesetzt. Die
organische Schicht wurde abgetrennt und mehrere Male mit Wasser und dann mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen.
Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter
verbindertem Druck wurde das Rohprodukt erhalten, welches
durch Triturieren mit Methanol gereinigt wurde. Nach Um- .
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kristallisation aus Methylenchlorid-Methanol wurde dl-3-Methoxy-ll-methylenöstra~l,3,5(10),8,l4-pentaen-17-on
mit einem Schmelzpunkt bei etwa I6l bis I63 C und UV-Absorptionsmaxima
bei etwa 246, 255» 325» 313 und 338 Millimikron mit molekularen Extinktionskoeffizienten von
etwa 15 200, 12 700, 23 700, 20 400 bzw. 19 300 erhalten.
EinerLösung von 2,32 Teilen dl-3-Methoxy-ll-methylenöstra-I,.3,5(10),8,l4-pentaen-17-on
in 20 Volumenteilen Benzol und 50 Volumenteilen Xther wurden 5 Volumenteile 0,9 m
Lithiumaluminiumhydrid und Äther zugesetzt. Nach einer Zeitspanne von 10 Minuten wurde überschüssiges Reduktionsmittel
durch eine Reaktion mit Wasser zersetzt, und das resultierende Gemisch wurde zuerst mit 5 ?iger Salzsäure
und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurden die Lösungsmittel durch Destillation
unter vermindertem Druck entfernt,und der resultierende Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei
das Methanol-Solvat von dl-3-Methoxy-ll-methylenöstra-l,3,5
(10),8,l4-pentaen-17ß-ol mit einem Schmelzpunkt von etwa
102 bis 1100C erhalten wurde. Die Umkristallisation aus
siedendem Hexan und anschließend aus Äther ergab das reine Produkt, das bei 120 bis 124°C schmolz und UV-Absorptionsmaxima
bei etwa 248, 257, 312, 325 und 339 Millimikron
mit molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 12 900, 11 000, 16 900, 19 000 bzw. 15 400 aufwies.
Eine Lösung, die 0,41 Teile dl-3-Methoxy-ll-methylenSstra-I,3,5(10),8,l4-pentaen-17ß-ol
und 40 Volumenteile Benzol
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- i4 -
enthielt, wurde bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 0,05 Teilen eines Katalysators von 5 %
Palladium-auf-Calciumcarbonat geschüttelt, bis 1 Äquivalent
Wasserstoff absorbiert war. Am Ende dieser Zeit wurde der Katalysator durch Filtration und das Lösungsmittel durch
Destillation entfernt. Die Umkristallisation des Rückstandes aus wäßrigem Methanol ergab dl-3-Methoxy-llß-methylöstra-l,3,5(10),8(l4),9(ll)-pentaen-17/3-ol
mit einem Schmelzpunkt von etwa 124 bis 127°C und UV-Absorptionsmaxima
bei etwa 244, 285 und 250 Millimikron mit einem
molekularen Extinktionskoeffizienten von 20 800, 7600 bzw. 20 500.
Eine Lösung aus 0,312 Teilen dl-3-Methoxy-llß-methylöstra^
1,3,5(10),8(14),9(ll)-pentaen-17ß-ol und 20 Volumenteilen
Benzol wurde bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 0,156 Teilen eines Katalysators aus 5 %
oxid
Palladium-auf-Aluminium/mit Wasserstoff geschüttelt. Nachdem die Wasserstoffaufnähme beendet war, wurde der Katalysator durch Filtration und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Umkristallisation aus wäßrigem Methanol gereinigt, wobei dl-3-Methoxy-llß-methylöstra-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol mit einem Schmelzpunkt von etwa 158 bis l6l°C und UV-Absorptions maxima bei etwa 270 und 278 Millimikron mit molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 13 600 bzw. 13 900 erhalten wurde.
Palladium-auf-Aluminium/mit Wasserstoff geschüttelt. Nachdem die Wasserstoffaufnähme beendet war, wurde der Katalysator durch Filtration und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Umkristallisation aus wäßrigem Methanol gereinigt, wobei dl-3-Methoxy-llß-methylöstra-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol mit einem Schmelzpunkt von etwa 158 bis l6l°C und UV-Absorptions maxima bei etwa 270 und 278 Millimikron mit molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 13 600 bzw. 13 900 erhalten wurde.
Eine Lösung, die 1,48 Teile dl-3-Methoxy-ll-methylenöstra-I,3,5(10),8,l4-pentaen-17ß-ol
in 50 Volumenteilen Äthanol
609812/09(H
enthielt, wurde in Gegenwart von 0,7^ Teilen eines Katalysators
von 5 % Palladium-auf-Aluminiumoxid bei Raumtemperatur
und Atmosphärendruck mit Wasserstoff geschüttelt, bis 2 Äquivalente Wasserstoff absorbiert waren. Am Ende dieser
Zeitspanne wurde der Katalysator durch Filtration und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Die Reinigung
des rohen Produktes aus Methanol ergab dl-3-Methoxyllß-methylösfcra-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol
mit einem Schmelzpunkt von etwa 159 bis l6l°C und UV-Absorptionsmaxima bei etwa 270 und 278 Millimikron mit molekularen
Extinktionskoeffizienten von etwa 13 600 bzw. 13 900.
Eine Lösung aus 0,55 Teilen Natriummetall und etwa 50 Volumenteilen
wasserfreiem wäßrigem Ammoniak wurde mit einer Lösung von 0,253 Teilen dl-3-Methoxy-llß-methylöstra-l,3,5
(10),8-tetraen-17ß-ol in 5 Volumenteilen Anilin und 20
Volumenteilen Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 30 Minuten gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne
wurde 1 Teil festes Ammoniumchlorid zugesetzt. Anschließend ließ man den Ammoniak abdampfen. Der Rückstand
wurde etwa 1 Stunde bei etwa 60°C unter einem Stickstoffstrom in einem Dampfbad erhitzt. Wenn das Gemisch Raumtemperatur
erreichte, wurden 50 Volumenteile 5 ^iger Salzsäure
zugesetzt, und das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Kristallbildung vollständig war. Die Kristalle wurden abfiltriert
und,gut mit Wasser gewaschen und anschließend durch Umkristallisation aus wäßrigem Methanol gereinigt,
wobei dl-3-Methoxy-llß-methylöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol
mit einem Schmelzpunkt von etwa 1^3 bis l45°C und UV-Abs
orptionsmaxima bei etwa 279 und 288 Millimikron mit molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 1920 bzw. l88O
erhalten wurde.
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253930Ü
Beispiel l6 -
Eine Lösung, die 0,132 Teile dl-3-Methoxy-ilß-methylöstral,3,5(10)-trien-17ß-ol
in 10 Volumenteilen Aceton enthielt, wurde etwa 2 Minuten mit einem leichten Überschuß von
8 η Chromsäurelösung behandelt. Am Ende dieser Zeit wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und der resultierende Feststoff
wurde durch Filtration isoliert und anschließend aus Methanol umkristallisiert, wobei di-3-Methoxy-llß-methylöstra-l,3,5(10)-trien-17-on
mit einem Schmelzpunkt, von etwa 150 bis 153°C und UV-Absorptionsmaxima bei etwa 277
und 286 Millimikron mit molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 2000 bzw. 19^0 erhalten wurde.
Eine Lösung von 13 Teilen l-(l-Dimethylaminomethylvinyl)-3,^-dihydro-6-methOxynaphthalin-methjodid
in 200 Volumenteilen Methanol und 1 Teil Wasser wurde auf 0,5°C gekühlt
und mit 11,5 Teilen Silberoxid versetzt. Das resultierende
Gemisch wurde etwa 3 Stunden gerührt und der gebildete Feststoff wurde durch Filtration entfernt» Zu diesem Zeitpunkt
wurden 5 Teile 2-Äthylcyclopentan-i,3-dion dem FiI-trat
zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde auf ein kleines Volumen konzentriert und mit 400 Volumenteilen
Xylol zusammen mit 2 Volumenteilen Hexamethylphosphoramid und 5 Volumenteilen Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung des Wassers und des Methanols
in einer Menge von etwa 50 Volumenteilen langsam destilliert, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde etwa 20 Stunden
bei Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Kühlen wurde dieses Gemisch mit Wasser, 5 /Siger Salzsäure, Wasser, 5 tigern
wäßrigem Natriumbicarbonat und dann erneut mit Wasser ge-
60981 2/0904
waschen. Das Trocknen dieser Lösung über wasserfreiem.
Natriumsulfat und anschließende Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Kristallisation des
resultierenden Rückstandes aus Methanol ergab reines 13ß-Äthyl-3-methoxy-ll-methylen-8, 14-secogona-l, 3,5 (10), 8-tetraen-l4,17-dion
mit einem Schmelzpunkt bei etwa 100 bis 100,50C und einem UV-Absorptionsmaximum bei etwa 273 Millimikron
mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 11 100.
Eine Lösung, die durch Erhitzen von 2,78 Teilen p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
und 400 Volumenteilen Benzol unter Rückfluß und unter Verwendung eines Wasserabscheiders und
anschließendes Destillieren von etwa 100 Volumenteilen erhalten wurde, wurde gekühlt und anschließend einer bei
00C befindlichen Lösung aus 4,76 Teilen 13ß-Äthyl-3-methoxyll-methylen-8,14-secogona-l,
3,5(10),8-tetraen-l4,17-dion
in 75 Volumenteilen Toluol zugesetzt. Die Temperatur wurde während der Zugabe bei 0 bis 5°C aufrechterhalten. Nach
etwa 15 Minuten wurden 100 Volumenteile Eiswasser zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit
kalten Wasser und anschließend mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat
wurden die Lösungsmittel unter partiellem Vakuum bei etwa 30°C entfernt und der resultierende Rückstand
wurde in Benzol gelöst und durch eine kurze Silikagel-Säule
geleitet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der resultierende Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wobei
dl-13ß-Äthyl-3-methoxy-ll-methylengona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on
mit einem Schmelzpunkt von etwa 117,5 bis 118°C und-UV-Absorptionsmaxima bei etwa 247, 256, 326, 314
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und 339 Millimikron mit molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 15 200, 12 800, 23 700, 20 300 bzw. 19 **00
erhalten wurde.
Eine Lösung, die 9,36 Teile dl-13ß-Äthyl-3-methoxy-llmethylengona-l,3,5(10),8,lil-pentaen-17-ön
und 300 Volumenteile Benzol enthielt, wurde in Gegenwart von 9 Teilen eines Katalysators aus 5 % Palladium-auf-Kohle bei Atmosphärendruck
und Raumtemperatur etwa 2k Stunden mit Wasserstoff
geschüttelt, bis 2 Äquivalente Wasserstoff verbraucht waren. Der Katalysator wurde durch Filtration und das Lösungsmittel
durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes durch Chromatographie
an Silikagel und schließlich die Kristallisation aus Methanol ergab dl-13ß-Äthyl-3-methoxy-llß-methylgonal,2,5(10),8-tetraen-17-on
mit einem Schmelzpunkt bei etwa 139 bis 1410C und UV-Absorptionsmaxima bei 280 und 273
Millimikron mit molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 15 1JOO bzw« Ik 900.
Eine Lösung, die 1,69 Teile dl-13ß-A'thyl-3-methoxy-llßmethylgona-1,3,5(10),8-tetraen-17-on
in 40 Volumenteilen Methanol enthielt, wurde mit 0,075 Teilen Natriumborhydrid
versetzt. Nach etwa einer Stunde bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit einem Volumenteil 50 £iger wäßriger Essigsäure
behandelt, dann mit Wasser verdünnt und auf 0 bis 5°C gekühlt. Das Rohprodukt, welches sich abtrennte, wurde
abfiltriert und durch TJmkristallisation aus Cyclohexan gereinigt, wobei dl-13ß-Äthyl-3-methoxy-llß-methylgona-l,3>
5(10),8-tetraen-17ß-ol mit einem Schmelzpunkt von etwa
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149 bis 15O°C und ÜV-Absorptionsmaxima bei etwa 277 und
271 Millimikron (Schulter) mit molekularen Extinktionskoeffizienten bei etwa 16 400 bzw. 15 900 erhalten wurde.
Eine Lösung, die aus 5,3 Teilen p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
und 500 Volumenteilen Benzol durch Erhitzen unter Rückfluß unter Verwendung eines Wasserabscheiders und
partielle Konzentration erhalten wurde, wurde gekühlt und einer gekühltenLösung, die 8,82 Teile 13ß-Äthyl-3-methoxyll-methylen-8,l4-secogona-l,3,5(10),8-tetraen-l4,17-dionT
* zugesetzt, wobei die Temperatur nahe 00C gehalten wurde.
Nach etwa 10 Minuten wurde die kalte Lösung schnell filtriert, um das ausgefallene p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
zu entfernen, und anschließend wurde mit frischem Benzol gewaschen. Das Filtrat wurde mit 250 Volumenteilen trockenem
Äther verdünnt und 10 Volumenteile 1,3 m Lithiumaluminiumhydrid in Äther wurden zugesetzt. Nach etwa 15 Minuten
wurde vorsichtig Wasser zugesetzt, um überschüssiges Reduktionsmittel
zu zersetzen, und anschließend wurden 100 Volumenteile kalte Salzsäure zugesetzt. Die organische
Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 5 ?iger Salzsäure, Wasser und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen,
anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem kleinen Rückstand konzentriert, der
durch Kristallisation aus Methanol gereinigt wurde, wobei dl-13ß-Äthyl-3-methoxy-ll-methylengona-i,3,5(10),8,14-pentaen-17ß-ol
als Hemimethanolat mit einem Schmelzpunkt von etwa 87 bis 880C und UV-Absorptionsmaxima bei etwa
248, 257, 312 und 338 Millimikron mit molekularen Extinktionskoeffizienten
von etwa 13 700, 11 300, 19 6OO, 22 600 bzw. 17 900 erhalten wurde.
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Eine Lösung, die 7,55 Teile dl-13ß-Äthyi-3-methoxy-llmethylengona-1,3,5
(10), 8, l4-pentaen~17ß-ol-hemimethanolat
in 250 Volumenteilen Methanol enthielt, wurde in Gegenwart von 3,7 Teilen eines Katalysators aus 5 % Palladium-auf-Aluminiumoxid
bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff geschüttelt, bis 2 Molekularäquivalente
Wasserstoff absorbiert waren. Der Katalysator wurde durch Filtration und das Lösungsmittel durch Destillation unter
vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Kristallisation aus Methanol gereinigt, wobei
dl-13ß-Äthyl-3-methoxy-llß-methylgona-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol
als Hemimethanolat mit einem Schmelzpunkt bei etwa 131 bis l42°C erhalten wurde. Die Umkristallisation aus
Cyclohexan ergab reines dl-13ß~Äthyl-3-methoxy-llß-methylgona-l,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol
mit einem Schmelzpunkt bei etwa 151I bis 155°C und UV-Absorptionsmaxima bei etwa
278 und 271 Millimikron (Schulter) mit molekularen Ex-'
tinktionskoeffizienten von etwa 17 600 bzw. 17 200.
Eine. Lösung, die 6,11 Teile dl-13ß-Äthyl-3-methoxy-llßmethylgona-rl,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol
in 15 Volumenteilen Anilin und 100 Volumenteilen Tetrahydrofuran enthielt, wurde innerhalb einer Zeitspanne von 5 Minuten einer Lösung
aus 2,5 Teilen Natriummetall, gelöst in etwa 250 Volumenteilen wasserfreiem flüssigen Ammoniak zugesetzt. Nach
einer Zeitspanne von etwa 30 Minuten wurde das Gefäß auf
etwa -700C gekühlt und 10 Teile festes Ammoniumchlorid
wurden zugesetzt. Wenn die blaue Farbe verschwand, ließ man das Gemisch unter einem Stickstoffstrom erwärmen. An-
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schließend wurde das Gemisch in einem auf 5O°C befindlichen
Dampfbad zur Entfernung des Ammoniak erhitzt. Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation unter vermindertem
Druck entfernt, woraufhin 50 Teile Wasser zu dem Rückstand zugesetzt wurden,und das Gemisch wurde durch
Zusatz von 5 5»iger Salzsäure angesäuert. Der gebildete Peststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Anschließend
wurde der Feststoff über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Umkristallisation aus Methanol
gereinigt, wobei dl-13ß-Äthyl-3-methoxy-llß-methylgonal,3,5(10)-trien-17ß-ol
als Hemimethanolat mit einem Schmelzpunkt bei etwa 123 bis 12M°C und UV-Absorptions-
etwa
maxima bei/220, 278 und 287 Millimikron mit molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 8250, 2050 bzw, 1910 erhalten wurde.
maxima bei/220, 278 und 287 Millimikron mit molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 8250, 2050 bzw, 1910 erhalten wurde.
Eine Lösung, die 0,56 Teile dl-13ß-Äthyl-3-methoxy-llßmethylgona-l,3,5(10)-trien-17ß-ol-hemimethanolat
in 30 Volumenteilen Aceton enthielt, wurde in einem Eisbad gekühlt und anschließend mit überschüssiger 8 η Chromsäure
behandelt. Nach etwa 5 Minuten wurde das Gemisch mit Teilen Wasser verdünnt und der resultierende Peststoff
wurde durch Filtration gesammelt und anschließend mit Wasser gewaschen. Die Umkristallisation aus wäßrigem Methanol
ergab dl-13ß-Äthyl-3-methoxy-llß-methylgona-l,3,5(10)-trien-17-on
mit einem Schmelzpunkt bei etwa IM bis 145°C
und UV-Absorptionsmaxima bei etwa 220, 278 und 286,5 Millimikron mit molekularen Extinktionskoeffizienten von
etwa 8390, 1970 bzw. 1900.
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Claims (1)
- 253930(1Patentansprücheι 1. Verfahren zur Herstellung von Il-Methyl-Steroiden, V^ dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Alkoxy-3>1i-dihydrol(2H)-naphthalinon, wobei der Alkoxyrest 1 bis k Kohlenstoff atome enthält, mit einem Dialkylaminomethylvinyl-Organometall-Reagens, wobei die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten, in Berührung bringt, das dabei erhaltene 6-Alkoxy-l-dialkylaminomethylvinyl-l ,2,3, 1J-t etrahydro-1-naphthalinol dehydratisiert und quaternisiert, das dabei erhaltene quaternäre Salz mit einem 2-Alkylcyclopentan-l,3-dion und Base in Berührung bringt, das dabei erhaltene entsprechende 13ß-Alkyl-3-alkoxy-ll-methy-Ien-8,l4-secogona-l,3,5(10) ,8-tetraen-li|,17-dion durch Reaktion mit einer geeigneten Protonenquelle cyclisiert, das resultierende dl-13ß-Alkyl-3-alkoxy-ll-methylengona-1»3,5(1O),8,l4-pentaen-17-on unter Erzielung des entsprechenden dl-l3ß-Alky1-3-alkoxy-llß-methylgona-1,3,5(1O)-trien-17ß-ol reduziert.2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von dl-3-Methoxy-llß-methylöstra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol, dadurch gekennzeichnet, daß man das Grignard-Reagens aus 2-Brom-Ν,Ν-dimethylallylamin und Magnesium mit 6-Methoxy-3,i*-- dihydro-l(2H)rnaphthalin in Berührung bringt, das dabei erhaltene 1-(1-Dimethylaminomethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-l-naphthalinol mit Methyljodid quaternisiert, das dabei erhaltene 1-(1-Dimethylaminomethylvinyl)-1,2,3,^-tetrahydro-ö-methoxy-l-naphthalinol-methj odid durch Zusatz von Essigsäureanhydrid und Essigsäure dehydratisiert, das dabei erhaltene 1-(1-Dimethylaminomethylvinyl) -3, ^-dihydro-ro- methoxynaphthalin-methjodid mit609812/09042-Methylcyclopentan-l,3-dion und Natriummethoxid in Methanol in Berührung bringt, das dabei erhaltene 3-Methoxy-11-methylen-8,14-secoöstra-l,3,5(10)-8-tetraen-14,17-dion durch Zusatz von p-Toluolsulfonsäure-monohydrat cyclisiert, das dabei erhaltene dl-3-Methoxy~ll-methylen-Sstra-l,3,5(10),8,lif-pentaen-17-on durch Zusatz von Lithiumaluminiumhydrid reduziert, das dabei erhaltene dl-3-Methoxy-ll-methylen8stra-l,3,5 (10) , 8,ll}-pentaen-17ß-ol mit 5 % Palladium-auf-Aluminiumoxid reduziert und das dabei erhaltene dl-3-Methoxy-llß-methylöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol durch Zusatz von Natriummetall in wasserfreiem flüssigem Ammoniak unter Erzielung von dl-3-methoxyllß-methylöstra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol reduziert.Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von dl-13ß-Äthyl-3-methoxy-llß-methylgona-l,3,5(10)-trien-17ß-ol, dadurch gekennzeichnet, daß man ein organometallisches Reagens aus 2-Brom-N,N-dimethylallylamin und n-Butyllithium mit 6-Methoxy-3,If-dihydro-l(2H)-naphthalinon in Berührung bringt, das dabei erhaltene l-(l-Dimethylaminomethylvinyl)-l,2,3,^-tetrahydro-6-methoxy-l-naphthalinol durch Zusatz von 10 JSiger Salzsäure dehydratisiert, das dabei erhaltene 1- (1-Dimethylaminomethylvinyl) -3, 'i-dihydro-ö-methoxynaphthalin mit Methyljodid quaternisiert, das dabei erhaltene 1-(1-Dimethylaminomethylvinyl)-3,M-dihydro-ö-methoxynaphthalin-methjodid mit 2-Äthyleyclopentan-l,3~dion und Silberoxid und anschließend mit Hexamethylphosphoramid und Triäthylamin in Berührung bringt und das dabei erhaltene 13ß-Äthyl-3-methoxy-ll-methylen-8,lil-secogona-li3,5(10), 8-tetraen-l4,17-dion durch Zusatz von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat cyclisiert, das dabei erhaltene dl-13ß-Ä"thyl-3-methoxy-ll-methylen-gona-l,3,5(10),8,lM-pentaen-17-on609 8 1 2/090Adurch Zusatz von Wasserstoff in Gegenwart von 5 % Palladiumauf-Kohle reduziert, das dabei erhaltene dl-13ß-Äthyl-3-methoxy-llß-methylgona-l,3,5(10),8-tetraen-17-on durch Zusatz von Natriumborhydrid reduziert und das dabei erhaltene dl-13ß~Äthy1-3-methoxy-llß-methylgona-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol durch Zusatz von Natriummetall,gelöst in wasserfreiem flüssigen Ammoniak^unter Bildung von dl-13ß-Äthyl-3-methoxy-llß-methylgona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol reduziert.Für: G.D. SearIe & Co.Skokie, HL. 3 V. St. A,Dr^H.J^Wolff Rechtsanwalt60981 2/090A
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