DE2442210A1 - N-heterocyclische pulvinsaeureamide und arzneimittel - Google Patents
N-heterocyclische pulvinsaeureamide und arzneimittelInfo
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Description
SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
"N-Heterocyclische Pulvinsäureamide und Arzneimittel"
Priorität: 4. September 1973, V.St.A., Nr. 393 861
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Substituenten
des Ringes mit den Resten ΉΤ und R nachstehend mit einem
.Apostroph gekennzeichnet. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor-,
Chlor- oder Bromatome. Als niedere Alkyl- und Alkoxyreste kommen unverzweigte oder verzweigtkettige Restein Frage. Der Fluoralkylrest
ist vorzugsweise die Trifluormethy!gruppe.
In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel Ί bedeutet
Het einen substituierten oder unsubstituierten 2-Thiazolyl-,
2-Pyridyl- oder 3-Pyridazinylrest. Weiterhin bevorzugt sind Ver-
"i 2 ' 3
bindungen der allgemeinen Formel I, in der die Reste R', R , R
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und R Wasserstoff-, Ghloratome oder Äthoxygruppeη darstellen.
Pulvinsäureamid, Pulvinsäureanilid und N-(Naphthyl)-pulvinsäureamid
sind bekannt; vgl. Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie,
Bd. 18, S. 482. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewöhnlich durch umsetzung eines entsprechend
substituierten Pulvinsäurelactons der nachstehend an-
gegebenen allgemeinen Formel Y mit einem heterocyclischen Ajnin
in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Toluol, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, hergestellt.
Die Pulvinsäurelactone v/erden nach folgendem Reaktionsschema
12 3 4
hergestellt; die Reste R , R , R , R und Het haben die vorstehende
Bedeutung.
509 8 10/12 U
Re alctions schema
cn ■ O
0 0
Il Jl HoCN + EtO-C-C-OEt
H0-
CN 0 0
! I! B
CH-C-C-OEt
IA ι
CH2CN
Ein Phenylacetonitril wird mit Oxalsäurediäthylester kondensiert.
Die Umsetzung erfolgt in einer Lösung eines niederen Alkalimetallalkoxids, wie Natriummethoxid oder -äthoxid, in Äthanol.
Der erhaltene 3-Cyan-3-phenylbrenztraubensäureäthylester wird einer weiteren Kondensationsreaktion mit dem Phenylacetonitril
unterworfen. Diese Umsetzung erfolgt ebenfalls in einer Lösung eines niederen Alkalimetallalkoxids, beispielsweise Natriummethoxid
oder -äthoxid, in Äthanol. Man erhält das 2,5-Diphenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril.
Die vorstehenden Kondensationsreaktionen können auch unter Verwendung eines Metallhydrids,
wie Natriumhydrid, in Äthylenglykolmethylather durchgeführt werden.
Anschließend wird das erhaltene Adipinsäuredinitril-Derivat kurze Zeit, beispielsweise 1 bis 2 Stunden, unter Rückfluß in
einer Lösung einer Säure in Wasser, wie einem Gemisch von Wasser, Eisessig und konzentrierter Schwefel- oder Salzsäure, erhitzt.
Die entstandene Pulvinsäure der allgemeinen Formel IV wird anschließend in Acetanhydrid unter Rückfluß erhitzt. Es entsteht
das entsprechende PulvinsäureIacton. Durch Umsetzung mit einem
heterocyclischen Amin erfolgt danach die Öffnung des Lactonrings zum Amid der allgemeinen Formel I.
1 2 3 4-
Sofern die Reste R und R von den Resten R und R verschieden
sind, führt im vorstehenden Syntheseweg die Ringöffnung des Dilactons V zu einem Gemisch von Stellungsisomeren. Dabei entstehen
Verbindungen der allgemeinen Formel I und solche der allgemeinen Formel VI ·
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(VI)
Λ .2 3
Das Isomerenverhältnis hängt von der Art der Reste R , R , R
4
und R ab. Die Trennung der Isomeren kann durch fraktionierte Kristallisation und/oder übliche chromatographische Verfahren erfolgen. Ihre Identifizierung erfolgt aus den NMR-Spektrenmustern der aromatischen Protonen. ,Die Bestätigung dieses Nachweises kann durch Abbau mittels Ozonolyse erfolgen.
und R ab. Die Trennung der Isomeren kann durch fraktionierte Kristallisation und/oder übliche chromatographische Verfahren erfolgen. Ihre Identifizierung erfolgt aus den NMR-Spektrenmustern der aromatischen Protonen. ,Die Bestätigung dieses Nachweises kann durch Abbau mittels Ozonolyse erfolgen.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit antiarthritischer Wirkung. Sie können die Adjuvansarthri'tis bei
Ratten unterdrücken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterdrücken bei einer täglichen oralen Verabfolgung von 25 mg/kg
Körpergewicht die Entwicklung der Adjuvansarthritis bei Ratten.
Die Adjuvansarthritis bei Ratten wird durch eine einmalige In-. jektion von 0,75 mg Mycobacterium butyricum, suspendiert in weißem
Paraffinöl in die linke Hinterpfote verursacht. Die injizierte Pfote entzündet sich und erreicht innerhalb von 3 ^is
Tagen eine maximale Schwellung. Während dieser Sofortreaktion verlieren die Tiere an Gewicht. Die Adjuvansarthritis (zweite
Phase) tritt nach einer Verzögerung von etwa 10 Tagen auf. An der anderen,rechten Hinterpfote, den Vorderpfoten, Ohren und am
Schwanz entwickeln sich sekundäre entzündliche Läsionen und Granulome. Ferner beginnt die sensibilisierte linke Hinterpfote
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erneut zu schwellen. Durch Verabfolgung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I in den vorstehend beschriebenen Dosierungseinheiten werden die Tiere gegen das Auftreten sowohl der primären
als auch der sekundären Läsionen der Adj'uvansarthritis geschützt.
Die Verabfolgung beginnt am Tage der Adjuvansinjektion und
wird weitere I7 Tage fortgesetzt, mit Ausnahme des 4., 5·» 11·
und 12. Tages.
Die Arzneistoffe können in den üblichen Darreichungsformen verabreicht
werden, vorzugsweise oral, aber auch parenteral, intraperitoneal, subcutan, intramuskulär oder intravenös.
Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen,
Pulver, Elixieren, Zäpfchen, Sirup, abgefüllt in Kapseln oder als Injektionspräparate hergestellt werden. Vorzugsweise enthält
eine Dosierungseinheit zur oralen Verabfolgung 10 bis 50 mg Arzneistoff.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 N-(2-Thiazolyl)-pulvinsäureamid
Eine Lösung von 2^,8 g (1,08 Grammatom) Natrium in 500 ml wasserfreiem
Äthanol wird mit einem Gemisch von 117,1 g (1,0 Mol) Phenylacetonitril
und 326 ml (2,4 Mol) Oxalsäurediäthylester versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird das Reaktionsgemisch mit 25OO ml Wasser verdünnt, mit Diäthyläther
extrahiert und die wäßrige Lösung mit Essigsäure an-
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π - 7 -
gesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit
Wasser gewaschen. Man erhält 3-O;yan-3-phen;yrbrenztraubensäureäthy!ester
vom F. 127 bis' 129°C.
Eine Lösung von 13»4- g (O558 Grammatom) Natrium in 360 ml wasserfreiem
Äthanol wird mit 50,0 g (0,23 Mol).3-Cyan-3-phenylbrenztraubensäureäthylester
sowie 41,0 g (0,35 Mol) Phenylacetonitril versetzt. Anschließend wird die erhaltene gelbe Lösung 105 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung wird mit 700 ml Wasser verdünnt und durch langsame Zugabe von Essigsäure
angesäuert. Das Gemisch wird mit Eis gekühlt und die entstandene Kristallsuspension abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 2,5-Diphenyl-3,4-dioxoadipinsauredinitril vom
F. 284 bis 286°C (u.Zers.). ;
30,0 g (0,104 Mol) 2,5-Diphenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril werden
in einem Gemisch von 260 ml Wasser, 380 ml Eisessig und
ml konzentrierter Schwefelsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 900 ml Eiswasser einge-.
bracht, der entstandene Niederschlag abfiltriert und gewaschen.
Man erhält Pulvinsäure vom F. 215 bis 216,5°C.
19,0 g (0,0616 Mol) Pulvinsäure in 250 ml Acetanhydrid werden
15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die
Lösung in 1200 ml Eiswasser eingebracht und die entstandene ölige Masse durch Rühren in 500 ml Äthanol zur Kristallisation gebracht.
Die entstandenen gelben Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält Pulvinsäure-
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lacton vom P. 221,5 "bis 22J0C.
2,9 S (0,01 Mol) Pulvinsäurelacton und 1,1 g (0,011 Mol) 2-Aminothiazol
werden in 50 ml Chloroform unter Rückfluß erhitzt. Die
entstandene homogene Lösung wird abgekühlt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Aus der Mutterlauge wird nach dem Einengen
ein weiterer Niederschlag abfiltriert, der mit dem ersten vereinigt wird. Die vereinigten Niederschläge werden anschließend
in 5prozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung gelöst und mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Phase wird"mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert. Man ,erhält die Titelverbindung als gelben Feststoff vom P. 224 bis 226°C.
Beispiel 2 N-(5-Ch.lorthiazol-2-yl)-pulvinsäureamid
Ein Gemisch von 5,'8 g (0,02 Mol) Pulvinsäurelacton, 4,14 g (0,02
Mol) 2-Amino-5-chlorthiazolhydrochlorid und 1,5 g (0,01 Mol) Kaliumcarbonat
in JOO ml Toluol wird 3 1/2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und die überstehende Flüssigkeit dekantiert und gekühlt.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält .die Titelverbindung vom P.. 221 bis 223°C.
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Beispiel 3 4,41 -Dichlor-N-(2-thiazolyl )-pulvinsäureamid
Eine Lösung von 7i13 g (O,31 Grammatom) Natrium in 120 ml wasserfreiem
Äthanol wird mit 45,3 g (0,31 Mol) p-Chlorpheny!acetonitril
und 107 g (0,72 Mol, 99 ml) Oxalsäurediäthylester versetzt
und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 7OO ml Wasser verdünnt, mit Essigsäure angesäuert
und in einem Eisbad abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Wasser und Methanol
umkristallisiert. Man erhält 3^p-Chlorphenyl)-3-cyanbrenztraubensäureäthylester
vom F. 134 bis 135°C.
Eine Lösung von 7,36 g (0,32 Grammatom) Natrium in I90 ml wasserfreiem
Äthanol wird mit 4-0 g (0,16 Mol) 3-(p-Chlorphenyl)-3-cyanbrenztraubensäureäthylester
und 49,8 g (0,33 Mol) p-Chlorphenylacetonitril versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Essigsäure angesäuert und in einem Eisbad abgekühlt. Man erhält
2,5-Di-(p-chlorphenyl)-3,4-dioxoadipinsäuredinitril vom F. 2800C.
Eine Lösung von 15 g 2,5-Di-(p-chlorphenyl)-3,4-dioxoadipinsäuredinitril
in einem Gemisch von I50 ml Wasser, 210 ml Essigsäure und 105 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 5OO ml Wasser verdünnt und in einem Eisbad abgekühlt. Die
entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 4,4'-Dichlorpulvinsäure
vom Έ. 255°C. Die Säure wird in Acetanhydrid unter Rückfluß erhitzt. Man erhält das entsprechende 4,4'-Dichlor-
Lpulvinsäurelacton. _|
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5,6 s (0,01 Mol) 4,4'-Dichlorpulvinsäurelacton und 1 g (0,01 Mol)
2-Aminothiazol werden in einem Gemisch von 100 ml Toluol und 100 ml Chloroform 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird
das Reaktionsgemisch abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Toluol und Aceton umkristallisiert.
Man erhält die Titelverbindung vom P. 220 bis 226°C.
4,4' -Diäthoxy-N- ( 2-thiazoly 1 )-pulvinsäure amid
4,4'-Diäthoxypulvinsäurelacton wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung
einer äquivalenten Menge 4--lthoxyphen;ylacetonitril hergestellt.
Ein Gemisch von 1,4 g (0,0037 Mol) 4,4!-Diäthoxypulvinsäurelacton
und 0,37 g (0,0037 Mol) 2-Aminothiazol in 70 ml Toluol wird 2
Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Diäthylather
verrührt und der Peststoff abfiltriert. Der Peststoff wird sodann
in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert. Man erhält die
Titelverbindung vom P. 215 bis 216°C.
Beispiel;? -pulvinsäureamid
Ein Gemisch von 2,9 g (0,01 Mol) Pulvinsäurelacton und 0,94 g (0,01 Mol) 2-Aminopyridin wird in Toluol 3 Stunden unter Rückfluß
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erhitzt. Anschließend wird abgekühlt. Der entstandene Niederschlag
wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom F. 2060C (u.Zers.).
Ein Gemisch von 1,29 g (0,01 Mol) 2-Amino-5-chlorpyridin und
2,9 g (0,01 Mol) Pulvinsaurelacton wird in 100 ml Toluol 12 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
wird in Methanol zur Kristallisation gebracht. Die entstandenen Kristalle werden anschließend abgetrennt und aus 1-Chlorbutan
umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom F.' 207 bis 2090G (u.Zers.).
Ein Gemisch von 2,9 g (0,01 Mol) Pulvinsaurelacton'und 1,30 g
(0,01 Mol) 3-Amino-6-chlorpyridazin wird in 100 ml wasserfreiem Toluol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird abgekühlt
und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Das FiItrat
wird unter vermindertem Druck eingeengt und der entstandene Niederschlag
wird erneut abfiltriert. Die vereinigten Niederschläge werden anschließend aus 1-Chlorbutan umkristallisiert. Man erhält
die Titelverbindung vom F. 21.7 "bis 219°C.
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Ersetzt man gemäß Beispiel 1 oder 3/ Phenylacetonitril bzw. p-Chlorphenylacetonitril
durch, nachstehende substituierte Phenylacetonitrile
m-Chlorpheny!acetonitril
p-Methoxyphenylacetonitril p-Toly!acetonitril
(2-Methoxy-5-methylphenyl)-acetonitril
p-iTuorpheny!acetonitril
m-Trifluormethy!phenylacetonitril
(3-Chlor-4-fluorphenyl^acetonitril
4-Bipheny!acetonitril
so erhält man nachstehende Pulvinsäurelactone :
3,3'-Dichlorpulvinsäurelacton
4,4'-Dirnethoxypulvinsäurelacton
4,4'-Dimethylpulvinsäurelacton
2,2■' -Dimethoxy-5,5' -dimethylpulvinsäurelacton
4,4'-Difluorpulvinsäurelacton 3,3'-Bistrifluormethylpulvinsäurelacton
3,3'-Dichlor-4,4'-difluorpulvinsäurelacton
4,4'-Diphenylpulvinsäurelacton.
Durch Umsetzung der vorstehenden Pulvinsäurelactone mit 2-Aminothiazol
gemäß den Beispielen 1 oder 3 erhält man die nachstehenden N-(2-Thiazolyl)-pulvinsäureamide:
3,3'-Dichlor-N-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid
4,4'-Dimethoxy-N-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid_
4,4'-Dimethy1-N-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid
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2,2'-Dimethoxy-5,5'-dimethyl-N-(2-thiazoly1)-pulvinsäureamid
4, A-' -Dif luor-N- ( 2-thiazoly 1 )-pulvinsäureamid
N-(2-Thiazolyl )-3,3f -bistrifluormethylpuTvinsäureamid
3,3' -Dichlor-4,4' -dif luor-N-(2-thiazoly 1 )~pulvinsäureamid
4,4' -Dipheny 1-N- ( 2-thiazoly1 )-pulvinsäureamid.
Durch Umsetzung von 3-Cyan-3-(p-äthoxyphenyl^brenztraubensäure-·
äthylester mit Phenylacetonitril gemäß den Beispielen 1 und 3
und durch anschließende Anwendung der dort beschriebenen Synthesestufen erhält man 4-Äthoxypulvinsäurelacton.
Ersetzt man Pulvinsäurelacton gemäß Beispiel'1 oder das 4,4'-Dichlorpulvinsäurelacton
gemäß Beispiel 3 durch eine äquivalente Menge 4-lthoxypulvinsäurelacton so erhält man ein Gemisch aus 4-
und 4l-Äthoxy-N-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamiden. Ihre Trennung
erfolgt durch fraktionierte Kristallisation aus Toluol.
Gemäß den Beispielen 1 und 3 wird p-Methoxyphenylacetonitril in
einer Lösung von Natriumäthanolat in Äthanol mit Oxalsäurediäthylester
umgesetzt. Man erhält 3-Cyan-3-(p-Diethoxyphenyl)-brenztraubensäureäthylester.
Dieser wird gemäß den Beispielen 1 und 3 mit Phenylacetonitril umgesetzt. Man erhält 2-(p-Methoxyphenyl)-5-phenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril.
Eine Lösung des entstandenen Adipinsäuredinitrils in einem Ge-
L -I
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misch von Wasser, Essigsäure und konzentrierter Schwefelsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das entstandene Rohgemisch
von 4— und 4-'-Methoxypulvinsäure wird anschließend in Acetanhydrid
unter Rückfluß erhitzt. Man erhält 4~Methoxypulvinsäurelacton.
Durch Umsetzung äquivalenter Mengen 4~Methoxypulvinsäurelacton und 2-Aminothiazol gemäß den Beispielen 1 oder 3 erhält man 4—
Methoxy-N-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid oder 4'-Methoxy-N-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid.
In ähnlicher Weise erhält man mit 3-B^om-4—methoxyphenyl-acetonitril
gemäß der vorstehend beschriebenen anfänglichen Umsetzung den 3-Cyan-3-(3'-brom-4-1 -methoxyphenyl)-brenztraubensäureäthyl~
ester. Durch anschließende Umsetzung mit Phenylacetonitril und durch Anwendung der weiteren vorstehend beschriebenen Synthesestufen
erhält man 3-Brom-4~methoxy-N~(2-thiazolyl)-pulvinsäure~ amid und 3'-Brom-4-'-methoxy-N-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid.
Gemäß den Beispielen 1 und 3 wird 3,4— Methylendioxyphenylacetonitril
in einer Lösung von Natriumäthanolat in Äthanol mit Oxalsäurediäthylester
umgesetzt. Man erhält 3-Cyan-3-(3 ' ,4-'-me thy Ie n~
dioxyphenyl)-brenztraubensäureäthylester. Dieser wird anschließend
mit Phenylacetonitril umgesetzt. Man erhält 2-(3' ,4-'-Methylendioxyphenyl)-5-phenyl-3,4—dioxoadipinsäuredinitril.
Eine Lösung dieses Adipinsäuredinitrils in einem Gemisch von
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24A2210
Wasser, Essigsäure und konzentrierter Schwefelsäure wird 2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das entstandene Rohgemisch von 3,4— und 31 ,4-'-Methylendioxypulvinsäure in Acetanhydrid unter Rückfluß erhitzt. Man erhält 3,4—Methylendioxypulvinsäurelacton.
Ersetzt man gemäß Beispiel 1 oder 3 das Pulvinsäurelacton bzw.
das 4-,4-'-Dichlorpulvinsäurelacton durch eine äquivalente Menge
3,4—Methylendioxypulvinsäurelacton, so erhalt man 3,4— Methylendioxy-N-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid
bzw. 3'54-'-Methylendioxy-N-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid.
3,4-,3' ,4-'-Bismethylendioxy-IT-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid
Gemäß den Beispielen 1 und 3 wird 3-Cyan-3-(3'^'-methylendioxyphenyl
)-brenztraubensäureäthylester mit 3>4·-Methylendioxyphenylacetonitril
umgesetzt und man erhält 2,5-Di-(3f A'-m^nylendioxyphenyl)-3,4—dioxoadipinsäuredinitril.
. "
Das Adipinsäuredinitril wird anschließend in einem,Gemisch von
Wasser, Essigsäure und konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluß erhitzt. Man erhält 3i4-,3'^'-Bismethylendioxypulvinsäure.
Daraus wird durch Umsetzung mit Acetanhydrid 3,4,3'^'-Bismethy-.
lendioxypulvinsäurelacton erhalten. Danach wird das Lacton in einem Verfahren gemäß den Beispielen 1 und 3 mi^ 2-Aminöthiazol
umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung. ■
509810/121A
Γ _16. ι
2U2210
Beispiel 13
23,8 g (1,08 Grammatom) Natrium werden in 500 ml wasserfreiem
Äthanol gelöst. Die Natriumäthanolatlösung wird mit einem Gemisch von 117,1 g (1,0 Mol) Phenylacetonitril sowie 326 ml (2,4-MoI)
Oxalsäurediäthylester versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 2500 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Daraufhin wird
die wäßrige Phase mit Essigsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Man erhält
3-Cyan-3-phenylbrenztraubensäureäthylester vom F. 127 bis 1290C
Ein Gemisch von 11,6 g (0,06 Mol) p-Bipheny!acetonitril und 8,44- g
■ (0,18 Mol) Natriumhydrid in 4-0 ml Diglykoldimethylather wird bei
Temperaturen unterhalb 00C langsam mit 13,0 g (0,06 Mol) 3-Cyan-3-phenylbrenztraubensäureäthylester
versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und zum Starten der Umsetzung
mit einigen Tropfen Methanol versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei 25°C stehengelassen, danach
abgekühlt und mit I50 ml Wasser versetzt. Daraufhin wird mit Diäthyläther
extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäure angesäuert. Man erhält 2-(4-'-Biphenyl)-5-phenyl-3,4~dioxoadipinsäuredinitril
als gelben Feststoff.
Ein Gemisch von 16,9 g 2-(4-'-Biphenyl)-5-phenyl-3,4~dioxoadipinsäuredinitril
in 95 nil Wasser, 14-0 ml Eisessig und 70 ml konzentrierter
Schwefelsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und in 800 ml Eiswasser eingebracht.
Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt und mit l/as-
, ser gewaschen. Man erhält 4-'-Phenylpulvinsäure. .
509810/12U
2J,0 g 4-f-Phenylpulvinsäure werden in 300 ml Acetanhydrid 15 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung- abgekühlt und in 1200 ml Eiswasser eingebracht. Die entstandene ölige
Masse wird durch Umrühren in 500 ml Äthanol zur Kristallisation
gebracht. Anschließend wird der braune niederschlag abfil- ■
triert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 4~Phenylpulvinsäurelacton.
Ersetzt man gemäß Beispiel 1 oder 3 Pulvinsäurelacton bzw. 4-,4-'-Dichlorpulvinsäurelacton
durch eine äquivalente Menge 4—Phenylpulvinsäurelacton
so erhält man 4'-Phenyl-N-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid.
In ähnlicher V/eise ergibt die Umsetzung von p-Biphenylacetonitril
mit Oxalsäurediäthylester 3-Cyan-3-biphenylbrenztraubensäureäthy!ester.
Dieser wird mit Phenylacetonitril umgesetzt, wonach die vorstehend beschriebenen Synthesestufen angewandt werden.
Man erhält schließlich 4—Phenyl-IT-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid.
Gemäß Beispiel 1 wird p-Fluorphenylacetonitril mit Oxalsäurediäthylester
in einer Lösung von Natriumäthanolat in Äthanol umge- ·
setzt und man erhält 3-Cyan-3-(p-fluorphenyl)-brenztraubensäureäthylester.
Dieser wird mit Phenylacetonitril umgesetzt und man erhält nach weiteren anschließenden Synthesestufen das 4—Fluorpulvinsäurelacton.
Der Lactonring wird wie vbr.stehend beschrieben durch Umsetzung mit 2-Aminothiazol geöffnet. Man erhält 4—
Fluor-N-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid.
50981 0/12U
Setzt man m-Trifluormethylphenylacetonitril als Ausgangsmaterial
in der vorstellend beschriebenen Anfangsreaktion ein, so erhält
man in ähnlicher Weise schließlich das H-(2-Thiazolyl)-3-trifluormethylpulvinsäureamid.
Ebenso entsteht mit p-Phenoxyphenylacetonitril als Ausgangsmaterial
in der vorstehend beschriebenen Anfangsreaktion das 4~ Phenoxy-H-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid.
3 ? 4,3' , 4f -Tetraäthoxy-N-(2-thiazoly1 )-pulvinsäureamid
Gemäß den Beispielen 1 und 3 wird 3,4— Diäthoxypheny!acetonitril
■ mit Oxalsäurediäthylester in einer Lösung von Natriumäthanolat
in Ethanol umgesetzt. Man erhält 3-Cyan-3-(3',4'-diäthoxyphenyI)-brenztraubensäureäthylester.
Diese Verbindung wird wie vorstehend beschrieben mit 3,4—Diathoxypheny!acetonitril umgesetzt und
man erhält 2,5-Di-(3' ,4'-diäthoxyphenyl)-35 4--dioxoadipinsäuredinitril»
Anschließend wird das Dioxoadipinsäuredinitril in einem Gemisch von Wasser, Essigsäure und Schwefelsäure unter Rückfluß
erhitzt. Man erliält 3,4,3' ,4'-Tetraäthoxypulvinsäure. Durch Umsetzung
mit Acetanhydrid erhält man das entsprechende Säurelacton.
Die Umsetzung dieses Lactons mit 2-Aminothiazol gemäß den'Beispielen
1 oder 3 ergibt die litelverbindung.
Beispiel 16 Eine Lösung von 6,6 g (0,044 Mol) p-Chlorpheny!acetonitril in
L _J
509810/121A
20 ml wasserfreiem Glykoldimethylather wird mit 6,2 g (0,13 Mol,
50 Prozent in öl) Natriumhydrid versetzt. Anschließend werden "bei
-1O0C 9,55 g (0,044 Mol) J-Cyan-J-phenylbrenztraubensäureäthylester
portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird sodann 12 Stunden bei 25°C gerührt. Danach wird das Gemisch mit 150 ml
Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Phase wird anschließend mit 15 ml Essigsäure angesäuert und der entstandene
Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält 2-(p-Chlorphenyl)-5-phenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril
vom F, 2100C (u.Zers.),
Eine Lösung dieses Adipinsäuredinitrils in einem Gemisch von V/asser,
Essigsäure und konzentrierter Schwefeisäure wird 2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das entstandene Rohgemisch aus 4- und 4'-Chlorpulvinsäure in Acetanhydrid unter Rückfluß erhitzt.
Man erhält 4-Chlorpulvinsäurelacton vom P. 213 bis 214°C.
Das 4-Chlorpulvinsäurelacton wird gemäß den Beispielen 1 oder 3 mit 2-Aminothiazol umgesetzt. Man erhält 4-Chlor-N-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid.
In ähnlicher V/eise wird mit 3,4-Dichlorpheny!acetonitril gemäß
der vorstehend beschriebenen Anfangsreaktion das 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-5-phenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril
erhalten. Bei'anschließender Anwendung der weiteren vorstehend beschriebenen Synthesestufen
erhält man 3^-Dichlorpulvinsäurelacton.
Setzt man 3,4-Dichlorpulvinsäurelactdn gemäß den Beispielen 1
oder 3 mit 2-Aminothiazol um, so erhält man 3,4-Dichlor-N-(2-
l_ thiazolyl )-pulvinsäureamid. .
5 0 9 8 1 0 / 1 2 U
Beispiel I7
Gemäß den Beispielen 1 und 3 wird durch Umsetzung mit p-Tolylacetonitril
und Phenylacetonitril das 2-(p-Tolyl)-5-phenyl-3,4-dioxoadipinsäuredinitril
hergestellt. Anschließend wird das Adipinsäuredinitril in einem Gemisch von V/asser, Essigsäure und konzentrierter
Schwefelsäure unter Rüekfluß erhitzt. Man erhält ein Rohgemisch von 4~ und V-Methylpulvinsäure. Danach wird in Acetanhydrid
unter Rüekfluß erhitzt und man erhält 4-Methylpulvinsäurelacton
vom I. 211 bis 2130C.
Ersetzt man gemäß Beispiel 1 bzw. Beispiel 3 Pulvinsäurelacton
bzw. 4-,4-' -Dichlorpulvinsäurelacton durch 4—Methylpulvinsäurelacton,
so erhält man 4—Methyl-IT-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid bzw.
4'-Methyl~N-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid.
Ersetzt man gemäß Beispiel 1 Phenylacetonitril durch eine äquivalente
Menge p-n-Butoxyphenylacetonitril so erhält man 3-Cyan-3-(p-n-butoxyphenyl)-brenztraubensäureäthylester.
Dieser wird ge mäß Beispiel 3 ώΐΐ Phenylacetonitril umgesetzt und das entstandene
Produkt anschließend in die Pulvinsäure umgewandelt. Danach erfolgt der Ringschluß zum Lacton und man erhält das 4-n-Butoxypulvinsäurelacton.
Setzt man das 4—n-Butoxypulvinsäurelacton mit 2-Aminothiazol wie
vorstehend beschrieben um, so erhält man 4-'-n-Butoxy~N-(2~thiazolyl)-pulvinsäureamid
sowie 4-n-Butoxy-N-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid.
L J
509810/121A
In ähnlicher Weise erhält man mit (3-ChloT-2-methylph.en.yl ^acetonitril
als Ausgangsmaterial der vorstehenden Synthesefolge 3-Chlor-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid
und 5'-Chlor-2l-methyl-N-(2-thiazoly1)-pulvinsäureamid.
B e i s ρ i e 1 19
4,4'-Dihydroxy-N-(2-thiazoly1)-pulvinsäureamid
10,0 g (0,029 Mol) 2,5-Di-(p-methoxyphenyl)-3,4-dioxoadipinsäuredinitril
und 62 ml Jodwasserstoffsäure in 500 ml Essigsäure werden
1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, mit 150 ml Wasser und mit Natriumbisulfit versetzt, bis
die Lösung eine hellrote Färbung aufweist. Sodann "wird unter vermindertem
Druck eingeengt, bis etwa 200 . ml Lösung verbleibt. Der Rückstand wird portionsweise mit etwa 400 ml Acetanhydrid versetzt
bis keine heftige Gasentwicklung mehr auftritt. Anschließend wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird abgekühlt,
in 600 ml Eis eingegeben und durch Versetzen mit Methanol auskristallisiert. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlags wird
mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,4'-Diacetoxypulvinsäurelacton.
4,4'-Diacetoxypulvinsäurelacton wird mit 2-AmirLothiazol wie vorstehend
beschrieben umgesetzt. Durch anschließende Hydrolyse erhält man'4,4'-Diacetoxy-N-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid. Die erhaltene
Verbindung wird anschließend in einer Losung von 5*4 g
(0,1 Mol) Natriummethoxid in 60 ml Methanol 30 Minuten bei 25°C
hydrolysiert. Man erhält die Titelverbindung.
5QS810/1214
B e i s ρ i e 1 20
3-Chlor-4' -hydroxy-N-(2-thiazolyl )-pulvinsäureamid
Die Umsetzung von 3-Cyan-3-(p-methoxyphenyl^brenztraubensäureäthylester
mit m-Chlorpheny!acetonitril gemäß den Beispielen 1
und 3 ergibt ein Adipinsäuredinitril. Ersetzt man in einem Verfahren
gemäß Beispiel 19 das 2,5-Di-(p-methoxyphenyl)-3,4--dioxoadipinsäuredinitril
durch, das vorstehend erhaltene Adipinsäuredinitril so erhält man 3-Chlor-4-'-acetoxypulvinsäurelacton. Das
entstandene Lacton wird anschließend gemäß Beispiel 19 mit 2-Aminothiazol
umgesetzt. Man erhält 3-Chlor-4'-acetoxy-N-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid.
Dieses wird mit Natriummethoxid in Methanol gemäß Beispiel 19 hydrolysiert und man erhält die Titelverbindung.
Ersetzt man gemäß Beispiel 6 das 2-Amino-5-chlorpyridin durch eine äquivalente Menge 2-Amino-5-brompyridin, so erhält man
.N-(5-Brompyrid-2-yl)-pulvinsäureamid.
Ersetzt man gemäß Beispiel 6 das 2-Amino-5-
chlorpyridin durch eine äquivalente Menge 2-Amino-4-methylpyridin,
so erhält man H-(4-Methylpyrid-2-yl)-pulvinsäureamid.
In gleicher Weise erhält man durch Umsetzung von 2-Amino-5-"brompyridin
und 2-Amino-4—methylpyridin mit den anderen vorstehend
beschriebenen Pulvinsaurelactonen die entsprechenden ÜF-(5-Brompyrid-2-yl)-sowie
N-(4~Methylpyrid-2~yl)-amide.
L Ersetzt man gemäß den Beispielen 1 oder 3 das 2-Aminothiazol _j
509810/121 A
durch eine äquivalente Menge eines der nachstehenden heterocyclischen
Amine
2-Amino-5-bromthiazol 2-Amino-4,5-dImethylthiazol
2-Amino-4-methylthiazol 2-Aminooxazol
2-Aminoimidazol
2-Amino-4,5-dimethylimidazol
so erhält man die nachstehenden ^-heterocyclischen Pulvinsäureamide
: .
N-(5-Bromthiazol-2-yl)-pulvinsäureamid N-(^,5-Dimethylthiazol-2-yl)-pulvinsäureamid
N-(4-Methylthiazol-2-y1)-pulvinsäureamid
N-(2-0xazolyl)-pulv-insäureamid N-(2-Imidazolyl)-pulvinsäureamid
N-(4,5-Dimethylimidazol-2-yl)-pulvinsäureamid.
In ähnlicher V/eise können die vorstehend "beschriebenen heterocyclischen
Amine mit weiteren genannten Pulvinsäurelactonen umgesetzt werden und man erhält die entsprechenden K-heterocyclischen
Pulνinsäureamide.
Ersetzt man gemäß den Beispielen 1 oder 3 das 2-Aminothiazol
durch die nachstehend aufgeführten benzheterocyclischen Amine
durch die nachstehend aufgeführten benzheterocyclischen Amine
2-Aminobenzimidazol
2-Aminobenzthiazol
2-Aminobenzoxazol
509810/1214
2Pc
so erhält man die nachstehenden N-heterocyclischen Pulvinsäureamide
:
IT-(2-Benzimidazolyl)-purvinsäureamid
N-(2-Benzthiazolyl)-pulvinsäureamid N-(2-Benzoxazolyl)-pulvinsäureamid.
In gleicher Weise können die vorstehend beschriebenen benzheterocyclischen
Amine mit weiteren genannten Pulvinsaurelactonen umgesetzt werden und man erhält die entsprechenden !-heterocyclischen
Pulvinsäureamide.
Durch Umsetzung äquivalenter Mengen Pulvinsäurelacton und 2-Amino-2-thiazolin
gemäß Beispiel 1 oder 3 erhält man N-(2-Thiazoliny1)-pulvinsäureamid.
Ersetzt man in gleicher Weise gemäß Beispiel 7 das 3-Amino-6-chlorpyridazin
durch eine äquivalente Menge 3-Amino-6-meth;ylp;yridazin,
so erhält man N-(6-Methylpyridazin-3-yl)-pulvinsäureamid.
Das 2-Amino-2-thiazolin und 3-Amin.o-6-methylpyridazin können
ebenso mit weiteren genannten Pulvinsaurelactonen umgesetzt werden und man erhält die entsprechenden N-(2-Thiazolinyl)- und
N-(6-Methylpyridazin-3-yl)-amide.
Ersetzt man gemäß Beispiel 1 das Phenylacetonitril durch eine äquivalente Menge 3-Trifluormethylphenylacetonitril so erhält
509810/1214
man 3-Cyan-3-(3l-trifluormethylphenyl)-brenztraubensäureäthylester.
Dieser wird anschließend mit p-Ä'thoxyphenylacetonitril umgesetzt
und das entstandene Produkt in die entsprechende Pulvinsäure
umgewandelt. Danach erfolgt der Ringschluß zum Lacton und man erhält das 4-Äthoxy-3'-trifluormethylpulvinsäurelacton.
Setzt man das A--Äthoxy-J'-trifluormethylpulvinsäurelacton wie vorstehend
beschrieben mit 2-Aminothiazol um, so erhält man 4—Ithoxy-3'-trifluormethyl-N-(2-thiazolyl)-pulvinsäureamid
und A-'-lthoxy-3-trifluormethyl-N-(2-thiazolyl)~pulvinsäureamid.
Ersetzt man gemäß Beispiel 1 das Phenylacetonitril durch eine äquivalente Menge 3-Trifluormethy!phenylacetonitril so erhält
man 3-Cyan-3-(3'-trifluormethylphenyl)-brenztraubensäureäthylester.
Dieser wird anschließend mit p-Acetoxyphenylacetonitril
umgesetzt und danach in die entsprechende Pulvinsäure umgewandelt. Nach dem Ringschluß zum Lacton erhält man 4-Acetoxy-3'-trifluorinethylpulvinsäurelacton.
_-
Gemäß Beispiel 19 wird das 4-Acetoxy-3'-trifluormethylpulvinsäurelacton
mit 2-Aminothiazol umgesetzt. Anschließend erfolgt die Hydrolyse des entstandenen Produktes mit Natriummethanolat
in Methanol. Man erhält 4-Hydroxy-3'-trifluormethyl-N-(2-thiazo-IyI)-pulvinsäureamid
und 4'-Hydroxy-3-trifluormethyl-N-(2-thiazolyl
)-pulvinsäureamid.
50 9 810/1214
Claims (9)
1. . N-Heterocyclische Pulvinsäureamide der allgemeinen Formel I
H O
I Il Het-N-C
(D-
in der R , R , Rr und R , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Kalogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis
.4 Kohlenstoffatomen, Fluoralkylreste, Phenyl-, Phenoxy- oder Hy-
1 2 droxylgruppen bedeuten, oder, sofern sich R und R oder R"1 und
R in benachbarten Stellungen befinden, diese Reste zusammen eine Kethylendioxygruppe darstellen, und Het einen heterocyclischen
Rest der allgemeinen Formel II oder III
(ID
oder
bedeutet,
in der X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe
(NH) und Y ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe (CH) dar-
5 6
stellt, R und R , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogenatome, oder Methylgruppen oder zusammen einen
stellt, R und R , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogenatome, oder Methylgruppen oder zusammen einen
1,2-3enzorest bedeuten, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder
eine Methylgruppe darstellt und die gestrichelte Linie -gegebenenfalls
eine Doppelbindung bedeutet.
509810/1214
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest Het einen gegebenenfalls substituierten 2-Thiazolyl-,
2-Pyridyl- oder 3-Pyridazinylrest bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
12 3 4
die Reste R , R , R und R Wasserstoff- oder Chloratome oder
die Reste R , R , R und R Wasserstoff- oder Chloratome oder
Äthoxygruppen bedeuten.
4. 4,4'-Diäthoxy-N-(2-thiazolyl)-pulvinsaureamid.
5. N-(5-Chlorthiazol-2-yl)-pulvinsaureamid.
-
6. N-(2-Thiazolyl)-pulvinsaureamid.
7. 4-Äthoxy-N-(2-thiazolyl)-pulvinsaureamid.
8. 4'-Athoxy-N-(2-thiazolyl)-pulvinsaureamid.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder
Hilfsstoffe. '■ . .
N 509810/1214
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