DE2460039A1 - Hydroxymethyl-pyridines prepn. - by treating acetoxymethyl-pyridines with methanol in the presence of base in anhydrous medium - Google Patents
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Abstract
Description
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON HYDROXYMETHYL-PYRIDINEN Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethyl-pyridinen dadurch Methanolyse von Acetoxymethyl-pyridinen.METHOD OF PREPARING HYDROXYMETHYL PYRIDINES The invention relates to a process for the production of hydroxymethyl pyridines by methanolysis of acetoxymethyl pyridines.
Die Hydroxymethyl-pyridine sind wichtige Ausgangs produkte zur Herstellung von zahlreichen, besonders auf das Herz und auf den Blutkreislauf wirkenden Arzneimitteln. The hydroxymethyl pyridines are important starting products for production of numerous medicines, particularly those affecting the heart and blood circulation.
So ist z. B. das 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-bis-(N-methyl -carbamat) als ein wichtiges Erkrankungen des BlutgefäB systems bekannt (vgl. Negwer, Organisch chemische Arzneimittel und ihre Synonyma. Akademie-Verlag Berlin, 1971, Verbindung Nr. 1488) Nach einer aus der Literatur bekanuten Methode zur Herstellung von Hydroxymethyl-pyridinen weden die aus Alkylpyridinen in verhältnismäßig einfacher Weise erhältichen Acetoxymethylpyridine zu den entsprechenden Hydroxymethyl-Verbindungen hydrolysiert. Zur Hydrolyse werden konzentrierte Salzsäure oder Alkalien, besonders wäßrige Alkalilösungen in die äquivalenten übersteigenden Mengen, mindestens in 20-30 %-igem Überschuß, verwendet. So wird z. B0 nach der japanischen Patentschrift Nr. 14 222/43 (Chem. Abs.So is z. B. 2,6-dihydroxymethyl-pyridine-bis (N-methyl-carbamate) as an important one Diseases of the blood vessel system known (cf. Negwer, Organischchemische Arzneimittel und their Synonyma. Akademie-Verlag Berlin, 1971, compound no. 1488) According to a method known from the literature for the production of hydroxymethylpyridines, those from alkylpyridines are relatively simple Acetoxymethylpyridines obtainable are hydrolyzed to the corresponding hydroxymethyl compounds. For the hydrolysis, concentrated hydrochloric acid or alkalis, especially aqueous alkali solutions, are used in the equivalent excess amounts, at least in a 20-30% excess. So z. B0 according to Japanese Patent No. 14 222/43 (Chem. Abs.
70, 19944c) so gearbeitet, daß man das 2,6 Diacetoxymethyl--pyridin durch einstündiges Kochen mit in etwa 30 %-igem aber schuß verwendeter konzentrierter Salzsäurelösung hydrolysiert. Das Hydrolyseprodukt wird dann im Vakuum eingeengt) und aus dem Rückstand wird das des Hydroxymethyl-pyridins mit ethylalkohol gefällt und. abfiltriert Die zur weiteren Verarbeitung erforderliche Base wird dann durch Lösen des in Wasser, Freisetzen der Base mit konzentrierten Alkalien, Filtrieren und Extrahieren in 36 %-iger Ausbeute (auf das acylierte Ausgangs material berechnet) erhalten. In ähnlicher Weise haben Kato und Mitarbeiter (Chem. Abs, 59, 559b (1963)) gearbeitet und in 40 %-iger Ausbeute das 2,6-Dihydroxymethyl--pyridin erhalten.70, 19944c) worked in such a way that the 2,6 diacetoxymethyl pyridine is hydrolyzed by boiling for one hour with concentrated hydrochloric acid solution that is used in about 30% strength, however. The hydrolysis product is then concentrated in vacuo) and the residue becomes the of the hydroxymethyl pyridine precipitated with ethyl alcohol and. The base required for further processing is then filtered off by dissolving the in water, releasing the base with concentrated alkalis, filtering and extracting in 36% yield (calculated on the acylated starting material). Kato and coworkers (Chem. Abs, 59, 559b (1963)) worked in a similar way and obtained 2,6-dihydroxymethylpyridine in 40% yield.
Nach anderen Aut oren wird ein acyliertes Derivat von 5-Äthyl-2-hydroxymethyl-pyridin mit einem annähernd dreifachen Überschuß von wäßriger Natronlauge gekocht. Durch Extrahieren mit Dichlormethan wird das Hydroxymetylderivat in 75%-iger Ausbeute erhalten (0.S. Bullitt u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc. 76, 1370 (1954)). According to other authors, an acylated derivative of 5-ethyl-2-hydroxymethyl-pyridine is used boiled with an approximately three-fold excess of aqueous sodium hydroxide solution. By Extracting with dichloromethane gives the hydroxymethyl derivative in 75% yield (O.S. Bullitt et al., J. Am. Chem. Soc. 76, 1370 (1954)).
JA Berson u. Mi-tarbw (J. Am. Chem. Soc., 77. 1281 (1955)) haben zur Hydrolyse des acylierten Derivats von 4-Hydroxymethyl-pyridin eine wäßrige kaliumhydroxydlösung verwendet. Daß 4-Hydroxymethyl-pyridin wurde dann durch Extraktion mit Chloroform gewonnen, Ausbeuten wurden nicht angegeben. JA Berson and Mi-tarbw (J. Am. Chem. Soc., 77, 1281 (1955)) an aqueous potassium hydroxide solution for the hydrolysis of the acylated derivative of 4-hydroxymethylpyridine used. That 4-hydroxymethyl-pyridine was then extracted by chloroform won, yields were not specified.
Nach dem Verfahren von N. Eiming u, Mitarb. (Acta Chim. Scand. 11, 6590 (1958) wird das 2-Acetoxymethyl--pyridin-3-acetat mit einer zweifach äquivalenten Menge von äthanolischer Natriumhydroxydlösung 2 Stunden gekocht. Das Hydrolysat wird mit Wasser versetzt, eingeengt, angesäuert, dann wieder alkalisch gemacht und über Nacht mit Ather extrahiert dabei wird das Rydroxymethyl-pyridinderivat tn. According to the method of N. Eiming et al. (Acta Chim. Scand. 11, 6590 (1958) is the 2-acetoxymethyl - pyridine-3-acetate with a twofold equivalent Amount of ethanolic sodium hydroxide solution boiled for 2 hours. The hydrolyzate is mixed with water, concentrated, acidified, then made alkaline again and The hydroxymethylpyridine derivative is extracted overnight with ether.
81%-iger Ausbeute erhalten.81% yield obtained.
Zur Hydrolyse der von therapeutischem Gesichtspunkt aus wichtigen Diacetoxymethyl-pyridine wurde in der Literatur nur die in der oben zitierten japanischen Patentschrift bzw. For hydrolysis of the important from a therapeutic point of view Diacetoxymethyl-pyridine was only used in the literature in the Japanese cited above Patent specification or
Abhandlung angegebene, mit Salzsäure durchgeführte Methode beschrieben. Bezüglich der in alkalischem Medium durchgeführten Hydrolyse dieser Verbindungen sind keine Angaben zu finden. Dieser Zustand kann auf die Verschiedenheit der Löslichkeiten der Mono- und Dihydroxymethyl-pyridinen zurückgeführt werden. Es wurde nämlich -gefunden, daß, während die eine Hydroxymethyl gruppe enthaltenden Pyridinyerbindungen durch Extraktion und/oder Aussalzen in mehr oder minder kurzer Zeit aus den wäßrigen Lösungen gewbnnen werden können, man die Dihydroxymethyl'derivate aus wäßrig-alka -lischen Lösungen nur durch langwierige Extraktion von sehr konzentrienen (mindestens 50 %-igen)Lösungen und nur X1 senr niedrigen ausbeuten isolieren. Wegen der besonders guten Löslichkeit der Basen ist es vorteilhafter die Produkte in der Form von zu isolieren, aber auch in diesem Fall werden - auf die Base berechnet - nicht einmal 40 %ige Ausbeuten erreicht.This paper describes the method carried out with hydrochloric acid. There is no information on the hydrolysis of these compounds carried out in an alkaline medium. This condition can be attributed to the difference in solubility of the mono- and dihydroxymethyl-pyridines. It has been found that, while the pyridiny compounds containing a hydroxymethyl group can be obtained from aqueous solutions by extraction and / or salting out in a more or less short time, the dihydroxymethyl derivatives can only be obtained from aqueous-alkali solutions by lengthy ones Extraction of very concentrated (at least 50%) solutions and only isolate X1 senr low yields. Because of the particularly good solubility of the bases, it is more advantageous to use the products in the form of to isolate, but even in this case - calculated on the base - not even 40% yields are achieved.
Nach den bekannten Verfahren wird die Hydrolyse von Acetoxymethyl-pyridinen mit In Überschuß verwendeten Sauren oder Basen durch Kochen bei 80 bis 100 °C durchgeführt. According to the known process, the hydrolysis of acetoxymethyl-pyridines carried out with acids or bases used in excess by boiling at 80 to 100 ° C.
Es wird immer in Anwesenheit von Wasser gearbeitet. Unter solchen Umständen können sowohl die Acetoxymethyl- als auch die Hydroxymethyl-pyridine Zersetzung erleiden. Es ist bekannt, daß die Alkohole in der Anwesenheit von Säuren oder Basen durch die Einwirkung von Wärme in ungesättigte Verbindungen umgesetzt werden können (vgl. S. Patai: The Chemistry of the Hydroxyl Group. Interscience Publ., London 1971). Derartige Umsetzungen sind auch bei den Hydroxyalkyl-pyridinen bekannt (C.B. Bachmann etc. : Am. Chem, Soc. 70, 2381 [1948]; B. Emmert etc.: Ber. 72, 1188 [1939]).Work is always carried out in the presence of water. Among those Under certain circumstances, both acetoxymethyl and hydroxymethyl pyridines can decompose suffer. It is known that the alcohols in the presence of Acids or bases are converted into unsaturated compounds by the action of heat (cf. S. Patai: The Chemistry of the Hydroxyl Group. Interscience Publ., London 1971). Such reactions are also in the case of the hydroxyalkyl pyridines known (C.B. Bachmann etc.: Am. Chem, Soc. 70, 2381 [1948]; B. Emmert etc .: Ber. 72, 1188 [1939]).
Unter den bekannten Reaktionsbedinungen und besonders während der hauptsächlich aus Verdampfen bestehenden Aufarbettung des Reaktionsgemisches sind die Umstände für solche Zersetzungsreaktionen äußerst günstig. Die Anwesenheit von so entstandenen Nebenprodukten kann besonders bei der Hydrolyse von Diacetoxymethylderivaten nachgewiesen werden. Diese Stoffe können leicht polymerisieren und bleiben dann als praktisch unentfernbare braune Terunreinigungen im gewünschten Produkt zurück. Die Verfahren können in den angegebenen Größenordnungen - und das bedeutet Mengen von einigen Kilogrammen - tatsächlich eindeutig reprodu«iert werden. Die aua diesen Verbindungen hergestellten Arzneimittel kommen aber in verhältnismäßig gro-Ren Dosen (taglich 1 bis 2 g) und in breitem Unfang zur Anwendung, deshalb müssen die Dihydroxymethyl-pyridine Mengen von täglich mehreren Tonnen hergestellt werden.Under the known reaction conditions and especially during the are mainly composed of evaporation of the reaction mixture the circumstances for such decomposition reactions are extremely favorable. The presence of By-products formed in this way can particularly occur in the hydrolysis of diacetoxymethyl derivatives be detected. These substances can easily polymerize and then stay as practically indelible brown impurities in the desired product. The processes can take place in the specified orders of magnitude - and that means quantities of a few kilograms - can actually be clearly reproduced. The aua these Compound-made drugs come in relatively large doses (1 to 2 g daily) and widely used, so the dihydroxymethyl-pyridines must be used Quantities of several tons are produced daily.
an solchen Massen sind aber die in der Literatur beschriebenen Verfahren praktisch nicht reproduzierbar. So ist z.B.however, the methods described in the literature apply to such masses practically not reproducible. E.g.
bei der salzsauren Hydrolyse nach der zitierten japanischen Patentschrift beim Arbeiten mit Mengen von 10 kg die Zersetzung des roduktes während des Verdampfe4s so weitgehend, daß man reines Produkt kaum mehr isolieren kann.in hydrochloric acid hydrolysis according to the cited Japanese patent When working with quantities of 10 kg, the decomposition of the product during the evaporation process so extensively that pure product can hardly be isolated.
Die Ausführung der bekannten Verfahren bringt auch ernste technologische Schwierigkeiten mit sich. Die Hydrolyse mit Salzsäure kann nur sehr schwierig durchgeführt werden da bei dem Kochen und Verdampfen der konzentrierten wäßrigen Salzäurelösungen außer dem Glas sämtliche Appara-tur-Materialien angegriffen und zerstört werden.the Execution of the known methods also presents serious technological difficulties. The hydrolysis with hydrochloric acid can can only be carried out with great difficulty, since the boiling and evaporation of the concentrated aqueous hydrochloric acid solutions attack and destroy all apparatus materials except for the glass.
Das Kochen von alkalischen Reaktionsgemischen kann zwar in Eisenapparaturen ausgeführt werden, es ist aber vom Gesichtspunkt der chen Verwirklichung nachteilig, daß das Hydroxymethylderivat nur durch langwierige, 10 bis 25 Stunden dauernde Extraktion gewonnen werden kann. Die Extraktion und das Aufarbeiten des Extrakts werden dadurch erschwert, daß die aus der durch Hydrolyse entstandenen und durch den verwendeten Alkali-Überschuß neutralisierten Essigsäure gebildeten Alkaliacetate infolge ihrer guten Löslichkeit teilweise in die organische Phase gelangen, wo sie wegen ihrer basischen Natur weitere Zersetzungen verursachen können. Diese auch bei der aus der Literatur bekannten alkalischen Hydrolyse der Monoacetoxymethylderivate auftretenden Schwierigkeiten en sich in erhöhtem Maß bei der Hydrolyse der Diacetoxymethylderivate. Ein weiterer Nachteil der bekannten Verfahren ergiht sich aus dem Umstand, daß während der Hydrolyse oder des Aufarbeitens Wasser in das Reaktionsgemisch kommt. Die entstandenen Hydroxymethyl-pyridine sind slichinWasser. Im in Fall von Nonohydroxymethyl-pyridinen kann die Hydroxymethyl Verbindung durch lange Extraktion noch wirtschaftlich gewonnen werden, die Gewinnung der in Wasser noch besser löslichen Dihydroxymethyl-pyridine kann aber nur unter großen Verlusten, höchstens in 40 %-iger Ausbeute durchgeführt werden.The cooking of alkaline reaction mixtures can indeed be carried out in iron apparatus, but from the point of view of the chen realization disadvantageous that the hydroxymethyl derivative can only be obtained by lengthy extraction lasting 10 to 25 hours. The extraction and working up of the extract are made more difficult by the fact that some of the alkali acetates formed from the acetic acid formed by hydrolysis and neutralized by the excess alkali used get into the organic phase due to their good solubility, where they can cause further decomposition due to their basic nature . These difficulties also arise in the case of the alkaline hydrolysis of the monoacetoxymethyl derivatives known from the literature en to a greater extent in the hydrolysis of the diacetoxymethyl derivatives. Another disadvantage of the known processes arises from the fact that water enters the reaction mixture during hydrolysis or work-up. The hydroxymethylpyridines formed are soluble in water. In the case of nonohydroxymethyl-pyridines, the hydroxymethyl compound can still be obtained economically by long extraction, but the dihydroxymethyl-pyridines, which are even more soluble in water, can only be obtained with great losses, at most in 40% yield.
Die Anwesenheit von Wasser ist auch deshalb nachteilig, weil zur Herstellung der erwähnten, als Arzneimittel verwendeten Carbaminsäureester die Hydroxymethyl-pyridine mit Insowaneton oder Chlorkohlensäureestern umgesetzt werden. Da diese Verbindungen gegen wasser emplinaten sind, muß man die Eydroxymethyl-pyridine Vorher vollkommen trocknen. Im Anbetracht der großen Stoffmengen undder WärmeempSindlichkeit der Hydroxymethyl-pyridine ist aber das eine technologisch schwer lösbare Aufgabe.The presence of water is also disadvantageous because the hydroxymethylpyridines are reacted with Insowaneton or chlorocarbonic acid esters to produce the carbamic acid esters mentioned, which are used as medicaments will. Since these compounds are recommended against water, the hydroxymethyl pyridines must be completely dried beforehand. In view of the large amounts of substance and the heat sensitivity of the hydroxymethylpyridines, this is a technologically difficult task.
Ein weiterer Nachteil der bekannten Verfahren ist. Another disadvantage of the known method is.
daß diese nur mit gereinigten Acetoxymethyl-pyridinen durchgeführt weden können. Die Acetoxymethyl-pyridine werden deshalb durch Destillation oder über ihre schwerlöslichen Salze, z. B. über die Pikrate oder Oxalate gereinigt. Ss festgestellt, daß die zum Isolieren dieser Verbindungen erforderliche Destillation - die bei Drucken unter 1 mmHg und bei Temperaturen v;)n 150 bis 200 °C durchgeführt werden muß - eine gefährliche Operation ist, welche mit den erwähnten großen Stoffmengen überhaupt nicht ausfahrbar ist. nämlich festgestellt, daß die Zersetzung der Acetoxymethyl-pyridine unt er Einwirkung von Wärme auch bei der unter 1 mmHg und etwa bei 150 OG durchgeführten Destillation noch eintritt und - vermutlich infolge von'Polymerisationsreaktionen - his zur Explosion gesteigert werden kann. Andererseits ist die Reinigung von Acetoxymethyl-pyridinen über ihre unlöslichen Salze wegen der einzusetzenden Salze und wegen der Einschaltung von weiteren Operationschritten von technologischem Ge- sichtspunkt unwirtschaftlich.that this can only be carried out with purified acetoxymethyl pyridines. The acetoxymethyl-pyridines are therefore by distillation or their sparingly soluble salts, eg. B. cleaned via the picrates or oxalates. Ss found that the distillation required to isolate these compounds - which must be carried out at pressures below 1 mmHg and at temperatures v;) n 150 to 200 ° C - is a dangerous operation which cannot be carried out at all with the large amounts of substance mentioned. namely found that the decomposition of the acetoxymethylpyridines under the action of heat occurs even with the distillation carried out below 1 mmHg and about 150 ° C. and - presumably as a result of'Polymerisationsreaktionen - can be increased to the point of explosion. On the other hand, the purification of acetoxymethyl-pyridines via their insoluble salts is of technological importance because of the salts to be used and because of the inclusion of further operational steps. point of view uneconomical.
Aus den oben gesagten geht hervor, daß die bekannten Verfahren zur ttberführung von Acetoxymethylpyridinen in die entsprechenden Hydroxymethylderivate im betrieblichen Naß nur sehr beschränkt anwendbar sind. From the above it appears that the known methods for Conversion of acetoxymethylpyridines into the corresponding hydroxymethyl derivatives can only be used to a very limited extent in operational wet conditions.
Bei der Untersuchung der Reaktionen von Acetoxymethyl-pyridinen in wäßrigen Medien überraschen der weise gefunden, daß die Hydroxymethyl-pyridine in wäßrigem Methanol Anwesenheit von katalytischen Mengen eines -basischen Stoffes schon bei Zimmertemperatur in einigen Stunden praktisch quantitativen Ausbeuten hergestellt werden können. Bei der Untersuchung der Reaktionsbedingungen hat es sich herausgestellt, daß die Reaktion sich praktisch nur in von Methanol in dreser Weise abspielt; mit höheren Alkoholen verläuft die Reaktion um ciuige Größenornungen langsamer So verläuft z B. im Fall von 2,6-Diacetoxymethylpyridin diese Reaktion in Methanol in von Ammoniak unter bestimmten Bedingungen q1(antitativ in 5 Stunden. Dieselbe Reaktion verlauft in Athanol etwa 200-mal langsamer und findet in Isopropanol überhaupt nicht mehr statt. In wasserfreien, nicht-alkoholischen Lösungsmitteln ist die Lage ähnlich wie bei höheren Alkoholen. Die in solchen Lösungsmitteln, mit der Ausnahme von Methanol erforderlichen langen Reaktionszeiten konnten durch die Erhöhung der Temperatur oder der Menge des anwesendan basischen Stotfes auch im besten Ball - wie z. B. bei der Anwendung vor Athanol -- nur etwa auf die Hälfte herabge- setzt werden, was aber praktisch Reine wesentliche esserung bedeutete Da im Reaktionsgemisch kein Wasser vorhanden war, mußte angenommen werden, daß das Hydroxgmethylw derivat nicht durch Hydrolyse, sondern durch Plethanolyseentstanden war. Demgemäß entstehen also aus den Acetoxymethyipyridinen in Methanol unter der katalytischen Einwirkung von basischen Stoffen Methylacetat und das entsprechende Hydroxymethyl-pyridin als Methanolyse-Produkte. Das Methyl acetat konnte im Reaktionsgemisch nachgewiesen und auch quantitativ bestimmt werden. Es wurde festgestellt, daß die Menge des entstandenen Methylacetats zu der Menge der im Pyridinderivat anwesenden Acetoxymethylgruppen äqui valent ist. Mit höheren Alkoholen findet eine solche Alkoholyse - vermutlich infolge von sterischer Hinderung -nicht statt.When studying the reactions of acetoxymethyl pyridines in aqueous media surprise the wise found that the hydroxymethyl-pyridines in aqueous methanol Presence of catalytic amounts of a basic substance even at room temperature in a few hours practically quantitative yields can be produced. When examining the reaction conditions, it has been found that the reaction is practically only in plays from methanol in dreser way; with higher alcohols the reaction is slightly slower. For example, in the case of 2,6-diacetoxymethylpyridine this reaction takes place in methanol of ammonia under certain conditions q1 (antitativ in 5 hours. The same reaction proceeds about 200 times more slowly in ethanol and does not take place at all in isopropanol. In anhydrous, non-alcoholic solvents the situation is similar to that of higher alcohols Solvents, with the exception of methanol, the long reaction times required by increasing the temperature or the amount of the alkaline substance present, even in the best ball - such as when used before ethanol - could only be reduced by about half. However, since there was no water in the reaction mixture, it had to be assumed that the hydroxymethyl derivative was not formed by hydrolysis but by plethanolysis. Accordingly, methyl acetate and the corresponding hydroxymethyl pyridine are formed as methanolysis products from the acetoxymethyl pyridines in methanol under the catalytic action of basic substances. The methyl acetate could be detected in the reaction mixture and also determined quantitatively. It was found that the amount of methyl acetate formed is equi valent to the amount of acetoxymethyl groups present in the pyridine derivative. Such alcoholysis does not take place with higher alcohols - presumably as a result of steric hindrance.
Dieser große Unterschied bezüglich der Reaktivität der Acetoxymethyl-pyridine -daß sie in Methanol in kurzer Zeit quantitativ reagieren, während schon in Athanol in gleicher Zeit praktisch gar keine Reaktion stattfindet - war sehr überraschend, da solche Unterschiede in der Reaktivität bei den Pyridinderivaten bisher unbekannt waren. Die Erfindung/ist also auf die überraschende Erkenntnis gegründet, daß die Acetoxymethyl-pyridine ausschließlich mit Methanol in wasserfreien Medien in von basischen Katalysatoren bei Temperaturen zwischen O 0C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemsches, vorteilhaft bei Zimmertemperatur, in sehr kurzer Zeit mit nahezu quantitativer Ausbeute alkoholysiert werden können.This great difference in the reactivity of the acetoxymethylpyridines - that they react quantitatively in methanol in a short time, while practically no reaction takes place in ethanol in the same time - was very surprising, since such differences in the reactivity of the pyridine derivatives were previously unknown . The invention / is based on the surprising finding that the acetoxymethyl-pyridines exclusively with methanol in anhydrous media in of basic catalysts at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the reaction mixture, advantageously at room temperature, can be alcoholysed in a very short time with almost quantitative yield.
Die Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethyl-pyridinen aus Acetoxymethyl-pyridinen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Ace -oxymethyl-pyridine in von Basen in wasserfreien Medien mit einer, a0 die Acetylgruppen berechnet, mindestens äquivalenten Menge Methanol bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches behandelt und gewünschtenfalls das erhaltene Hydroxymethyl-pyridin oder ein Salz davon aus dem Reaktionsgemisch isoliert Es wird im Sinne der Erfindung zweckmäßig derart gearbeitet, daß man z. B. 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin in der zehnfachen Menge Methanol löst, dann diese Lösung mit einer methanolischen Lösung von Natriumhydroxyd versetzt und das Gemisch zweckmäßig bei Zimmertemperatur rührt. Nach der Beendigung der Methanolyse - die Reaktion kann d'rch Dünnschichtchromatographie gut verfolgt werden wird dei methanolische Lösung mit methanolischer Salzsäure neutralisiert, das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne ein gedampft. Das mit wenig Natriumchlorid verunreinigte von 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin wird als pulverförmiger kristalliner Rückstand erhalten0 Wird als Base eine organische Verbindung, z. B. Triäthylamin verwendet, dann kann nach der Beendigung der Methanolyse das Reaktionsgemisch unmittelbar zur Trockne werden Als Rückstand wird in solchen Fällen ein schwach gefärbtes Ol erhalten, welches dann, falls die anwesende Base flüchtig ist, spontan kristallisiert und in anderen Fällen durch Rühren mit Petroläther zum Kristallisieren gebracht werden kann; so kann das erhaltene Hydroxymethyl-pyridin unmittelbar oder durch Abfiltrieren der Petroläther-Lösung isoliert werden.The invention is therefore a process for the preparation of hydroxymethyl-pyridines from acetoxymethyl-pyridines, which is characterized in that the ace-oxymethyl-pyridines are in of bases in anhydrous media with a, a0 calculated the acetyl groups, treated at least equivalent amount of methanol at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the reaction mixture and, if desired, the hydroxymethylpyridine obtained or a salt thereof is isolated from the reaction mixture appropriately worked so that one z. B. 2,6-Diacetoxymethyl-pyridine dissolves in ten times the amount of methanol, then this solution is mixed with a methanolic solution of sodium hydroxide and the mixture is advantageously stirred at room temperature. After the end of the methanolysis - the reaction can be followed well by thin layer chromatography, the methanolic solution is neutralized with methanolic hydrochloric acid, the precipitated sodium chloride is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The contaminated with a little sodium chloride of 2,6-dihydroxymethylpyridine is obtained as a powdery crystalline residue. B. triethylamine used, then after the end of the methanolysis, the reaction mixture can immediately to dryness The residue obtained in such cases is a pale colored oil which, if the base present is volatile, crystallizes spontaneously and in other cases can be made to crystallize by stirring with petroleum ether; the hydroxymethylpyridine obtained can be isolated directly or by filtering off the petroleum ether solution.
Bei der Anwendung von tertiären Basen ist es nicht erforderlichJden Verdampfungsrpckstand zu kristallisieren, da die als Verunreinigung zurückbleibende tertiäre Base bei der Weiterverarbeitung des produkts zur Herstellung der schon erwähnten therapeutisch wertvollen Carbaminsäureester, z. B. durch Umsetzung mit Methylisocyanat nicht stö-sX sondern eher als Katalysator wirkt. Deshalb kann der Destillationsrückstand nach Bestimmen des Produkt gehalts unmittelbar dje weiteren Umsetzung verwendet werden. Besonders vorteilhaft kann die durch Natriumhydroxyd katalysierte Methanolyse die Verarbeitung von neben anderen acylierten Pyridinderivaten midestens 50 % 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin enthaltenden Reaktionsgemischen angewendet werden, welche aus 2,6-Lutidln durch Acetylieren der N-Oxyde gewonnen werden können (vgl. Kato u. Mitarb.: Chem. Abstr. 59, 559b [1963]). Das auf diese Weise erhaltene 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin-hydrochlorid enthält auch etwa 10-20 % Natriumchlorid, welches aber bei den weiteren -Umsetzungen nicht störti so kann das erhaltene rohe Produkt unmittelbar, ohne jede Reinigung verwendet werden.When using tertiary bases it is not necessary to crystallize the evaporation residue, since the tertiary base remaining as an impurity is used in the further processing of the product for the production of the therapeutically valuable carbamic acid esters mentioned above, e.g. B. by reaction with methyl isocyanate does not disturb sX but rather acts as a catalyst. The distillation residue can therefore be used immediately after determining the product content the further implementation can be used. Methanolysis catalyzed by sodium hydroxide can be particularly advantageous the processing of reaction mixtures containing at least 50% 2,6-diacetoxymethylpyridine, in addition to other acylated pyridine derivatives, which can be obtained from 2,6-lutides by acetylating the N-oxides (cf. Kato and colleagues: Chem. Abstr . 59, 559b [1963]). The 2,6-diacetoxymethylpyridine hydrochloride obtained in this way also contains about 10-20% sodium chloride, which, however, does not interfere with the further reactions, so the crude product obtained can be used immediately without any purification.
Die Menge der bei der K thanolyse zu verwendenden Base, die Reaktionszeit und die Temperatur können in Abhängigkeit von der Struktur des zu methanolysierenden Acetoxymethyl-pyridins, von dessen Qualität - ob es sich um ein reines Produkt oder um ein Reaktionsgemisch handelt -und von der Natur der verwendeten Baze bestimmt werden. Die schon erwähnten und aus der Iiiteraturbekannten störenden Zersetzungsreaktionen treten bei diesem Verfahren auch dann nicht auf, wenn man im Interesse der Beschleunigung der Reaktion bei höheren Temperaturen oder mit größeren Mengen der Base arbeitet. The amount of base to be used in the ethanolysis, the reaction time and the temperature can vary depending on the structure of the to be methanolysed Acetoxymethyl-pyridins, its quality - whether it is a pure product or is a reaction mixture - and determined by the nature of the Baze used will. The disruptive decomposition reactions already mentioned and known from the literature do not occur with this procedure even if one is in the interest of acceleration the reaction works at higher temperatures or with larger amounts of the base.
Bei der Verwendung von reinen Ausgangsstoffen kann man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Hydroxymethylpyridinderivate von 95-100 % Reinheit (spektrophotonetrisch bestimmt) in Ausbeuten von 95 bis 99% erhalten. When using pure starting materials you can according to the invention Process hydroxymethylpyridine derivatives of 95-100% purity (spectrophotonetrically determined) obtained in yields of 95 to 99%.
Bei der Methanolyse der erwähnten, 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin enthaltenden Reaktionsgemscho können-auf den tatsächliehen Diacetoxymethyl-pyridingehalt dea Gemisches berechnet-ebenfalls die bei der Verwendung von reinen Ausgangs stoffen üblichen erreicht werden. Der Verwendung von wasserfreien Medien und verhilt- Menge von Basen sowie der kurzen Reaktionszeit ist der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens zu verdanken, daß auch unter Verhältnissen und bei höheren Temperaturen eine Zersetzung weder des Acetoxymethyl-pyridin-Ausgangsstoffes noch des Hydroxymethyl-pyridin-Endprodukts auftreten kann. Die Methanolyse verläuft praktisch quantitativ. Des Reaktionsgemisch kann in sehr einfacher Weise aufgearbeitet werden1 man muß nur das Lösungsmittel daraus entfernen. Da daß arhaltene Hydroxymethyl-pyridin in allen Fällen weiterer arbeitet wird, ist es ein sehr wesentlicher Vorteil des.In the methanolysis of the above-mentioned reaction mixture containing 2,6-diacetoxymethylpyridine - calculated on the actual diacetoxymethylpyridine content of the mixture - the usual when using pure starting materials can also be used can be achieved. The use of anhydrous media and Amount of bases as well as the short reaction time is the advantage of the process according to the invention thanks to that also under Conditions and at higher temperatures decomposition neither of the acetoxymethylpyridine starting material nor of the hydroxymethylpyridine end product can occur. The methanolysis is practically quantitative. The reaction mixture can be worked up in a very simple manner1 one only has to remove the solvent from it. Since that arhaltene hydroxymethyl-pyridine will continue to work in all cases, it is a very important advantage of the.
erfindungsgemäßen Verfahrens, daß das durch Entfernen des Lösungsmittels erhaltene rohe Endprodukt ohne jegliche weitere Reinigung zu den weiteren Umsetzungen verwendet werden kann.Process according to the invention that by removing the solvent obtained crude end product without any further purification for further reactions can be used.
Vom Gesichtspunkt der Ausführung ist einor der wichtigsten Vorteile des Verfahrens, dR die Methanolyse auch mit nicht isolierten icetoxymethyl--pyridinen durchgeführt werden kaiua und so die praktisch schwer durchführbare Reinigung dieser Stoffs nicht mehr erforderlich ist.From the point of view of Execution is one of the most important advantages of the process, that the methanolysis can also be carried out with non-isolated icetoxymethylpyridines and so the purification of this substance, which is difficult to carry out in practice, is no longer necessary.
Aus deni Obengesagten geht eindeutig hervor, daß nach den bekannten Verfahren oder nach irgendwelchen Kombinationen von bekannten Verfahren diese Produkte in großen Mengen nicht hergestellt warden können. Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird dagegen die sche Herstellung von Bydroxymethyl-pyridinen mit einer einfachen Technologie und mit guten Ausbeuten ermöglicht.It is clear from the above that these products cannot be manufactured in large quantities by the known processes or by any combination of known processes. By contrast, the method according to the invention is the cal production of hydroxymethyl pyridines with a simple technology and with good yields.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nach-.stehenden Beispiele näher veranschaulicht. The process according to the invention is illustrated by the examples below illustrated in more detail.
Beispiel 1 24,55 g (0,11 Mol) 2,6-Diacetoxymethylpyridin werden in der Lösung von 8,0 g (0,2 Mol) Natriumhydroxyd in 223 ml wasserfreien Methanol bei Raumterperatur 3 Stunden gerührt. Der pH-Wert der Lösung wird mit methanolischer Salzsäure auf 1 gestellt und das Gemisch auf Orbis 10 °C abgekühlt. Das -ausgeschiedene Natriumchlorid wird durch Piltrieren entfernt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Example 1 24.55 g (0.11 mol) of 2,6-diacetoxymethylpyridine are in the solution of 8.0 g (0.2 mol) of sodium hydroxide in 223 ml of anhydrous methanol Stirred room temperature for 3 hours. The pH of the solution is adjusted with methanolic Hydrochloric acid set to 1 and the mixture cooled to 10 ° C orbit. The -decorated Sodium chloride is removed by filtering and the filtrate is evaporated to dryness.
Als weißer kristalliner Rückstand werden 18,70 g 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid mit etwa 7% Natriumchlorridgehalt erhalten; Fp. 151-154 OC.18.70 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride are obtained as a white crystalline residue obtained with about 7% sodium chloride content; M.p. 151-154 OC.
Nach der spektrophotometrischen Bestimmung enthält das Produkt 93,6 % reine Verbindung, neben Natriumchlorid, Die für die reine Verbindung berechnete Ausbeute beträgt 96,6 % Beispiel 2 24,55 g (0,11 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden im Gemisch von 112 ml wasserfreiem Methanol und 112 ml Acetonitril in von Natriumhydroxyd auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise methanolysiert. nach Beendigung der Reaktion und Einstellung des pH-Wertes wird das Reaktionsgemisch nach Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 19,5 g durch anorganisches Salz verunreinigtes 2,6-Dihydroxy-methyl-pyridin-hydrochlorid erhalten; Fp.: 150-154 °C.According to the spectrophotometric determination, the product contains 93.6% pure compound, in addition to sodium chloride. The yield calculated for the pure compound is 96.6% Mixture of 112 ml of anhydrous methanol and 112 ml of acetonitrile in methanolysed by sodium hydroxide in the manner described in Example 1. After the reaction has ended and the pH has been adjusted, the reaction mixture is worked up according to Example 1. 19.5 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride contaminated by an inorganic salt are obtained; M.p .: 150-154 ° C.
Der spektrophotometrisch bestimmte Gehalt an reiner Verbindung beträgt 95,8 %. The pure compound content, determined spectrophotometrically, is 95.8%.
Die tWf die -reine Verbindung berchnete Ausbeute 97% Beispiel 3 4,46 g (0,02 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden in 44,6 g wasserfreiem Methanol gelöst; die Lösung wird mit 0,28 ml (0,2 g = 09002 Mol) Triäthylamin versetzt und 3 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, die als Rückstand erhaltenen 2,82 g farbloses Öl werden mit 10 ml Petroläther verrührt und das ausgeschidene kristalline 2,6-Dihydroxymethyl- pyridin abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,69 g (96,7% °% d.Th.) Das Produkt schmilzt bei 113-114 °C; der spektrophotometrisch bestimmte Gehalt an reiner Verbindung betragt 99,6 % Beispiel 4 4,46 g (0,02 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden in 44,6 ml wasserfreiem Methanol gelöst und mit- 4,2 ml (3,01g = 0,03 Mol) Triäthylamin bei Ranim temperatur 8 Stunden gerührt Das Reaktionsgemisch wird nach Beispiel 3 verarbeitet.The tWf the pure compound calculated yield 97% Example 3 4.46 g (0.02 mol) of 2,6-diacetoxymethylpyridine are dissolved in 44.6 g of anhydrous methanol; the solution is mixed with 0.28 ml (0.2 g = 09002 mol) of triethylamine and boiled for 3 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo, the 2.82 g of colorless oil obtained as residue are stirred with 10 ml of petroleum ether and the precipitated crystalline 2,6-dihydroxymethyl filtered off pyridine and dried. The yield is 2.69 g (96.7% of theory) The product melts at 113-114 ° C; the pure compound content, determined by spectrophotometry, is 99.6%. Example 4 4.46 g (0.02 mol) of 2,6-diacetoxymethylpyridine are dissolved in 44.6 ml of anhydrous methanol and mixed with 4.2 ml (3, 01g = 0.03 mol) triethylamine stirred at Ranim temperature for 8 hours.
Es werden 2,64 g 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin erhalten; Fp.: 114-116 OCa Die Ausbeute beträgt 95,0 % Gehalt an reiner Verbindung: 99,8 % Beispiel 5 Es wird nach Beispiel 3 gearbeitet9 aber anstatt Triäthylemin wird eine äquivalente Menge Piperidin verwendet , Nach 5 Stunden Reaktionszeit werden 2,71 g 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin von 99,6%-iger Reinheit erhalten; Fp.: 114-115°C. 2.64 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine are obtained; M.p .: 114-116 OCa The yield is 95.0%. Content of pure compound: 99.8%. Example 5 Es Example 3 is followed9 but instead of triethylamine an equivalent is used Amount of piperidine used. After a reaction time of 5 hours, 2.71 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine are obtained obtained of 99.6% purity; M.p .: 114-115 ° C.
Ausbeute 97,4 % d.Th. Yield 97.4% of theory
Beispiel 6 Es wird nach Beispiel 4 gearbeitet, aber anstatt Triäthylamin wird eine äquivalente Menge Methylamin in äthanolischer Lösung verwendete Die Reaktion dauert 7 Stunden bei 25 tC0 Es werden 2,72 g 2,6-Dihydroxymethyl- -pyridin wehalten, Fp. 112-114°C. Example 6 Example 4 is followed, but instead of triethylamine an equivalent amount of methylamine in ethanolic solution is used The reaction takes 7 hours at 25 tC0 2.72 g of 2,6-dihydroxymethyl pyridine hold, m.p. 112-114 ° C.
Ausbeute: 97,9 % zu d.Th.Yield: 97.9% of theory
Beispiel 7 8,76 g (0,05 Mol) 2-Methyl-6-acetoxymethyl-pyridin werden in 88 ml wasserfreiem Methanol mit 6, 25 ml (0,045 Mol) Triäthylamin bei 25 0C 5 Stunden gerührt. Das Reaktion gemisch wird durch Verdamphen im Vakuum von dem Lösungsmittel bEfreit. Es werden auf diese Weise 6,32 g 2-Methyl-6--hydroxymethyl-pyridin von 95,8 %-iger Reinheit erhalten. Example 7 8.76 g (0.05 mol) of 2-methyl-6-acetoxymethyl-pyridine become in 88 ml of anhydrous methanol with 6.25 ml (0.045 mol) of triethylamine at 25 ° C. Stirred for hours. The reaction mixture is removed by evaporation in vacuo from the solvent free. There are in this way 6.32 g of 2-methyl-6-hydroxymethyl-pyridine of 95.8% purity obtained.
Die für die reine Verbindung berechnete Ausbeute beträgt 98,3 % d.Th. The calculated yield for the pure compound is 98.3% of theory.
Beispiel 8 15,1 g (0,1 Mol) 4-Acetoxymethyl-pyridin werden in 75 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 12,5 ml (0,09 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemilch wird 3 Stunden gekocht, dann im Vakuum zur Trockne eingedapft. Als Rückstand werden 10,54 g blaßgelbes kristallinos Produkt erhalten, dessen gaschromatographisch ermittelter Gehalt an reiner Verbindung 98,2 % beträgt. Example 8 15.1 g (0.1 mol) of 4-acetoxymethyl-pyridine are used in 75 ml of anhydrous methanol dissolved, and the solution is with 12.5 ml (0.09 mol) of triethylamine offset. The reaction milk is boiled for 3 hours, then to dryness in vacuo evaporated. 10.54 g of pale yellow crystalline product are obtained as residue, its pure compound content, determined by gas chromatography, is 98.2%.
Ausbeute: 96,7 % d.Th. Yield: 96.7% of theory
Beispiel 9 24,55 g(0,11 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden in 110 ml wasserfreiem Methanol gelöst, dann wird die Lösung.mit 16,2 ml mit Ammoniak gesättigtem, wasserfreiem Methanol (3,4 g NH3 0,2 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden stehengelassen. Example 9 24.55 g (0.11 mol) of 2,6-diacetoxymethyl-pyridine are in 110 ml of anhydrous methanol are dissolved, then the solution is diluted with 16.2 ml with ammonia saturated, anhydrous methanol (3.4 g NH3 0.2 mol) was added. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 24 hours.
dann durch Verdampfen von dem Lösungsmittel befreit. Das erhaltene rohe Produkt wird mit 30 ml Ather verrührt und dar ausgeschiedene 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin durch Filtrieren isoliert Ausbeute : 13,4 g (96,3 % d.Th.) Das Produkt schmilzt bei 111-113 °C; der spektrophotometrisch ermittelte Gehalt an reiner Verbindung beträgt 97,8 %0 Beispiel 10 g rohes 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin - welches nach der japanischen Patentschrift Nr. 14 222743 hergestellt wurde und 60% 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin neben 3-Acetoxy -2,6-lutidin, 2-Methyl-6-formyl-pyridin-diacetal und 2-Acetoxymethyl-3-acetoxy-6-methyl-pyridin enthält - werden in 1500 ml wasserfreiem Methanol gelöst, dann nach Zugabe der Lösung von 50 g Natriumhydroxyd in 500 ml wasserfreiem Methanol 5 Stunden bei 25-30 0 gerührt. Der pH-Wert des Gemisches wird mit methanolischer Salzsäure auf 1 gestellt und das ausgeschiedene Natriumchlorid durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird durch Verdampfen im Vakuum von dem Lösungsmittel befreit und das als Rückstand erhaltene dicke dunkelbraune öl mit dem Gemisch von 50 ml Methanol und 50 tr ml Athanol verrührt. Das 2, 6-Dihydroxymethyl-pgridin-hydrochlorid scheidet in der Form von sand grauen Kristallen aus; dieses produkt wird durch filtrieren abgetrennt und getrockneto Es werden 97,2 g Produkt erhalten, welches nach der spektrophotometrischen Bestimmung 85,2 % 2,6-Dihydroxy methyl-pyridin-hydrochlorid und 14,8 % Natriumchlorid enthält.then freed from the solvent by evaporation. The crude product obtained is stirred with 30 ml of ether and the precipitated 2,6-dihydroxymethylpyridine is isolated by filtration. Yield: 13.4 g (96.3% of theory) The product melts at 111-113 ° C; the spectrophotometrically determined content of pure compound is 97.8%. Example 10 g crude 2,6-diacetoxymethyl-pyridine - which was prepared according to Japanese patent specification No. 14 222743 and contains 60% 2,6-diacetoxymethyl-pyridine in addition to 3-acetoxy-2,6-lutidine, 2-methyl-6-formyl- pyridine diacetal and 2-acetoxymethyl-3-acetoxy-6-methyl-pyridine - are dissolved in 1500 ml of anhydrous methanol, then after adding the solution of 50 g of sodium hydroxide in 500 ml of anhydrous methanol, stirred for 5 hours at 25-30 °. The pH of the mixture is adjusted to 1 with methanolic hydrochloric acid and the precipitated sodium chloride is removed by filtration. The filtrate is freed from the solvent by evaporation in vacuo and the thick dark brown oil obtained as residue is stirred with the mixture of 50 ml of methanol and 50 ml of ethanol. The 2,6-dihydroxymethyl-pgridine hydrochloride separates out in the form of sand-gray crystals; This product is separated off by filtration and dried. 97.2 g of product are obtained which, according to the spectrophotometric determination, contains 85.2% 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride and 14.8% sodium chloride.
Dieses Produkt kann zur weiteren Umsetzung ohne jede weitere Reinigung eingesetzt werden.This product can be used for further implementation without any further purification can be used.
Ausbeute1 die reine Verbindung berechnet: 87,6 % d.Th.Yield1 the pure compound calculated: 87.6% of theory
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