DE2520546A1 - Herstellung eines alpha-6-desoxy- 5-hydroxytetracyclins - Google Patents
Herstellung eines alpha-6-desoxy- 5-hydroxytetracyclinsInfo
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Description
Pfizer Inc., New York, State of New York, V.St.v.l..
Herstellung eines <&-6-Desoxy-5-kydroxytetracyclins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese des antibiotischen
dC-e-Desoxy^-hydroxytetracyclins via Reduktions von
ö-Methylen-^-hydroxytetracyclin.
Die Umsetzung von e-Methylentetracyclinen, 11a-HaIogen-6-methylentetracyclinen,
deren Säureadditiqnssalzen nand Salzkomplexen
mehrwertiger Metalle mit Wasserstoff' in Gegenwart eines heterogenen Edelmetallkatalysators unter Herstellung der entsprechen*
den epimeren 4&- und ß-6-Desoxytetracycline wird in der US-PS
3 200 149 "beschrieben. Die Verwendung eines vergifteten Edel
metallkatalysators zur Erreichung der gleichen Umwandlung, je
doch unter Erhöhung des Verhältnisses von eC- zu ß-6-Desoxyte-
5098A9/0971
? rs ? η 5 4 6
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traoyclin wird in der US-PS 3 444 198 berichtet. Die US-PS
2 984 686 beschreibt die Anwendung der katalytisehen Reduktion
unter Verwendung von Wasserstoff und eines Edelmetallkatalysators, um lediglich eine 11a-Enthalogenierung von 11a-Halogen-
-6-methylentetracyclinen zu erreichen. Ferner wird die Reduktion
von Ha-Halogen-ö-methylentetracyclinen, Salzen und Komplexen
derselben in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators unter Verwendung von Hydrazinen als Wasserstoffquelle in der
DT-OS 2 131 944- berichtet. Die GB-PatentbeSchreibung 1 296
beschreibt die Verwendung von Raneynickel und Raneykobalt als Katalysatoren für derartige Reduktionen.
Rhodiumhaiogenid-Komplexe, die tertiäre Phosphin- oder Arsinliganden
enthalten, deren Herstellung und Verwendung als homogene Hydrierungskatalysatoren werden in der US-PS 3 639 4-39
vom 1. Februar 1972 beschrieben. Lösliche Komplexe von Metallen der Platingruppe, insbesondere des Rhodiums, welche ein Halogenid
und ein tertiäres Phosphin, Arsin, Stibin oder Amin enthalten, ihre Herstellung und Verwendung als Hydrierungskatalysatoren
werden ebenfalls in den GKB-PSen 1 138 601 (veröffentlicht
am 1. Januar 1969), 1 219 763 (veröffentlicht am 20. Januar
1971), 1 121 642 (veröffentlicht am 31. Juli 1968) und 1 121 (veröffentlicht am 31. Juli 1968) sowie den US-PSen 3 489 .·-
(13. Januar 1970) und 3 549 780 (5. August 1969) beschrieben. Solche Katalysatoren sollen ein verbessertes Verfahren zur
Hydrierung ungesättigter organischer Verbindungen erlauben, insbesondere von Olefinen, verglichen mit der Verwendung heterogener
Katalysatoren.
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- 3 - P 838
Die DT-08 2 308 227, veröffentlicht am 30. August 1973,
beschreibt die Herstellung von dG-6-Desoxytetracyclinen durch
homogene katalytisch^ Hydrierung unter Verwendung von Tris(triphenylphosphin)chlororhodium
als Katalysator. Der Katalysator kann, wie angegeben, vorgebildet oder direkt im Reaktionsmedium
durch Lösen von RhodiumtriChlorid in dem Medium in Gegenwart
von 1 bis 3 Moläquivalenten Triphenylphosphin hergestellt
werden.
Die US-PS 3 692 864 vom 19· September 1972 lehst die Hydrierung
ungesättigter organischer Moleküle unter Verwendung homogener Metallkomplexe der Eisengruppe (Nickel, Kobalt, Eisen)
mit tertiären Phosphinen. Ein Beispiel für diese beschriebenen Komplexe ist Ghlorotris(triphenylphosphin)kobalt(I).
Zahlreiche Veröffentlichungen verweisen auf die homogene Katalyse
als vielversprechende Näherung für Hydrierungsreaktionen, einschließlich regiospezifischer, selektiver und asymmetrischer
Reduktionen. Knowles et al., Ghem. Gommun. S. 1445 (1968),
Horner et al., Angew. Chem., Int. Ed. £, 942 (1968) und die
BE-PS 766 960, veröffentlicht am 10. November 1971, berichten
über die Verwendung von Komplexen des einwertigen Rhodiums mit optisch aktiven tertiären Phosphinliganden als homogene Katalysatoren
zur Durchführung einer asymmetrischen katalytischen Hydrierung. Jüngere Veröffentlichungen, die einen ziemlich umfassenden
Überblick über die Technik vermitteln, sind: Harmon et al., Ghem. Rev. 2£, 21 - 52 (1973), Knowles et al.,
Ghem. Oommun. S. 10 (1972), Grubbs et al., J. Ämer. Ghem. Soc. 93, 3062 (1971), Kagan et al., J. Amer. Ghem. Soc. ,°Λ, 6429
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(1972) und "Homogeneous Catalysis, Industrial Applications and Implications" Bd. 70» Advances in Chemistry Series, veröffentlicht
von der American Chemical Society, Washington, D.C. (1968); "Aspects of Homogeneous Catalysis" Bd. I, S. 5 - 75 (1970),
herausgegeben von R. Ugo und veröffentlicht von Carlo Manfredi,
Milano, Italien; und Vol'Pin et al., Russian Chemical Reviews
38, 273 - 289 (1969).
Die homogene Katalytisch^ Hydrierung exocyclischer Methylengruppen
in Methylencyclohexanen (AugustiiB et al., Ann., Ή.X.
Sei. 1^8, S. 482 - 91 Z~1969_7), Coronopilin (Ruesch et al.,
Tetrahedron _2j?, 807 - 11 /~1969_7) sowie bei einer Zwischenstufe
der stereoselektiven Totalsynthese von Seychellen (Piers et al. Chem. Gommun. 1069 - 70 /~1969_7 ) unter Verwendung von Tris-(triphenylphosphin)chiororhodium
als Katalysator ist berichtet worden.
Alle Veröffentlichungen der bisherigen Technik realisieren die
Reduktion eines Substrats durch Verwendung von Wasserstoffgas in Gegenwart eines bestimmten Reduktionskatalysators.
Fichteman et al., J. Org. Chem. j>2, 1281 (1968) und Taylor et
al., J. Org. Chem. _2Z, 3913 (1972) berichten über die Verwendung
von Kobalthydrocarbonyl, HCo(CO)^ oder HCo(CO)^ als Spezie
zur Reduktion von Olefinen oder aromatischen Substraten, wobei dieses Kobalthydrocarbonyl durch Reduktion von Dikobaltoctacarbonyl
unter Verwendung von Wasserstoffgas bei erhöhten Temperaturen gebildet wird.
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Es wurde nun gefunden, daß die Herstellung von <fc-6—Desoxy-5-
-hydroxytetracyclin der Formel:
CH^H f.
CONH-
und seiner Chlorwasserstoffsäureadditionssalze leicht und schnell
durchgeführt werden kann, wenn man ein 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin
der Formel:
mit Dikobaltoctacarbonyl, Triphenylphosphin und Chlorwasserstoffsäure
in einem Molverhältnis von 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin/Dikobaltoctacarbonyl/Triphenylphosphin/Chlorwasserstoffsäure
von 1,0/1,0/0,1 - 0,2 /1,5 - 2,0 in einem Reaktionslösungsmittel
und unter inerter Atmosphäre bei einer Reaktionstemperatur von 80 - 115°C in Kontakt bringt.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von ^6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid
vorgeschlagen, bei welchem man 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin oder das Hydrochlorid-
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salz desselben mit Dikobaltoctacarbonyl, Triphenylphosphin und
Chlorwasserstoffsäure in einem Molverhältnis von 6-Methylen-5-
-hydroxy^etracyclin/Dikobaltoctacarbonyl/Triphenylphosphin/
/GnIorwasserstoffsäure von 1,0/1,Ο/ο,1 - 0,2/1,5 - 2 in einem
Lösungsmittel für diese Reaktanten unter einer Inertatmosphäre
bei einer Reaktionstemperatur von 80 - 115°0 in Kontakt bringt.
Völlig überraschend zeigte sich beim erfindungsgemaßen Verfahren,
daß eine leichte Reduktion der exocyclischen Doppelbindung des 6-Methylentetracyclins ohne Benötigung von Wasserstoffgas
entweder in der Reaktion selbst oder bei Bildung der Reaktionsreagentien erfolgt und das Tetracyclin-Molekül durch die Reagentien
Co^(CO)8 , Chlorwasserstoffsäure und/oder Triphenylphosphin
nicht zerstört oder irreversibel komplex gebunden wird.
Ein gleichermaßen unerwartetes Resultat war die Tatsache, daß die Reduktion außerordentlich spezifischen Charakter hat, was
das vorliegende Verfahren technisch sehr interessant macht und zur fast ausschließlichen Bildung des antibiotischen ck-6-Desoxy-5-nycLroxytetracyclins
im Gegensatz zum entsprechenden ß- -Epimer führt.
Die vorerwähnte Reduktionsreaktion wird im folgenden Schema
dargestellt:
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Co2(CO)8 CONH n — >
Ρφ3/ΗΑ
-hydroxytetracyclin
ß-6-Desoxy-5- -hydroxytetracyclin
worin HA eine Mineralsäure, Ghlorwasserstoffsäure, darstellt.
Die Umsetzung wird in einem Reaktionslösungsmittel durchgeführt.
Es wird ein Lösungsmittel bevorzugt, das alle Reaktanten unter den Reaktionsbedingungen des Verfahrens in Lösung hält. Näherungsweise
wird bevorzugt ein Lösungsmittel verwendet, das das Dikobaltoctacarbonyl und das Mineralsäure-Additionssalz des 6-
-Methylentetracyclins löst. Ein höchst praktisches Lösungsmittel
für diesen Zweck ist ein Gemisch aus einem flüssigen aromatischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol und einem
aprotischen, stark polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethyl ac et amid oder Hexamethylphosphoramid. Die aromatischen
Lösungsmittel dienen als ausgezeichnete Lösungsmittel, um das
Kobaltcarbonyl in Lösung zu halten, und die polaren, aprotischen
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Lösungsmittel spielen eine ähnliche Rolle für das 6-Methylentetracyclin,
das Triphenylphosphin und die Mineralsäure. Bei Verwendung dieser Lösungsmittel für das vorliegende Verfahren
wird es bevorzugt, daß eine minimale Menge dieser Lösungsmittel verwendet wird, um gerade die verwendeten Reaktanten in
Lösung zu bringen. Die Anwendung anteilig größerer Lösungsmittelmengen führt, wie der Fachmann leicht erkennen kann, zu längeren
Reaktionszeiten und erlaubt eine Zersetzung entweder der Reaktanten oder der gebildeten Produkte.
Die bevorzugten Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren sind Benzol-Dimethylformamid und Benzol-Dimethylacetamid.
Wie bereits erwähnt, sollte die Atmosphäre über der Reaktionsoberfläche inerter Natur sein, die nicht in merklichem Maße
entweder mit den Ausgangsreagentien oder Produkten reagiert. Gase wie Sauerstoff, Luft oder Kohlendioxid üben eine merkliche
störende Wirkung auf die erfolgreiche Bildung der gewünschten Produkte aus. Demgemäß ergeben Gase wie Stickstoff, Argon oder
Helium geeignete Atmosphären, wobei Stickstoff und Argon bevorzugt werden.
Obwohl der Bereich der Reaktionstemperaturen, bei welchen das Reduktionsverfahren durchgeführt werden kann, verhältnismäßig
breit ist, nämlich 80 - 1150O, hat ein Überschreiten dieser
Grenzen eine nachteilige Wirkung auf den Verlauf der Reaktion. Eine Reaktionstemperatur unter 7o°0 führt zu einer sehr geringen
Reduktion und oft zu unvollständiger Reaktion, selbst nach ver-
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längerten Reaktionszeiten, während Reaktionstemperaturen über
115°G eine umfassende Zersetzung des gewünschten Produktes
(Xr-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin hervorrufen. Die bevorzugte
Reaktionstemperatur, die eine angemessene Bildung des gewünschten Produktes ohne Zersetzung dieses Produktes erlaubt, liegt
bei etwa 90 - 95°C.
Der Fachmann wird leicht erkennen, daß die Reaktionszeiten von einer Anzahl der Reaktionsvariablen abhängt, einschließlich
der Reaktionstemperatur, der Eigenreaktivität der Ausgangsreagentien und Konzentration der Reaktanten in dem Lösungsmittelmedium.
Bei anweisungs^emäßer Verwendung nur der zum Lösen aller
Ausgangsreagentien ausreichenden Lösungsmittelmenge - wie bereits erläutert - und Anwendung eines Temperaturbereiches von
90 - 95°G ist das Reaktionsverfahren der Erfindung in etwa M-Stdn.
beendet und abgeschlossen.
Ein notwendiges Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht
in der Verwendung einer Mineralsäure. Zu diesem Zweck scheint Chlorwasserstoffsäure optimale Ergebnisse zu bringen,
obwohl, wie der Fachmann leicht erkennen wird, andere Mineralsäuren wie Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff
säure, Schwefelsäure, schweflige Säure, Phosphoroder Salpetersäure verwendet werden kann. Das 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin-Ausgangsmaterial
kann als freie Base zugegeben werden und die Chlorwasserstoffsäure getrennt dem Reaktionsgemisch zugefügt werden, alternativ können das Ausgangstetracyclin
als Chlorwasserstoffsäure-Additionssalz und zusätzlich
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Chlorwasserstoffsäure zugegeben werden, wenn, dies angezeigt
erscheint. Wegen der schlechten Lagerfähigkeit des Ausgangstetracyclins als freie Base und der Stabilität und Zugänglichkeit
des Hydrochloridsalzes wird letzteres als Ausgangstetracyclin
bevorzugt.
Untier Reaktionsbedingungen, bei welchen nur 1 Mol oder Äquivalent
Chlorwasserstoffsäure verwendet wird, bildet sich das
gewünschte rC-ö-Desoxy^-hydroxytetracyclin als Hydrochloridsalz,
jedoch nicht in optimaler Ausbeute oder Reinheit. Bevorzugt wird daher die Verwendung größerer als einmolarer oder
äquivalenter Mengen Säure pro Mol 6-Methylentetracyclin; um
dies zu erreichen, kann man demzufolge zusätzliche Säure zum Reaktionsgemisch geben. Da das c^.-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin
unter den Reaktionsbedingungen des vorliegenden Verfahrens in
Gegenwart einer zu hohen Säurekonzentration nicht stabil ist, ist es erwünscht, daß nicht mehr als 3,5 Äquivalente Säure pro
Mol Tetracyclin verwendet werden, und des weiteren bevorzugt, daß die verwendete Chlorwasserstoffsäuremenge 1,5 bis 2 Äquivalente
pro Mol Tetracyclin-Ausgangsmaterial ausmacht.
Von den erwähnten, im Verfahren verwendeten Mineralsäuren ist die bevorzugte Mineralsäure Chlorwasserstoffsäure. Wenn man
im Versuch Chlorwasserstoffsäure verwendet, ist es häufig zweckmäßig,
die Chlorwasserstoffsäure oder eine andere Mineralsäure
zur Lösung des im Handel erhältlichen 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorids,
gelöst in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, zu geben, bis der gewünschte Anteil Säure er-
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reicht sind.
Ein anderes Ausgangsreagenz, das die Produktbildung des vorliegenden
Verfahrens stark "beeinflußt, ist Triphenylphosphin. Andere Phosphine, einschließlich Trialkyl-, Tricycloalkyl und
substituierte Triphenylphosphine, sind verwendet worden, jedoch
ohne den mit Triphenylphosphin verknüpften Erfolg. Außerdem
hat die verwendete Menge dieses Reagenz einen merklichen Einfluß auf das Verhältnis zwischen cfc-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin,
dem bevorzugten Produkt des vorliegenden Verfahrens, und ß-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin. Ein Verhältnis von 0,1 - 0,2
Äquivalenten Triphenylphosphin pro Mol 6-Methylentetracyclin
ist einsetzbar, wenn ein günstiges Verhältnis zwischen dem dU-
und ß-ö-Desoxy-^-hydroxytetracyclin-Produkt erhalten werden
soll, wobei ein bevorzugtes Verhältnis 0,1 Äquivalente Triphenylphosphin pro Mol Tetracyclin-Ausgangsmaterial darstellen.
Hinsichtlich der verwendeten Mengen des Dikobaltoctacarbonyls
im vorliegenden Verfahren wurden gefunden, daß die Verwendung von bis zu 2 bis 5 Äquivalenten pro Mol 6-Methylentetracyclin
keinen Vorteil gegenüber der Verwendung von 1 Äquivalent sowohl im Blick auf die Gesamtreduktion als auch die Verteilung
von <A- und ß-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin im Produkt bietet.
Die Verwendung von weniger als 1 Äquivalent bis zu nur 0,1 Äquivalenten ruft eine dauernde merkliche Herabsetzung der Gesamtmenge
an gebildeten Produkten hervor. Aus wirtschaftlichen Gründen wird die Verwendung von 1 Äquivalent Dikobaltoctacarbonyl
pro Mol Ausgangs-Tetracyclin bevorzugt.
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Die Reihenfolge der Kombination der Reaktanten für das vorliegende Verfahren ist nicht entscheidend, obwohl etwas
höhere Reduktionsausbeutenerhalten werden, wenn man eine Arbeitsweise anwendet, bei der die Reaktanten Dikobaltoctacarbonyl,
Triphenylphosphin, Die Chlorwasserstoffsäure und das aprotische,
polare Lösungsmittel bei 85°0 für annähernd 10 Min. vor Zugabe des 6-Methylentetracyclins oder dessen Hydrochloridsalzes
gerührt werden.
Zur Untersuchung des Umfangs der Reaktionsvariablen des vorliegenden
Verfahrens ist es äußerst zeitraubend, das Reaktionsgemisch durch Isolierung und Identifizierung der Reduktionsprodukte zu analysieren; folglich werden häufig zeitsparende
Untersuchungen wie DünnschichtChromatographie und Hochdruck-
-Flüssigchromatographie angewendet.
Fach Beendigung der Reaktion liegt das £<.-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin-Produkt
im Reaktionsgemisch als Hydrochlorid-AcLditionssalz vor. Bezüglich der Isolierung des ^0-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclins
aus dem Reaktionsgemisch wird es bevorzugt, das Gemisch zu filtrieren und das aromatische Lösungsmittel unter
vermindertem Druck zu entfernen. Das restliche polare Lösungsmittel wird dann filtriert und mit einer gesättigten wäßrigen
Lösung von SuIfosalicylsäure behandelt. Die nachfolgende Zugabe von Wasser fällt die Sulfosalicylsäure-Salze der Reduktionsprodukte
aus wie auch nichtreduziertes 6-Methylentetracyclin. Weitere Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus
Methanol-Wasser.
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Die bevorzugten Reaktionsbedingungen für die Reduktion des e-Methylen-^-hydroxytetracyclins zu 'C-6-Desoxy-5-nydroxytetracyclin
verwenden das Kontaktieren des oben erwähnten Tetracyclins, Dikobaltoctacarbonyls und Triphenylphosphins im Molverhältnis
von 1,0/ 1,0 / 0,1 mit Chlorwasserstoffsäure in einem
Lösungsmittel aus Benzol/DimethylaCfttamid oder Benzol/Dimethylformamid
in einer inerten Atmosphäre von Stickstoff oder Argon bei einer Reaktionstemperatur von 90 - 95°C.
Die Chemie der Tetracycline und ihre Verwendung als Antibiotika bei der Behandlung verschiedener mikrobieller Infektionen ist
allgemein bekannt und erschöpfend in der medizinischen Literatur
dokumentiert worden. Eine weitere Übersicht überdiese Mittel,
einschließlich das ct-ö-Desoxy-^-hydroxytetracyclin, sowie deren
Verwendung als therapeutische Mittel findet sich bei R.K.Blackwood, Encyclopedia of Chemical Technology _20, 1-33 (1969)·
Eine Messung des Vorliegens des ©(^-Isomers und der vorhandenen
Menge stellt das einzige Erfordernis zur Feststellung der Wirksamkeit des Verfahrens dar.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung und sollen die Erfindung nicht einschränken; viele Variationen sind möglich
und liegen innerhalb des Rahmen und Ziels der Erfindung.
Zu 5,5 nig (0,021 mmolen) Triphenylphosphin in 5 ml trocknem
Benzo, das in einem verschlossenen Dreihalskolben unter einer
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- 14 - P
Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, wurden über eine Spritze
durch ein eine Halsöffnung abdeckendes Gummidiaphragma 360 mg
(1,05 mmole) Dikobaltactacarbonyl in 10 ml des gleichen Lösungsmittels
gegeben. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurden 100 mg (0,21 mmole) ö-Methylen-J-hydroxytetracyclin-hydrochlorid
in 10 ml Dimethylformamid in den Reaktionskolben eingespritzt
und die erhaltene Lösung 18 Stdn. auf 700G erwärmt.
Eine Probe des Reaktionsgemisches wurde entfernt und auf einer
Kieselsäuregel-Platte (Silikagel) chromatographiert, welche
zuvor mittels Sprühung von 0,005 N Natriumaeetat, 0,002 H Ithylendiamintetraacetat
behandelt und auf pH 6 mit Essigsäure eingestellt und nachfolgend über Nacht bei 1100O getrocknet worden
war. Das Ohromatogramm, welches im aufsteigenden System
aus 95 % Tetrahydrofuran und 5 % Wasser durchgeführt wurde, wurde in Ammoniak entwickelt, wobei iL-Desoxy-5-hydroxytetra
cyclin als gelber E1IeCk unter einer 366 nm-UV-Lampe erschien.
Die Ergebnisse wiesen auf ein Verhältnis von c^-6-Desoxy- zu
ß-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin von 5 J 1·
Der Rest des Reaktionsgemisches wurde filtriert und das Benzol unter vermindertem Druck entfernt. Die zurückbleibende grüne
Lösung wurde filtriert und das Filtrat zunächst mit 2 ml einer
10-proz. wäßrigen Lösung von SuIfosalicylsäure, gefolgt von
6 ml,Wasser, behandelt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde nach
10 Min. Rühren filtriert und die Feststoffe mit Wasser gewaschen und getrocknet.
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Die Feststoffe wurden in einer minimalen Menge Wasser gelöst und auf eine Hochdruck-Flüssigchromatographiesäule gegeben, die
mit einem zu 1 % mit einem quaternären Απιπιonium-substitui erten
Methacrylatpolymer überzogenen Träger geregelter Oberfläche/Porosität bepackt war (US-PSen 3 485 658 und 3 505 785). Das Produkt
wurde mit einem Puffer aus 0,005 E Natriumacetat, 0,002 N
Äthylendiamintetraessigsäure, der mit Essigsäure auf pH 5»8
eingestellt war, unter einem Druck von 119 kp/cm eluiert. Ein UV-Monitor (254- nm) am Säulenausgang bestimmte das Tetracyclin
im Eluat. Die UV-Messung wurde wiederum von einem Varian- A-25-
-Schreiber aufgezeichnet. Die Messungen zeigten an, daß die Ausbeute des -«-6-Desoxy- und ß-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclins 35-
- 40 % betrug, wovon 83 % das gewünschte ,^L-Epimer und 17 % das
ß-Epimer darstellten.
Nach einer ähnlichen Prozedur wie in Beispiel 1 wurden 72 mg
(0,21 mmole) Dikobaltoctacarbonyl in 5 ml Benzol zu 555 mg
(0,021 mmolen) Triphenylphosphin in 5 nil Benzol unter einer
Stickstoffatmosphäre gegeben, gefolgt von 100 ml (0,21 mmolen) 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid in 10 ml Dimethylformamid,
wobei das Gemisch unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde. Zum erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 1 ml
Benzol gegeben, das 19^6 mg (0,21 mmole) Schwefelsäure enthielt,
und das Gemisch 16 Stdn. auf 700C erwärmt. Die Hochdruckflüssigchromatographie
zur Prüfung des Reaktionsgemisches, ausgeführt wie in Beispiel 1, zeigte, daß die Reduktion überwiegend das
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eC-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin lieferte.
Praktisch die gleichen Ergebnisse wurden erhalten, wenn Phosphorsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Salpetersäure
anstelle von Schwefelsäure im Verfahren nach Beispiel
2 verwendet wurden.
In einen Dreihaiskolben, der mit Argonatmosphäre gefüllt war,
wurden 35 mg (O513 mmole) Triphenylphosphin in 0,5 ml Benzol
und 180 mg (ο,52 mmole) Dikobaltoctacarbonyl in 4,5 ml Benzol
gegeben und die erhaltene Lösung 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 2SO mg (0,52 mmolen) 6-Meth.ylen-5-h.ydroxytetracyclin-hydrochlorid
in 2,5 ml Dimethylacetamid wurden
zugesetzt, gefolgt von 0,6 ml einer 1 : 1 (Vol/Vol)-Lösung aus
Dimethylacetamid-12 N Chlorwasserstoffsäure (3>4 mmole), und
das Reaktionsgemisch 4 Stdn. auf 115°C erwärmt.
Nach der Erwärmungsperiode wurde das Gemisch abkühlen gelassen und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck
eingeengt, um das Benzol zu entfernen, und erneut filtriert. Eine Lösung von 5,0 ml einer 10-proz. wäßrigen SuIfosalicylsäure
wurde zum Filtrat gegeben, gefolgt von 15 ml Wasser. Das
ausgefällte SuIfosalicylsäuresalz wurde abfiltriert und getrocknet,
445 mg (72 % Ausbeute). Hochdruckflüssigchromatographische Untersuchungen gemäß Beispiel einer Probe der Salze 1 zeigten,
SG984970971
- 17 - P
daß das Produkt zu 75 - 80 % <^6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin,
1 - 2 % ß-6-Desoxy-5-liydroxytetracyclirL und 15 - 20 % nichtreduziertes
6-Metkylen-5-hydroxytetracyclin enthielt.
Das Rohprodukt wurde aus Methanol-Wasser umkristallisiert und
in das HydroChloridsalζ durch Zusetzen zu einer Ghlorwasserstoffsäure
enthaltenden Äthanol/Wasser-Lösung überführt. Das
ausgefallene Hydrochloridsalz wurde durch Umkristallisieren
aus Äthanol, das eine Minimalmenge Wasser enthielt, weiter gereinigt.
Zu 27,5 mg (0,104 mmolen) Triphenylphosphin in 5ml Benzol
wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 180 mg (0,52 mmole) Dikobaltoctacarbonyl
in 5 ml des gleichen Lösungsmittels, 250 mg
6-Methylen-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid in 5 ml Dimethylformamid
und 18 mg (0,52 mmole) Chlorwasserstoff in 1 ml Dimethylformamid gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch auf
85°ö 3>0 Stdn. erwärmt. Die Hochdruckflüssigchromatographie
zeigte an, daß kein zurückgebliebenes Tetracyclin-Startmaterial
zugegen und die Reduktion vollständig war.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Die SuIfosalicylsäuresalze, 260
mg, bestanden zu 98 % auso^-Desoxy^-hydroxytetraeyclin.
Die rohen SuIfosalicylsäuresalze wurden, in die Hydrochloridsalze
durch Zugabe dieser Salze zu Ohlorwasserstoffsäure ent-
509843/0971
- 18 - P 838
haltendem Äthanol/Wasser gegeben. Weiteres Umkristallisieren aus Methanol/Wasser lieferte reines öG-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid.
Die Arbeitsweise des Beispiels 5 wurde wiederholt mit der Ausnahme,
daß das angegebene Phosphin anstelle des Triphenylphosphins verwendet wurde. Die Ausbeuteangaben beziehen sich auf
<^C-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin (i<r-Desoxy), ß-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin
(ß-Desoxy) und das Ausgangsmaterial 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin
(Methacyclin)
Phosphin | % «^.-Desoxy | % ß-Desoxy | % Methacyclin |
19 | ^0,3 | 80 | |
(Oy0Io-O6H11) | 3p 23 | <1 | 77 |
(P-CH5OO6H4)3 | P 26-55 | 0,5-3 | 42-74 |
(P-PO6H4) 3P | 38 | 61 | |
Beispiel 7 |
Ausgehend von 27,5 mg (0,1 mmolen) Triphenylphosphin in 25 ml
Benzol, 342 mg ( 1 mmol) Dikobaltoctacarbonyl in 10 ml Benzol und 399 mg ( 1 mmol) 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin in 40 ml
Dimethylformamid, das 54· mg (1,5 mmole) Chlorwasserstoff enthielt,
wurde die Arbeitsweise des Beispiels 1 wiederholt, um
509849/0971
-?5?05Λ6
- 19 - P 838
c^-üesoxy^-hydroxytetracyclin in vergleichbaren Ausbeuten zu
erhalten·
Patentansprüche
509849/0971
Claims (7)
- - 20 - P 838Pat ent anspräche1y Verfahren zur Herstellung von ,Ar-o-Desoxy-^-hydroxytetracyclin-hydrochlorid durch Reduktion von 6-Methylen-5-hydroxy tetracyclin oder dessen Hydrochloridsalz in Gegenwart eines Katalysators, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin oder das Hydrochloridsalz mit Dikobaltoctacarbonyl, Triphenylphosphin und Mineralsäure in einem Molverhältnis von ö-Methylen-^-hydroxytetracyclin/ Dikobaltoctacarbonyl/Triphenylphosphin/Mineralsäure von 1,0 / 0,1 - 5/ 0,1 - 0,2 / 1,5 - 3,5in einem Lösungsmittel für die Eeaktanten und unter Inertatmosphäre bei einer Reaktionstemperatur von 80 - 115°C kontaktiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Mineralsäure Chlorwasserstoffsäure verwendet.
- 3· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einem Molverhältnis der Reaktanten von 1,0 / 1,0/ 0,1 - 0,2 /1,5-2 kontaktiert.
- 4·. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur 90 - 95°C beträgt.
- 5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Molverhältnisse 1,0 / 1,0 / 0,1 / 1,5 betragen.509849/0971- 21 - P 838
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5) dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Benzol/Dimethylformamid oder Benzol/Dimethylacetamid verwendet.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Inertatmosphäre Stickstoff oder Argon verwendet.Dr. Ro/Za509849/0971
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