DE2516555A1

DE2516555A1 - Furylverbindungen

Info

Publication number: DE2516555A1
Application number: DE19752516555
Authority: DE
Inventors: Bruce Ivor Dittmar; Jun William Alrich Price
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1974-04-17
Filing date: 1975-04-16
Publication date: 1975-10-30
Also published as: SU564811A3; GB1463043A; FR2267771B1; FI751129A; NO751352L; NO144070C; ES436649A1; DK164075A; SE7503524L; SE418613B; JPS50148352A; AR206143A1; YU96275A; NO144070B; DD119784A5; FR2267771A1; CH615672A5; IE41112L; IE41112B1; LU72307A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Klasse von 1-tert.-Alkyl-3-(substituierte furyl)harnstoffe, auf Verfahren zu deren Herstellung und auf Arzneimittel zur Behandlung von Hypertension in Warmblütern. Eine repräsentative Verbindung ist der 1-tert,-Butyl~3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff. Diese Verbindung besitzt zusätzlich noch eine herbizide Aktivität.

Gewisse Guanidinderivate von tert.-Carbinaminen besitzen antihypertensive (hypotensive) Wirksamkeit_β Besondere Beispiele hierfür sind die tert.-Alkylcyanoguanidine, wie 1-tert.-Aciyl-3-cyanoguanidin, das von S.M. Gadekar, S. Nibi und EO Cohen in J. Med. Chem., IJ_-, 811 (1968) beschrieben worden ist, und verschiedene Derivate von tert.-Butylguanidinen, wie sie von J.H. Short, C.W. Ours, W.J. Ranus jr. in J. Med. Chem., JlJ., 1129 (1968) ebenfalls beschrieben wurden.

Harnstoffderivate sind jedoch bisher nicht in den Sachverständigen-Diskussionen über ant!hypertensive Mittel erwähnt worden,

509844/1088

Diese Diskussionen schließen die Publikation von V.T. Comer und A.V. Gomoll in Medicinal Chemistry, 3. Auflage, A. Burger, Wiley-Interscience, New York, 1970, Seite 1019 bis 1064 und Medicinal Chemistry, Band 7, "Antihypertensive Agents", E. . Schüttler, Academic Press, New York, 1967, ein. Die erfindungsgemäßen Harnstoffderivate gestatten eine wirksame Behandlung der Hypertension und unterscheiden sich schon strukturell und chemisch gegenüber den üblicherweise bekannten antihypertensiven Mitteln. Bine repräsentative Verbindung ist der 1-tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff, der zusätzlich eine herbizide Wirksamkeit besitzt, als Wachstumsverzögerer bei gewissen Pflanzen.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel R₁ 0 λ

¹ I!

R₉ -C-NH-C-NH-CT

R
^R3

worin R₁ , R₂ und R-, - C₁ -C^-Alkyl-, C^C^-Alkenyl-, C^-C^ gruppen darstellen unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen von R^ + Rp + R-z - 6 nicht übersteigt, und daß nicht mehr als eine der Gruppen R₁, R₂ oder R-? Alkinyl bedeutet und daß zwei der Gruppen R₁, R₂ und R, verbunden sein können, um eine Cycloalkyl-oder eine Cycloalkenylgruppe zu bilden;

X - -CH₂-, ein Methyl-substituiertes Methylen, ein Äthyl-substituiertes Methylen, ein Propyl-substituiertes Methylen oder ein Butyl-substituiertes Methylen darstellt und R^ Wasserstoff oder Methyl ist, unter der Voraussetzung, daß, wenn R^ Methyl ist, X Methylen darstellt, und deren Natrium-Kalium- oder Calciumsalze, »or in

X Methylen Methyl-substituiertes Methylen oder Äthyl-substituiertes Methylen bedeutet.

6 09844/1088

Bevorzugte Verbindungen innerhalb der angegebenen Klasse sind solche, worin R₁, Rp ¹^ % Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und X -CHp- oder -CH(CH^)- darstellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam als antihypertonische Mittel, wenn sie an Warmblüter verabreicht werden. Außerdem ist der 1~tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-harnstoff ein Herbizid, das bei Pflanzen eine Wachstumsverzögerung bewirkt.

Wie oben erwähnt, entsprechen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel

I¹ H X^c\

R₀-C-N-C-N-C C = O R₃ H H ^{λ U}

worin R^, Rp, R,, R^ und X die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Es ist auch klar, daß gewisse Metallsalze der oben angegebenen Verbindungen in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallen. Beispiele solcher Metalle sind Natrium, Kalium und Calcium.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht nach folgender Reaktionsgleichung hergestellt werden:

R₁ 0 OH R. R-, 0 Λ

¹ I! V=^⁴ I I'

R₂-C-NHC-NH₂ +/ Λ > R₂-C-NH-C-NH

worin R^, R₂, R,, R^ und X die obigen Bedeutungen besitzen

5G98AA/1088

Die Verbindlangen werden hergestellt, indem man äquimolare Mengen der gewünschten tertiären Alkylharnstoffe und der entsprechenden 2,4-Furandione in Benzol umsetzt unter der Maßgabe, daß das Wasser beispielsweise mit eine Dean-Stark-Falle entfernt wird. In vielen Fällen ist die Wasserentfernung nicht notwendig. Eine katalytische Menge einer starken Säure,2.B. p-Toluolsulfonsäure, wird üblicherweise zugegeben, um die Reaktion zu beschleunigen. Obwohl Benzol ein bevorzugtes Lösungsmittel ist, können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, wie beispielsweise Toluol. Das Rückfließen wird durchgeführt, bis kein Wasser mehr in der Dean-Stark-Falle kondensiert. Oft fällt das Produkt im Laufe der Reaktion aus und kann anschliessend durch Filtration entfernt werden. Sonst wird es durch Chromatographie und/oder Kristallisation isoliert.

Andererseits können viele der Furanylharnstoffe gemäß vorliegender Erfindung hergestellt werden durch Erhitzen von äquimolaren Mengen der gewünschten tertiären Alkylharnstoffe und der entsprechenden 4-Halogenalkanoylessigseareester, z.B. Ä'thyl-4-bromacetoacetat, mit einer katalytischen Säuremenge in rückfließendem Benzol und mit einem Wasserabscheider sowie anschließender obenerwähnter Weiterverarbeitung.

Beispiel 1a
1-tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff

Man rührt eine Mischung von 4,65 g (0,04 Mol) tert.-Butylharnstoff und 4,0 g (0,04 Mol) 2,4-Furandion (Tetronsäure) in 60 ml Benzol, läßt es in einem Kolben mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider am Rückfluß laufen. Am Anfang bildet sich eine klare Lösung. Im Laufe der Reaktion fällt ein schwerer Festkörper aus. Wenn kein Wasser mehr in den Abscheider übergeht, wird der Kolben auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Festkörper wird durch Filtration gesammelt und entweder mit Äther oder Benzol gewaschen und getrocknet, um so 6,7g eines Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von 175 -177°C (Zers.) zu ergeben. Das Um-

5 09844/1088

kristallisieren aus Wasser-Äthanol (60:40) ergibt 1-tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff mit einem Fließpunkt von 197-198⁰C.
Analyse:
Berechnet C 54,53; H 7,12; N 14,13 gefunden C 54,30; H 7,63; N 14,09

53,99; 7,43; 14,00.

Beispiel 1b

1-tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff

Eine gerührte Mischung von 20,9 g (0,1 Mol) Äthyl-4-bromacetoacetat und 11,6 g (0,1 Mol) tert.-Butylharnstoff in 200 ml Benzol wird in einem Kolben mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider am Rückfluß gehalten, bis sich kein Wasser mehr scheidet. Dann wird der Kolben auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Feststoff v/ird durch Filtration gesammelt, entweder mit Äther oder mit Benzol gewaschen und getrocknet und so 6,9 g (35?0Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 189 - 192°C erhalten. Zwei oder drei Umkristallisationen aus Wasser-Alkohol, wie in Beispiel 1a ergeben 3,9 g (20%) 1-tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-harnstoff mit einem- Schmelzpunkt von 196-197°C. Das Infrarotspektrum ist identisch mit dem aus Beispiel 1a und der Mischschmelzpunkt nicht herabgesetzt. Das Kernresonanzspektrum stimmt mit der angenommenen Struktur überein.

Beispiel 2
1-tert.-Amyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff

Zu einer Lösung von 3 g 2,4-Furandion in 100 ml Benzol werden 4 g tert.-Amylharnstoff zugegeben. Die Lösung wird in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß 3 Stunden unter Wasserentfernung erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, um 2,5 g 1-tert.-Amyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 169-171⁰C zu ergeben. Die Infrarot- und Kernpesonanzspektren entsprechen der

5098Δ4/1088

angenommenen Struktur.

Beispiel 3
1-(1-Methylcyclopentyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-iuryl)]iarnstoff

Unter Anwendung der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise und unter Verwendung von 3 g 2,4-Furandion und 4 g 1-Methylcyclopentylharnstoff werden 3 g 1-(1-Methylcyclopentyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 170⁰C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 4

1-(1-Methylcyclohexyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff

Unter Verwendung der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise und Anwendung von 5 g 2,4-Furandion und 6 g 1-Methylcyclohexylharnstoff werden 3,5 g 1-(1~Methylcyclohexyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 183⁰C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 5

1-(1,1-Dimethylpropargyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff

Zu einer Lösung von 5 g 2,4-Furandion in 100 ml Benzol werden 6 g 1,1-Dimethylpropargylharnstoff zugegeben. Die Lösung wird am Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden unter Wasserentfernung erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wird in 25 ml Äthylacetat gelöst und filtriert. Das Filtrat wird auf 150 g Kieselsäure chromatographiert. Das Eluieren mit einer Lösung von Benzol (60^), Äthylacetat (30#) und Methanol (10%) ergibt ein kristallines Material« Das Umkristallisieren dieses Materials aus Acetonitril liefert 2,5 g 1-(1,1-Dimethy!propargyl)- -3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff mit einem Fließpunkt von 178⁰C (Zersetzung).

B 0 9 8 L ü / 1 0 8 8

Beispiel 6

1-(1,1 -Dimethylbutyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff

Zu einer Lösung von 22 g Methyl-4-broraacetoacetat in 200 ml Benzol werden 14,4 <r 1,1-Dimethylbutylharnstoff und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Lösung wird unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Wasserentferung erhitzt. Danach wird die Lösung gdühlt und konzentriert. Der Rückstand wird auf 400 g Kieselsäure chromatographiert. Das Eluieren mit einer Lösung von Benzol (60%), Äthylacetat (30%) und Methanol (10%) ergibt kristallines Material. Das Umkristallisieren dieses Materials aus Äthyl acetat ergibt 1,8 g 1-(1,1-Dimethylbutyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff mit einem- Schmelzpunkt von 130-132⁰C.

Beispiele 7 bis 1$

Unter Verwendung einer in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise setzt man eine Verbindung der Formel

HO

mit den angegebenen entsprechenden Reaktionsteilnehmern der Spalte 1 unten, unter Verwendung einer Spur von p-Toluolsulfonsäure, falls notwendig, zu den entsprechenden erfindungsgemäßen Endprodukten, wie in Spalte 2 angegeben, um.

Beispiel Reaktionsteilnehmer Endprodukt

H ψ^Ϊ3 0 η ?^Hs 0

f · I! ' ι ^l Il

7 CH₂=C-C-IT-C-IIH₂ CH₂=C-C-N-C-H

I 11

η hh

CH₃ CH₃

Fließpunkt 167⁰C. (Zers.)

8 CH^CH-CH₂-

-nhB-nh, H CHs ?, t «

CHsCH₂-C-N-C-NH₂ ι «·

CH₂

CHs CHs ι

11

CHsCH₂-C-N-C-N ι ι t

rtrttl Xl

Wl₂

CH₃

Fließpunkt.

⁰C

C. (Zers.)

CHs 0

NHC-NH₂

Il

- C - NH₂

CHs

CH₃

NHC-NH₂

Il

CHs

N-C ι κ

H

CHs

H ι

- N

a».

CH₃

C —

¹O,

CH₃ ο ^H

it «

N-C-C

CH₃ . ·' /ν ■ CH₃

NHC-NH₂.

ti . : η

O ϊτ O

- C - NK₂ \S ^NH - C - NIE

O - , ι* O

CH_{3 0} ■ CH₃

15 CHs-CH=CH-C-NH-t!-lJH2 CHsCH=CH-C-HH-C-KH.^

CH₃'

Beispiele 16 bis 20

Nach der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise setzt man eine Verbindung der Formel

HO

mit den angegebenen Reaktionsteilnehmern der Spalte 1 unten um, unter Anwendung einer Spur von p-Toluolsulfonsäure, falls notwendig, wobei man die entsprechenden erfindungsgemäßen Endprodukte der Spalte 2 erhält.

5 098A4/1088

Beispiel Reaktionspartner

Endprodukt

CH₃ ο .	CH₃ ο ·:
« Ii	¹ Ii
CH₃-C-ImCTTH₂ t	-CH₃-C-NHC-NH,

CH₃

Fließpunkt 20^-205⁰C. (Zers'i)

CH₃

NHCNH₂

II

HHCNH₂

Il

rV¹³

L^/^ NHC-NH₂

H CH₃

5 09844/1088

Beispiele 21 bis 25

Wie in Beispiel 5 beschrieben, setzt man eine Verbindung der Formel ^H0

mit einem der in Spalte 1 unten angegebenen Reaktionsteilnehmer um, gegebenenfalls unter Verwendung einer Spur p-Toluolsulfonsäure, und erhält so die erfindungsgemäßen Endprodukte gemäß Spalte 2.

Beispiel . Reaktionsteilnehmer Endprodukt

21 CH₃-C-KHC-HH₂ . CHo-C-KHC-KH _

I " 1

CH₃ ' CH₃

Ζ"

Fpkt. ■ 145-li

^CH₂ .Ρ

Ly\ IiHC-IIH₂

⁰ ^_Λ

/ O

.CH₃ z=\ CH₃

NHC-NK₂ \ /^ NHC-IIH O O

CHs

5Q98A4/1088

--Beispiel 24

1-tert.-Butyl-3(2,5-dihydro-5-oxo-2-n-propyl)-3-furyl)harnstoff

Eine Mischung von 7,1 β 5-n-Propyl-2,4-furandion /Conrad und Gast, Chem. Ber. 3J., 2726 (1896)7, 6,0 g tert.-Butylharnstoff und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure wird in Benzol 8 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird gekühlt und das Benzol durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird trituriert mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und Äther. Der Feststoff wird abfiltriert und als unveränderter tert.-Butylharnstoff identifiziert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird auf Kieselsäure chromatographiert mit einer 60:40-Mischung von Toluol und Äthylacetat und so d^er 1-tert.-Butyl-3~ (2,5-dihydro-5-oxo-2-n-propyl)-3-furyl)harnstoff erhalten. Die Struktur wurde durch Infrarot- und Kernresonanzspektren sowie die EIementaranalyse bestätigt.

Beispiel 25

1-tert.-Butyl-3(2-n-butyl-2,5-dihydro-5-ox -3-furyl)harnstoff

5-n-Butyl-2,4-furandion wird nach Benary hergestellt, wie für substituierte 2,4-Furandione /Chem. Ber. 40, 1079 (190717 beschrieben, wie folgt:

(1) CH^CH₂Ch₂CH₂CH₂COCI -l· Br₂ > CH₅CHoCH₂CHpCHBrCOBr

Siedepunkt 52-55° (0.4min.)

(2) CH^CH CIUCHpCHBrCOBr + CHo(COOC₅H₁Oo

Äther CHBrCOCH(COOC₂H₅)

(3)CH(CH_) CHBrCOCH(COOC₉H₁.),, ¹^- (^C2^H ₅V^ HO^ COOC

^{p p 4}^ ^d Rückfluß ^ » Γ

Benzol

2. 2IiHCl

Fließpunkt 72-73°

B Π 9 8 U U / 1 0 8 8

HO COOC₂H₅

1. 2.2 N KOH.

4 Tage χ - - Υ;—HCT~

•3

Die Verfahrensweise von Beispiel 24 wird wiederholt unter Verwendung von 5~n-Butyl-2,4-furandion anstelle von 5-n-Propyl-2,4-furandion. Der so erhaltene 1-tert.-Butyl-3(-2-m-butyl-2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff schmilzt bei 125-126⁰C (vorheriges Sintern). Die Struktur wird durch Infrarot- und Kernresonanzspektren sowie Elementaranalyse bestätigt«

Beispiel 26

1-tert.-Butyl-3(2,5-dihydro-4-methyl-3-furyl)harnstoff

Eine Mischung von 30,4 g 3-Methylfurandion /hergestellt und beschrieben durch Svendsen und BoIl, Tetrahedron 2J5, 4251 (1973)_7 in 200 ml Benzol wird 16 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird gekühlt und das Benzol durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit verdünnter Kaliuir/bicarbonatlösung trituriert. Der Feststoff wird abfiltriert und mit 50 ml 1Obiger Natriumhydroxidlösung trituriert. Der Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat mit 6 η HCl auf einen pH von< 1 angesäuert. Die Lösung scheidet beim Kühlen und Abstehen Kristalle ab. Die Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 253-254°C (Zers.) v/erden identifiziert als 1-tert.-Butyl-3(2,5-dihydro-4-methyl-3-furyl) -harnstoff durch Infrarot- und Kernresonanzspektren sowie Elementaranalyse .

ΚΠ98ΛΛ/1088

Beispiel 27

Natriumsalz von 1-Tert.-Butyl-3(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)liarnstoff

Zu einer Lösung von 0,8 g Natriumhydroxid in 150 ml Methanol werden 4,0 g 1-Tert.-Butyl-3(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff zugegeben. Die Mischung wird gerührt bis sie homogen ist, und dann verdampft, bis sich der glasartige Rückstand des Natriumsalzes bildet. Die Struktur v/ird durch Infrarot- und Kernresonanzspektren bestätigt. Der Peak für das Säure-NH in dem Kernresonanzspektrum des 1-Tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoffs wird bei 9,2 ppm beispielsweise gefunden, fehlt jedoch beim Natriumsalz.

1-Tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff kann als Pflanzenwachsturasverzögerer Verwendung finden. Er kann verwendet werden, um das Wachstum von Strauchwerk unter Überlandleitungen und an Bahndämmen zu verzögern. Die Aufwandmengen werden zwischen 1 bis 50 kg/ha je nach den zu behandelnden Spezies, je nach der Zeitdauer der gewünschten Hemmung, dem Klima und anderen Umgebungsfaktoren schwanken. Der Fachmann kann ohne Schwierigkeiten die Aufwandmenge festlegen.

Der genannte Stoff kann auch verwendet werden, um spätes Wachstum von Baumwolle zu verhindern und so das Einbringen der Ernte erleichtern. Die Aufwandmengen liegen im Bereich von 1 bis 10 kg/ha je nach dem Klima, der Baumwollsorte und der Dauer der gewünschten Verzögerung. Der Fachmann kann die gewünschte Aufwandmenge leicht festlegen.

Die folgenden Versuche zeigen die Verwendbarkeit dieser Verbindungen als Wachstumsverzögerer.

Beispiel A

Ligustersträucher (Ligustrum sp.), ungefähr 40 cm hoch, werden mit der

5 0 9 8 4 4/1088

-A5 -

der Testverbindung in Form eines Blattsprays in einem nichtphytotoxisehen Lösungsmittel gelöst, "behandelt. Die behandelten Pflanzen und die entsprechenden Vergleichspflanzen werden in einem Gewächshaus 8 Wochen gehalten, wonach das Wachstum, wie unten angegeben, visuell bewertet wird.

Aufwandmenge, kg/ha Empfindlichkeit der Pflanzen

0 0

1,1 3 W

4.4 4 W . . 0 0

W = Wachstumsverzögerung

0 s= kein Ansprechen; 10 = maximale Empfindlichkeit

Beispiel B

Das Blattwerk von 5 Wochen alter Baumwolle mit 5 Blättern wird mit einer Testsubstanz in einem nicht-phytotoxischen Lösungsmittel behandelt. Die behandelten Pflanzen und Kontrollpflanzen werden in einem Gewächshaus für 16 Tage gehalten und beobachtet und dann auf die Empfindlichkeit hin geprüft. Die Tabelle unten zeigt die Ergebnisse:

Aufwandmenge, kg/ha Empfindlichkeit der Pflanzen

0 0

1,1 5W, 1C

5.5 8W, 1C

W = Wachstumsverzögerung; C = Chlorose, Hekrose 0 = kein Ansprechen; 10 = maximale Empfindlichkeit

nqa/> a/1088

Die erfindungsgemäßen Produkte können bei der Behandlung von Hypertension verabreicht werden, in jeglicher Weise, die den Kontakt des Wirkstoffes mit der Wirkungsfläche im Körper des Warmblüters in Berührung bringt. Die Verabreichung kann beispielsweise parenteral sein, d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal. Andererseits kann auch daneben die Verabreichung oral erfolgen.

Zu Definitionszwecken sei noch ergänzt, daß ein Warmblüter ein Mitglied der Tierwelt ist, das einen homöostatischen. Mechanismus besitzt und Säugetiere und Vögel einschließt.

Die verabreichte Dosierung hängt von dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Gewicht des Empfängers ab, von der Schwere der Krankheit und der Art der anderen gleichzeitig erfolgenden Behandlungen, von der Häufigkeit der Behandlung und von dem gewünschten Ergebnis ab. Im allgemeinen kann die tägliche Dosis an Wirkstoff von ungefähr 0,1 bis 50 mg prc- kg Körpergewicht betragen. Im allgemeinen beträgt sie 0,5 bis 40 und vorzugsweise 1,0 bis 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht in einer oder mehreren Dosen täglich, um zu den gewünschten Ergebnissen zn kommen. Pur die wirksameren erfindungsgemäßen Verbindungen, z.B. 1-tert.-Butyl-"5-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff liegt die tägliche Dosierung zwischen ungefähr 0,1 und 20 mg/kg, vorzugsweise 0,5 und 15 mg/kg und insbesondere zwischen 1,0 und 10 mg/kg.

Die arttihypertonische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ersieht man aus Tests, die an hypertonischen Ratten durchgeführt wurden und durch weitere Tests, die einen blutdruck senkenden Effekt bei normotensiven Hunden zeigen.

In diesen Tests werden Ratten hypertensiv gemacht durch wiederholte Injektionen von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) und

5 098Λ4/1088

durch Verabreichung einer physiologischen Kochsalzlösung, die von diesen Ratten getrunken wird, im wesentlichen nach der von Stanton und White in Arch. Intern. Pharmacodyn., 1_54, 35t (1965) beschriebenen Weise. Jede Verbindung wird genau dosiert einer Gruppe von acht hypertensiven Ratten oral verabreicht. Die Verbindung wird in einem wässerigen Polyvinylalkohol/Gummi srabicum-Träger hergestellt und mit 5,0 ml/kg Körpergewicht verabreicht. 16 hypertensive Ratten erhalten den flüssigen Träger in der gleichen Weise und dienen als Kontrolle. In verschiedenen Zeitintervallen nach der Behandlung, im allgemeinen 90 Minuten, wird der systolische Blutdruck jeder Ratte bestimmt nach einer Modifikation der Mikrophon-Manometer-Technik, die beschrieben wird in Friedman, M. und Freed, S.C, Proc. Soc. Exp.Biol. und Med., 70, 670 (1959). Bestimmt wird jene Dosis der Verbindung, die eine Senkung des Blutdrucks um 30 mm Hg hervorruft, verglichen mit dem mittleren systolischen Blutdruck der Kontrolltiere (ED^₀). Beispielsweise wird ein ED₅₀ von 2,5 mg/kg oral mit 1-tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff erhalten. ED,₀ von 4,2, 4,9, 2,0 und 2,5 werden mit 1-(1-Methylcyelopentyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) harnstoff, 1-(1,1-Dimethylproparg;/l)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff und 1-tert.-Amyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff und 1-(1,1-Dimethylbutyl)-3-(2,5-dihydro-5.-oxo-3~furyl)harnstoff erhalten.

Bei den Hundeversuchen werden diese Verbindungen intravenös (i.V.) an 8 anästhesierte normotensive Hunde nach einem kumulativen Dosisfahrplan verabreicht. Der Arterienblutdruck wird

direkt durch eine Arterienkanüle und einen Polygraph festgehalten, wonach bestimmt wird, daß die Verbindungen einen statistisch bedeutsamen Blutdruck erniedrigendenEffekt zeigen im Vergleich zu dem vordosierten Kontrollwert und der Wirkung des Trägers bei den Vergleichstieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in wertvollen pharmazeutischen Präparaten in solchen DosierungsTormen eingesetzt -werden, wie Tabletten, Kapseln, Pulverbriefchen, flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren für orale Verabreichung, Flüssigkeiten für parenteralen Einsatz und in gewissen Suspensionen, ebenfalls für parenterale Verwendung. In derartigen Präparaten wird der Wirkstoff im allgemeinen in einer Menge von mindestens 0,5 Gew.-?6, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates und nicht mehr als 95 Gew.-% vorliegen.

Neben dem erfindungsgemäßen Wirkstoff kann das antihypertonische Mittel einen festen oder flüssigen nichttoxischen pharmazeutischen Träger für den Wirkstoff enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Arzneimittel, wobei der feste Träger eine Kapsel darstellt, die vom üblichen Gelatinetyp sein kann. In den Kapseln werden 5 bis 90 Gew.-% einer erfindungsgemäßen Verbindung und 95 bis 10 Gew.-<& Träger eingeführt. Nach einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff tablettiert werden mit oder ohne Zusätzen. Nach einer weiteren Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverbriefchen gebracht und angewendet 'v/erden. Diese Kapseln, Tabletten und Pulver bestehen im allgemeinen aus ungefähr 1 bis 95 Gew.-% und vorzugsweise 5 bis 90 Gew.-% Wirkstoff. Diese Dosisformen enthalten vorzugsweise ungefähr 5 bis 500 mg Wirkstoff mit 7 bis 250 als bevorzugten Bereich.

Der pharmazeutische Träger kann eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser sein oder ein geeignetes Öl, einschließlich Erdöl, tierisches oder pflanzliches Öl synthetischen Ursprungs, beispielsweise Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen. Im allgemeinen sind Wasser, Salzlösungen, wässerige Dextrose (Glucose) und damit verwandte Zuckerlösungen und Glycole, wie Propylenglycol oder Polyäthylenglycole bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für Injektionslösungen. Sterile injizierbare Lösungen enthalten im allgemeinen von ungefähr 0,5 bis ungefähr 25% und vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 10 Gew.-% Wirkstoff.

5 09844/1088

Die orale Verabreichung kann in einer geeigneten Suspension oder in einem Sirup, in dem der Wirkstoff üblicherweise ungefähr 0,7 bis 10%, vorzugsweise ungefähr 1 bis 5 Gew.-% ausmachen wird, erfolgen. Der pharmazeutische Träger in diesem Präparat kann ein flüssiger Träger sein, wie ein aromatisiertes Wasser, ein Sirup oder ein pharmazeutischer Schleim.

Bevorzugte pharmazeutische Träger sind in "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E.W. Martin, einer auf diesem Gebiet äußerst bekannten Literaturstelle, beschrieben.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung von erfindungsgemäßen Arzneimitteln.

Beispiel C

Eine große Anzahl an Kapseleinheiten wird hergestellt durch Füllen von Standard-Hartgelatine-KapseIn aus zwei Stücken, jeweils mit 250 mg gepulvertem 1-tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff, 110 mg Lactose, 32 mg Talkum und 8 mg Magnesiumstearat.

Beispiel D

Eine Mischung von 1-tert.-Amyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-harnstoff in Sojabohnenöl wird hergestellt und durch eine positive Verdrängungspumpe in Gelatine injiziert, um Weichgelatine-Kapseln mit 35 mg Wirkstoff zu erhalten. Die Kapseln werden in Petroläther gewaschen und getrocknet.

Beispiel E

Eine große Anzahl von Tabletten wird hergestellt in bekannter Weise, so daß die Dosierungseinheit 100 mg Wirkstoff, 7 mg Äthylcellulose, 0,2 mg kolloidales Siliciumdioxid, 7 mg Magnesiumstearat, 11 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Maisstärke und 98,8 mg Lactose ausmacht. Die entsprechenden Überzüge kön-

U 88

nen aufgebracht werden, um die Schmackhaftigkeit oder den Absorptionszeitraum zu erhöhen.

Beispiel F

Ein parenterales Präparat, geeignet für die Verabreichung durch Injektionen wird hergestellt durch Rühren von 1,5 Gew.-5'ό 1-(1-Methylcyclopentyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff in 10 Vol.-$ Propylenglycol und Wasser. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.

Beispiel G

Eine wässerige Suspension wird sur oralen Verabreichung so hergestellt, daß jeweils 5 ml 50 mg feinverteilten 1-tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff, 500 mg G-ummiarabicura, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitollösung, U.S.P., 5 mg Natriumsaccharin und 0,025 ml Vanilletinktur enthalten.

Beispiel H

Ein parenterales Präparat, geeignet zur Verabreichung mittels Injektion, wird hergestellt durch Lösen von 1 Gew.-% von 1-(tert.-Butyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff in Natriumchlorid, U.S.P.XV und der pH-Wert der Lösung auf zwischen 6 und 7 eingestellt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.

Es kann eine Vielzahl an Präparaten im Schutzumfang der Erfindung hergestellt werden durch Ersetzen mittels anderer Verbindungen statt der spezifisch in den Beispielen A bis F genannten, oder durch Ersetzen der in diesen Beispielen aufgezählten Träger durch andere in "Remington's Pharmaceutical Sciences" aufgezählte.

5 Π 9 8 U k I 1 0 8 8

Claims

Patentansprüche

1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁ 0

I¹ Il

R₉-C-N-C-N-C C=O R₃ H H ^Λ

worin R^, Rp und R^ ein C^-Cr Alkyl, Cp-C^-Alkenyl, Co~^C4~ Alkinyl darstellt, unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome von R^ + R~ + R-, - 6 nicht übersteigt und daß nicht mehr als ein R^ , Rp oder R, Alkinyl bedeutet und daß zwei der Reste R,, , Rp und R^ zusammen eine Cycloalkyl oder eine Cycloalkenylgruppe bilden können,

X - -CHp-, Methyl-substituiertes Methylen, Äthyl-substituiertes Methylen, Propyl-substituiertes Methylen oder Butyl-substituiertes Methylen darstellen, und

R^ Wasserstoff oder Methyl ist, unter der Voraussetzung, daß wenn R- Methyl ist, X Methylen darstellt, und deren Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze, wenn X Methylen, Methyl-substituiertes Methylen oder Äthyl-substituiertes Methylen darstellt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei in der Formel R.,, R£ und

darstellen.

509844/10 88

3. 1-tert.-Butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff.

4. 1-tert.-Amy1-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff.

5. 1-(1-Methylcyclopentyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harn~
stoff.

6. 1-(1,1-Dimethylpropargyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff.

7. 1-(1-Methylcyclohexyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff,

8. 1-(1,1-Birnethylbutyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)harnstoff.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

C = O
H ^{λ U}

vorin R₁, R₂ und R₃ ein C^-C^-Alkyl, C₂-C_/f-Alkenyl, C₂-C^
nyl darstellt, unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R^ + R₂ + R, - 6 nicht übersteigt und daß
nicht mehr als ein R-,, R₂ oder R, Alkinyl bedeutet und daß zwei der Reste R^, R₂ und R^ zusammen eine Cycloalkyl oder eine Cycloalkenylgruppe bilden können,

509844/1088

X - -CH₂-, Methyl-substituiertes Methylen, Äthyl-substituiertes Methylen, Propyl-substituiertes Methylen oder Butyl-substituiertes Methylen darstellen, und

R^ Wasserstoff oder Methyl ist, unter der Voraussetzung, daß wenn R^ Methyl ist, X Methylen darstellt, und deren Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze, wenn X Methylen, Methyl-substituiertes Methylen "oder Äthyl-substituiertes Methylen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

R₁ 0

I¹ H

R₂ - C - NH - C - NH₂

R₃

worin R^, R₂ und R, die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel

in bekannter Weise umsetzt, worin R^ und X die obige Bedeutung besitzen.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel

R₁ O

I¹ Il
R₉-C-NH-C -NH₉

R
509844/1088

worin R.,, Rp und R, die obige Bedeutung besitzen, in bekannter Weise mit einem entsprechenden 4-Halogenalkanoylessigsäureester in einem geeigneten organischen Lösungsmittel umsetzt.

11. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

12. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 2.

13. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 3.

14. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 4.

15. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 5.

16. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 6.

17. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 7.

50984Λ/ 1

18. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 8.

19· Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 mit einem pharmazeutischen Träger.

20. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 2 mit einem pharmazeutischen Träger.

21. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 3 mit einem pharmazeutischen Träger.

22. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 4 mit einem pharmazeutischen Träger.

23. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 5 mit einem pharmazeutischen Träger.

24. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 6 mit einem pharmazeutischen Träger.

5098A4/ 1 088

25. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 7 mit einem pharmazeutischen Träger.

26. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 8 mit einem pharmazeutischen Träger.

4/1088