DE2463224C2

DE2463224C2 - 7-(Oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine enthaltende Arzneimittelzubereitungen

Info

Publication number: DE2463224C2
Application number: DE19742463224
Authority: DE
Inventors: Günter Dr. 4800 Bielefeld Brenner; Joachim Dr. 3212 Gronau Göring; Eskendar Ali Segunbagicha Dacca Khan; Oskar Dr. 3211 Eime Rohte; Manfred Dr. 3212 Gronau Tauscher
Original assignee: Beecham-Wuelfing & Co Kg 4040 Neuss De GmbH
Current assignee: Beecham-Wuelfing & Co Kg 4040 Neuss De GmbH
Priority date: 1974-01-22
Filing date: 1974-01-22
Publication date: 1986-10-30

Description

In der DE-AS 12 33 405 werden 7-(OxoaIkyl)-l,3-dimethyIxanthine beschrieben, die eine ausgeprägte gefäßerweiternde Wirkung bei geringer Toxizität aufweisen sollen. Außerdem sind aus der DE-AS 12 35 320 l-(OxoalkyI)-3,7-dimethylxanthine bekannt, die eine signifikante gefäßerweiternde Wirkung zeigen.

Es wurde nunmehr gefunden, daß 7-(Oxoalkyl)-l,3-dialkyIxanthine spezieller Struktur eine ausgeprägte skelettmuskeldurchblutungssteigernde Wirkung bei geringer Toxizität haben.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind demgemäß Arzneimittelzubereitungen, die durch den Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff gekennzeichnet sind,

R °

N > Ν — A — C-CH₃ (I)

A λ <> I!

N N O

I

R₂

in der R₁ und R₂ gleich sind und jeweils geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 3 oder4 C-Atomen darstellen und A einen Alkylenrest mit bis zu 3 C-Atomen bedeutet, der noch durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, ausgenommen Arzneimittelzubereitungen, welche 7-(3-Oxobutyl)-l,3-di-n-butylxanthin als Wirkstoffenthalten.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen können in an sich bekannter Weise konfektioniert sein und insbesondere pharmakologisch zulässige Hilfs- und Trägerstoffe enthalten.

Für die Verabreichung bei menschlichen Patienten eignen sich z. B. Tagesdosen von 600 mg Wirkstoff, welche sehr bequem in Pillenform eingenommen werden können, wobei jede Pille eine Wirkstoffdosis von 200 mg enthält.

Die in den beanspruchten Arzneimittelzubereitungen enthaltenen Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise, dadurch hergestellt werden, daß man bei erhöhten Temperaturen und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels entweder

a) entsprechend substituierte 1,3-Dialkylxanthine der allgemeinen Formel II

(Π)

in der R, und R₂ die oben angegeben Bedeutung haben, bei erhöhter Temperatur im alkalischen Medium mit crjf-ungesättigten Methylketonen der allgemeinen Formel III

H₂C = C-C-CH₃

R O

in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, umsetzt, oder

b) Alkalimetallsalze der 1,3-Dialkylxanthin-Derivate der allgemeinen Formel II, in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Oxoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel IV

CH₃-C-A—Hai

Il ο

in der A die oben angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor, bedeutet, umsetzt

Die beschriebene Umsetzungen werden vorzugsweise bei Temperaturen von 40 bis 80⁰C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck, durchgeführt. Die einzelnen Ausgangsverbindungen können in stöchiometrischen Mengen oder im Überschuß angewendet werden. Die Alkalisalze im Verfahren b) können entweder vorher oder in der Reaktion selbst dargestellt werden.

Als Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen in Frage, vorzugsweise niedere Alkohole, wie Methanol, Propanoi, Isopropanoi und die verschiedenen Butanole, ferner Aceton, Pyridin, Triäthyhmir., mehrwertige Alkohole, wie Äthylenglykol, sowie Äthylenglykolmonomethyl(äthyl)-äther.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen zeichnen sich durch ausgeprägte skelettmuskeldurcblutungssteigernde Wirkung bei geringer Toxizität aus:

Männliche und weibliche Katzen (1,5 bis 3,1 kg) werden durch intraperitoneale Injektion mit Urethan/Chloralose (120/60 mg/kg) anästhesiert. Über ein Kunststoffrohr wird den Tieren intravenös (in die V. antebrachii ceph.) Pentobarbital injiziert. Die intraduodenale Verabreichung de?zu untersuchenden Verbindungen wird mittels eines Kunststoffkatheders durchgeführt, der in das Duodenum eingeführt wird. Nach Durchschneiden der Wadenmuskelhaut wird der sciatische Nerv durchtrennt und die Achillessehne mit einem isometrischen Kräfteüberträger verbunden (SWEMA, SG3). Um konstante Unterschiede und eine Ruhespannung von 100 ρ aufrechtzuerhalten, wird die Hinterpfote am Tibia mit einer Klammer festgehalten. Die Muskeln werden mit Rechteckwilleninvulsen von 4 msec Dauer, einer Frequenz von 2 Hz und einer Spannung von 50 V direkt stimuliert. Um dip Muskeln feucht und bei normaler Temperatur zu halten, werden sie kontinuierlich mit einer 0,9prozentigen Natriiv^chloridlösung bei 38°C überspült. Der femorale Blutstrom wird durch eine verstellbare Okklusion an die Arterie vermindert, was zu einer Verminderung der Kontraktibilität von etwa 30% führt. Nach Erreichen einer konstanter. Kcp.traktionskraft wird das Trägermaterial (Methocel) injiziert, gefolgt von der intraduodenalen Injektion der zu untersuchenden Verbindung.

Als Vergleichssubstanzen diente die bekannte Verbindung Pentoxyphyllin (l-(5-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthan) sowie die Verbindung l,3-Dimethyl-7-(2-oxopropyl)xanthin (Verbindung B).

Die Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengefaßt:

20 25 30 35 40

Untersuchte Verbindung	Dosis mg/kg i. d.	π	Erhöhung der Skelett- muskelkon- traktibilität
			(Mittelwert)
Pentoxyphillin	0,8 5	3 4	0 9,1
(B)	5 12,5	3 2	4,6 6,3
Beispiel 5 der Erfindung	0,8 12,5	2 2	8,7 12,2

Diese Versuchswerte bestätigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung schon in sehr niedriger Dosierung einen unerwartet hohen Effekt ergibt. So ist die erste Vergleichssubstanz in einer Dosis von 0,8 praktisch wirkungslos und die Vergleichssubstanz B ergibt in einer um das 6fache höheren Dosis sogar eine Erniedrigung statt eine Erhöhung der Kontraktibilität.

Dagegen ist die Wirkung der erfindungsgemäßen Substanz im ganzen breiten Dosierungsbereich von etwa 1,0 bis 1,25 erstaunlich gleichmäßig hoch (8,7 bis 12,2% Erhöhung).

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen können in oral verabreichbarer Form eingesetzt werden, wie Tabletten und Kapseln, Pillen, Sachets, Granulate, Pulver, Kaugummi, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen, wobei Tabletten und Kapseln bevorzugt werden. Derartige Zubereitungen können übliche und pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, Bindemittel, Dispergierhilfen, oberflächenaktive Stoffe, schmierend wirkende Mittel, Überzugsmaterialien, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Lösungsmittel, Verdickungsmittel,

45 50 55 60 65

Suspendierhilfsstoffe, Süßstoffe und/oder andere übliche Zusatzstoffe enthalten, z. B. Gelatine, Laktose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, hydrierte Öle, Polyglykole und Sirupe.

Tabletten und Kapseln oder ähnliche Verabreichungsformen enthalten vorgegebene Dosiseinheiten. Bei Granulaten, Pulvern, Suspensionen und Lösungen oder ähnlichen Verabreichungsformen kann die Arzneimittelzubereitung ebenfalls eine vorgegebene Dosiseinheit enthalten, oder es handelt sich um Großpackungen, aus denen die gewünschte Dosierung entnommen wird.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen können auch in injizierbarer Form konfektioniert werden, z. B. als wäßrige oder nicht-wäßrige Lösung, Suspension oder Emulsion, wobei das flüssige Trägermedium in pharmakologisch zulässiger Form vorliegen muß, wie als pyrogenfreies Wasser oder als parenteral verabreichbares Öl. Es können auch Mischungen als Trägermedien eingesetzt werden. Die flüssigen Zubereitungen enthalten zweckmäßig bakteriostatische Zusatzstoffe, Antioxidantien oder andere Konservierungsmittel, Puffersubstanzen, um insbesondere den physiologischen pH-Wertbereich von 6,5 bis 7,0 einzustellen, Lösungsvermittler, welche die Lösung mit dem Blut isotonisch machen, Verdickungsmittel, Suspendierhilfen oder andere pharmakologisch zulässige Hilfsstoffe. Die injizierbaren Zubereitungen liegen entweder in Form von Ampullen oder Wegwerf-Spritzen in vorgegebener Dosiseinheit oder als Großraumpackung vor, aus der die gewünschte Dosierung entnommen wird, wie z. B. eine als Behälter dienende Flasche. Injizierbare Präparate können aber auch aus festen Zubereitungen oder aus Konzentraten an Ort und Stelle hergestellt werden. Vorzugsweise sind alle injizierbaren Präparate vorher steril gemacht worden.

In der nachstehenden Tabelle sind Beispiele für Verbindungen der Formel I aufgeführt, welche in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen als Wirkstoffe enthalten sein können.

Tabelle II

Bei- R]	R₂	A	Schmelzpunkt °C	Verbrennungsanalyse	O
spiel			Lösungsmittel für	C HN
Nr.			tJmkristall isation		♦♦)
				(ber.: ♦) (geC:

_-/-*TT /~* LJ I"* LJ /"¹LJ

Π-\_*4Π9— Π*ν^4Π9— — L, ΓΙ — L-ΓΙ 2—

CH₃

-CH-(CH₃J₂ -CH-(CHj)₂ -CH-CH₂-

CH₃

-CH-(CH₃V -CH-(CH₃V -CH₁-CH₂-1VC4H9— n-C4ri9— — CH2—

-CH-(CHj)₂ -CH-(CHj)₂ -CH₂-

Π-1-4ΓΊ9— η-ν-4Γΐ9— —^V_, fl2^2— V_,ri2~"

(CHj)₂-CH₂-

-CH-(CH₃J₂ -CH-(CH₃): n-C₄H,- n-C,H,-

-CH-

CH₃ CH-(CHj)₂ -CH-(CHj)₂ -CH-

46
Benzin/Äthanol

91
Benzin

73
Äthanol

106
Benzin/Äthanol

149
Benzin/Äthanol

73
Benzin/Äthanol

72
Benzin/Äthanol

96
Benzin/Äthanol

92
Benzin/Äthanol

♦62,05 8,10 16,08 13,78

♦♦62,20 8,13 16,02 13,52

♦59,98 7,55 17,49 14,88

♦♦60,15 7,39 17,24 15,40

* 58,81 7,24
** 59,13 7,28

♦59,98 7,55

** 60,00 7_:53

* 57,52 6,90
** 57,81 6,75

♦62 05 8,10

** 61,98 7,86

*59,98 7,55

♦♦60,16 7,40

♦61,06 7,84

♦♦61,17 7,85

18,29 18,09

17,49 17,01

19,16 18,97

16,08 16,21

17,49 17,44

16,75 16,98

15.67 15,52

14,98 15,51

16,42 16,54

13,78 14,16

14,98 14,88

14,35 14,10

* 58,81 7,24 18,29 15,67 ^58,90 7,17 18,27 15,92

Nachstehend wird die Herstellung einer Arzneimittelzubereitung in Tablettenform erläutert:

fto Ausgangsstoffe:

Wi rkstofT gemäß Formel I

Maisstärke (Feuchtigkeit: max. 6 bis 9 Gewichtsprozent)

Akaziengummi (pulverförmig) Laktose Sucrose Mg-Stearat

Wasser

ca.

g
g

g
g
4JOOg

g
Liter

Man verfährt zur Herstellung der Tabletten wie folgt:

Stufe A: Granulierung ,

Die Maisstärke wird in einem Heißluftstrom bei etwa 40⁰C getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt auf etwa 6 bis 9 Gewichtsprozent zurückgegangen ist.

Anschließend werden die pulverformigen Ausgangsstoffe getrennt durch ein britisches Standard-40-Maschen-Sieb gegeben.

Dann wird der Wirkstoff in einem Planetenmischer allmählich unter ständigem Rühren zunächst mit der Laktose vermischt, worauf man nacheinander die Sucrose, die Stärke und das Akaziengummi hinzusetzt und nach jeder Zugabe 5 Minuten durchmischt. Schließlich fügt man ca. 1 Liter Wasser hinzu, um eine granulierbare Masse zu erhalten. Die noch feuchten Granulatkörner werden mittels eines britischen Standard-10-Maschen-Siebes abgesiebt. Das Granulat wird dann auf flachen Blechen bei etwa 50⁰C getrocknet.

Stufe B: Verdichtung

Die getrockneten Granulate werden durch ein britisches Standard-16-Maschen-Sieb abgesiebt. AnschlieEend siebt man durch ein britisches Standard-40-Maschen-Sieb und erhält auf diese Weise 500 g Feinstaub. Das Talkum und das Mg-Siearat werden durch ein biuischcs Ständaru^O-Maschcn-Sicb abgesiebt.

Die Hauptmenge der abgesiebten Granulate wird in einem Planetenmischer zuerst mit den 500 g Feinstaub und dann mit Oem Talkum und dem Mg-Stearat versetzt, wobei man nach jeder Zugabe mindestens 10 Minuten lang kräftig durchmischt. Nach dem letzten Zusatz setzt man das Mischen noch 20 Minuten fort.

Stufe C: Tablettieren

Man preßt aus der in Stufe B erhaltenen Mischung in einer üblichen Rotationsmaschine Tabletten, die jeweils etwa 25 mg Wirkstoff enthalten. Gewünschtenfalls können die Tabletten auch mit einer vorgestanzten Bruchlinie versehen werden, so daß auch die Verabreichung der halben Cisis möglich ist.

Aus dem Ansatz lassen sich etwa 100 000 Tabletten herstellen.

Abschließend werden die Tabletten durch Aufsprühen einer Überzugsmasse mit einem Oberflächenfilm versehen.

Die Tagesdosis entspricht etwa 1-4 Tabletten der vorstehenden Art.

Beispiel 1

Es werden Tabletten von 100 mg Eigengewicht hergestellt, die jeweils 25 mg eines Wirkstoffes von Tabelle II enthalten, indem —.an die entsprechende Wirkstoflmenge in einer trockenen Mischung aus 89 Gewichtsprozent Dicalciumphosphat, 7,5 Gewichtsprozent Stärke, 1,0 Gewichtsprozent Mg- oder Ca-Stearat und 2,5 Gewichtsprozent mikrokristalliner Cellulose dispergiert und anschließend in einer üblichen Vorrichtung zu Tabletten verdichtet.

Beispiel 2

In der vorstehend beschriebenen Weise werden mittels Nass-Granulation und anschließender Tablettierung Tabletten mit einem Eigengewicht von 225 mg hergestellt. Jede Tablette hat die folgende Zusammensetzung:

Wirkstoff 50,0 mg

sprühgetrocknete Laktose 151,0 mg

vorgelierte Stärke 15,0 mg

Maisstärke 7,5 mg

Mg-Stearat 1,5 mg

Beispiel 3

Arzneimittelzubereitungen in Kapselform werden durch Füllen harter Gelatinekapseln mit den folgenden Zusammensetzungen hergestellt:

Wirkstoff, Gewichtsteile 20 30 100

Laktose, Gewichtstelle 220 210 120

Beispiel 4

Injizierbare Arzneimittelzubereitungen werden durch Auflösen von 10 mg Wirkstoff in 2 ml Wasser und Verschließen der Lösung in einer Glasampulle, die anschließend sterilisiert wird, hergestellt.

Claims

Patentansprüche:

1. Arzneimittelzubereitungen, gekennzeichnetdurch den Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff

(D

I Il I Il

in der R₁ und R₂ gleich sind und jeweils geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 3 oder 4 C-Atomen darstellen und A einen Alkylenrest mit bis zu 3 C-Atomen bedeutet, der noch durch eine Methylgnippe substituiert sein kann, gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch zulässigen Hilfs- und TrägerstofTai, ausgenommen Arzneimittelzubereitungen, welche 7-(3-Oxobutyl)-l,3-di-n-butylxanthin als Wirkstoff enthalten.

2. Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff die Verbindung 7-(2-Oxopropyl}-l,3-di-n-büiylxanthin enthalten.