DE2459291A1 - Verfahren zur gleichzeitigen herstellung von drei therapeutisch verwendbaren produkten aus einem ausgangsmaterial - Google Patents
Verfahren zur gleichzeitigen herstellung von drei therapeutisch verwendbaren produkten aus einem ausgangsmaterialInfo
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Description
Biotest-Serum-Institut GmbH, 6 Frankfurt/M.-Niederrad,
Fl ughafenstr. 4
Verfahren zur gleichzeitigen Herstellung von drei therapeutisch
verwendbaren Produkten aus einem Ausgangs.materi al
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines antihämophi1 es Globulin A enthaltenden Konzentrats
neben einem Prothrombin-Komplex und einer Lösung von lagerstabilen Serumproteinen aus einem besonderen Ausgangsmaterial
.
Der große Bedarf an Humanproteinen macht es notwendig, Humanplasma in einer Weise aufzuarbeiten, durch die
möglichst quantitativ sämtliche Plasmaproteine bei der Fraktionierung gewonnen werden. Als Fraktioniermethode
hat sich die sogenannte Cohn-Fraktionierung (Cohn E.G.., Gurd F.R.N., Surgenor D.M., Barnes B.A.,
Brown R.K., Deronaux G., Gillespie J.M., Kahnt F.W.,
Lever W.F., Lin CH., Mittelmann D., Monton R.R.,
Schmid K. und Uroma E.; A system for the separation of the components of human blood: Quantitative procedure
for the separation of the protein components of
6098 25/0948
-2-
human plasma. J.Amer.ehem.Soc., Tl_ [1950] S. 465 \ Yvf^h
durchgesetzt, obwohl viele Plasmaproteine dabei so verändert beziehungsweise denaturiert werden, daß sie nicht mehr
infusionsfähig sind oder aber bei der Aufarbeitung völlig verloren gehen. Die Ausbeuten an den gewünschten Produkten
sind daher nur gering. Außerdem wird das im Ausgangsmaterial vorhandene Gammaglobulin zerstört, so daß es nicht intra
venös anwendbar ist.
Bei der heute am häufigsten verwendeten veränderten Cohn-Fraktionierung
(Kistler P. und Nitschmann H., Large Scale, Production of Human Plasma Fractions. Vox Sang., 7_, [1962],
414 - 424) werden lediglich drei Produkte aus dem Plasma gewonnen, nämlich Albumin, Gammaglobulin und gerinnbares
Fibrinogen. Dabei wird oder kann aus Gründen der Hepatitisgefahr die Fraktion I, die das Fibrinogen enthält, nur aus
kleinen Plasmapools hergestellt werden. Der bei diesen Fraktionierungen verwendete Alkohol wirkt als organisches
Lösungsmittel denaturierend auf die Plasmaproteine (Kauzmann
W., Advan.Protein-Chem., l± [1959] S. 37). Die für
die Struktur und Stabilität der Proteine wichtigen Bindungen zwischen den hydrophoben Proteinresten werden durch
den bei der Fraktionierung verwendeten Alkohol gesprengt, was zur Denaturierung wie auch Aggregatbildung der Proteine
führt. Derart aggregierte und denaturierte Proteine liegen zum Beispiel in für eine intravenöse Anwendung
nicht geeigneten Standard-Gammaglobulin-Präparaten vor.
Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt, Proteine ohne Anwendung von Fäilungsmitteln zu isolieren.
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Bekannt ist3 daß nach 'dem Auftauen von eingefrorenem
Citrat-Plasma bei 0 - S0C eine geringe Menge eines
Proteinniederschlages verbleibt, der Faktor-VIII-Aktivität,
das heißt antihämophiles Globulin A enthält. Der
■Faktor-VIH-Apteil dieser Fraktion ist groß genug, um
daraus klinisch anwendbares Faktor-VIII-Konzentrat herstellen
zu können, wobei jedoch der Nachteil ist, daß die auf Kryopräzipitat aufzuarbeitenden Blute mit Citrat stabilisiert
sein müssen, so daß die Citrat-enthaltenden
Plasmen dann entweder nach der Cohn-schen unzulänglichen
Fraktioniermethode aufgearbeitet werden oder das Gitrat
durch Dialyse aus dem Plasma entfernt werden muß, was im
großtechnischen Maßstab noch nicht realisierbar ist.
Faktor IX gehört zusammen mit den Faktoren II, VII und J
zu dem sogenannten "Prothrombin-Komplex" oder "Vitamtn-K-abhängigen
Gerinnungsfaktoren", die alle in der Leber
synthetisiert werden. Alle Methoden zur Reinigung des Prothrombin-Komplexes
hängen von der Eigenschaft dieser Faktoren ab, an anorganische Adsorbentien oder Ionenaustauscher-Cellulose
adsorbierbar zu sein. Um den Prothrombin-Komplex direkt aus- Plasma an Bariumsulfat oder CaI-ciumphosphat
adsorbieren zu könneny muß das Blut in besonderen
Antikoagulantien abgenommen:werden, wobei die .
Zeil bestandteile dann nicht mehr transfusipnsfähig sind.
BaSO^ ergibt toxische Endprodukte (Tullis 0. L. a MeI in M.·
und «Jurigian P., Clinical use; of human prothrombin, complexes. New England Journal ;of Medicine, .273 [3.9653, 667)
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und kann deshalb nicht verwendet werden.
Es ist auch ein Verfahren bekannt, nach dem ein Prothrombin-Komplex-Konzentrat
aus mit Citrat stabilisierten Plasmen
gewonnen werden kann, aus denen bereits das Kryopräzipi tat
entfernt wurde. Dieses Verfahren hat jedoch 2 entscheidende Nachtei1e:
11.) das Verfahren ist für größere Plasmamengen ungeeignet.
Es können nur kleine Plasmapools aufgearbeitet werden,
da das Citrat durch Dialyse entfernt werden muß, damit der Prothrombin-Komplex adsorbierbar und eluierbar ist.
2.) das verwendete Aluminiumhydroxyd in Gegenwart von Citrat kann zu erhöhten Aluminiumkonzentrationen durch
Chelat-bildung führen.
Es wurde schließlich auch bereits beschrieben, wie man den Prothrombin-Komplex aus ACD-Plasma (Zitronensäure-Dextrose)
unter Verwendung von Diä'thyl aminoäthyl-eel I ulose gewinnen
kann. Bei diesem Verfahren muß das Plasma jedoch mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt werden, um die Citratkonzentrationen
vor der Adsorption zu verdünnen. Dadurch entstehen erhebliche Schwierigkeiten bei der weiteren Fraktionierung.
Allen bekannten Methoden zur Gewinnung des Prothrombin-Komplexes haften daher erhebliche Nachteile an.
Die begrenzte Verwendbarkeit von durch Antikoagulantien
stabilisiertem Blut zeigt sich auch bei der Gewinnung von Kryopräzipitat. Da es zur Gewinnung von Faktor-VIII wünschenswert
ist, möglichst alle Plasmaphorese-Plasmen auf
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Kryopräzipi tat hin aufzuarbeiten, ist man bisher praktisch
auf Citrat als Stabilisator ang-ewiesen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man therapeutisch verwendbares, Faktor-VIII-enthaltendes Kryopräzipitat
neben einem hepatitissicheren Konzentrat der Gerinnungsfaktoren
II, VII, IX und X ohne Verwendung von Alkohol wie bei der Cohn-Fraktionierung und außerdem noch stabile,
hepatitissichere und lagerfähige Serumproteine nebeneinander aus einem besonderen Ausgangsmaterial gewinnen kann.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines antihämophi1 es Globulin A enthaltenden Konzentrats
neben einem Prothrombin-Komplex, der Prothrombin, Proconvertin,
Stuart-Prower-Faktor und antihämophiles Globulin B enthält, und einer Lösung von lagerstabilen Serumproteinen,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsmaterial ein Ionenaustauscherplasma verwendet, das eingefroren und
wieder aufgetaut wird, wobei die überstehende Plasmaflüssigkeit von dem Faktor-VIII-enthaltenden Proteinniederschlag
abgetrennt und das erhaltene Kryopräzipitat in an sich bekannter Weise zu einem Faktor-VIII-Konzentrat aufgearbeitet
wird, während die Plasmaflüssigkeit durch Adsorption
über CaIciumphosphat von den Faktoren II, VII, IX und X befreit wird, und anschließend aus der Plasmaflüssigkeit
über kolloidaler Kiesel säure, die noch im Plasma vorliegenden Gerinnungsfaktoren und andere unsta-
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bile Protein? adsorbiert werden und eine Lösung von lagerstabilen Se·"" - ^proteinen zurückbleibt. Bei der Behandlung
mit der kol1coidalen Kiesel säure,die vorzugsweise eine
spezifische TOberflächengröße von 50 - 400 m/g hat, werden
die noch im Plasma vorliegenden Gerinnungsfaktoren und
andere unstabile Proteine entfernt.
Das verwendette Ionenaustauscherplasma soll vorzugsweise
nicht älter a-1 s 48 Stunden sein. Es wird vorteilhaft
bei etwa - 4-CC"0-C eingefroren und bei Teperaturen von
2 bis 80C wieder aufgetaut. Man erhält nach dem Auftauen
einen bei niedrigen Temperaturen unlöslichen, an Faktor-VHI-reichen
+»roteinniederschlag, der in Analogie zu dem
Kryopräzipita=t aus mit Citrat stabilisiertem Plasma ebenfalls
als Kry opräzipitat bezeichnet wird. Das von dem Kryopräzipita^t befreite Plasma enthält noch alle Faktoren
des Prothromfrin-Komplexes. Der verbleibende Plasmaüberstand läßt steh mit CaIciumphosphat adsorbieren, wobei
die Faktoren des Prothrombin-Komplexes entfernt werden.
Nach der Behandlung mit der kolloidalen Kieselsäure entsteht
ohne e~nen spontanen Gerinnungsablauf ein stabilisatorfreies
Produkt. Dieses Verfahrensschema, das in der beigefügten Zeichnung gezeigt ist und bei dem therapeutisch
anwendbare Gerinnungstherapeutika und Humanserum
gewonnen werben, hat folgende Vorteile gegenüber der Plasmaverarbeitung nach bekannten Verfahren:
1.) Es werden keine Stabilisatorzusätze benötigt. 2.) Die Erythrozyten sind durch einfaches Aufschlämmen
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in Kochsalz infusionsfähig.
3.) Man gewinnt Kryopräzipitat, wie es sonst nur aus mit
Citrat stabilisiertem Plasma gewonnen wird.
4.) Der Prothrombin-Komplex läßt sich an die üblichen anorganischen Adsorbentien und an hochmolekulare
Zucker- und Cellulose-Ionenaustauscher adsorbieren.
5.) Das von Kryopräzipitat und Prothrombin-Komplex befreite,
stabilisatorfreie "Plasma" entspricht in seiner Zusammensetzung fast einem Serum. Durch die
weitere Adsorption, mit"der auch die Lipide entfernt werden, gewinnt man eine Lösung von lagerstabilen
Serumproteinen, die in etwa folgende Zusammensetzung hat:
Fraktion Albumin α- α? ^ γ-Globulin
ReI. % 64 4 8 8 16
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert:
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Herstellung von antihämopholem Globulin-Konzentrat (erstes
Verfahrensprodukt).
Spender-Venenblut wurde über einen Polystyrol-Sulfonat-Kationenaustauscher
in der Na -Form entnommen. Das Blut wurde möglichst bald nach der Blutentnahme zentrifugiert und die
in physiologischer Kochsalzlösung aufgeschrammten Erythrozyten
dem Spender re-infundiert. Das Plasma wurde spätestens innerhalb von 48 Stunden, vorzugsweise bei - 4O0C,
eingefroren.
Für die nachstehend beschriebene Weiterverarbeitung wurden
folgende Reagenzien verwendet:
Puffer: 0,02M Tri-(hydroxymethyl)-aminomethan (nachstehend
"Tris" bezeichnet), mit 1 η HCl auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt.
Citratlösung: 0,5 M Trinatriumcitrat.
Citronensäure: 0,02 M Citronensäurelösung.
Gepuffertes Waschwasser: 0,02 M Tris-Lösung, pH 7,0, die 8 % Äthanol enthielt.
Faktor-VIII-Lösungspuffer: 5,88 g Trinatriumcitrat und
2,42 g Tris in einem Liter destilliertem H2O. Der pH 7,0
wurde mit 19,0 ml In HCl eingestellt. Dazu wurde ein Liter
0,45%ige Kochsalzlösung gegeben. Pro Liter der l:l-Mischung
der beiden Lösungen wurden 15 g Glycin zugefügt. Der pH-Wert der Gesamtmischung schwankt zwischen pH-Werten von
6,8 bis 7,0.
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Verfahren:
Das gefrorene Plasma v/urde bei einer Temperatur unter
.+ 40C aufgetaut. Es wurde, vorzugsweise im kontinuierlichen
Fluß, oder durch Einzelgefäßzentrifugierung zentrifugiert'.
Die erhaltene Kai teausf ä"l 1 ung (Kryopräzipitat)
wurde bei der weiteren Fraktionierung zu einem Faktor-VIII-Konzentrat und das Restplasma für die Gewinnung
des Prothrombin-Komplex-Konzentrats und der Lösung der lagerstabilen Serumproteine weiterverwendet.
Das Kryopräzipitat wurde in der Wärme (Raumtemperatur,
nicht über 3O0C) mit Tris-Puffer gelöst. Anschließend
wurde durch Zentrifugieren und/oder Filtrieren von ungelösten Proteinbestandteilen geklärt. Das gelöste Kryoprazipitat
wurde bei Raumtemperatur mit Al(OH)3-GeI
verrührt. Der überstand nach Entfernung des Adsorptionsmittels wird durch Zugabe von 0,5 M Trinatriumcitratlösung
(das Trinatriumcitrat kann auch in fester F.orm bzw. anderen Konzentrationen zugegeben werden) 0,02 M
an Trinatriumcitrat gemacht und auf einen pH-Wert von
6,1 mit 0,02 M Citronensäure eingestellt. (Die Citronensäure
kann auch in fester Form bzw. anderen Konzentrationen zugegeben werden, wobei der einzustellende pH-Wert bei 6,1
optimal ist, aber auch nach oben und unten abweichen kann, so daß sich ein Bereich von pH 5,7 bis 7,8 ergibt.)
Danach wurde der Lösung Polyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 4000 in fester Form in
einer solchen Menge zugesetzt, bis seine Konzentration maximal 5 %, vorzugsweise 3 % beträgt. Nach der an-
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schließenden Zentrifugati on wurde der Niederschlag verworfen.
Zu dem überstand wurde kolloidale Kieselsäure bis zu einer Konzentration von 5, vorzugsweise 3 Gewichtsprozent
gegeben. Besonders gute Ergebnisse wurden erhalten, wenn man die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden
leicht rührte. Anschließend wurde zentrifugiert. Durch Erhöhung der Konzentration des Polyäthylenglykols im
überstand auf maximal 12, vorzugsweise 10 %, wurde das
antihämophile Globulin A ausgefällt und danach abzentrifugiert.
Der Niederschlag wurde mit kaltem (beispielsweise 20C)
gepuffertem Waschwasser gewaschen, der Waschpuffer dann dekantiert und der Niederschlag in wenig, zum Beispiel
1/100 des Ausgangsplasma-volumens, Faktor-VIII-Lösungspuffermedium
unter leichtem Rührem aufgelöst. Die Lösung wurde anschließend in einer Rotations-Durchflußapparatur
(Dill-Apparatur) ultraviolett bestrahlt. Die Strahlungsintensität
betrug maximal 2 mWatt/Min. χ cm bei einer Wellenlänge von 254 nm, vorzugsweise 1 mWatt/Min. Die
UV-bestrahlte Lösung wurde in an sich bekannter Weise
sterilfiltriert. Die gewonnene Proteinlösung enthält
antihämophiles Globulin-Konzentrat hoher Wirksamkeit und
kann ohne Aktivitätsverlust gefriergetrocknet werden.
Wird es in der Hälfte des abgefüllten Volumens mit Wasser gelöst, so enthält es eine 10- bis 20fache Faktor-VIII-Aktivitat
gegenüber einem Normalplasma, bei einer Proteinkonzentration, die nur ein zwanzigstel der Proteinmenge
enthält, die Plasma mit dem gleichen Gehalt an
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antihämo-philer Globuliη-Aktivität aufweist. Das Konzentrat
kann intravenös an Patienten mit fehlender Faktor-VIII-Akti
ν i tat (HämophiIe) verabreicht werden.
Herstellung des Prothrombinkomplexes (zweites Verfahrens-
produkt).
Der Prothrombinkomplex, auch P.P.S.B. bezeichnet, enthält
P = Prothrombin (Faktor II)
P = Proconvertin (Faktor VII)
S = Stuart-Prower-Faktor (Faktor X) und B = antihämophiles Globulin B (Faktor IX).
Reagenzien:
Natronlauge: 1 η NaOH-Lösung.
ß-Propiolacton: Frisch destilliertes ß-Propiolacton.
Tricalciumphosphat: Geeignet sind Präparate verschiedener
Hersteller (Merck, Riedel de Haen und andere).
Citratlösung: 0,05 M Trinatriumcitratlösung.
Essigsäure: 2n Essigsäurelösung.
Verfahren:
Zu Ionenaustauscherplasma, aus dem durch das vorstehend
beschriebene Verfahren das Kryopräzipitat entfernt worden
war, wurde bei Raumtemperatur ß-Propiolacton bis zu einer Konzentration von 0,05 % bis maximal 0,3 %t vorzugsweise
0,25 % gegeben. Es wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur
gerührt und während dieser Zeit durch kontinuierliche Zugabe
von NaOH der pH-Wert bei Werten zwischen 6,5 und 8,0,
vorzugsweise bei 7,2 gehalten. Nach UV-Bestrahlung in einer
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Di11-Apparatur wurde die Hydrolyse des ß-Propiolacton durch
laufende Zugabe von NaOH unter Konstanthaltung des pH-Wertes
zu Ende geführt, bis eine pH-Konstanz ohne weitere NaOH-Zugabe erreicht war. Das mit ß-Propiolacton behandelte
und bestrahlte Ionenaustauscher!asma wurde dann bei Raumtemperatur bis zu einer Konzentration von 0,8 Gew.%
mit Tricalciumphosphat adsorbiert, vorzugsweise mit mindestens 0,1 Gew.%. Höhere Anteile oder mehrfache Behandlung
mit dem Tricaleiumphosphat können verwendet werden, bringen
aber keine Vorteile. Anschließend wurde zentrifugiert
und der Niederschlag zur Gewinnung des P.P.S.B.-Konzentrats
weiter verarbeitet, während der überstand als Ausgangsmaterial
für die Herstellung des dritten Verfahrensproduktes diente. Der Niederschlag wurde mit einer Citratlösung
eluiert, dann mit frischer CitratTösung ein zweites Mal
eluiert und die vereinten Eluate mit kolloidaler Kieselsäure
bis zu einer Konzentration von maximal 3, vorzugsweise 0,5 Gew.% behandelt. Nach der Adsorption und Entfernung
des Kieselsäureniederschlages wurde der pH-Wert des Überstandes mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6,8
eingestellt. Vorteilhafterweise wurde die Lösung dann
mit einem Ultrafiltrationsgerät auf etwa 1/3 bis 1/5
ihres Volumens ankonzentriert, anschließend sterilfiltriert und gefriergetrocknet.
Wird das gefriergetrocknete P.P.S.B.-Konzentrat in Wasser
gelöst, so enthält es eine etwa 25fache Aktivität der P.P.S.B.-Faktoren gegenüber einem Normalplasma. Das Konzentrat
ist zur Therapie von Mangel zuständen wie Hämophilie B geeignet.
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Herstellung der Lösung von stabilen Serumproteinen (drittes
Verfahrensprodukt):
Wie in den vorstehend beschriebenen beiden Verfahrensstufen
behandeltes Ionenaustauscherplasma wurde mit kolloidaler
Kieselsäure bis zu einer Konzentration von 3 Gew.% absorbiert, zentrifugiert und steri1fi1triert. Es können auch
1 bis 5 Gew.% Kieselsäure angewendet werden.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde bis zur Stufe des Auflösens
des zweiten Polyäthylenglykol-niederschlages wiederholt,
wobei dem Faktor-VIII-Lösungsmittel jedoch Heparin
zugesetzt wurde, um leichter eine Stabilisierung der in
Lösung vorliegenden Proteine zu erreichen und die Sterilfiltration zu erleichtern.
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Claims (6)
1.) Verfahren zur Herstellung eines antihämophi1 es Globulin
A enthaltenden Konzentrats neben einem Prothrombin-Komplex und einer Lösung von lagerstabilen Serumproteinen,
dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein
Ionenaustauscherplasma verwendet, das eingefroren und wieder
aufgetaut wird, wobei die überstehende Plasmaflüssigkeit
von dem Faktor-VIII-enthaltenden Proteinniederschlag abgetrennt
und das erhaltene Kryopräzipitat in an sich bekannter
Weise zu einem Faktor-VIII-Konzentrat aufgearbeitet
wird, während die Plasmaflüssigkeit durch Adsorption über
Cälciumphosphat von den Faktoren II, VII, IX und X befreit
wird, und anschließend aus der Plasmaflüssigkeit über kolloidaler
Kieselsäure die noch im Plasma vorliegenden Gerinnungsfaktoren
und andere unstabile Proteine adsorbiert werden und eine Lösung von lagerstabilen Serumproteinen zurückblei
bt.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Ausgangsmaterial nicht älter als 4 Tage,
vorzugsweise nicht älter als 48 Stunden ist.
3.) Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Ionenaustauscherplasma bei - 4O0C einfriert.
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4.) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Ausgangsmaterial bei Temperaturen von
2 bis 80C wieder auftaut.
5.) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das gelöste Kryopräzipitat über AT(OH)3-GeI
adsorbiert und nach Entfernung des Adsorptionsmittels mit Trinatriumcitrat auf eine Molarität von 0,005 bis 0,04
vorzugsweise 0,02 und einen pH-Wert von 5,7 bis 7,8, vorzugsweise
6,1, einstellt.
6.) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die in den einzelnen Verfahrensstufen verwendete
kolloidale Kieselsäure eine spezifische Oberfläche von 50 bis 400 nr/g hat.
609826/0 94
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