DE2528394A1 - Mittel zur heilung von knochenbruechen - Google Patents

Description

MÜLLER-BORE · GROENING · DSÜFEI, · SCHÖN · HERTEJL

PATENTANWÄLTE
MÜNCHEN - BRAUNSCHWEIG - KÖLN

DR. W. MÜLLER-SOßE BRA. NSCHWEIG

H. kV.Q^OE^iNG. D^L.-!NG - MÜNCHEN DRP. DEUFFi ÜiPL-CHEM. Mu^ChEN DS.A.SCMÖN. D.PL-CME«. M,NCMEN

WERNER HERTEi-, DlPL-I=HVS. KÖi-N

Geraldine H. Thiele

Oxford Hill, Route 1, Box 191B

New Oxford, Pa. 17350, U.S..A.

Mittel zur Heilung von Knochenbrüchen
(Zusatz zu Patent . ... ... (Patentanmeldung P 23 32 221.6))

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MÜNCHEN 8« · SIEHKHTSTR.4 · POB 860720 · KABEL: MfEl)OPAT · TKI.. (08») 471079 · TELEX: 3-2Ü639

Mittel zur Heilung von Knochenbrüchen

Die Erfindung betrifft ein injizierbares Gelpräparat aus einer nicht-nekrotischen, sklerosierenden, ungesättigten Fettsäuresalzverbindung, die praktisch frei von gesättigten Fettsäuresalzen ist. Diese Gele sind verwendbar zur Behandlung von Knochenfrakturen, -rißbrüchen und -nichtVereinigungen, für das Zusammenwachsen von Knochen mit einander gegenüberstehenden Flächen, für "offene Wiedereinrichtungs"-Knochenchirurgie und für die Behandlung von Osteolyse des Knochenbereichs um einen Metallgegenstand, der sich in dem Knochen befindet oder mit diesem in Kontakt steht.

Injizierbare flüssige Präparate dieses Typs für den aufgezeigten Verwendungszweck werden im angegebenen Hauptpatent sowie in der belgischen Patentschrift 801 731 beschrieben. Es zeigte sich nun, daß bei Verabreichung dieser Präparate in Gelform verbesserte therapeutische Ergebnisse erhalten werden in bezug auf Konsistenz und Geschwindigkeit.

Bevorzugte injizierbare verflüssigte Präparate nach der Erfindung enthalten 1 bis 10 $ an der nicht-nekrotischen ungesättigten Fettsäureverbindung, ein Geliermittel, die zur Einstellung des pH-Werts erforderliche Menge an Puffermittel und Rest Wasser. Vorzugsweise handelt es sich bei dem nicht-nekrotischen ungesättigten Fettsäuresalz um Natriumoleat oder Monoäthanolaminoleat. Beim bevorzugten Geliermittel handelt es sich um Hydroxypropylmethylcellulose. Vorzugsweise liegt im injizierbaren verflüssigten Präparat ein Puffermittel vor und vorzugsweise handelt es sich beim Puffermittel um Natriumdihydrogenphosphat. Das erfindungsgemäfle injizierbare Gelpräparat liegt vorzugsweise in Form von Dosierungen vor, die zwischen 0,1 und 10 ml, insbesondere zwischen 0,5 und 5 ml enthalten. Vorzugsweise liegt der pH-Wert des injizierbaren Gelpräparats zwischen 8 und 11, insbesondere

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zwischen 9 und 10. Vorzugsweise enthält das injizierbare Gelpräparat eine geringe Menge an Äthanol, d. h. 0,001 bis 5 %· Ein in besonders vorteilhafter Weise verwendbares Präparat enthält Natriumoleat, Hydroxypropylmethylcellulose, Wasser, Äthylalkohol und Natriumdihydrogenphosphat.

Vorzugsweise enthält das erfindungsgemäße G-elpräparat 5 Gew.-# Natriumoleat, 1 Gew.-$ Natriumphosphat (monobasisch, Monohydrat), 1,5 Gew.-$ Äthanol, 2,25 Gew.-^ Hydroxypropylmethylcellulose (4000 ePs), die zur Erzielung eines pH-Werts von 9,8 erforderliche Menge an Natriumhydroxid (0,1N) und Rest Wasser.

Die übliche Wiedereinrichtung einpr Knochenfraktur muß von ei-

^& (Gipsverbandes;

ner Ruhestellung eines Abgusses/begleitet sein, da eine Kompression bewirkt wird. Die Kompression als solche kann nur die Masse erhöhen, nicht jedoch wieder einrichten. Ein Abguß führt in unerwünschter Weise zu einem Druck und einer Muskelatrophie, doch ist bei der Behandlung von Pferden eine Wiedereinrüitung in vielen Knochen nicht möglich. Die Injektion eines erfindungsgemäßen nicht-nekrotischen, sklerosierenden, ungesättigten Fettsäuresalzes in einem Gel-Trägermittel an der Achse der Fraktur führt chemisch "Verstrebungen" ein, die zu Abscherungen und damit zur Wiedereinrichtung führen. Aufgrund der Tatsache, daß ein Abguß, z. B. Gipsverband, überflüssig ist, wird nicht nur eine Muskelatrophie und die Komplikation der "Wundlippenbildung" ausgeschaltet, sondern die Bewegung des Knochens gegen den Zug des Muskelansatzes trägt dazu bei, den Blutfluß zum verletzten Bezirk und von diesem weg zu fördern.

Das injizierbare Gelpräparat nach der Erfindung ist verwendbar zur Heilung (Behandlung) einfacher Brüche, komplizierter Brüche, Zertrümmerungsfrakturen, linearer Frakturen, Grünholzbrüchen, Mehrfachbrüchen, Abscherfrakturen und Partialfrakturen, sowie von NichtWiedervereinigungen, die bereits ein Jahr lang bestanden haben können. Das erfindungsgemäße Mittel ist auch

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verwendbar für Knochenabsplitterungen, verstreute Knochensplitter und zum Verwachsen von Mittelhandknochen und/oder Mittelfußknochen bezüglich der drei knochengewichtstragenden Komplexe oder jedes Knochenmaterials.

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Gelpräparate ermöglicht es, die zur Heilung von Knochenfrakturen, -rißbrüchen und -nichtwiedervereinigungen erforderliche Zeit zu vermindern von etwa 18 Monaten auf 8 bis 10 lochen und bisweilen noch kürzere Zeitspannen. Die erfindungsgemäßen Präparate polarisieren das Hämatom oder Blutgerinnsel.

Die injizierbaren Gelpräparate nach der Erfindung bewirken eine rasche knorpelige Kallusbildung.

Das injizierbare Gelpräparat nach der Erfindung ist zur Behandlung von Knochenfrakturen, -rißbrüchen und -nichtwiederverwachsungen von Mensch und Tier verwendbar. Zur Anwendung gehören erforderlichenfalls das Wiedereinrüiten der Knochenteile in die zur Verfestigung erforderliche Stellung und danach das Injizieren von mindestens einer Dosierung des erfindungsgemäßen injizierbaren Gelpräparats aus einer nicht-nekrotischen sklerosierenden Fettsäureverbindung und einem Gel-Trägermittel in die Stelle des Fraktur-, Rißbruch- oder Nichtwiederverwadhs^ungsbezirks des Knochens, bis eine praktisch vollständige Knochenvereinigung erzielt ist. Vorzugsweise wird eine weitere Dosierung eine oder zwei Wochen nach der ersten Dosierung injiziert und dann je nach Bedarf jede Woche oder jede zweite Woche danach, bis eine praktisch vollständige Knochenvereinigung erzielt ist« Vorzugsweise wird jede Dosierung des injizierbaren Gelpräparats in die Stelle der Fraktur, des Rißbruches oder der Nichtwiederverwachsung an den jeweiligen Achsen injiziert.

Erfindungsgemäß findet das injizierbare Gelpräparat Verwendung zur Behandlung und Heilung von Mosaikfrakturen des Knochens und

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Periosts, die bei Pferden in der Regel "bucked shins" genannt werden, und anderer sehr kleiner Frakturen der Knochenhaut, (z. B. Absplitterungen, Knochenteilchen und Überbeinen). Die Gelinjektion wird in der Regel an mehreren Punkten rund um die Stelle der Mosaikfraktur durchgeführt. Die Injektion erfolgt direkt in die Mosaikknochenbruchstelle und geht durch das Gewebe und das koagulierte Gewebe. Die Mosaikfraktur in einem "bucked shin" (unterer Teil des Vorderfußes) ist in der Regel ziemlich lang und erstreckt sich hinab fast über den gesamten Knochen. Bei jeder Injektionsverabreichung kommen in der Regel 6 bis 8 ml erfindungsgemäßes Präparat zur Anwendung.

Die Präparate nach der Erfindung werden zum Verwachsen der Knochen von Mensch und Tier in solcher Weise angewandt, daß erforderlichenfalls die Knochen in solcher Weise wiedereingerichtet werden, daß die Grenzflächen der Knochen einander in der zum Zusammenwachsen geeigneten Stellung gegenüber stehen, worauf mindestens eine Dosierung des erfindungsgemäßen Gelpräparats in den Zwischenraum zwischen den Knochen injiziert wird. Die Injektion wird erforderlichenfalls wiederholt, bis eine praktisch vollständige Vereinigung der Knochen erfolgt ist. Vorzugsweise wird eine weitere Dosierung eine oder zwei Wochen nach der ersten Dosierung injiziert und dann je nach Bedarf jede Woche oder jede zweite Woche danach, bis ein praktisch vollständiges Zusammenwachsen der Knochen erfolgt ist.

Das injizierbare Gelpräpsrat nach der Erfindung ist zum Verwachsen von Knochen verwendbar, um das Auftreten eines Knochentraumas und die mögliche Fraktur, den Rißbruch oder das liichtwiederverwachsen derartiger Knochen zu verhindern. So können sie z. B. verwendet werden zum Verwachsen der Mittelhandknochen und/oder Mittelfußknochen bezüglich des Dreiknochengewicht-tragenden Komplexes (three bone weight bearing complex) in Pferden. Insbesondere werden der mittlere und seitliche Mittelhandknochen und/oder Mittelfußknochen mit dem Hauptschaft des Beins in Pfer-

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den verbunden, insbesondere in Rennpferden, die in dem betroffenen Bereich ein beträchtliches Trauma erleiden. Mit Hilfe der Mittel können ferner Knochen miteinander verbunden werden, sobald sich dies aus medizinischen Gründen als erforderlich erweist, z. B. dann, wenn Wirbel in der Wirbelsäule miteinander verbunden werden müssen. Ganz allgemein, kann das injizierbare Gelpräparat nach der Erfindung zum miteinander Verbinden jeden Knochenmaterials verwendet werden, z. B. von Sehnen und Knochenknorpeln.

Die Herstellung der Verbindung ist in der Regel in 8 bis 10 Wochen, bisweilen in kürzeren Zeitspannen, beendet. Ein Gips- oder Stützverband sollte in der Regel um die zu verbindenden Knochenstellen nicht verwendet werden, da ein Gipsverband zur Kompression und Atrophie des Muskels führt, was natürlich unerwünscht ist. Die Injektion des Gelpräparats im Grenzflächenbezirk der Knochen bewirkt deren schnelles Zusammenwachsen mit Hilfe der chemisch eingeführten "Verstrebungen" ohne jede Muskelatrophie. Das Verbinden bestimmter Knochen in den Beinen von Schau- und Rennpferden verhindert das Auftreten eines derartigen Traumas und trägt bei zur Verhinderung von Beinfrakturen, -rißbrüchen und -nichtwiederverwaehsungen.

Die erfindungsgemäßen Präparate sind auch verwendbar zum miteinander Verbinden von Knochenstücken an andere Knochen, um eine Schiene oder Knochen Verwachsung zu bilden zum Zwecke der Verfestigung oder des Schutzes des anderen Knochens vor der Einwirkung übermäßiger Kräfte, Drücke, Kompressionstrauma und dergleichen. Bei den Knochen, an welche derartige Knochenauswüchse angelegt werden, kann es sich um solche handeln, die aus irgendeinem Grunde geschwächt sind, oder deren Natur nicht stark genug ist für die Aufgabe, vor die sie der Mensch oder das Tier gestellt hat. Ein Knochenauswuchs kann auch in der Absicht aufgebracht werden, die Bewegung eines Gelenkes zu verhindern (was auch erreicht würde durch Verbinden eines Knochenstückes mit

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Λ.

zwei oder mehr anderen Knochen). Die Erfindung kann auch zur Erzeugung verstreuter Knochenauswüchse verwendet werden.

Osteolyse (Demineralisation) ist bekanntlich das Erweichen, die Absorption und Zerstörung von Knochengewebe. Werden Metallschrauben, Nägel und dergleichen im Knochen verwendet, so tritt häufig eine Osteolyse ein, d. h. der Knochen stößt die Metallschrauben und dergleichen ab. Calcium, das die Hauptkomponente des Knochens darstellt, wandert von der Knochenzone rund um die Schrauben ab und schlägt sich auf den Schrauben nieder. Der Bezirk, an dem die Abwanderung eintritt, wird weich und schwammig. Die Knochenverflüssigungs- oder Ossifluentzonen sind in normale Knochen überführbar durch Behandlung mit dem injizierbaren Gelpräparat nach der Erfindung, Beim Metallgegenstand handelt es sich in der Regel um eine Schraube oder einen Stift oder Nagel, der in den Knochen eingesetzt wurde um eine Fraktur, eine Nichtverwachsung oder einen Bruch zusammenzuhalten. Die Behandlung umfaßt das Injizieren mindestens einer Dosierung des erfindungsgemäßen injizierbaren Gelpräparats in die Ossifluentzone rund um den Metallgegenstand,(der sich im Knochen befindet oder mit diesem in Kontakt steht). Das Ergebnis ist eine praktisch vollständige Heilung (die Rückkehr zum normalen gesunden Knochen) des Ossifluentbezirks.

Erfindungsgemäß kann auch das sogenannte "Trockenhöhlensyndrom" (dry socket syndrome) behandelt und geheilt werden, bei dem es sich um eine lokalisierte Osteomyelitis der alveolären Krypten in der Mixilla und/oder dem Unterkiefer handelt.

Die Erfindung betrifft ferner die Verhütung des "Trockenhöhlensyndroms". Die Verhütung kann dadurch bewirkt werden, daß die erfindungsgemäße Gelmasse direkt in die Extraktionsstelle unmittelbar nach Extraktion des Zahns eingebracht wird. Diese Behandlung führt zu einer Abdichtung der Höhlung und verringert die Änderungen durch das Absetzen pyogener Organismen.

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Erfindungsgemäß werden die Gelpräparate ferner zur Behandlung von Knochen (einschließlich des Periosts) verwendet, die abgesägt oder anderweitig während offener Wiedereinrichtungschirurgie durchtrennt wurden. Nach dem chirurgischen Eingriff wird die das nicht-nekrotische sklerosierende Fettsäuresalz enthaltende Gelmasse auf der Knochenfläche aufgebracht, die gesägt oder anderweitig behandelt wurde. Die Heilung des Knochenschnittes oder dergleichen tritt schneller ein als wenn die Behandlung nicht erfolgt.

Das erfindungsgemäße Gelpräparat kann als Schaum oder als Spray verwendet werden. Das bevorzugte Gel-Trägermittel ist ein thixotropes Gel. Es wird angenommen, daß eine schnellere Heilung erfolgt, wenn ein Gel-Trägermittel anstelle eines praktisch vollständig aus Wasser bestehenden Trägermittels verwendet wird. Vorzugsweise wird eine in Wasser nicht lösliehe oder mit Wasser nicht mischbare Gelbase in der Gelmasse oder als Schutzüberzug für die mit Wasser mischbare oder wasserlösliche Gelmasse verwendet.

Diese Ausführungsform gilt auch für die offene Wiedereinrichtung eines gebrochenen Knochens.

Alle in dem Gelpräparat verwendeten Komponenten müssen in den unter den Anwendungsbedingungen verwendeten Mengen praktisch nicht-toxisch sein und sind es auch.

Der pH-Wert des Gelpräparats sollte zwischen etwa 8 und 11 liegen und beträgt vorzugsweise etwa 9 bis 10. Nicht-toxische Mittel können zur Einstellung des pH-Wertes zugesetzt werden, z.B. Natriumdihydrogenphoephat oder Natriumhydroxid.

Das Geliermittel sollte selbstverständlich pharmazeutisch verträglich sein und im Falle der injizierbaren Präparate parenteral verträglich. Typische geeignete Geliermittel sind z. B.

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- Sr -

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Polyvinylpyrrolidon (PVP); modifizierte Stärken (5 Ms 40 Gew.-$, bezogen auf das gesamte Gelgewicht); Polyvinylalkohol (bis zu 7 Gew.-$, bezogen auf das gesamte Gelgewicht); Gelatine (5 bis 30 Gew.-$, bezogen auf das gesamte Gelgewicht). Eine bevorzugte Klasse von Geliermitteln zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Präparaten sind Cellulosederivate, z. B. Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose oder Hydroxyäthylcellulose oder Hydroxypropylcellulose (2 bis 20 Gew.-$£, bezogen auf das gesamte Gelgewicht). Faktisch wirken die sklerosierenden Mittel selbst, nämlich die Salze der Fettsäuren, als Geliermittel in einer Menge von 10 fo und darüber.

Die injizierbaren Gele sollten thixotrop sein, um die Injizierung zu erleichtern. Ein wichtiger und bevorzugter Aspekt vorliegender Erfindung ist eine vorgefüllte subcutane Injektionsspritze, die ein injizierbares thixotropes Gel nach der Erfindung enthält, wobei es sich hierbei um eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung handelt.

Das Gel kann auch in Form von Suppositorien oder dergleichen verwendet werden, wo es sich als notwendig erweist, den Einschnitt oder Schnitt offen zu halten (oder periodisch erneut zu öffnen). Derartige Suppositorien-ähnliche Einheiten können eine Creme enthalten, z. B. eine solche, die aus Lactose, Polyäthylenglycol 400, Polysorbat 80, Polyäthylenglycol 4000 und Glycerin gewonnen wurde, oder bei der es sich um eine wasserlösliche Base von Polyäthylenglycol und Polyoxyäthylenpalmitat, oder um Kakaobutter handelt.

Das Gel kann in Form eines Aerosolsprays angewandt werden. Das Gel-Grundträgermittel kann Isopropylmyristat mit einem inerten Treibmittelgemisch aus Trichloromonofluoromethan und Dichlorodifluoromethan sein.

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Das Gel kann auch in Form eines Schaums angewandt werden. In diesem Falle kann ein geeignetes wassermischbares Schäumungsmittel verwendet werden.

In bestimmten Fällen, z. B. bei der Behandlung von "Trockenhöhlen", erweist es sich als wünschenswert, eine Creme oder ein Gel zu verwenden, das mit in Bewegung befindlichen Körperflüssigkeiten oder von außen zugeführten Flüssigkeiten oder Feststoffen (z. B. Wasser und Nahrungsmitteln) in Kontakt gelangt. Derartige Gelbasen sollten in der Regel nicht—trocknend sein, sie sollten bei Körpertemperatur nicht zerfallen oder sich verflüssigen, und sie sollten nicht weggewaschen werden mit Stoffen wie Mundflüssigkeiten. Derartige Gelbasen sollten nicht mit Wasser misdbar oder in Wasser löslich sein. Diese Cremebasen können als Schutzschichten für die wassermischbaren oder wasserlöslichen Cremes nach der Erfindung verwendet werden, Ein Beispiel für eine nicht-wasserlösliche Gelbase ist ein Gemisch aus Petrolatum und Lanolin.

Das am meisten bevorzugte Gelmittel ist Hydroxypropylmethylcellulose (HMC), das in besonders vorteilhafter Weise in einer Menge zwischen 2 und 2,25 $> angewandt wird. Ein wichtiger Faktor ist das Erfordernis, daß das Geliermittel in dem Gelpräparat nach der Erfindung stabil ist. Natriumcarboxymethylcellulose ist verwendbar, besitzt jedoch nicht die gewünschte Stabilität bei längeren Aufbewahrungszeiten der Gelmasse. Beispiele für bevorzugte Gel-Trägermittel sind Hydroxyäthylcellulose (vorzugsweise in einer Menge zwischen 2 und 5 %)» Hydroxyäthylcellulose, Carbomer-934 und Polyvinylpyrrolidon.

Die Alkalimetall s al ze von Fettsäuren selbst bewirken in Konzentrationen von 10 bis 20 i» eine Gelierung des erfindungsgemäßen Präparats ohne das Vorliegen eines separaten Gel-Trägermittels. In diesem Bereich wird vorzugsweise Natriumoleat in eher Menge

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- ter -

.44.

zwischen 10 und 20 fo verwendet, da Natriumole at sowohl als Gel-Trägermittel als auch als aktive Komponente wirkt.

Übliche bekannte Zusätze können den erfindungsgemäßen Gelpräparaten in üblichen bekannten Mengen und für übliche bekannte Zwecke zugesetzt werden, z. B. schmerzstillende Mittel, z. B. Benzylalkohol, und Konservierungsmittel·

Die Gelpräparatlösung sollte zwischen etwa 0,5 und 10 Gew.-^, vorzugsweise zwischen etwa 3 und 7 Gew.-$ des Fettsäuresalzes enthalten.

Die am meisten bevorzugten ungesättigten Fettsäuren weisen 18 Kohlenstoffatome auf und eine Doppelbindung befindet sich in der Regel in der Mitte der Kette. Die am meisten bevorzugte derartige Fettsäure ist Ölsäure (d, h. cis-9-Oleinsäure oder cis-9-Octadecensäure). Die nächstbevorzugte derartige Fettsäure ist Elaidinsäure (d. h. trans-9-Octadecensäure). Beispiele anderer geeigneter ungesättigter Fettsäuren mit einer Doppelbindung (d. h. monoäthenoider Fettsäuren) und 18 Kohlenstoffatomen sind: 2-Octadecensäure (eis- und trans-Formen); 3-Oetadecensäure; 4-Octadecensäure; 5-Octadecensäure; 6-0etadecensäure (eis und trans); 7-Octadecensäure (eis und trans); 8-Oetadecensäure (eis- und trans-Formen); 10-Octadecensäure (eis- und trans-Formen); 11-Octadecensäure (eis- und trans-Formen); 12-Octadecensäure (eis- und trans-Formen); 15-0etadecensäure (trans-Form); 16-Octadecensäure (trans-Form); und 17-Octadecensäure. Es wird angenommen, daß die Fettsäuren mit einer Unsättigung an einem Ende der Kohlenwasserstoffkette unerwünschte Eigenschaften und Effekte gemäß vorliegender Erfindung aufweisen, d. h. langsamere Heilung, weniger \öLlständige Heilung und dergleichen, d. h., daß derartige Verbindungen zwar brauchbar, aber im Ergebnis weniger bevorzugt sind.

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Beispiele für weitere brauchbare monoäthenoide Fettsäuren (in Salzform) sind: 6-Decylensäure; 9-Dodecensäure; PalmitOleinsäure; 9-Eicosensäure; 6-Undecensäure; 9-Heptadecensäure; 6-Hexadecensäure; 5-Tetradecensäure; Gadoleinsäure; GetOleinsäure und Erucasäure.

Beispiele für geeignete polyungesättigte Verbindungen sind die Salze von Stillingiasäure, Linolsäure, Linolensäure, Eläostearinsäure, Licansäure, Parinarsäure und Arachidonsäure·

In anderen Worten, die zur Bildung der gelierten Salze nach der Erfindung befähigten ungesättigten Fettsäuren können zwischen 10 und 22 Kohlenstoff atome enthalten. Die e rf indungs gemäß verwendbaren nicht-nekrotischen Fettsäuresalze können ferner funktionell substituiert sein, z. B. mit einer Hydroxygruppe, wie dies beispielsweise bei der Ricinolsäure der Fall ist.

Zur Bildung der Fettsäureverbindung können natürliche oder synthetische Fettsäuren verwendet werden. Gemische aus Fettsäuren sind zur Bildung der Fettsäureverbindung ebenfalls verwendbar. Fettsäuregemische können unter der Voraussetzung verwendet werden, daß keine gesättigten Fettsäuren eingeschlossen sind. Injizierte Salze von gesättigten Fettsäuren scheinen ferner auch einen langsameren Heilungsprozeß zu bewirken und dürften zu unerwünschten Nebenreaktionen führen. Hatriummorrhuat ist ein Gemisch der Natriumsalze von ungesättigten und gesättigten Fettsäuren des Lebertrans. Bei Verwendung von ITatriummorrhuat werden unerwünschte Ergebnisse und langsamere Heilungsraten erhalten.

Jede Dosierung enthält vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 ml je nach Größe und sonstigen Faktoren des zu behandelnden Menschen oder Tieres und des zu behandelnden Knochens. Gemäß einer bevorzugteren Ausführungeform enthält die Dosierung in der Begel zwischen 0,2 und 5 öl· Soll ein Pferd behandelt werden, so

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•Α.

werden die besten Ergebnisse mit Dosierungen zwischen 0,5 3 ml erhalten.

Die zur Behandlung von Vorderfußunterteilen (bucked shins) verwendete Dosierung reicht vorzugsweise von 1 bis 25 ml, insbesondere von 5 bis 12 ml. Die Behandlung anderer Typen von Mosaikfrakturen erfolgt mit Mengen, die im Verhältnis stehen zur Größe der Frakturzone unter Verwendung der für Vorderfußunterteile genannten Angaben. Eine Reihe von i/8 bis i/4 ml wird rund um die Peripherie und in die Mittelzonen der Vorderfußunterteile oder Knochenauswüchse verabreicht. Das heißt, daß etwa 30 bis 40 kleine Injektionen gegeben werden, vorzugsweise in drei linien, die längs des erkrankten Bezirks verlaufen (eine auf jeder Seite und eine in der Mitte nach unten). Eine große Injektion von 1 ml oder mehr ist nicht so wirksam wie eine Anzahl von kleineren Injektionen aufgrund der Tatsache, daß ein großer Mosaikfrakturbezirk bedeckt werden muß. Eine derartig große Injektion bildet ferner einen Klumpen, dessen Verteilung eine Zeit lang dauert, da der größte Teil einer derartigen Injektion nicht wirklich in die Prakturzone verabreicht wurde und eine Fettsäureverbindung in Körperflüssigkeit in der Regel nicht sehr löslich ist (Stoffe, wie z, B. Äthanol, werden oftmals in kleinen Mengen angewandt, um den Lösliehkeitsfaktor zu begünstigen bei der Formulierung der Dosierung).

Es wird angenommen, daß in der bevorzugten erfindungsgemäßen Masse bei Verwendung von Fatriumoleat das Äthanol und/oder der Phosphatpuffer die Wirkung des Natriumoleats in einer leicht synergistischen Weise fördern und vervollständigen.

Die Oleate sind schwache sklerosierende Mittel in weichem Gewebe (wenig Änderung von weichem Gewebe), und sie stellen ausgezeichnete Sklerosierungsmittel in Knochen dar (Herbeiführung einer Veränderung durch Osteolyse oder Osteogenese). Salze wie Natrium- und Kaliumoleat sind ausgezeichnete Sklerosierungsmit-

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tel in Knochen. Monoäthanolaminoleat ist ebenfalls ein ausgezeichnetes Sklerosierungsmittel in Knochen (wie alle Hydroxyaminoleate). Letzteres hat den Vorteil, daß es nicht so hydrophil ist wie die Natrium- und Kaliumsalze, sehr gut geeignet ist in einem thixotropen Gel, organisch und nicht stark ionisch ist und daß ihm seine Hydroxylgruppe eine gewisse Polarität verleiht. Die Oleate und anderen ungesättigten Fettsäuren bewirken eine sofortige Stimulierung der Osteoblasten und des Knochenwachstums. Verbindungen wie Natriummorrhuat bewirken erst eine Infiltration von weichem Gewebe in die Frakturzone (was zu Heilproblemen führt), bevor es die Osteoblasten und das Knochenwachstum stimuliert (wobei eine sehr viel geringere Heilung eintritt).

Ein recht unerwarteter Vorteil der nicht-nekrotischen sklerosierenden Mittel ist der, daß sie das Knochenwachstum nur bis zu dem zur Erzielung der Heilung erforderlichen Grade stimulieren. Natriumoleat ist in dieser Hinsicht am besten (Natriummorrhuat bewirkt oftmals eine leichte Überwachstumslippenbildung der Bruchstelle).

Jede Ausführungsform der Erfindung ist zur Behandlung von Mensch und/oder Tier verwendbar. Die Erfindung eignet sich besonders zur Behandlung von Renn- und Traberpferden, kann jedoch zur Behandlung aller Pferdearten, z. B. Pferden und Maultieren eingesetzt werden, und ebenso von Eseln, Schafen, Ziegen, Schweinen, Rindern, z. B. Ochsen und Kühen, Hunden, Katzen und dergleichen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Wenn nichts anderes angegeben, beziehen sich alle Angaben in Prozent, Verhältnissen, Teilen und Mengen auf Gewichtsbasis, und alle Prozent- und Teilangaben sind auf das gesamte Präparat bezogen.

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- Ur-

Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel)

Ein injizierbares verflüssigtes Präparat wurde hergestellt mit einem Gehalt an 5 Gew.-^ Natriumoleat, 1,5 Gew.-$ Äthanol, genug Natriumdihydrogenphosphat zur Erzielung eines pH-Wertes von 9,8 und 50 ml sterilem destilliertem Wasser (damit aufgefüllt). Die flüssige Masse wurde in verschiedene 2 ml-Ampullen abgefüllt, Eine der Ampullen wurde zum Auffüllen einer üblichen Subkutan-Nadelinjektionsspritze verwendet. Die flüssige Lösung wurde in die Achse oder Ebene eines frischen Bruchs des Hufbeines eines Pferdes injiziert, wobei die Enden während der Injektion gegenseitig in aufeinander abgestimmter Ausrichtung gehalten wurden. Es wurde kein Gipsverband oder dergleichen Abguß verwendet und das Pferd wurde nicht gestützt. Die Behandlung war nicht schmerzhaft. Röntgenstrahluntersuchungen zeigten, daß "Stützen¹* erzeugt wurden, die zur Abscherung und damit zur Aufeinanderausrichtung führten. Das Pferd war imstande, das Bein "auszutesten** und auf den Fuß nach etwa 10 Tagen ein nicht zu großes Gewicht erfolgreich einwirken zu lassen. Eine weitere Injektion wurde am zehnten Tage verabreicht und danach etwa jeweils 10 Tage später, bis die Fraktur nach etwa 3 Monaten praktisch geheilt war.

Beispiel 2

Beispiel 1 wurde wiederholt mit einem gebrochenen Beinknochen eines Hundes, jedoch mit der Ausnahme, daß die injizierbare flüssige Masse mit einem Gehalt an der nicht-nekrotischen Fettsäureverbindung gemäß Beispiel 1 ersetzt wurde durch ein Gel (insbesondere eine Kolloidalsuspension). Das Gel enthielt 5 Gew.-9S Natriumoleat, 0,1 Gew.-^ Natriumphosphat (monobasisch, Monohydrat), 0,0015 Gew.-# Äthanol, 2,25 Gew.-# Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cPs), genug Natriumhydroxid zur Erzielung eines pH-Werts von 9,8 und Rest gereinigtes Wasser (damit auf-

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gefüllt). Das Gel wurde in die Frakturzone injiziert. Der Bruch wurde praktisch geheilt in kurzer Zeit,und zwar schneller als durch natürliche Heilung. Die Heilung war auch schneller als bei Verwendung der flüssigen Masse gemäß Beispiel 1 (eine mikroskopische Prüfung des Heilprozesses an einer Reihe von Hunden zeigte, daß der Heilprozeß mikroskopisch normal verlief).

Ein Vergleichsversuch wurde ebenfalls durchgeführt unter Verwendung der Verfahrensweise des Beispiels 1· Das Vergleichsgel enthielt 10 Gew.-# Methylcellulose (60 HG 4000 cPs) und Rest gereinigtes Wasser (damit aufgefüllt). Das Vergleichsgel wurde in die Frakturzone eines gebrochenen Beinknochens eines weiteren Hundes injiziert. Das gebrochene Bein des Vergleichstieres, d. h. des zweiten Hundes, heilte sehr viel langsamer.

Beispiel 3

Bevor die Fleischwunde in der offenen Wiedereinrichtung eines Knochenbruchs eines Hundes vernäht wurde, wurde das Gelpräparat gemäß Beispiel 2 auf die offene Knochenfläche und in die offene Kaochenfrakturstelle aufgebracht. Das Vernähen wurde vervollständigt. Der Bruch war praktisch geheilt innerhalb kurzer Zeit und schneller als durch natürliche Heilung.

Beispiel 4

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß das Satriumoleat der injizierbaren Gelmasse durch eine gleiche Menge Monoäthanolaminoleat ersetzt wurde. Der Bruch war praktisch geheilt in kürserer Zeit als bei normaler Heilung.

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Beispiel 5

Ein Wallach mit Knochensplittern um eine gebrochene Beinzone wurde operiert, um die Knochensplitter zu entfernen. In die tatsächliche Bruchstelle wurde die Gelzubereitung gemäß Beispiel 2 injiziert und die Umgebungsbezirke wurden damit besprüht. Die Schnittwunde wurde in üblicher Weise vernäht. Der Bruch heilte schneller als bei Ablauf einer natürlichen Heilung und in der durch offene Wiedereinrichtungschirurgie behandelten Stelle sowie Schnittwunde trat keine Infektion auf.

Beispiel 6

Bs wurde ein Zahn gezogen und unmittelbar nach der Extraktion wurde die Gelmasse gemäß Beispiel 2 in die Extraktionsstelle (Knochen und Gewebe) eingebracht. Es erfolgte keine Infektion und es/wickelte sich auch kein "Trockenhöhlensyndrom" an der Extraktionsstelle·

Beispiel 7

Es wurden vier Löcher gebohrt durch die Schienbeinrinde von drei erwachsenen Hunden. Eine Salzlösung wurde in ein Loch jedes Hundes eingebracht; ein Gel aus Natriumoleat in einer gepufferten Lösung von Natriumhydroxid (pH 9,8) und Methylcellulose wurde in ein weiteres Loch jedes Hundebeines eingebracht; die Natriumoleatmasse ohne die Methylcellulose wurde in das dritte Loch jedes Hundeschienbeins eingebracht; und Methylcellulose wurde in das vierte Loch jedes Hundes eingebracht. Die Knochenreaktionemittel wurden aus jedem Loch in Einwochenintervallen entfernt. Der Test wurde 5 Wochen lang durchgeführt, Das Gel bewirkte das Knochenwachstum rascher als die anderen Mittel, wobei in bezug auf gute Ergebnisse die Lösung von Natriumoleat folgte, danach die Methylcellulose und schließlich

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die Vergleiehssalzlösung. Diese Untersuchung zeigte, daß ein rascheres Khochenwachstum erhalten wird bei Verwendung von Gelen mit einem Gehalt an Natriumoleat als bei Verwendung von (1) Lösungen mit einem Gehalt an Nat^riumoleat oder (2) Methylcellulose oder (3) Salzlösungen.

Beispiel 8

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß die Hydroxypropylmethylcellulose ersetzt wurde durch eine gleiche Menge an Hydroxyäthylcellulose· Die Frakturheilung war praktisch bewirkt in kürzerer Zeit als bei normaler Heilung.

Beispiel 9

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß keine Hydroxypropylmethylcellulose verwendet wurde und 15 Gew.-jC Natriumoleat zur Anwendung gelangten. Die Bruchheilung war praktisch in kürzerer Zeit bewirkt als durch normale Heilung.

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Claims (22)

1. Patentansprüche

   Mittel zur Heilung von Knochenbrüchen nach Patent . ·.. ... (Patentanmeldung P 23 32 221.6) aus einer nicht-nekrotisehen Fettsäureverbindung und einem Trägermittel, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Gelpräparats mit einem pH-Wert zwischen 8 und 11 vorliegt und ein nicht-nekrotisches Salz einer ungesättigten Fettsäure mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen, praktisch frei von gesättigten Fettsäuresalzen, und ein pharmazeutisch verträgliches Gel-Trägermittel aufweist.
2. 2. Gelpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es injizierbar ist und daß das Gel-Trägermittel thixotrop ist.
3. 3. Injizierbares Gelpräparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das ungesättigte Fettsäuresalz nur eine Doppelbindung aufweist.
4. 4. Injizierbares Gelpräparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Salz um das Natriumsalz handelt.
5. 5. Injizierbares Gelpräparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Fettsäuresalz aus Katriumoleat besteht.
6. 6. Injizierbares Gelpräparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Puffermittel zur Aufrechterhaltung des angegebenen pH-Wertes enthält.
7. 7. Injizierbares Gelpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das ungesättigte Fettsäuresalz in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-# vorliegt.

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   ΛΟ.
8. 8. Injizierbares Gelpräparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Dosierungsform mit einem Gehalt zwischen 0,1 und 10 ml an angegebenem Gel vorliegt.
9. 9. Injizierbares Gelpräparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es aus Natriumoleat, Wasser, einem thixotropen Geliermittel, Äthanol und Natriumdihydrogenphosphat besteht.
10. 10. Injizierbares Gelpräparat nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 5 # Natriumoleat enthält.
11. 11. Injizierbares Gelpräparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Geliermittel aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht.
12. 12. Injizierbares Gelpräparat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Geliermittel in einer Menge zwischen 2 und 3 Gew.-^ vorliegt.
13. 13. Injizierbares Gelpräparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 10 bis 20 Gew.-^ Jfiatriumoleat vorliegt und das Geliermittel bildet.
14. 14. Gelpräparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer vorgefüllten Injektionsspritze oder Subkutan-Injektionsspritze als thixotropes Gel vorliegt.
15. 15. Gelpräparat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das in der Subkutan-Injektionsspritze vorliegende thixotrope Gel-Trägermittel aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht.
16. 16. Präparat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das in der vorgefüllten Subkutan-Injektionsspritze vorliegende Fettsäuresalz aus einer ungesättigten Fettsäureverbindung mit einer Doppelbindung besteht.

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    Λ*.
17. 17. Präparat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß in der vorgefüllten Subkutan-Inje Kt ions spritze 0,1 "bis 10 ml Gel vorliegen.
18. 1ö. Verwendung des Gelpräparats nach Anspruch 2 zur Behandlung einer Mosaikfraktur des Knochens und Periosts eines Säugetiers durch Injizierung mindestens einer Dosierung in wirksamer Menge in die Bruchstelle des Periosts.
19. 19· Verwendung nach Anspruch 18 zur Behandlung von Überbeinen, Knochenauswüchsen, "Osselets" genannten Knochensplittern oder Vorderfußunterteilen.
20. 20. Verwendung nach Anspruch 18 zur Behandlung von aufeinander ausgerichteten Knochenflächen durch Injizierung mindestens einer Dosierung in wirksamer Menge in die Zone der in Mebeneinandersteilung befindlichen Knochenflächen·
21. 21. Verwendung des Gelpräparats nach Anspruch 1 zur Behandlung von Kieferaushöhlungen nach Zahnextraktionen durch Einbringen mindestens einer Dosierung in die Stelle des Kieferknochens eines Säugetiers, aus der der Zahn gezogen wurde.
22. 22. Verwendung nach Anspruch 21 zur Behandlung von Knochenschnitten nach offener Wiedereinrichtungschirurgie oder von unter Durchstoßen der Haut erfolgten Knochenfrakturen durch Einbringen mindestens einer Dosierung in den Knochensehnittbezirk oder in die Knochenfrakturstelle sowie die Umgebungsbezirke mit nachfolgendem Vernähen des Weichgewebes.

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