DE2458164C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE2458164C2 DE2458164C2 DE2458164A DE2458164A DE2458164C2 DE 2458164 C2 DE2458164 C2 DE 2458164C2 DE 2458164 A DE2458164 A DE 2458164A DE 2458164 A DE2458164 A DE 2458164A DE 2458164 C2 DE2458164 C2 DE 2458164C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- addition salts
- acid addition
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft (3S,14S,16S)-Vincaminderivate der Formel IThe invention relates to (3S, 14S, 16S) -Vincamine derivatives of Formula I.
worin R₁ Brom in Stellung 11 oder Fluor in Stellung 10 bedeutet, und ihre Säureadditionssalze und umfaßt auch Verfahren zu deren Herstellung. wherein R₁ is bromine in position 11 or fluorine in position 10, and their acid addition salts and also includes processes their manufacture.
Die Verfahren sind dadurch gekennzeichnet, daß manThe processes are characterized in that
- a) Verbindungen der Formel II worin R₁ obige Bedeutung besitzt und R₂ für niederes Alkyl steht, der sauren Spaltung unterwirft und das entstehende Gemisch von Verbindungen der Formel I, worin R₁ obige Bedeutung hat, und Verbindungen der Formel III worin R₁ obige Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte Weise auftrennt, odera) Compounds of formula II wherein R₁ has the above meaning and R₂ is lower alkyl, subject to acidic cleavage and the resulting mixture of compounds of formula I, wherein R₁ has the above meaning, and compounds of formula III wherein R₁ has the above meaning, in a manner known per se, or
- b) Verbindungen der Formel III, worin R₁ obige Bedeutung hat, bei Temperaturen unter 0° mit Halogenwasserstoff behandelt und anschließend das entstandene Reaktionsprodukt hydrolysiert, oder b) compounds of the formula III, in which R₁ has the above meaning, treated with hydrogen halide at temperatures below 0 ° and then hydrolyzed the reaction product formed, or
- c) daß man im Falle der Herstellung der Verbindung der Formel I′ (+)-Vincamin in an sich bekannter Weise bromiert,c) that in the case of the preparation of the compound of formula I ' (+) - Vincamine brominated in a manner known per se,
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.and the compounds of formula I thus obtained, if desired converted into their acid addition salts.
Die Reaktion kann beispielsweise so erfolgen, daß man Verbindungen der Formel II, worin R₁ und R₂ obige Bedeutung haben, mit einer Halogenwasserstofflösung, z. B. Salzsäure in Methanol, wäßrigem Jodwasserstoff oder Bromwasserstoff in Eisessig, bei Temperaturen zwischen 0 und 80°, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 60°, umsetzt. Die entstandenen Verbindungen der Formel I und der Formel III, worin R₁ obige Bedeutung hat, können hierauf auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. The reaction can be carried out, for example, by Compounds of formula II, wherein R₁ and R₂ have the above meaning with a hydrogen halide solution, e.g. B. hydrochloric acid in methanol, aqueous hydrogen iodide or hydrogen bromide in glacial acetic acid, at temperatures between 0 and 80 °, preferably at temperatures between 10 and 60 °. The connections created of formula I and formula III, wherein R₁ has the above meaning, thereupon known per se Isolated from the reaction mixture and purified will.
Die Reaktion kann auch in der Weise erfolgen, daß man Verbindungen der Formel III, worin R₁ obige Bedeutung hat, bei Temperaturen unter 0°, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und -150°, mit absolut trockenem und halogenfreiem Halogenwasserstoff reagieren läßt. Als Halogenwasserstoff kommt vorzugsweise Bromwasserstoff in Frage, jedoch können auch Chlor- oder Jodwasserstoff verwendet werden. Die Lösung wird hierauf zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird anschließend bei Temperaturen unter 0°, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und -150°, in einem geeigneten bei Temperaturen unter 0° nicht gefrierenden Lösungsmittel, wie z. B. Aceton oder Tetrahydrofuran, aufgeschlämmt, dann mit einem bei Temperaturen unter 0° nicht gefrierenden wasserhaltigen Gemisch, bestehend aus einem Lösungsmittel, wie z. B. Aceton oder Tetrahydrofuran, einer organischen Base, wie z. B. Pyridin, Natriumhydrogencarbonat oder Alkalihydroxyd und Wasser, vorzugsweise in einem Verhältnis von 70 : 20 : 10, versetzt und auf Raumtemperatur aufgewärmt.The reaction can also be carried out in such a way that Compounds of formula III, wherein R₁ has the above meaning has, at temperatures below 0 °, preferably at Temperatures between -20 and -150 °, with absolute react dry and halogen-free hydrogen halide leaves. Hydrogen bromide is preferably used as the hydrogen halide in question, however, chlorine or Hydrogen iodide can be used. The solution to this is evaporated to dryness, the residue is then at temperatures below 0 °, preferably at temperatures between -20 and -150 °, in one suitable for freezing at temperatures below 0 ° Solvents such as B. acetone or tetrahydrofuran, slurried, then with one at temperatures water-free mixture not freezing below 0 °, consisting of a solvent, such as. B. acetone or tetrahydrofuran, an organic base, such as. B. Pyridine, sodium hydrogen carbonate or alkali hydroxide and water, preferably in a ratio of 70: 20: 10, added and warmed to room temperature.
Die entstandene Verbindung der Formel I kann hierauf in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.The resulting compound of formula I can then in a manner known per se from the reaction mixture be isolated and cleaned.
Im Falle der Herstellung der Verbindung der Formel I′ erfolgt die Bromierung von (+)-Vincamin nach an sich bekannten Methoden, indem die Einführung von Brom in den Benzolkern durch Eisen(III)chlorid oder -bromid, Bortribromid, Zink(II)chlorid, Aluminiumchlorid oder Jod unterstützt wird. Die Reaktion kann beispielsweise so erfolgen, daß man (+)- Vincamin in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Chlorbenzol, Methylenchlorid, unter Zugabe eines der oben angeführten Katalysatoren suspendiert und hierauf bei Temperaturen von -20 bis +20° eine Lösung von Brom in einem der oben angeführten inerten Lösungsmittel zutropfen läßt.In the case of the preparation of the compound of formula I ′ the bromination of (+) - vincamine takes place according to known Methods by introducing bromine into the Benzene nucleus through iron (III) chloride or bromide, boron tribromide, Zinc (II) chloride, aluminum chloride or iodine is supported. The reaction can be, for example that (+) - Vincamine in an inert under the reaction conditions Solvents such as chloroform, chlorobenzene, methylene chloride, with the addition of one of the catalysts listed above suspended and then at temperatures of -20 to + 20 ° a solution of bromine in one of the above can be added dropwise to the inert solvent mentioned.
Die entstandene Verbindung der Formel I′ kann hierauf nach an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.The resulting compound of formula I 'can then in a manner known per se from the reaction mixture be isolated and cleaned.
Die freien Basen der Verbindungen der Formel I lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.Leave the free bases of the compounds of formula I. in their acid addition salts in the usual way convict and vice versa.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten bisher unbekannten Verbindungen der Formel II, worin R₁ und R₂ obige Bedeutung haben, werden hergestellt, indem man (S)- Äthyl-[3-(p-toluolsulfonyloxy)-prop-1-yl]-malonaldehydsäureäthyleste-r- diäthylacetal der Formel IVThe previously unknown source materials Compounds of formula II, wherein R₁ and R₂ have the above meaning are made by (S) - Ethyl- [3- (p-toluenesulfonyloxy) prop-1-yl] malonaldehyde acid ethyl ester-r- diethyl acetal of formula IV
mit einem Tryptaminderivat der Formel Vwith a tryptamine derivative of formula V
worin R₁ obige Bedeutung besitzt, umsetzt, die entstandene Verbindung der Formel VIwherein R₁ has the above meaning, implements the resulting compound of formula VI
worin R₁ obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Imidazol schmilzt, wobei eine Verbindung der Formel VIIwherein R₁ has the above meaning, in the presence of imidazole melts, a compound of formula VII
worin R₁ obige Bedeutung besitzt, entsteht. Letztere behandelt man unter Sieden mit wässeriger Essigsäure, wobei eine Verbindung der Formel VIIIwherein R₁ has the above meaning, arises. The latter dealt with one with boiling with aqueous acetic acid, being a compound of formula VIII
worin R₁ obige Bedeutung besitzt, gebildet wird. Hierauf setzt man einen Dimethylphosphono-alkoxy-essigsäure-methylester der Formel IXwherein R₁ has the above meaning, is formed. Bet on this to dimethylphosphono-alkoxy-acetic acid methyl ester Formula IX
worin R₂ für eine niedere Alkylgruppe steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z. B. 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalimetallamids wie Natriumamid, eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid oder eines Alkalimetallalkoholates wie Kalium-tert.-butylat oder Natriummethylat, mit einer Verbindung der Formel VIII, worin R₁ obige Bedeutung hat, um, isoliert das entstandene Gemisch von Z- und E-Isomeren einer Verbindung der Formel Xwherein R₂ for a lower one Alkyl group stands in one under the reaction conditions inert solvents, such as. B. 1,2-dimethoxyethane, Tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether or dimethylformamide, in the presence of a strong basic condensing agent, e.g. B. an alkali metal amide such as sodium amide, an alkali metal hydride such as sodium hydride or an alkali metal alcoholate such as potassium tert-butoxide or sodium methylate, with a compound of formula VIII, wherein R₁ has the above meaning has, um, isolated the resulting mixture of Z and E isomers of a compound of formula X
worin R₁ obige Bedeutung besitzt und R₂ für niederes Alkyl steht, in an sich bekannter Weise aus der Reaktionslösung, trennt hierauf gewünschtenfalls das Isomerengemisch chromatograpisch auf, führt hierauf einen Bischler-Napieralski- Ringschluß durch Lösen in Phosphoroxychlorid oder Polyphosphorsäure oder einem Gemisch von beiden und Sieden während mehreren Stunden unter Stickstoffatomosphäre oder durch Lösen in einem Gemisch von Phosphoroxychlorid und Polyphosphorsäure und einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Chlorbenzol oder Chloroform, und mehrstündiges Erwärmen bei Temperaturen zwischen 60 und 120° durch und isoliert hierauf das entstandene Iminiumsalz der Formel XIwherein R₁ has the above meaning and R₂ represents lower alkyl, separates from the reaction solution in a manner known per se if desired, the mixture of isomers is chromatographed then leads a Bischler-Napieralski Ring closure by dissolving in phosphorus oxychloride or Polyphosphoric acid or a mixture of both and Boil under nitrogen for several hours or by dissolving in a mixture of phosphorus oxychloride and polyphosphoric acid and an inert Solvents such as toluene, chlorobenzene or chloroform, and heating for several hours at temperatures between 60 and 120 ° and then isolates the iminium salt formed of the formula XI
worin R₁ und R₂ obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise aus der Reaktionslösung. Anschließend wird gegebenenfalls durch Fällung mit 10% wäßrigem Natriumperchlorat aus einer methanolischen Lösung oder durch Verteilung des Iminiumsalzes der allgemeinen Formel XI zwischen 10% Natriumperchlorat/ Methanol und Methylenchlorid in das Perchlorat übergeführt und anschließend reduziert.wherein R₁ and R₂ have the above meaning, known per se Way out of the reaction solution. Then, if necessary by precipitation with 10% aqueous sodium perchlorate from a methanolic solution or by distribution of the iminium salt general formula XI between 10% sodium perchlorate / Methanol and methylene chloride in the perchlorate transferred and then reduced.
Die Reduktion erfolgt entweder auf katalytischem Wege oder in Gegenwart von metallorganischen Verbindungen. Die katalytische Reduktion wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Äthanol, unter Zusatz einer schwachen Base, wie z. B. Kaliumacetat oder Triäthylamin, durchgeführt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck. Von den üblichen Hydrierungskatalysatoren haben sich vor allem Palladiumkatalysatoren, insbesondere auf Träger, bewährt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird das Reaktionsgemisch z. B. in der Weise aufgearbeitet, indem man vom Katalysator abfiltriert, den entstandenen Enoläther der Formel II, worin R₁ und R₂ obige Bedeutung haben, bestehend aus einem Gemisch von Z- und E-Isomeren auf an sich bekannte Weise aus dem Filtrat isoliert, reinigt und gegebenenfalls das Isomerengemisch chromatographisch auftrennt.The reduction takes place either catalytically or in the presence of organometallic compounds. The catalytic reduction is preferably in one solvents which are inert under the reaction conditions, such as B. methanol or ethanol, with the addition of a weak base, such as As potassium acetate or triethylamine. The reaction is preferably carried out at room temperature and normal pressure. Of the usual hydrogenation catalysts mainly palladium catalysts, especially proven on carriers. After completing the Hydrogen uptake the reaction mixture z. B. worked up in such a way by the catalyst filtered off, the resulting enol ether of formula II, wherein R₁ and R₂ have the above meaning, consisting of a mixture of Z and E isomers on known per se Isolated from the filtrate, purified and, if necessary the mixture of isomers chromatographically separates.
Man kann aber auch die Reduktion mit metallorganischen Verbindungen, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, durchführen. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, vorzugsweise cyclische oder offenkettige Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, Diglyme oder Dibutyläther. Die Reduktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 80° durchgeführt. Die Zersetzung des Reaktionskomplexes wird hierauf in an sich bekannter Weise durchgeführt und die entstandenen Enoläther der Formel II, worin R₁ und R₂ obige Bedeutung haben, aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt.But you can also do the reduction with organometallic Compounds, preferably lithium aluminum hydride, carry out. The reduction is preferably carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, preferably cyclic or open-chain ether, such as B. tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, Diglyme or dibutyl ether. The reduction is preferred performed at temperatures between about 0 and 80 °. The decomposition of the reaction complex will then carried out in a manner known per se and the resulting enol ether of formula II, wherein R₁ and R₂ have the above meaning from the reaction mixture isolated and cleaned.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können als Heilmittel Verwendung finden.The compounds of formula I and their acid addition salts are characterized by interesting pharmacological properties and can be used as a remedy.
Am Beobachtungstest an der Maus konnte eine Erregbarkeitssteigerung bei Dosen von 10 bis 100 mg/kg p.o. beobachtet werden. Die Schlafphasen im Elektroenzephalogramm der Ratte zeigten eine Abnahme des Schlafes und eine Zunahme des Wachzustandes bei Dosen von 10 mg/kg bis 30 mg/kg i.p. oder p.o. Derartige Veränderungen sind Ausdruck einer Vigilanzerhöhung und Psychostimulation. The observation test on the mouse showed an increase in excitability at doses of 10 to 100 mg / kg p.o. to be watched. The sleep phases in the electroencephalogram the rat showed a decrease in sleep and an increase in wakefulness at doses of 10 mg / kg up to 30 mg / kg i.p. or p.o. Such changes are an expression of an increase in vigilance and psychostimulation.
Aufgrund obiger Wirkungen sind die Verbindungen indiziert zur Behandlung von Störungen der Vigilanz, insbesondere zur Bekämpfung von Verhaltensstörungen aufgrund von zerebralen Gefäßschädigungen und Zerebralsklerose in der Geriatrie, und bei Bewußtseinsstörungen infolge von Schädeltraumata.The compounds are indicated due to the above effects to treat vigilance disorders, in particular to combat behavioral disorders due to of cerebral vascular damage and cerebral sclerosis in geriatrics and in consciousness disorders as a result of head trauma.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäß je nach eingesetzter Substanz, Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch im Tierexperiment befriedigende Resultate erreicht mit einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 500 mg. Diese Dosen können nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen von 0,5-30 mg einer Verbindung der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln oder als Retard-Form verabreicht werden.The doses to be used naturally vary depending on substance used, type of administration and condition to be treated. Generally, however satisfactory results achieved in animal experiments with a dose of 10 to 100 mg / kg body weight. For for larger mammals, the daily dose is around 1 up to 500 mg. If necessary, these cans can be divided into 2 to 3 Proportions of 0.5-30 mg of a compound of formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents or administered as a sustained release form.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.In the following examples, which illustrate the invention explain, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Die Drehwerte beziehen sich bei allen optisch aktiven Verbindungen auf Messungen mit Chloroform als Lösungsmittel. The rotation values refer to all optically active ones Compounds based on measurements with chloroform as solvent.
3,86 g eines Gemisches der Z- und E-Isomeren von 3- [(1S,12bS)-1-Äthyl-9-fluor-1,2,3,4,6,7,12,12b-octa- hydro-indolo[2,3-a]chinolizin-1-yl]-2-methoxypropensäure- methylester werden mit 10 ml 33% Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt und unter Stickstoffatmosphäre eine halbe Stunde in einem Bad von 60° gerührt. Beim anschließenden Eindampfen entsteht ein Schaum. Dieser wird bei 50°/20 mm getrocknet und pulverisiert. Der Rückstand wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst, zu 20 ml bei 0° gerührtem 2-N-Ammoniak getropft, die Wasserphase abgetrennt, mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die 1. und dann die 2. organische Phase mit 20 ml desselben Waschwassers gewaschen, vereinigt, mit 3 g Natriumsulfat getrocknet und bei 30°/20 mm eingedampft. Der zurückgebliebene braune Schaum wird an 100 g Kieselgel 0,05-0,20 mm, angesetzt mit Methylenchlorid/ Methanol (99 : 1) auf einer langen dünnen Säule, in 100-ml-Fraktionen des gleichen Lösungsmittelgemisches chromatographiert. Die Fraktionen 8-13 enthalten die Hauptmenge, die Fraktionen 14- 30 geringere Mengen an (3S,16S)-10-Fluor-apovincamin, kristallisierbar aus Methanol. Die folgenden Fraktionen 31-36 werden mit Methylenchlorid/Methanol (98 : 2) eluiert und enthalten (3S,14S,16S)-10-Fluor-vincamin.3.86 g of a mixture of the Z and E isomers of 3- [(1S, 12bS) -1-ethyl-9-fluoro-1,2,3,4,6,7,12,12b-octa- hydro-indolo [2,3-a] quinolizin-1-yl] -2-methoxypropenoic acid- methyl ester with 10 ml of 33% hydrogen bromide added in acetic acid and under a nitrogen atmosphere half an hour in a 60 ° bath touched. Subsequent evaporation arises a foam. This is dried at 50 ° / 20 mm and powdered. The residue is in 20 ml Dissolved methylene chloride, to 20 ml stirred at 0 ° 2N ammonia added dropwise, the water phase separated, re-extracted with 10 ml methylene chloride, the 1st and then the 2nd organic phase with 20 ml of the same Washed water, combined, with 3 g of sodium sulfate dried and evaporated at 30 ° / 20 mm. The remaining brown foam becomes 100 g Silica gel 0.05-0.20 mm, made with methylene chloride / Methanol (99: 1) on a long thin Column, in 100 ml fractions of the same solvent mixture chromatographed. The factions 8-13 contain the bulk, fractions 14- 30 lower amounts of (3S, 16S) -10-fluoro-apovincamine, crystallizable from methanol. The following factions 31-36 with methylene chloride / methanol (98: 2) elutes and contains (3S, 14S, 16S) -10-fluoro-vincamin.
Smp. 218° (Zers.); [α]=-4,1° (1%, CHCl₃)Mp 218 ° (dec.); [α] = - 4.1 ° (1%, CHCl₃)
NMR-Spektrum (CDCl₃, 100 MHz):
0,89 (T, 7 Hz/H₃C(21)/3 H)
1,17-3,44 (M/14 H)
darunter bei 2,10+2,20 (AB, 15 Hz/H₂C(15))
3,80 (S/H₃COOC(22)/3 H)
3,88 (S/HC(3)/1 H)
4,62 (S/HOC(14)/1 H/austauschbar)
6,66-7,20 (M/HC(9,11,12)/3 H)NMR spectrum (CDCl₃, 100 MHz):
0.89 (T, 7 Hz / H₃C (21) / 3 H)
1.17-3.44 (M / 14 H)
below at 2.10 + 2.20 (AB, 15 Hz / H₂C (15))
3.80 (S / H₃COOC (22) / 3 H)
3.88 (S / HC (3) / 1 H)
4.62 (S / HOC (14) / 1 H / interchangeable)
6.66-7.20 (M / HC (9.11.12) / 3 H)
Smp. 174°; [α]=+155° (1%, CHCl₃)Mp 174 °; [α] = + 155 ° (1%, CHCl₃)
NMR-Spektrum (CDCl₃, 100 MHz):
1,01 (T, 7 Hz/H₃C(21)/3 H)
1,22-3,53 (M/12 H)
darunter bei 1,91 (Q, 7 Hz/H₂C(20))
3,93 (S/H₃COOC(22)/3 H)
4,11 (S/HC(3)/1 H)
6,14 (S/HC(15)/1 H)
6,70-7,27 (M/HC(9,11,12)/3 H)NMR spectrum (CDCl₃, 100 MHz):
1.01 (T, 7 Hz / H₃C (21) / 3 H)
1.22-3.53 (M / 12 H)
below at 1.91 (Q, 7 Hz / H₂C (20))
3.93 (S / H₃COOC (22) / 3 H)
4.11 (S / HC (3) / 1 H)
6.14 (S / HC (15) / 1 H)
6.70-7.27 (M / HC (9.11.12) / 3 H)
Der als Ausgangsmaterial verwendete 3-[(1S,12bS)-1- Äthyl-9-fluor-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin- 1-yl]-2-methoxypropensäuremethylester wird wie folgt hergestellt: The 3 - [(1S, 12bS) -1- Ethyl-9-fluoro-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizine- 1-yl] -2-methoxypropenoic acid methyl ester is manufactured as follows:
Man löst bei einer Badtemperatur von 30° 100 mMol rohes (S)-Äthyl-[3-(p-toluolsulfonyloxy)-prop-1-yl]- malonaldehydsäureäthylester-diäthylacetal in 50 ml Dimethylsulfoxid, setzt langsam unter Rühren eine Lösung von 17,82 g 5-Fluor-tryptamin in 50 ml Dimethylsulfoxid zu und rührt 16 Stunden bei 30°. Anschließend werden bei 23° unter Rühren 200 ml einer 2-N-Natriumcarbonatlösung und 100 ml Toluol zugetropft. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und mit 50 ml Toluol nachgewaschen. Man trennt die Wasserphase des Filtrates ab, extrahiert mit 50 ml Toluol nach und wäscht die beiden Toluolphasen nacheinander mit 200 ml desselben Gemisches Wasser/ Äthanol (80 : 20). Die vereinigten Toluolphasen rührt man mit 20 g Natriumsulfat, filtriert und dampft bei 40°/20 mm ein, wobei rohes (S)-2-Äthyl-2-diäthoxymethyl-5-[2-(5-fluor-indol- 3-yl)äthylamino]-pentansäureäthylester als gelbes klares Öl zurückbleibt. Das so erhaltene Produkt kann ohne weitere Reinigung für den Umsatz mit Imidazol verwendet werden.One dissolves at a bath temperature of 30 ° 100 mmol crude (S) -ethyl- [3- (p-toluenesulfonyloxy) prop-1-yl] - malonaldehyde acid ethyl ester diethyl acetal in 50 ml of dimethyl sulfoxide, slowly settles down Stir a solution of 17.82 g of 5-fluoro-tryptamine in 50 ml of dimethyl sulfoxide and stirred in for 16 hours 30 °. Then at 23 ° with stirring 200 ml of a 2N sodium carbonate solution and 100 ml Toluene added dropwise. The mixture obtained is filtered and washed with 50 ml of toluene. You separate the water phase of the filtrate, extracted with 50 ml of toluene and washes the two toluene phases successively with 200 ml of the same mixed water / Ethanol (80:20). The combined toluene phases the mixture is stirred with 20 g of sodium sulfate, filtered and evaporates at 40 ° / 20 mm, being raw (S) -2-ethyl-2-diethoxymethyl-5- [2- (5-fluoro-indole- 3-yl) ethylamino] pentanoic acid ethyl ester remains as a clear yellow oil. The so obtained Product can be cleaned without further cleaning for sales can be used with imidazole.
Man vermischt dieses Rohmaterial mit 100 g Imidazol. Das Gemisch wird bei 100° geschmolzen und während 20 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei 130° belassen. Nach Abkühlung der Reaktionslösung auf 100° gießt man die Schmelze zu 80 ml Toluol von 100°. Die unter Rühren abgekühlte Lösung beginnt bei 45° Kristalle zu bilden und liegt bei 0° als noch rührbarer Brei vor. Diesen versetzt man bei 0° tropfenweise unter Rühren und intensiver Kühlung mit 300 ml 6 N Salzsäure. Man trennt die Wasserphase kalt ab, extrahiert mit 50 ml Toluol nach und wäscht die beiden Toluolphasen mit 100 ml derselben wäßrigen 2-N-Ammoniaklösung. Die vereinigten Toluolphasen liefern nach dem Eindampfen bei 40°/20 mm ein gelbliches Öl, welches auf 50 Teilen Kieselgel mit Methylenchlorid zu Methanol - 98 : 2 in Fraktionen von 25 Teilen chromatographiert wird. Die vereinigten Rückstände der Fraktionen 8-10 liefern nach Kristallisation aus Äthylacetat zu Hexan - 20 : 80 bei 0° weiße Kristalle.Smp. 101°; [α]=+6,7° (1%, CHCl₃)This raw material is mixed with 100 g of imidazole. The mixture is melted at 100 ° and during Leave at 130 ° for 20 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling the reaction solution to 100 ° pour the melt into 80 ml of 100 ° toluene. The solution, cooled with stirring, begins at 45 ° Crystals form and is still at 0 ° stirrable porridge. This is offset at 0 ° dropwise with stirring and intensive cooling with 300 ml of 6 N hydrochloric acid. The water phase is separated cold, extracted with 50 ml of toluene and washed the two toluene phases with 100 ml of the same aqueous 2N ammonia solution. The combined toluene phases provide a yellowish color after evaporation at 40 ° / 20 mm Oil containing 50 parts of silica gel Methylene chloride to methanol - 98: 2 in fractions is chromatographed from 25 parts. The United Residues of fractions 8-10 deliver after crystallization from ethyl acetate to hexane - 20:80 at 0 ° white crystals.Smp. 101 °; [α] = + 6.7 ° (1%, CHCl₃)
Man vermischt 39,05 g (S)-3-Äthyl-3-diäthoxymethyl-1-[2- (5-fluor-indol-3-yl)-äthyl]-2-piperidon mit 80 ml 99%iger Essigsäure und 20 ml Wasser. Das Gemisch wird unter Stickstoffstrom während ½ Stunde zum Sieden gebracht. Nach Abkühlen dampft man das Lösungsmittel ab; der ölige Rückstand wird hierauf zur weitgehenden Entfernung von Wasser und Essigsäure noch zweimal in je 50 ml Toluol aufgenommen und wieder eingedampft. Nach Kristallisation aus Äthylacetat zu Hexan - 1 : 2 bei 0° erhält man bräunliche Kristalle.Smp. 116°; [α]=-31,5° (1%, CHCl₃) 39.05 g of (S) -3-ethyl-3-diethoxymethyl-1- [2- (5-fluoro-indol-3-yl) ethyl] -2-piperidone with 80 ml 99% acetic acid and 20 ml water. The Mixture is under nitrogen flow for ½ hour brought to the boil. After cooling, you steam it Solvent from; the oily residue is thereupon for the extensive removal of water and acetic acid added twice in 50 ml of toluene and evaporated again. After crystallization from ethyl acetate to hexane - 1: 2 at 0 ° you get brownish Crystals.Smp. 116 °; [α] = - 31.5 ° (1%, CHCl₃)
Zu einer Suspension von 360 mg Natriumhydrid in 10 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur 3,185 g Dimethylphosphonomethoxyessigsäuremethylester.To a suspension of 360 mg sodium hydride in 10 ml Section. Tetrahydrofuran is added dropwise with the exclusion of moisture at room temperature 3.185 g of methyl dimethylphosphonomethoxyacetate.
Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur versetzt man die Reaktionslösung tropfenweise mit einer Lösung von 3,164 g (S)-3-Äthyl-3-formyl-N-[2-(5- fluor-indol-3-yl)-äthyl]-2-piperidon in 10 ml abs. Tetrahydrofuran. Man rührt das Reaktionsgemisch anschließend weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet die organischen Phasen und engt ein. Man erhält ein gelbliches Öl, bestehend aus einem Gemisch der Z- und E-Isomeren von 3-{(S)-3-Äthyl-1-[2-(5-fluor-indol-3-yl)äthyl]- 2-oxo-3-piperidyl}-2-methoxy-propensäuremethylester.After stirring for 30 minutes at room temperature you dropwise the reaction solution with a Solution of 3.164 g of (S) -3-ethyl-3-formyl-N- [2- (5- fluoro-indol-3-yl) ethyl] -2-piperidone in 10 ml abs. Tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred then another two hours at room temperature, pour on ice and extract with methylene chloride. The organic phases are dried and concentrated a. A yellowish oil consisting of a mixture of the Z and E isomers of 3 - {(S) -3-ethyl-1- [2- (5-fluoro-indol-3-yl) ethyl] - 2-oxo-3-piperidyl} -2-methoxy-propenoic acid methyl ester.
Man löst 4,025 g eines E-/Z-Isomerengemisches von 3-{(S)-3-Äthyl-1-[2-(5-fluor-indol-3-yl)äthyl- 2-oxo-3-piperidyl}-2-methoxy-propensäuremethylester in 5 ml Phosphoroxychlorid und siedet 3 Stunden unter Stickstoff. Man dampft hierauf die Lösung bei 20 mm und 60° und anschließend 15 Minuten bei 60° im Hochvakuum ab. Nach Aufnehmen in 10 ml Chloroform wiederholt man das Eindampfen in gleicher Weise, wobei das rohe Iminiumchlorid als gelbbrauner Schaum zurückbleibt. 20 g Kieselgel 0,05-0,20 mm werden mit Methylenchlorid auf einer Säule angesetzt, das rohe Iminiumchlorid in Methylenchlorid bei 30° gelöst und auf die Säule gegeben. Darauf wird mit Methylenchlorid gewaschen bis kurz vor Durchbruch der deutlich sichtbaren, dunkelbraunen Zone am Säulenauslauf (100-200 ml). Anschließend wird mit 120 ml Methylenchlorid/ Methanol (90 : 10) eluiert und dieses Eluat bei 30°/20 mm zum Schaum eingedampft.4.025 g of an E / Z isomer mixture are dissolved of 3 - {(S) -3-ethyl-1- [2- (5-fluoro-indol-3-yl) ethyl 2-oxo-3-piperidyl} -2-methoxy-propenoic acid methyl ester in 5 ml of phosphorus oxychloride and boiled under nitrogen for 3 hours. Man then vaporizes the solution at 20 mm and 60 ° and then 15 minutes at 60 ° in a high vacuum. To Taking up in 10 ml of chloroform is repeated by evaporation in the same way, the crude iminium chloride remains as a yellow-brown foam. 20 g Silica gel 0.05-0.20 mm with methylene chloride put on a column, the crude iminium chloride dissolved in methylene chloride at 30 ° and onto the column given. It is then washed with methylene chloride until shortly before the breakthrough of the clearly visible dark brown zone at the column outlet (100-200 ml). Then with 120 ml of methylene chloride / Methanol (90:10) eluted and this eluate 30 ° / 20 mm evaporated to the foam.
50 ml Natriumperchlorat 10% werden in Wasser bei 0° vorgelegt und die Lösung obigen Schaumes in 5 ml Methanol unter Rühren zugetropft. Die hellgelbe Fällung wird bei 0° filtriert, 2mal mit je 20 ml Wasser gewaschen und trockengesaugt. Vom Rückstand wird bei 20 mm und 30° Badtemperatur solange Wasser abdestilliert, bis eine Lösung entsteht. Diese wird bei 0° zu 50 ml Natriumperchlorat (10%) getropft, der Niederschlag kalt filtriert, 6mal mit je 20 ml Wasser von 0° gewaschen und trockengesaugt. Anschließend wird getrocknet, wobei die Titelverbindung in Form eines E- und Z-Isomerengemisches erhalten wird. 50 ml of sodium perchlorate 10% are added in water Submitted 0 ° and the solution of the above foam in 5 ml Methanol was added dropwise with stirring. The light yellow Precipitation is filtered at 0 °, twice with 20 ml each Washed water and vacuumed dry. From the backlog as long as water at 20 mm and 30 ° bath temperature distilled off until a solution is formed. This will added dropwise to 50 ml of sodium perchlorate (10%) at 0 °, the precipitate filtered cold, 6 times with 20 ml each Washed water at 0 ° and sucked dry. Subsequently is dried, the title compound in the form of a mixture of E and Z isomers is obtained.
Das E- und Z-Isomerengemisch von (S)-1-Äthyl-9- fluor-1-(2-methoxy-2-methoxycarbonylvinyl)-2,3,4,6,7,12- hexahydro-1H-indolo[2,3-a]chinolizin-5- ium-perchlorat löst man bei 30° in 10 ml Methylenchlorid/Äthanol (80 : 20) und gibt die Lösung zu einem vorhydrierten Gemisch von 982 mg Kaliumacetat, 2 g Pd-10% auf Kohle und 8 ml Äthanol sowie 2 ml Wasser. Unter Rühren wird das Gemisch darauf bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert bis der Wasserstoffverbrauch nach Aufnahme von 8 mMol Wasserstoff praktisch zum Stillstand gekommen ist.The mixture of E and Z isomers of (S) -1-ethyl-9- fluoro-1- (2-methoxy-2-methoxycarbonylvinyl) -2,3,4,6,7,12- hexahydro-1H-indolo [2,3-a] quinolizine-5- ium perchlorate is dissolved in 10 ml at 30 ° Methylene chloride / ethanol (80:20) and gives the Solution to a prehydrated mixture of 982 mg Potassium acetate, 2 g Pd-10% on charcoal and 8 ml ethanol and 2 ml of water. With stirring, the mixture then hydrogenated at room temperature and normal pressure until the hydrogen consumption after intake of 8 mmol Hydrogen practically came to a standstill is.
Nach Filtration durch Hyflo, Nachwaschen mit 20 ml Methylenchlorid/Äthanol (80 : 20) wird das Filtrat bei 30°/20 mm eingedampft, der Rückstand in 20 ml Methylenchlorid gelöst, bei 0° mit 20 ml 2-N- Ammoniak versetzt und verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die 1. und 2. Methylenchlorid-Phase mit 20 ml desselben Wassers gewaschen, vereinigt und mit Natriumsulfat getrocknet. Man dampft bei 30°/20 mm ein, pulverisiert, trocknet im Hochvakuum und erhält in Form eines gelbbraunen Rückstandes in roher Form ein Gemisch der Z- und E-Isomeren von 3-[(1S,12bS)-1-Äthyl-9-fluor-1,2,3,4,6,7,12,12b- octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-1-yl]-2-methoxypropensäuremethyles-ter. After filtration through Hyflo, wash with 20 ml Methylene chloride / ethanol (80:20) becomes the filtrate Evaporated at 30 ° / 20 mm, the residue in 20 ml Dissolved methylene chloride, at 0 ° with 20 ml of 2N Ammonia added and distributed. The organic phase is separated off, extracted with 10 ml of methylene chloride, the 1st and 2nd methylene chloride phases with 20 ml of the same water washed, combined and with Dried sodium sulfate. It is steamed at 30 ° / 20 mm a, pulverized, dries in a high vacuum and receives in the form of a yellow-brown residue in raw Form a mixture of the Z and E isomers of 3 - [(1S, 12bS) -1-ethyl-9-fluoro-1,2,3,4,6,7,12,12b- Octahydro-indolo [2,3-a] quinolizin-1-yl] -2-methoxypropenoic acid methyl ester.
Zu 354,4 mg (3S,16S)-10-Fluor-apovincamin wird bei -78° 1 ml absolut trockener und bromfreier Bromwasserstoff kondensiert. Nach 15 Minuten Rühren bei -78° wird die entstandene Lösung bei 20 mm Druck und -78° zur Trockne eingedampft, das Reaktionsgefäß mit trockenem Stickstoff entlastet und das Evakuieren und Entlasten noch zweimal wiederholt.To 354.4 mg (3S, 16S) -10-fluoro-apovincamine is 1 ml at -78 ° absolutely dry and bromine-free hydrogen bromide condensed. After stirring for 15 minutes at -78 ° the resulting solution at 20 mm pressure and -78 ° evaporated to dryness, the reaction vessel with Relieves dry nitrogen and evacuates and relieving repeated two more times.
Der Rückstand wird bei -78° zuerst in 5 ml Aceton von -78° aufgeschlämmt, dann versetzt man unter intensivem Rühren bei -40° mit 1,5 ml 10-N-Kaliumhydroxyd, rührt den entstandenen Brei 1 Stunde bei -40° und neutralisiert unter Rühren mit 1 g festem Kohlendioxid. Anschließend wird zwischen 20 ml Methylenchlorid und 7 ml 2-N-Ammoniak verteilt, die Wasserphase mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert und beide Methylenchloridphasen nacheinander mit 5 ml desselben Waschwassers gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.The residue is first at -78 ° in 5 ml of acetone slurried from -78 °, then put under intensive stirring at -40 ° with 1.5 ml 10 N potassium hydroxide, stir the resulting porridge at -40 ° for 1 hour and neutralized with stirring with 1 g of solid carbon dioxide. Then between 20 ml of methylene chloride and 7 ml of 2N ammonia, the water phase re-extracted with 10 ml of methylene chloride and both methylene chloride phases in succession with 5 ml the same wash water, washed with sodium sulfate dried and evaporated.
Der Rückstand besteht aus (3S,14S,16S)-10-Fluor-vincamin begleitet von wenig (3S,16S)-10-Fluor-apovincamin und (3S,14R,16S)-10-Fluor-14-epivincamin als Nebenprodukte. Beim Kristallisieren aus Toluol erhält man (3S,14S,16S)- 10-Fluor-vincamin, das die unter Beispiel 1 angegebenen Eigenschaften besitzt. The residue consists of (3S, 14S, 16S) -10-fluoro-vincamin accompanied by little (3S, 16S) -10-fluoro-apovincamine and (3S, 14R, 16S) -10-fluoro-14-epivaminamine as by-products. Crystallization from toluene gives (3S, 14S, 16S) - 10-fluoro-vincamin, which is given in Example 1 Possesses properties.
14,19 g (3S,14S,16S)-Vincamin und 10,81 g Eisentrichlorid-hexahydrat wurden bei 0° in 80 ml Chloroform suspendiert und dazu unter Rühren 44 ml einer 1-M-Lösung von Brom in Chloroform getropft. Nach halbstündigem Weiterrühren bei 0° wurde mit 120 ml 2-N-Ammoniak versetzt, der rostbraune Niederschlag abfiltriert, die beiden Phasen des Filtrats getrennt, die Wasserphase mit 40 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.14.19 g (3S, 14S, 16S) -Vincamin and 10.81 g iron trichloride hexahydrate were suspended at 0 ° in 80 ml of chloroform and in addition with stirring 44 ml of a 1 M solution of bromine in chloroform dripped. After stirring for half an hour at 0 ° was mixed with 120 ml of 2N ammonia, the rust brown Precipitate filtered off, the two phases of the filtrate separated, the water phase with 40 ml of methylene chloride extracted, the organic phases washed with water, combined, dried with sodium sulfate and evaporated.
Beim Aufnehmen des Rückstandes in 80 ml Isopropylalkohol erfolgte spontane Kristallisation. Diese rohen Kristalle von (3S,14S,16S)-11-Brom-vincamin wurden bei 0° isoliert.When taking up the residue in 80 ml of isopropyl alcohol spontaneous crystallization occurred. These raw ones Crystals of (3S, 14S, 16S) -11-bromo-vincamin were added 0 ° isolated.
Reines (3S,14S,16S)-11-Bromvincamin erhielt man beim Chromatographieren der rohen Kristalle auf Kieselgel mit Methylenchlorid zu Methanol = 98 : 2 als Lösungsmittel und nachfolgendem Kristallisieren aus Isopropylalkohol.Smp. 214° (Zers.); [α]=+8,7° (1%, CHCl₃)Pure (3S, 14S, 16S) -11-bromvincamine was obtained from Chromatograph the crude crystals on silica gel with methylene chloride to methanol = 98: 2 as solvent and subsequent crystallization from isopropyl alcohol.Smp. 214 ° (dec.); [α] = + 8.7 ° (1%, CHCl₃)
NMR-Spektrum (CDCl₃, 100 MHz):
0,86 (T, 7 Hz/h₃C(21)/3 H),
1,18-3,49 (M/14 H),
darunter bei ca. 2,07+2,16 (AB, 15 Hz/H₂C(15),
3,80 (ca. S/H₃COOC(22)+HC(3)/4 H),
4,63 (S/HO-C(14), austauschbar/1 H),
7,04-7,48 (M/HC(9+10+12)/3 H).NMR spectrum (CDCl₃, 100 MHz):
0.86 (T, 7 Hz / h₃C (21) / 3 H),
1.18-3.49 (M / 14 H),
below at approx. 2.07 + 2.16 (AB, 15 Hz / H₂C (15),
3.80 (approx. S / H₃COOC (22) + HC (3) / 4 H),
4.63 (S / HO-C (14), exchangeable / 1 H),
7.04-7.48 (M / HC (9 + 10 + 12) / 3 H).
Claims (7)
- a) Verbindungen der Formel II worin R₁ obige Bedeutung hat und R₂ für niederes Alkyl steht, der sauren Spaltung unterwirft und das entstandene Gemisch von Verbindungen der Formel I, worin R₁ obige Bedeutung hat, und Verbindungen der Formel III worin R₁ obige Bedeutung hat, auf an sich bekannte Weise auftrennt, oder
- b) Verbindungen der Formel III, worin R₁ obige Bedeutung hat, bei Temperaturen unter 0° mit Halogenwasserstoff behandelt und anschließend das entstandene Reaktionsprodukt hydrolysiert,
- a) Compounds of formula II wherein R₁ has the above meaning and R₂ is lower alkyl, subject to acidic cleavage and the resulting mixture of compounds of formula I, wherein R₁ has the above meaning, and compounds of formula III wherein R₁ has the above meaning, in a manner known per se, or
- b) compounds of the formula III, in which R₁ has the above meaning, treated with hydrogen halide at temperatures below 0 ° and then hydrolyzing the reaction product formed,
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1768973A CH588488A5 (en) | 1973-12-18 | 1973-12-18 | Vincamine derivs for treating behaviour disorders - by ring closure of indoloquinolizine deriv |
CH162174A CH596207A5 (en) | 1974-02-06 | 1974-02-06 | Vincamine derivs for treating behaviour disorders |
CH176574A CH593283A5 (en) | 1974-02-08 | 1974-02-08 | Vincamine derivs for treating behaviour disorders - by ring closure of indoloquinolizine deriv |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2458164A1 DE2458164A1 (en) | 1975-06-26 |
DE2458164C2 true DE2458164C2 (en) | 1991-04-18 |
Family
ID=27173122
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19742458164 Granted DE2458164A1 (en) | 1973-12-18 | 1974-12-09 | METHOD FOR PRODUCING NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5817474B2 (en) |
CA (1) | CA1051899A (en) |
DD (1) | DD116043A5 (en) |
DE (1) | DE2458164A1 (en) |
DK (1) | DK139358B (en) |
ES (3) | ES432952A1 (en) |
FI (1) | FI59096C (en) |
FR (1) | FR2254342B1 (en) |
GB (1) | GB1492579A (en) |
HK (1) | HK53980A (en) |
IE (1) | IE40791B1 (en) |
MY (1) | MY8100186A (en) |
NL (1) | NL7416237A (en) |
NO (1) | NO744456L (en) |
PH (1) | PH12927A (en) |
SE (1) | SE422798B (en) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2396759A1 (en) * | 1977-07-06 | 1979-02-02 | Omnium Chimique Sa | Vincamine analogues - for treating cardiovascular, cerebrovascular and respiratory insufficiency |
HU177498B (en) * | 1977-07-27 | 1981-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new vincinic acid and apovincinic acid esters |
FR2423493A1 (en) * | 1977-10-19 | 1979-11-16 | Omnium Chimique Sa | Vincamine analogues - for treating cardiovascular, cerebrovascular and respiratory insufficiency |
FR2407931A1 (en) * | 1977-11-02 | 1979-06-01 | Synthelabo | DERIVATIVES OF EBURNAMENINE AND THEIR APPLICATION IN THERAPEUTICS |
JPS5493000A (en) * | 1977-12-28 | 1979-07-23 | Sandoz Ag | Improvement of organic compound |
DE2800063A1 (en) * | 1978-01-02 | 1979-07-12 | Sandoz Ag | Vigilance increasing and psycho-stimulant 10-bromo-vincamine - prepd. e.g. by redn. and rearrangement of 15-bromo-1,2-di:dehydro-3-hydroxy-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester |
US4283401A (en) * | 1978-07-12 | 1981-08-11 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt | Process for the preparation of 11-bromo-vincaminic acid ester derivatives and their use in protecting animals against cerebral hypoxy |
US4315011A (en) * | 1978-07-12 | 1982-02-09 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | 1-Alkyl-9-bromohexahydroindolo quinolizium salts and use thereof to increase blood flow |
US4285949A (en) * | 1978-12-11 | 1981-08-25 | Omnichem Societe Anonyme | Vincamine derivatives, their preparation and therapeutical use |
HU177732B (en) * | 1978-12-15 | 1981-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 10-bromo-vincamine and acid additional salts thereof,and 10-bromo-14-epivincamine |
HU180928B (en) * | 1979-08-06 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new brominated 15-hydroxy-e-homo-eburane derivatives |
HU180929B (en) * | 1979-08-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new bromo-vincamone derivatives |
HU185305B (en) * | 1981-08-23 | 1985-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing vincine and apovincine |
HU183326B (en) * | 1981-02-11 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoates substituted in the a ring and acid addition salts thereof |
ES8604952A1 (en) * | 1985-11-05 | 1986-03-16 | Covex Sa | Production of methyl 10/11-bromo-14, 15-dihydro-14-beta-hydroxy-(3 alpha, 16 alpha)- eburunamenine-carboxylate compound |
US4883876A (en) * | 1987-09-07 | 1989-11-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Acylated vincaminic acid derivatives |
-
1974
- 1974-12-09 DK DK639774AA patent/DK139358B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-12-09 DE DE19742458164 patent/DE2458164A1/en active Granted
- 1974-12-09 SE SE7415416A patent/SE422798B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-12-10 FI FI3552/74A patent/FI59096C/en active
- 1974-12-10 NO NO744456A patent/NO744456L/no unknown
- 1974-12-13 NL NL7416237A patent/NL7416237A/en not_active Application Discontinuation
- 1974-12-16 PH PH16634A patent/PH12927A/en unknown
- 1974-12-16 ES ES432952A patent/ES432952A1/en not_active Expired
- 1974-12-16 IE IE2591/74A patent/IE40791B1/en unknown
- 1974-12-16 GB GB54159/74A patent/GB1492579A/en not_active Expired
- 1974-12-17 CA CA216,230A patent/CA1051899A/en not_active Expired
- 1974-12-17 DD DD183107A patent/DD116043A5/xx unknown
- 1974-12-17 JP JP49144170A patent/JPS5817474B2/en not_active Expired
- 1974-12-18 FR FR7441717A patent/FR2254342B1/fr not_active Expired
-
1976
- 1976-08-16 ES ES450740A patent/ES450740A1/en not_active Expired
- 1976-08-16 ES ES450741A patent/ES450741A1/en not_active Expired
-
1980
- 1980-09-25 HK HK539/80A patent/HK53980A/en unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY186/81A patent/MY8100186A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES450740A1 (en) | 1977-12-16 |
DE2458164A1 (en) | 1975-06-26 |
ES450741A1 (en) | 1978-03-16 |
CA1051899A (en) | 1979-04-03 |
JPS5817474B2 (en) | 1983-04-07 |
AU7648374A (en) | 1976-06-17 |
DK639774A (en) | 1975-08-25 |
MY8100186A (en) | 1981-12-31 |
FI59096C (en) | 1981-06-10 |
DD116043A5 (en) | 1975-11-05 |
FI59096B (en) | 1981-02-27 |
PH12927A (en) | 1979-10-10 |
ES432952A1 (en) | 1977-02-16 |
SE7415416L (en) | 1975-06-19 |
GB1492579A (en) | 1977-11-23 |
DK139358C (en) | 1979-07-09 |
FI355274A (en) | 1975-06-19 |
SE422798B (en) | 1982-03-29 |
NL7416237A (en) | 1975-06-20 |
JPS50105700A (en) | 1975-08-20 |
DK139358B (en) | 1979-02-05 |
HK53980A (en) | 1980-10-03 |
NO744456L (en) | 1975-07-14 |
IE40791B1 (en) | 1979-08-15 |
FR2254342B1 (en) | 1978-07-21 |
IE40791L (en) | 1975-06-18 |
FR2254342A1 (en) | 1975-07-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2458164C2 (en) | ||
DE2305092C2 (en) | ||
CH649295A5 (en) | OPTICALLY ACTIVE OR RAZEMIC BROM E-HOMO-EBURAN DERIVATIVES. | |
DE2402705A1 (en) | TETRAHYDROFLUORENIC ACIDS | |
CH649999A5 (en) | 10-BROM-E-HOMO-EBURNANE. | |
CH517687A (en) | Aryloxy and arylthio-acetic acid derivs | |
DE2230154A1 (en) | N- (HETEROARYL-METHYL) -6,14-ENDOAETHENO7ALPHA-HYDROXYALKYL-TETRAHYDRO-NORORIPAVIN AND -THEBAINE, THEIR HYDROGENATION PRODUCTS AND ACID ADDITIONAL SALTS AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
AT367420B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW VINCAMINE DERIVATIVES | |
CH591415A5 (en) | 3-(Tri-substd. benzoyl) propionic acids - as relaxants or spasmolytics for the gall bladder | |
DE2338838A1 (en) | 9H-PYRIDO SQUARE CLAMP ON 3.4 SQUARE CLAMP FOR INDOL DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND USE | |
DE1493323B2 (en) | 1- (P-HYDROXYPHENYL) -2-PHENYL-6METHOXY-3,4-DIHYDRONAPHTHALIN, ITS PHARMACOLOGICALLY APPROPRIATE SALT AND METHOD FOR PREPARING THESE COMPOUNDS | |
CH455777A (en) | Process for the production of new indole derivatives | |
CH588488A5 (en) | Vincamine derivs for treating behaviour disorders - by ring closure of indoloquinolizine deriv | |
DE2805977A1 (en) | NEW ERGOPEPTIDE ALKALOIDS, THEIR PRODUCTION AND USE | |
DE2348951A1 (en) | OCTAHYDROISOCHINOLINS, THEIR SALTS, METHODS OF MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
AT343646B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW INDANYLACYL ACIDS AND THEIR SALTS | |
CH596207A5 (en) | Vincamine derivs for treating behaviour disorders | |
AT367015B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW SUBSTITUTED PHENYL ACETIC ACIDS, THE LOWER ALKYL ESTERS AND SALTS | |
DE2209391B2 (en) | Process for the preparation of 3-0- (beta-carboxypropionyty-IS-beta-glycyrrhetinic acid | |
CH484135A (en) | Process for the production of new amides of unsaturated fatty acids | |
CH529755A (en) | 4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenyl-piperidine - with hypolipaemic activity | |
CH526546A (en) | 3-phenyl-4-hydroxy-4-benzoylpiperidines - with hypolipaemic activity | |
DE2200496A1 (en) | Quinoline derivatives | |
CH602766A5 (en) | 10-Alpha-methoxy-di:hydro-beta-ergosine derivs. | |
DE4139143A1 (en) | NEW BENZOCHINOXALINE, THEIR PRODUCTION AND USE |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |