DE2436234A1 - 3,20-dioxo-16alpha-methyl-pregna1,4,9(11)-triene als arzneimittel, neues verfahren zur herstellung dieser verbindungen und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

3,20-dioxo-16alpha-methyl-pregna1,4,9(11)-triene als arzneimittel, neues verfahren zur herstellung dieser verbindungen und pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2436234A1 DE2436234A DE2436234A DE2436234A1 DE 2436234 A1 DE2436234 A1 DE 2436234A1 DE 2436234 A DE2436234 A DE 2436234A DE 2436234 A DE2436234 A DE 2436234A DE 2436234 A1 DE2436234 A1 DE 2436234A1
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    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

3, 20-Dioxo--1.6cc-methyl-pregna-l,4,9(ll)-triene als Arzneimittel, neues Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft die 3, PO-Dioxo-lSoc-methyl-pregna-1,4,9(ll)-triene der Formel I
CH0OR ι «
Γ-" T T ^ "CH,
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, als Arzneimittel.
Wenn R einen Acylrest bedeutet, stellt er vorzugsweise den Acylrest einer organischen aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen dar, wie z.B. die Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Trimethylessigsäure, ß-Trimethylpropionsäure oder Undecylsäure, oder er stellt den Acylrest einer cycloaliphatischen Säure dar, wie die Cyclopropylcarbonsäure, Cyclobutylcarbonsäure,
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Cyclohexylcarbonsäure oder auch den Rest einer aromatischen Carbonsäure mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie die Benzoesäure oder die Phenylessigsäure,
Die Erfindung betrifft insbesondere das 3,20-Dioxo-21-acetyloxy-16a.-methyl-pregna-l,4,9(ll)-trien ais Arzneimittel.
Die Verbindungen der Formel I sind bekannte chemische Verbindungen, von denen jedoch bislang keine pharmazeutische Eigenschaft und auch keine therapeutische Anwendung beschrieben waren. Sie können nach den in den FR-PSen 1 296 544 und 1 461 beschriebenen Verfahren oder nach dem neuen erfindungsgemäßen Verfahren, das nachstehend beschrieben wird, hergestellt werdenn,
Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Formel I interessante physiologische Eigenschaften aufweisen und insbesondere eine sehr ausgeprägte anti-allergische Aktivität, während sie gleichzeitig wenig anti-inflammatorisch wirken. In der Tat wirken· die Verbindungen der Formel I etwa 1000 mal schwächer antiinf lammatorisch als das Dexamethason und nur etwa 50 χ weniger anti-allergisch. Diese Trennung bzw. Dissoziation der Eigenschaften ist von großem Interesse, weil es möglich ist, die Verbindungen der Formel I in Dosen zu verwenden, bei denen nur die anti-allergischen Eigenschaften zutage treten.
Die Verbindungen der Formel I besitzen nicht die klassischen sekundären Effekte der Glucocorticoide und weisen eine ausgezeichnete therapeutische Marge auf.
Diese Eigenschaften befähigen die Verbindungen der Formel I, in der Human- oder Veterinärmedizin·als Arzneimittel verwendet zu werden. Sie können insbesondere zur Behandlung der saisonbedingten oder aperiodischen Rhinitis, des spatischen Hustens, von Asthma und von Hautbeschwerden verschiedenen Ursprungs, wie. Urticaria, verwendet werden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der For-
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mel I enthalten.
Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und liegen in den üblicherweise bei der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vor, um buccal, parenteral oder rektal verabreicht zu werden.
In'diesem Zusammenhang seien die einfachen Tabletten oder in Drageeform, die Gelkügelchen, die Sirupe oder die Suspensionen, die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen oder die Suppositorien genannt. Diese pharmazeutischen Formen können nach den üblichen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I können in die üblicherweise in den pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten, wie Talkum, Gummi arabicum, Lactose oder Stärke, eingearbeitet werden. Die brauchbare Dosis des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann z.B. zwischen und 200 mg pro Tag beim Erwachsenen oral verabreicht, liegen.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist,, daß man eine Verbindung der Formel II
C-CH2OR1
II
in der R1 einen Acylrest mit 1.bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt, der Einwirkung eines Methylmagnesiumhalogenids unterwirft, eine Verbindung der Formel I erhält, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, und gewünschtenfalls diese Verbindung der Einwirkung eines Veresterungsmittels unterwirft, um eine Verbindung der Formel I, in der R den Acylrest darstellt, zu erhalten.
Die als Ausgangsverbindungen beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen können nach dem in der US-PS 2 864 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
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_ 4 —
Die bevorzugten Bedeutungen von R' sind die bevorzugten Bedeutungen von R. ·
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man als Methylmagnesiumhalogenid das Methylmagnesiumbromid oder -chlorid, führt die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel II und dem Methylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines Äthers, wie Äthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. ein Kupfersalz,wie das Kupfer-(I)-chlorid, durch und führt die Veresterungsreaktion vorzugsweise mittels einer Säure oder eines funktionellen Derivats einer Säure, z.B. einem Säurechlorid oder -anhydrid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, durch.
Die Erfindung betrifft ebenfalls eine Variante des vorstehenden Verfahrens, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II'
C-CH2R"
II1
in der R" eine in Form des Äthers blockierte Hydroxylgruppe darstellt, der Einwirkung eines Methylmagnesiumhalogenids unterwirft, die erhaltene Verbindung der Einwirkung eines sauren Mittels unterwirft, um die Verbindung der Formel I zu erhalten, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, welche man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Veresterungsmittels unterwirft, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in.der R einen Acylrest darstellt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
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Beispiel 1
3,20-Dioxo-16a-methyl-21-hydroxy-pregna-l,4, 9 (11)-trien
Unter Rühren und unter Zufuhr von Stickstoff fügt man zu 285 ecm einer Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran mit einem Titer von 2,39 Mol pro 1, 1100 ecm Tetrahydrofuran und dann 2 g Kupfer-(I)-chlorid zu. Es wird 15 Minuten bei etwa 20 C gerührt, wonach die Temperatur auf -45 C gesenkt wird. Bei dieser Temperatur von -45°C wird innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 100 g 3,20-Dioxo-21-acetyloxy-pregna-l,4,9(11),16-tetraen · (hergestellt gemäß dem in der US-PS 2 864 834 beschriebenen Verfahren ) in 1000 ecm Tetrahydrofuran zugefügt. Anschließend wird die so erhaltene Suspension auf eine Temperatur von etwa -27°C gebracht, und es wird unter diesen Bedingungen etwa 4 Stunden gerührt. Zu dieser Suspension gibt man bei -30 C 200 ecm Methanol hinzu. Die erhaltene Suspension wird 15 Minuten bei -30 C gehalten, wonach sie in 2 1 Wasser, das 600 g Ammoniumchlorid enthält, gegossen wird. Man dekantiert die organische Phase, extrahiert mit Tetrahydrofuran,'wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält so 143 g 3, 20-Dioxo-16a-methyl-21-hydroxy-pregna-l,4,9(11)-trien als Rohprodukt, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
Beispiel 2 · . .
3, 20-Dioxo-16α-methyl-21-acetyloxy-pre ^ gna-l,4, 9 (11)-trien
Die 143 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes werden zu 200 ecm Pyridin zugefügt. In die Reaktionsmischung werden innerhalb 5 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren und unter einem Stickstoffstrom 100 ecm Essigsäureanhydrid eingebracht. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung innerhalb 30 Minuten in eine Mischung aus Wasser, Eis und Chlorwasserstoffsäure gegossen. Man saugt ab und wäscht den gebildeten Niederschlag. Man löst das Produkt in Methylenchlorid und wäscht mit Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser. Man erhält so 132 g eines Produktes, das man einer Reinigung durch Chromatographie und Umkristal!isation aus Äthylacetat unterwirft. Man erhält so 22,7 g 3,20-Dioxo-16a-
egna-l,4,9(ll)--
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methyl-21-acetyloxy-pregna-l,4,9(ll)-trien vom F = 167°C
20 5 mg
80 5 mg
35 mg
mg
7, mg
1, mg
150 mg
Beispiel 3 Beispiel einer pharmazeutischen Formulierung
Tablette von 150 mg mit 20 mg der Verbindung gemäß Beispiel 2 (Produkt A)
Produkt A Lactose Getreidestärke Polyvinylpyrrolidon Talkum · Magnesiumstearat insgesamt für eine Tablette
Pharmakoloqische Untersuchung des 3,20-Dioxo-16a-methyl-21-acetyloxy-pregna-1,4,, 9(ll)-triens (Produkt A)
Das Produkt A wurde vergleichend mit Dexamethason untersucht. Die beiden Produkte wurde in Suspension in· einem wäßrigen Dispergiermittel, enthaltend 0,25 % Carboxymethylcellulose und 0,20 % Polysorbat 80, verwendet.
1) Akute Toxizität
Das Produkt wurde oral in einem Volumen von 0,4 ml der vorstehend beschriebenen Suspension pro 20 g Körpergewicht gleichartigen Gruppen von 10 weiblichen Mäusen vom Stamm Swiss mit einem Gewicht von 19 bis 21 g verabreicht.
Unter diesen Bedingungen ist das Produkt bei der Dosis von 800 mg/kg nicht toxisch.
2) Anti-inflammatorische Aktivität
Sie wird nach dem klassischen Granulom-Test untersucht.
Gemäß der verwendeten Technik - Abänderung der Methode von Ro Meier et coil. ("Experientia", 1950, 6, 469) - erhalten übliche weibliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 110 g eine Implantation von zwei Baumwoll-Pellets von jeweils 10 mg unter die Thoraxhaut. Die orale Behandlung, die sofort
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nach dieser Implantation beginnt, dauert 2 Tage mit zwei Verabreichungen pro Tag. 16 Stunden nach der letzten Einnahme, d.h. am 3. Tag, werden die Tiere getötet.
Die Pellets, die vom Gewebe des gebildeten Granuloms umgebensind, werden im frischen Zustand und dann nach 18 Stunden bei 60 C gewogen. Das Gewicht des' Granuloms Anfangsgewichts der Baumwolle erhalten.
60°C gewogen. Das Gewicht des' Granuloms wird durch Abzug des
Das Wiegen des zur selben Zeit wie die Granulome entnommenen Thymus erlaubt die Auswertung der thymolytischen Aktivität der Produkte.
Gemäß Tabelle I stellt man fest, daß das Produkt A bei der Dosis von 20 mg/kg eine schwache Anti-Granulom-Aktivität aufzuzeigen beginnt, jedoch keinen thymolytischen Effekt. Bei der Dosis von 50 mg/kg erreichen die Inhibierung des Granuloms und die Einrollung des Thymus etwa 35 %.
Die aktive Dosis 50 von Dexamethason auf das Granulom und den Thymus liegt zum Vergleich um 0,05 mg/kg.
Die anti-inflammatorische Aktivität des Produkts A ist somit mehr als .1000 mal .schwächer, als.. di.ejenige .von Dexamethason,.und ferner beeinflußt diese Verbindung im Gegensatz zur letzteren selbst bei der stärksten hier verwendeten Dosis das Körperwachstum der Tiere kaum.
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Tabelle I
Granulom - Test
CD O CO OO O
Einheits
dosis		 Anzahl Wachstum Trockenes Granulom % Inhibier 0 ihymus in mg EinroJlung
mg/kg der
Ratten		 xn mg rung 28 in Jb
p.o. 36 274 + 9
Vergleich 0 48 7 48,3 + 1,61 248 + 10
Produkt A 10 24 5 49,5 + 2,7 22 253 + 9 10
Produkt A 20 24 5 34,6 + 2,6** 37 181 + 8** 8
Produkt A 50 31 4 31 ,0 + 2,1** 58 311 + 9 34
Vergleich· 0 50 6 47,0 + 1,7 73 227 + 6**
Dexamethason 0,01 16 2 36,7 + 1,9** 212 + 7** 27
Dexamethason 0,02 22 - 2 29,8 + 2,3** 97 + 6** 32
Dexamethason 0,10 23 - 7 19,9 + 1,6** 73 ± 5** 69
Dexamethason 0,50 24 - 7 12,6 + 1,1** 77
** ρ "£0,01 gemäß dem Dunnett-Test 1 Standardfehler
CO K)
3) Anti-allergische Aktivität
Sie wird an der Ratte gemäß dem Ödem-Test mit Dextran untersucht.
Die xntraperitoneale Injektion von Dextran ruft bei der Ratte, wie Vorrhes et coil. ("Proc.Soc.Exp.Biol., 1951, 76, 254) gezeigt haben, eine allgemeine anaphylaktoide Reaktion hervor, die sich in einem Ödem ausdrückt, das besonders in Höhe der Glieder und der Schnauze sichtbar ist. Diese Reaktion ist auf die Freisetzung von biogenen Aminen, insbesondere von Serotonin, durch die Mastzellen zurückzuführen.
Man arbeitet an Gruppen von 8 männlichen Ratten vom Stamm Sprague Dawley SPF mit einem Gewicht von 110 bis 130 g. Das Dextran wird in einer Dosis von 150 mg/kg unter einem Volumen von 1 ml pro 100 g verabreicht, und das Ausmaß des Ödems wird 1 Stunde danach ausgewertet, wobei dasjenige der Schnauze und der Vorderpfoten gemäß einer willkürlicher) Skala von 0 bis 3 und dasjenige der Hinterpfoten durch Messen ihres Volumens mit Hilfe eines Quecksilber-Plethysmorrieters, von dem 12 Einheiten etwa 1 ecm entsprechen, geschätzt wurde.
Die Ergebnisse mehrerer Versuche sind in Tabelle II zusammengefaßt.
Wenn die Verbindungen per os 1 Stunde vor der Dextran-Injektion verabreicht werden, ist ihr Effekt vor allem am Ödem der Hinterpfoten sichtbar: 50 mg/kg des Produktes A erweisen sich dann als erheblich wirksamer als 0,5 mg/kg Dexamethason.
Wenn die Behandlung 2 Stunden vor der Dextran-Injektion erfolgt, verringert dieselbe Dosis des Produktes A alle Ödeme in Anteilen bzw. in Proportionen, die den mit 1 mg/kg Dexamethason beobachteten sehr ähnlich sind.
Bei dieser verallgemeinerten anaphylaktoiden Reaktion erweist sich somit das Produkt A als etwa 50 mal weniger wirksam als das Dexamethason.
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Tabelle II Ödem mit Dextran
• Dosis
in
mg/kg
per os		 Anzahl
der
Ratten		 Ödem der Hinterpfoten Zunahme des Vo
lumens 1 Stunde
nach dem Dextrar
in Einheiten		 Ödem der Vorder
pfoten und der
Schnauze, bewer
tet mit. 0 bis 3
Behandlung 1 Stunde vor dem Durchschnittli
ches Volumen
vor dem Dextran
in Einheiten
, . . · Dextran
Vergleich		 O 8 13,4 1,3
Produkt A 50 8 26,9 6,6* U3 .
Dexamethason 0,5 8 26,9 9,4 1'2'
Behandlung 2 Stunden vor den
Vergleich Dextran		 O 8 ' 26,6 15,8 2,4
cn
O		 Produkt A 50 8 28,8 6,8** 1,0*
co
OO		 Dexamethason 1 8 28,5 1,4** 0,2**
O
«-J		 Vergleich O 8 27,9 9,8 2,1
Produkt A 25 8 27,5 7,4 1,5
O Produkt A. 50 8 27,9 1,3** 0,8*
O 27,9
* 0,05>p "7 0,01 gemäß dem Dunnett-Test ** ρ < 0,01 " " «
ro OJ.
Die Ergebnisse dieser pharmakologischen Untersuchung zeigen somit die sehr schwache Toxizität des Produktes A und seine mindestens 1000 mal schwächere anti-inflammatorische Aktivität als diejenige des Dexamethasons, während seine anti-allergische Aktivität nur 50 mal schwächer als diejenige von Dexamethason ist.
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Claims (6)

  1. Patentansprüche
    (D
    in der R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, als Arzneimittel.
  2. 2.) Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, in der R einen Acetylrest darstellt, als Arzneimittel.
  3. 3.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch enthalten.
  4. 4.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das 3,20-Dioxo-16α-methyl-21-acety.loxy-pregna-1,4,9(11)-trien enthalten.
  5. 5ein Form von pharmazeutischen Zusammensetzung_eii-eti§rals Arzneimittel.
  6. 6.) Verwendung von_-3-f^O^Dioxo-l6a-methyl-21-acetyloxy-pregna
    in Form von pharmazeutischen Zusammenset —■ ■ :
    £"yf» ) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
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    C-CH2OR'1
    (II)
    in der R" einen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung eines Methylmagnesiumhalogenxds unterwirft, die Verbindung der Formel I mit R=H erhält und anschließend gewünschtenfalls diese Verbindung der Einwirkung eines Veresterungsmittels unterwirft, um die Verbindung der Formel I, in der R einen Acylrest bedeutet, zu erhalten*
    509807/1061
DE2436234A 1973-07-27 1974-07-26 3,20-dioxo-16alpha-methyl-pregna1,4,9(11)-triene als arzneimittel, neues verfahren zur herstellung dieser verbindungen und pharmazeutische zusammensetzungen Withdrawn DE2436234A1 (de)

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