DE2514335B2 - Oral zu verabreichendes Arzneimittel mit Antiplasmin-Inhibitorwirkung - Google Patents

Oral zu verabreichendes Arzneimittel mit Antiplasmin-Inhibitorwirkung

Info

Publication number
DE2514335B2
DE2514335B2 DE2514335A DE2514335A DE2514335B2 DE 2514335 B2 DE2514335 B2 DE 2514335B2 DE 2514335 A DE2514335 A DE 2514335A DE 2514335 A DE2514335 A DE 2514335A DE 2514335 B2 DE2514335 B2 DE 2514335B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
heparinoid
hpf
factor
antiplasmin
effect
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2514335A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2514335C3 (de
DE2514335A1 (de
Inventor
Adriano Como Butti
Marisa Villa Guardia Como Mantovani
Giuseppe Mailand Prino
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Crinos Industria Farmacobiologica SpA
Original Assignee
CRINOS INDUSTRIA FARMACOBIOLOGICA SpA VILLA GUARDIA COMO (ITALIEN)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CRINOS INDUSTRIA FARMACOBIOLOGICA SpA VILLA GUARDIA COMO (ITALIEN) filed Critical CRINOS INDUSTRIA FARMACOBIOLOGICA SpA VILLA GUARDIA COMO (ITALIEN)
Publication of DE2514335A1 publication Critical patent/DE2514335A1/de
Publication of DE2514335B2 publication Critical patent/DE2514335B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2514335C3 publication Critical patent/DE2514335C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft den im Patentanspruch dargelegten Gegenstand.
Heparinoidfaktoren sind seit langem als vorteilhafte Ersatzstoffe für Heparin in der Prophylaxe und Therapie von atherosklerotischen Erkrankungen in allgemeinen Gebrauch gekommen. Zwar normalisiert Heparin äußerst wirksam den lipoproteinämischen Zustand und die Beziehung zwischen <x- und j3-Globulinen, jedoch ist es allgemein bekannt, daß Heparin auch eine langanhaltende Wirkung als Antikoagulans hat. Demzufolge erfordert jede längere Behandlung mit diesem Medikament eine ständige und sorgfältige Beobachtung und Überwachung der Koagulationszeit mit dem Ziel, Hämmorhagie zu verhindern. Es ist ferner bekannt, daß Heparin weder intramuskulär — auf Grund des an der Injektionsstelle gebildeten großen Hämatoms — noch oral — aufgrund der durch die Verdauungsenzyme bedingten Instabilität — befriedigend verabreicht werden kann.
In der US-PS 30 00 787 der Anmelderin wird ein anticholesterinämischer Heparinoidfaktor beschrieben. Dieser Heparinoidfaktor, der in gewisser Hinsicht dem Heparin ähnlich ist, hat bei den für die Therapie verabreichten Mengen bei der vorstehend genannten Behandlung im wesentlichen keine Wirkung als Antikoagulans.
In der vorstehend genannten Patentschrift wird festgestellt, daß der Heparinoidfaktor aus dem Dünndarm, insbesondere aus dem Duodenum von Säugetieren nach Methoden, die für die Isolierung von Aminopolysaccharid- oder Glykoproteinverbindungen geeignet sind, extrahiert werden kann.
Die US-PS 31 81 996 der Anmelderin beschreibt ferner ein Verfahren zur Gewinnung eines Heparinoidfaktors von pankreatischem Ursprung.
Es ist ferner bekannt, daß Plasmin das fibrinolytische Enzym ist, das das Fibrin von Blutgerinnseln, die den normalen Blutstrom hemmen, löst. Es wurde über eine Zunahme von Piasmininhibitoren bei einer Anzahl von Patienten berichtet, die an Bluthochdruck von atherosklerotischer Ätiologie, Ischämie oder akutem Myocardinfarkt, Angina und Cerebralthrombose litten (siehe J. Prokopowicz und Mitarbeiter, Thrombos. Diathesihaemorrh. 17 [1967], 1 und G. Tsitouris und Mitarbeiter, J. Atheroscl. Res. 7 [ 1967], 425).
Während oral verabreichtes Heparin bekanntlich wirkungslos sowohl auf den Lipidstoffwechsel als auch die Koagulation ist (siehe GB-PS 11 35 783, 11 35 784 und 11 57 754 und US-PS 35 46 338 und 35 74 831), üben die vorstehend genannten Heparinoidfaktoren eine Wirkung auf den Lipidstoffwechsel aus, wenn sie oral verabreicht werden. Zur Senkung des Gehalts an Piasmininhibitoren ist jedoch die orale Verabreichung dieser Faktoren unwirksam. Bei Ratten müssen die Heparinoidfaktoren intraperitoneal verabreicht werden, um den Gehalt an Piasmininhibitoren zu senken (siehe Prino und Mantovani, Minerva Medica 60 [1969], 5015-5022).
Es ist wesentlich, zwischen der Plasmininhibitorwirkung einerseits und der antikoagulierenden Wirkung andererseits zu unterscheiden. Der Mechanismus der beiden Wirkungen ist voneinander vollständig verschieden und läuft auf verschiedenen Wegen ab. Heparin ist ein bekannter Blutkoagulationsverzögerer und hat keine Plasmininhibitorwirkung. Im Gegensatz dazu weisen die gemäß der Erfindung zur Anwendung kommenden Heparinoidfaktoren keine Blutkoagulierungswirkung auf. Eine ausführliche Diskussion dieser Tatsachen findet sich in dem Standardwerk »Fibrinolysis« von Yrjö P. Konttinen, Tampere 1968.
Die US-PS 35 74 831 und 35 46 338 beschreiben Arzneimittel, die durch die Wände des Magen-Darm-Kanals absorbierbar sind und im wesentlichen nur aus zwei Komponenten bestehen, und zwar aus dem Heparin und dem Natriumtaurocholat. Zur oralen Anwendung wird diese Zubereitung mit einer üblichen enterischen Beschichtung versehen, um den Abbau des Heparins durch die Magensäfte zu vermeiden oder gering zu halten. Diese Zusammensetzungen können
3d wasserfrei sein und als wahlweise Komponenten haltbarmachende Mittel, Füllstoffe u.dgl. sowie auch medizinisch wirksame Verbindungen, wie z. B. Vitamine, enthalten. Die Arzneimittel der US-Patentschriften rufen Heparin-ähnliche Effekte hervor, d. h. sie sind
υ nützlich in den Fällen, in denen es erwünscht ist, die Koagulierung von Blut zu verzögern (z. B. US-PS 35 74 831,Sp. 1, Zeilen 33/34).
Die Arzneimittel gemäß US-PS 35 46 338 haben keine Plasmininhibitorwirkung, da sie Heparin enthal-
•in ten. Es ist auch nirgendwo in der US-PS 35 46 338 die Rede davon oder eine Anregung gegeben, anstelle des Heparins Heparinoidfaktoren zu verwenden. Darüber hinaus käme der Fachmann auch nicht auf diese Idee, da die Heparinoidfaktoren keine blutkoagulierende Wir-
■r> kung aufweisen und daher nicht die Wirkung erzielen können, die gemäß US-PS 35 46 338 gewünscht wird.
Die Arzneimittel gemäß vorliegender Erfindung enthalten kein Heparin, sondern spezifische Heparinoid-Faktoren. Diese Heparinoid-Faktoren finden An-
-,o wendung bei der lang andauernden Behandlung von artherosklerotischen Erkrankungen gerade aus dem Grund, weil sie die Koagulierung des Blutes nicht verzögern.
Darüber hinaus betrifft die US-PS 35 46 338 die
rir> intraduodenale Ve rubreichung einer Zusammensetzung, die aus Heparin in einer Emulsion, die ein öl (Trioctanoin), ein oberflächenaktives Mittel und etwa 60-95% Wasser enthält (Sp. 1, Zeilen 59-60). Wasser ist eine wesentliche Komponente der Arzneimittel
M) gemäß US-PS 35 46 338, da ein wichtiges zu lösendes Problem darin bestand, eine stabile Dispersion von öl und Wasser in besonderen Phasenbeziehungen mit den dabei anhaftenden Schwierigkeiten zu erhalten. Ein weiterer wichtiger Unterschied zwischen den Arznei-
b5 mitteln gemäß der US-PS 35 46 338 und der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß die erstgenannten Arzneimittel intraduodenal angewandt und vor allem den Wirkstoff freigeben sollen und im Falle einer oralen
Anwendung mit einer entherischen Beschichtung zum Schutz gegen die Magensäfte versehen sind, während die letztgenannten oral anzuwendende und ihren Wirkstoff abgebende Arzneimittel sind.
Ausgehend von der Lehre des Stands der Technik mußte der Fachmann folgende Punkte berücksichtigen oder durchführen:
1) Das Heparin durch einen Heparinoidfaktor ersetzen;
2) Wasser aus der pharmazeutischen Zubereitung ausschließen;
3) Die gemäß vorliegender Erfindung verwendeten öle anstelle des Trioctanoins verwenden;
4) Die drei wesentlichen Bestandteile für das Arzneimittel gemäß der Erfindung auswählen;
5) Erkennen, daß bei der therapeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung eine nützliche Anf iplasmininhibitorwirkung vorliegt und
6) erkennen, daß ein synergistischer Effekt mit den drei Komponenten der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auftritt
Daraus folgt, daß die Arzneimittel gemäß vorliegender Erfindung von den Arzneimitteln der US-PS 35 74 831 und 35 46 338 völlig verschieden sind, weil sie: 1) kein Heparin, sondern einen Heparinoid-Faktor enthalten und 2) weil sie eine wesentliche dritte Komponente enthalten, die für das angestrebte Ergebnis wichtig ist, d. h. eine Antiplasmin-Inhibitorwirkung, die von der verzögerten Blut-Antikoagulierungswirkung des Heparins völlig verschieden ist. Der von der erfindungsgemäßen Kombination ausgehende synergistische Effekt ist beachtlich und wird weiter unten anhand von Versuchen dargelegt.
Die parenterale Verabreichung von Medikamenten wird gewöhnlich als unerwünscht angesehen, weil sie: unangenehm, zeitraubend und schmerzhaft für den Patienten ist. Ferner erfordert sie geschultes Personal und sorgfältig überwachte sterile Bedingungen am Ort der Verabreichung. Demzufolge wird selbstverständlich die orale Verabreichung von Medikamenten immer dann bevorzugt, wenn die gleiche therapeutische Wirkung, wie sie bei parenteral verabreichten Medikamenten erzielt wird, erreichbar ist. Andererseits ist es natürlich erwünscht, einen normalen Antiplasmingehall: bei Patienten, bei denen die vorstehend genannten Krankheiten vorliegen, aufrecht zu erhalten.
Es besteht daher ein wirkliches Bedürfnis für ein Arzneimittel, das bei Patienten, die ein Antiplasmin-in·· hibierendes Medikament benötigen, oral verabreicht werden kann.
Vor der vorliegenden Erfindung ist kein wasserfreies, oral anzuwendendes, einen Heparinoidfaktor enthaltendes Arzneimittel, das eine Antiplasmininhibitorwirkung aufweist, bekannt gewesen.
Die erfindungsgemäße, oral verabreichbare pharmazeutische Zubereitung mit Antiplasmin-Inhibitorwirkung besteht aus einer wasserfreien Suspension eines Hepärinoidfaktors in einem Suspendiermittel. Als: Suspendiermittel eignen sich pflanzliche und tierische Fette, gesättigte und ungesättigte aliphatische Säuren, ihre Alkylester und Gemische dieser Verbindungen. Außerdem enthält die Suspension ein Dispergiermittel in einer Menge von wenigstens 0,1 Gew.-Teil, bezogen auf den Heparinoidfaktor.
Wie bereits erwähnt, ist die Zubereitung gemäß der Erfindung wasserfrei. Es wurde gefunden, daß Wasser keine entscheidend wichtige Komponente für die Zubereitung ist, weil seine Abwesenheit die Antiplasmitain-Inhibitorwirkung der Heparinoidfaktoren nicht quantitiv beeinflußt Andererseits liegt der Vorteil, ein wasserfreies Präparat an Stelle eines gleichen wasserhaltigen Präparats verfügbar zu haben, auf der Hand, weil die technischen Schwierigkeiten der Herstellung von im Dünndarm löslichen Kapseln, die eine wäßrige Lösung enthalten, wohlbekannt sind.
Es wurde ferner überraschenderweise gefunden, daß
ίο die Heparinoidfaktoren bei oraler Verabreichung als Antiplasmin-Inhibitoren wirksam werden, wenn sie zusammen mit einem Dispergiermittel in einem der oben genannten Suspendiermittel suspendiert sind, während sie als Antiplasmin-Inhibitoren unwirksam sind, wenn sie allein mit einem Dispergiermittel (z.B.
Natriumtaurocholat) oral verabreicht werden.
Bevorzugt als Heparinoidfaktoren in den pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung werden die in der US-PS 30 00 787 beschriebenen Produkte und der Heparinoidfaktor, der nach dem in der bereits genannten US-PS 31 81 996 beschriebenen Verfahren herstellbar ist
Als Dispergiermittel für den Heparinoidfaktor werden vorzugsweise anionaktive Dispergiermittel verwen-2r> det Als anionaktive Dispergiermittel eignen sich beispielsweise Natriumtaurocholat Natriumglykolat, Natriumcholat, Natriumlaurylsulfat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, A'kylarylsulfate Ester von Fettsäuren mit Saccharose, Pclyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Manid nitmonooleat und Polysorbat 20.
Besonders bevorzugt von den anionaktiven Dispergiermitteln werden Natriumtaurocholat und Natriumlaurylsulfat. Die Menge des Dispergiermittels liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0,2 bis 0,5 r, Gew.-Teilen pro Gew.-Teil Heparinoidfaktor, jedoch können auch Mengen bis hinab zu 0,1 Gew.-Teii oder bis zu 0,8 Gew.-Teile pro Gew.-Teil Heparinoidfaktor wirksam verwendet werden.
Wie bereits erwähnt, eignen sich als Suspendiermittel 4n pflanzliche und tierische Fette, gesättigte und ungesättigte aliphatische Säuren mit 4 bis 20 C-Atomen, ihre Alkylester (vorzugsweise Äthylester) und Gemische dieser Substanzen. Von den pflanzlichen und tierischen Fetten werden Olivenöl, Erdnußöl, Kokosnußö!, Maisöl, ■η Tributyrin und handelsübliches Fett bevorzugt.
Von den aliphatischen Säuren werden Arachidonsäure, Linolsäure, Linolensäure, Oleinsäure und Octansäure sowie ihre Alkylester (vorzugsweise die Äthylester) bevorzugt.
V) Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung müssen mit einem magenresistenten Überzug umhüllt sein, um den Abbau des Hepärinoidfaktors durch den Magensaft zu verhindern. Für solche Überzüge eignen sich beispielsweise Celluloseacetat, Phthalate und Vj Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymerisate. Weitere Verbindungen, die sich als magenresistente Überzüge eignen, sind dem Fachmann bekannt.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel weiter erläutert.
Beispiel
Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirkung eines Arzneimittels gemäß der Erfindung als Antiplasmin-Inhibitor.
Ein Heparinoidfaktor (nachstehend kurz als »HPF« bezeichnet) wurde nach dem in der US-PS 30 00 787 beschriebenen Verfahren aus dem Duodenum von Säugetieren extrahiert und anschließend gereinigt. Der
HPF wurde in Natriumtaurocholat sorgfältig dispergiert und in einem Gemisch von Kokosnußöl und Maisöl (Volumenverhältnis 8:2) suspendiert Das endgültige Präparat hatte die Folgende Zusammensetzung:
HPF 300 mg
Natriumtaurocholat (NaT) 60 mg
Kokosnußöl-Maisöl-Gemisch, ad. 10 ml
Ratten wurden nach der Methode behandelt, die von Engel und Fahrenbach in Proc. Soc. Exptl. BioL Med. 129 (1968), 772 beschrieben wird. Der Antiplasmingehalt bei den Ratten wurde experimentell mit Hilfe eines Tensids
Tabelle I
gesteigert und nach der Metbode ermittelt, die von Prino und Mantovani in Coagulation 3 (1970), Nr. 3, 273—778, beschrieben wird. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen genannt
Wirkung der intraduodenalera Verabreichung des in einem Gemisch von Kokosnußöl und Maisöl suspendierten Heparinoidfaktors (300 mg/kg Körpergewicht) in Gegenwart von Natriumtaurocholat auf den experimentell mit dem Tensid erhöhten Aniiplasmingehalt im Vergleich zur Wirkung der Verabreichung von Kochsalzlösung, Nataurocholat + ICokosnußöl-Maisöl und des Heparinoidfaktors:
Gruppe ) Behandlung
Kochsalzlösung (intraduodenal)
NaT+Kokosnußöl/Maisöl (intraduodenal) Wäßrige HPF-Lösung (oral)
HPF + NaT + Kokosnußöl/Maisöl5)
Antiplasmin- % P3)./.
Einheiten Gruppe2)
145,9 ± 3,3 100 0,001
298,6 ±10,5 204,7 -
285,7 ± 9,4 196,0 N. S.4)
188,9± 7,1 129,5 0,001
') Jede Gruppe bestand aus 50 Ratten.
2) Alle Ratten mit Ausnahme der Gruppe 1 erhielten vorher intravenös das Tensid nach der genannten Methode von Prino und Mantovani.
3) P = Wahrscheinlichkeit
4) N. S. = statistisch nicht signifikant
5) Das Medikament gemäß der Erfindung, HPF + NaT+Kokosnußöl-Maisöl wurde den Ratten der Gruppe 1 durch intraduodenale Intubation in einer Dosis von 300 mg/kg Körpersewicht (1 ml/100 mg Körpergewicht) verabreicht.
Die vorstehenden Werte zeigen eindeutig, daß der Antiplasmingehalt nach experimenteller Steigerung durch intraduodenale Verabreichung der wasserfreien Zubereitungen gemäß der Erfindung wieder auf seinen normalen Wert gebracht werden kann.
Es ist zu bemerken, daß die vorstehend dargelegte Wirksamkeit auf Tiere auf Grund der Vergleichbarkeit der Ergebnisse bei üblichen Versuchstieren mit den Egebnissen bei Menschen ein anerkannter Beweis für die Wirksamkeit beim Menschen ist. Die Wirkung als Antiplasmin-Inhibitor wurde auch an Menschen mit Hilfe des Tests untersucht, der von G. Tsitouris und Mitarbeitern in Journal of Atherosclerosis Research beschrieben wird. Diese Untersuchungen wurden an Patienten mit Cerebralthrombose und ischämischer Kardiopathie durchgeführt und ergaben eine starke Antiplasmin-Inhibitorwirkung für die beiden vorstehend genannten Heparinoidfaktoren. Ferner wurden nur zwei spezielle Heparinoidfaktoren genannt, jedoch ist zu bemerken, daß die Wirksamkeit der Kombination der Bestandteile des erfindungsgemäßen Arzneimittels auch bei beliebigen anderen Heparinoidfaktoren zu erwarten ist.
Tabelle II
Wirkung auf experimentell erhöhtes Antiplasniin Grup- Intraduodenale
pe1) Behandlung2)
(1 ml/100g)
Serum-Anti-
plasmin-
einheiten
(A.E.)1)
Wahrscheinlichkeit
HPF 200 mg
H2O bis 10 ml
HPF 450 mg
SLS 45 mg
CMO bis 10 ml
HPF 450 mg
SLS 45 mg
bis 10 ml
450 mg
bis 10 ml
450 mg
45 mg
bis 10 ml
450 mg
45 mg
bis 10 ml
286,60 ±20,79 143,33±15,14
< 0,001 vs. B <0,001 vs. C
326,66 ±23,01 N. S. vs. C
320,00 ±17,06 158,05 ±14,18
<0,001 vs. B <0,003 vs. C
319,65 ±21,01 N.S. vs. C
298,18 ±16,05
55
Grup- Intraduodenale
pe1) Behandlung2)
(1 ml/100 g)
Serum-Anti-
plasmin-
einheiten
(A.E.)3)
Wahrscheinlichkeit
HPF 200 mg
NaT 60 mg
CMO bis 10 ml
HPF 200 mg
NaT 60 mg
H2O bis 10 ml
190,00±15,67
<0,001 vs. B < 0,005 vs. C
b5 3'
300,00±20,00 N.S. vs. C H2O
C HPF
H2O
A" HPF
NaT
CMO
B" HPF
NaT
H2O
C" HPF 450 mg
H2O bis 10 ml
Bemerkungen:
HPF = Heparinoidfaktor.
NaT = Natriumtaurocholat.
CMO = Kokosnußöl + Maisöl.
SLS = Natriumlaurylsulfat
N. S. = Nicht statistisch signifikant. ') = Jede Gruppe umfaßte 12 Ratten. 2) = Allen Ratten wurden vorher intravenös 300 mg/kg Körpergewicht ein Polymer von 4-(1,1,3,3-TeUamethylbutyl)phenol mit Formaldehyd und Oxiran verabreicht.
') = Durchschnitt ± experimenteller Fehler.
Aus den obigen Daten ist ersichtlich, daß die beanspruchten Verbindungen in der Lage sind, die
Antiplasminwerte innerhalb des normalen Bereichs, der — wie allgemein anerkannt — etwa 120 bis 190 A.E. in beiden Fällen sowohl den niederen Anteilen von HPF (Gruppe A) als auch den höheren Anteilen (Gruppe A') beträgt, zuzubringen. Außerdem ist ersichtlich, daß das NaT auch die gewünschte Wirkung, selbst bei einer Konzentration von nur 0,1 Gew.-Teil, bezogen auf HPF, aufweist.
Wie bereits erwähnt ist es erfindungswesentlich für die hervorragende Antiplasrnininhibitorwirkung, daß alle drei der Komponenten vorhanden sind. Dies ergibt einen synergistischen Effekt, wie aus den nachstehenden Versuchen hervorgeht
Drei Gruppen von 12 Ratten/Gruppe wurden nach der oben beschriebenen Methode von Engel und Fahrenbäch behandelt Der Antiplasmingehalt wurde nach der ebenfalls oben beschriebenen Methode von Prino und Mantovani mit Hilfe eines Polymers von 4 (l,l,3,3-Tetramethylbutyl)phenyl mit Formaldehyd und Oxiran gesteigert und gemessen. 500 mg/kg Körpergewicht wurden intravenös jeder der Ratten in den Gruppen A, B und C verabreicht. Die Ergebnisse bezüglich der Serum-Antiplasmineinheiten sind in der nachstehenden Tabelle III angegeben.
Tabelle III
Grup- Intraduodenale
pe Behandlung
ImI/100 g
Körpergewicht
Serum-Antiplasmin
einheiten
Wahrscheinlichkeit
A HPF-NaT-CMO 176,66± 14,32 <0,001 vs. B
<0,001 vs. C
B HPF-NaT 320±24,12 N.S. vs. C
C HPF-H2O 300,00+20,00
HPF-NaT-CMO = Heparinoidfaktor (HPF-I) 300 mg + Na-
triumtaurocholat 60 mg + Kokosnußöl-
Maisöl zu 10 ml.
HPF-NaT = Heparinoidfaktor (HPF-I) 300 mg + Na-
triumtaurocholat 60 mg + H2O bis zu
10 ml.
HPF-H2O = Heparinoidfaktor (HPF-I) 300 mg + H2O
bis zu 10 ml.
Unter denselben Bedingungen erhält man die in Tabelle IV angegebenen Ergebnisse, wenn Natriumlaurylsulfat anstelle von Natriumtaurocholat verwendet wird.
Tabelle IV
Grup- Intraduodenale
pe Behandlung
1 ml/100 g
Körpergewicht
Serum-Antiplasmin
einheiten
(A.E.)
Wahrscheinlichkeit
HPF-SLS-CMO 196,67±13,45 <0.001 vs. B
<0,001 vs. C
B HPF-SLS 300,00±10,44 RS. vs. C
C HPF-H2O 326,67 ±23,01
HPF-SLS-CMO = Heparinoidfaktor (HPF-I) 300 mg + Na-
triumlaurylsulfal 60 mg + Kokosnußöl-
Mp'söI bis zu 10 ml.
HPF-SLS = Heparinoidfaktor (HPF-I) 300 mg + Na-
triumlaurylsulfat 60 mg + H2O bis zu
10 ml.
HPF-H2O = Heparinoidfaktor (HPF-I) 300 mg + H2O
bis zu 10 ml.
Wie man aus den Ergebnissen der Tabellen III und IV sieht, muß außer dem Heparinoidfaktor und dem Benetzungsmittel das Suspendiermittel vorliegen, um die außergewöhnlichen Ergebnisse gemäß der Erfindung zu erzielen.
Weiterhin wurden noch folgende Vergleichsversuche durchgeführt, die die überraschenden Wirkungen gemäß der Erfindung zeigen:
Die Veränderungen, die durch 200 mg/kg HPF auf die Serumantiplasminwirksamkeit versucht werden, die durch Triton in einer Menge von 500 mg/kg i. v. bei Ratten gesteigert wurde, sind in Tabelle V aufgeführt.
Tabelle V
Intraduodenale Behandlung Antiplasmineinheiten Veränderungen — Wahr
+0,5 schein
% + 7,2 lichkeit
Kochsalzlösung 298,6±10,4 + 0,5 -
HPF + Wasser 300,0+20,0 -38,2 RS.
HPF + NaT + Wasser*) 320,0±24,l RS.
HPF + SLS + Wasser*) 300,0 ±10,4 RS.
HPF + Maisöl + NaT*) 183,6+12,1 <0,001
*) Es ist zu bemerken, daß eine wäBrige Lösung von HPF und den oberflächenaktiven Mitteln inaktiv ist, im Gegensatz zu Heparin unter parallelen experimentellen Bedingungen, wie in der Literatur ausgeführt
Zusammenfassend ergibt sich folgendes:
HPF+Wasser = inaktiv; Heparin+Wasser = aktiv; HPF+ Öl = aktiv, Haprin + Öl = inaktiv.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Oral zu verabreichende Kapsel mit Antiplasmin-Inhibitorwirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen magenresistenten Oberzug aufweist und eine wasserfreie Suspension eines Heparinoid-Faktors aus Duodenum oder Pankreas in einem Suspendiermittel aus der aus pflanzlichen und tierischen Fetten, gesättigten und ungesättigten aliphatischen Säuren mit 4 bis 20 C-Atomen, ihren Alkylestern und Gemischen dieser Stoffe bestehenden Gruppe enthält, wobei die Suspension wenigstens 0,1 Gew.-Teil, bezogen auf den Heparinoid-Faktor, eines anionaktiven Dispergiermittels in Form von Natriumtaurocholat oder Natriumlaurylsulfat enthält
DE2514335A 1974-04-04 1975-04-02 Oral zu verabreichendes Arzneimittel mit Antiplasmin-Inhibitorwirkung Expired DE2514335C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT50134/74A IT1062779B (it) 1974-04-04 1974-04-04 Composizione farmaceutica contenente un fattore eparinoidico

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2514335A1 DE2514335A1 (de) 1975-10-09
DE2514335B2 true DE2514335B2 (de) 1979-12-06
DE2514335C3 DE2514335C3 (de) 1980-08-14

Family

ID=11272333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2514335A Expired DE2514335C3 (de) 1974-04-04 1975-04-02 Oral zu verabreichendes Arzneimittel mit Antiplasmin-Inhibitorwirkung

Country Status (8)

Country Link
US (1) US3985871A (de)
BE (1) BE827595A (de)
CA (1) CA1036937A (de)
DE (1) DE2514335C3 (de)
FR (1) FR2266512B1 (de)
GB (1) GB1454244A (de)
IL (1) IL46965A (de)
IT (1) IT1062779B (de)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1069492B (it) * 1976-10-13 1985-03-25 Alfa Farmaceutici Spa Composizione farmaceutica sommini stratrice per via orale contenente un fattore eparinoide sospeso in un veicolo oleoso costituito da triace tato di glicerina
IT1090703B (it) * 1976-12-03 1985-06-26 Scherer Ltd R P Perfezionamento nelle composizioni utili quali veicolo per farmaci
USRE35770E (en) * 1978-11-06 1998-04-14 Choay, S.A. Oligosaccharides having anti-Xa activity and pharmaceutical compositions containing them
IL61201A (en) * 1979-10-05 1984-09-30 Choay Sa Oligosaccharides having no more than 8 saccharide moieties,their obtention from heparin and pharmaceutical compositions containing them
US4826827A (en) * 1979-10-05 1989-05-02 Choay S.A. Short chained oligosaccharides having biological properties, a process for making the same and the use thereof as drugs
DE3323389A1 (de) * 1983-06-29 1985-01-10 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Auf schleimhaeute des mundes, der nase und/oder des rachens wirkende arzneimittel auf der basis von heparin und tensiden
US4673667A (en) * 1985-10-31 1987-06-16 Trustees Of Boston University Lipids with plasmin inhibitory properties
US4766111A (en) * 1985-10-31 1988-08-23 Trustees Of Boston University Lipids with plasmin inhibitory properties
IT1245761B (it) * 1991-01-30 1994-10-14 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche contenenti glicosaminoglicani assorbibili per via orale.
CN103965664B (zh) * 2013-01-25 2015-07-22 中国石油化工股份有限公司 一种碳黑粒子分散剂及其制备方法和应用
CN113045855A (zh) * 2021-05-10 2021-06-29 中山大学孙逸仙纪念医院 一种用于阻断卵巢性索间质肿瘤扩散的薄膜材料及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2661315A (en) * 1947-12-19 1953-12-01 Olin Mathieson Prolonged-effectiveness injectable therapeutic preparation
US3000787A (en) * 1957-11-06 1961-09-19 Crinos Industria Farmaco Heparinoid anticholestrolemic factor
US3574831A (en) * 1968-05-29 1971-04-13 American Cyanamid Co Therapeutic heparin-sodium taurocholate compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DE2514335C3 (de) 1980-08-14
CA1036937A (en) 1978-08-22
FR2266512B1 (de) 1978-12-29
IL46965A (en) 1978-07-31
IT1062779B (it) 1985-01-14
AU7980075A (en) 1976-10-07
IL46965A0 (en) 1975-05-22
US3985871A (en) 1976-10-12
FR2266512A1 (de) 1975-10-31
BE827595A (fr) 1975-07-31
DE2514335A1 (de) 1975-10-09
GB1454244A (en) 1976-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3514054C2 (de)
DE60212786T2 (de) Verwendung mehrfach ungesättigter Fettsäuren zur primären Prävention kardiovaskulärer Ereignisse
DE69636308T2 (de) Tumornekrosefaktor alpha (tnf-alpha) hemmende arzneistoffe
DE2911670A1 (de) Arzneimittel zur therapeutischen behandlung von peripheren vaskularen erkrankungen
DE69734405T2 (de) Verwendung von CS-866 (Olmersartan) zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Arteriosklerose
EP0241809A1 (de) Synergistische Kombination von Amantadin und Selegilin
DE3505359A1 (de) Arzneimittel zur behandlung von akuter, myocardialer ischaemie
EP0501205B1 (de) Antiphlogistisches Mittel
DE2514335C3 (de) Oral zu verabreichendes Arzneimittel mit Antiplasmin-Inhibitorwirkung
EP0130550A2 (de) Auf Schleimhäute des Mundes, der Nase und/oder des Rachens wirkende Arzneimittel auf der Basis von Heparin und Tensiden
DE60106026T2 (de) 2-arachidonylglycerol (2-ag)-ein hemmer des tumor nekrose faktors-alfa und neuroprotektor des gehirns bei geschlossenen kopfverletzungen
DE4201903B4 (de) Pharmazeutische Verwendung von Boswelliasäuren
DE69821524T2 (de) Verwendung von vitis vinifera extrakten phospholipid komplexen als antiatherosclerotische mitteln
DE102007040615A1 (de) Osmolyte zur Behandlung von allergisch oder viral bedingten Atemwegserkrankungen
DE69907509T2 (de) Pphospholipidkomplexe von proanthocyanidin a2 als antiatherosklerotische mittel
EP0205775A2 (de) Arzneimittel, enthaltend Caesalpinia-Komponenten
DE2206570C3 (de) Verwendung von (+)-Catechin
EP0236390A1 (de) Mittel gegen multiple sklerose.
DE69911350T2 (de) Vorbeugung und behandlung einer durch einen immunschwächevirus ausgelösten infektion
DE3323264C2 (de) Arzneimittel zur Behandlung von vaskulären Erkrankungen
DE60110897T2 (de) Der duale inhibitor der cholesterylester und wachsester synthese avasimibe zur behandlung von erkrankungen des talgdrüse
DE2912438C2 (de)
EP1001756B1 (de) Synergistisch wirkende zusammensetzungen zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe
DE3873210T2 (de) Verwendung von benzylpyridin-derivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung der demenz.
DE3723248A1 (de) Verwendung von thiosulfinsaeurederivaten zur behandlung von entzuendungserkrankungen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: CRINOS INDUSTRIA FARMACOBIOLOGIA S.P.A., VILLA GUA

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: SCHOENWALD, K., DR.-ING. FUES, J., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. VON KREISLER, A., DIPL.-CHEM. KELLER, J., DIPL.-CHEM. SELTING, G., DIPL.-ING. WERNER, H., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 5000 KOELN