DE2430590A1

DE2430590A1 - 3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-a eckige klammer zu pyridin-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2430590A1
Application number: DE2430590A
Authority: DE
Inventors: John Krapcho; Chester Frank Turk
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1973-06-28
Filing date: 1974-06-26
Publication date: 1975-01-16
Also published as: GB1472325A; JPS5738595B2; JPS5036491A; CA1055937A; FR2234893A1; FR2234893B1

Description

Princeton, New Jersey (V.St.A.)

" 3»3a,4,5»6,7-Hexahydro-2H-pyrazolo ^3»4-a/ pyridin-derivate,

s ■

ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, und Arzneimittel "

Priorität: 28. Juni 1973, V.St.A., Nr. 374 722

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Der Ausdruck "niederer Alkylrest", "niederer Alkoxyrest" und "niederer Alkanoylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure und Oxalsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden auf die nachstehend geschilderte Weise aus den nachstehend angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V hergestellt.

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III

O
RCH

=r^\=CHR

IV V

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R die vorstehende Bedeutung hat, werden mit Aldehyden der allgemeinen Formel RCHO, in der R die vorstehende Bedeutung hat, nach dem in J. Am. Chem. Soc., Bd. 70 (19^8), S. 1824, beschriebenen Verfahren umgesetzt. Je nach dem Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer werden Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV erhalten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel

III mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R CHO, in der

R die vorstehende Bedeutung hat, auf die vorstehend geschilderte Weise hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V werden im allgemeinen in Form ihrer Salze mit Säuren isoliert. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln

IV und V werden vorzugsweise in Form ihrer Salze, beispielsweise als Hydrochlorid, Sulfat oder Phosphat, durch Umsetzen mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel VI

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lit de±* R die vorstehende Bedeutung hat, in einem organi— sehen Lösungsmittel, yqrzugs-yreise in einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,; tpid vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 40 bis 120 ß, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des verweiideten Lösungsmittels in Verbindungen der allgemeinen Formel Σ überführt. Die Reaktionszeit beträgt etw.a 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 4 Stunden, Pie Verbindung gen der allgemeinen Formel ί können auch durch Erhitzen in der entsprechenden Hydroxyalky!verbindung der allgemeinen Formei VlI mit pr-Töluolsulfonylchiorid und anschließende XJraset·^ züiig des erhalteneifi Tosylats der allgemeinen Formel VUI mit dem entsprechenden Atnin der allgemeinen Formel BH nach folgendem Reäktionsschema hergestellt werden:

-Ν—a!ky3r-Qr-T<

R—G

R-

(VIl) . (VIII)

Die bevorzugten Verbindungen! die nach diesen Verfahren hergestellt werden, sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in

3 1 1

der R und R Phenylgruppen, X und X Wasserstoffatome, R ein

Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R eine 3~Di-

methylaminopropylgruppe bedeuten.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit zentralnervensystemdämpfender Wirkung. Sie können in Form.von Arzneimitteln oral, rektal, intraperitoneal, subcutan, intramuskulär oder intravenös verabfolgt werden. Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Arz neistoffe in üblicher Weise konfektioniert, z. B. als Tabletten, abgefüllt in Hartgelatine- oder Weichgelatinekapseln, Elixiere, Suspensionen oder Sirup.

Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Ve rb indungen.

Beispiel 1

7-Benzyliden-2-/3-(dimethylamino)-propyiy'-3, 3a, 4, 5, 6, 7-hexahydro-5-πlethyl-3-ph«nyl-2H-pyrazolo/4^3-dy-pyridin-hydrochlorid

Α) Eine Lösung von 57» O g (θ,5 Mol) i-Methyl-4-piperidon und 106,0 g (1,O Mol) Benzaldehyd in 400 ml Äthanol wird" in einem Eisbad abgekühlt und mit Chlorwasserstoffgas behandelt, bis 250 g absorbiert sind. Die rotgefärbte Lösung wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird die tief rotbraun gefärbte Lösung mit einigen Kristallen angeimpft und 15 bis 18-Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden auf einer Glasfilternutsche abfiltriert und mit kaltem Äthanol sowie Diäthyläther gewaschen. Nach dem Trocknen in einem Exdocätor wird das Produkt in 4θΟ ml siedend heißem Äthanol digeriert, danach abkühlen

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γ ι

gelassen und abfiltriert. Ausbeute 120 g (74 °/o d. Th.) 3,5-Dibenzyliden-l-methyl-4-piperidon-hydrochlorid in Form von hellgelben Kristallen vop*F. 242 bis 244°C (Zersetzung). 11 g der Verbindung werden aus 35 ml Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 9,2 g vom F. 242 bis 244°C (Zers.),

B) 10 g (0,031 Mol) der in (a) erhaltenen Verbindung werden mit 3,8 g (0,032 Mol) 3-Dimethylarainoprcpylhydrazin (vgl. Nogrady u. Morris, Can. J. Chem., Bd. 47 (1969), S. 2001; Kp. 80 bis 85°C/1O Torr) in 100 ml Methanol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdestillieren des Methanols hinterbleiben 14 g eines gelben, schaumigen Rückstands. Das Produkt wird in 100 ml Methanol suspendiert, mit 100 ml Diäthyläther überschichtet, gerührt und mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Lösung mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Ätherlösungen über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird eingedampft. Es hinterbleiben 11,5 S der"viskosen Base, Eine Lösung der Base in 60 ml warmem Acetonitril wird mit einer warmen Lösung von 7»8 g Oxalsäure in 60 ml Acetonitril versetzt. Das sich zunächst als Öl abscheidende Oxalat kristallisiert beim Anreiben und Stehenlassen bei Raumtemperatur und schließlich in der Kälte. Ausbeute 16,5 g vom F. bis 172 G (Schäumen), Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von 50 ml heißem Dimethylformamid und I50 ml Acetonitril werden 13,6 g hellgelbe Kristalle vom F. 148 bis 151°C (Schäumen) erhalten. Das Dioxalat wird auf die vorstehend beschriebene Weise wieder in die freie Base verwandelt. 8,4 g

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der freien Base werden in 80 ml Acetonitril gelöst, sodann abgekühlt, mit 7 ml einer 6,2 normalen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetz^ und unter Rühren in 500 ml Diäthyläther eingegossen. Dabei fällt das Dihydrochloridkristallin aus. Das Produkt wird unter Stickstoff als Schutzgas abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 9»2 g der Titelverbindung vom F. 159 bis 161 C (Schäumen). Nach Umkristallisation aus einem siedenden Gemisch von 50 ml Acetonitril und 50 ml Äthylacetat werden 7,7 g hellgelbe Kristalle vom F. 17^ bis 176⁰C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel2

7-Benzyliden-2-/3-(dimethylamino)-propyl7-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-3-phenyl—2H-pyrazolo^4 , 3-

A) 14 g (0,1 Mol) N-Acetyl-4-piperidon und 32 g (0_f3 Mol) Benzaldehyd werden in 150 ml Äthanol umgesetzt, die 33 ml konzentrierte Salzsäure enthalten. Nach 45minütigem Rückflußkochen scheiden sich Kristalle ab. Das Gemisch wird insgesamt 6 Stunden unter Rückfluß gekocht und sodann 15 bis"18 Stunden bei Raumtemperatür stehengelassen. Die hellgelben Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol und Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 26 g 3t5—Dibenzyliden-4-piperidon-hydrochlorid vom F. 273 bis 275°C (Zersetzung).

B) Ein Gemisch von 9,6 g (θ,Ο31 Mol) der in (a) erhaltenen Verbindung, 3,8 g (0,032 Mol) 3-Dimethylaminopropylhydrazin

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und 100 ml Methanol wird gemäß Beispiel 1 B umgesetzt, Ausbeute 16,7" g des Oxalats vom P. 149 bis 152°C, Nach Umkristallisätion aus einem Gemisch von wenig Dimethylformamid und 50 ^ml Acetonitril werden 13t5 g des Oxalats vom F. 165 bis 167°C erhalten. Das Oxalat wird gemäß Beispiel 1 B in das Dihydrochlorid überführt. Ausbeute 6,1 g der Titelverbindung vom F. 181 bis 183 C (Zersetzung). Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von 30 "ml Methanol und 35 ml Diäthyläther werden 4,6 g hellgelbe Kristalle vom F. 201 bis 203°C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 3

7-Benzyliden-2-/2-(dimethylamine)äthyl/-3,3a,k,5,6,7-hexahydro-5-methyl-3-phenyl-2H-pyrazolo^4, 3-c/pyridin-hydrochlorid (1 : 2)

A) Eine Suspension von 10 g (O,03O6 Mol) 3,5-Dibenzyliden-lmethyl-4-piperidon-hydrochlorid in 100 ml Methanol wird mit 2,35 g (0,031 Mol) i-(ß-Hydroxyäthyl)-hydrazin versetzt. Es scheidet sich rasch ein Feststoff ab. Das Gemisch wird h Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und die Hauptmenge Methanol abdestilliert. Es hinterbleiben 12»5 g eines goldgelben schaumigen Rückstandes. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert, 15 bis 18 Stunden in der Kälte stehengelassen, abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknete Ausbeute 11,6 g vom F. 100 bis 102°C. Eine kalte Lösung dieser Verbindung in 100 ml Acetonitril wird mit 4,8 ml einer 6,h normalen· Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Beim Anreiben fällt das kristalline Dihydrochlorid aus.

^L 409883/1373 ^J

Nach 15— bis I8stündigem Stehen in der Kälte werden die gelben Kristalle, abfiltriert, mit Acetonitril und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 8,2 g 7-Benzyliden-3 , 3a, 4,5, 6, 7-hexahydro^-methyl-^-phenyl^H-pyrazolo/^,3-c7pyridin-2-äthanol-hydrochlorid (1 : 2) vom F. 135 bis 137 C (Schäumen). Nach Uinkristallisation aus einem Gemisch von 70 ml Methanol und 150 ml Diäthyläther werden 6,2 g hellgelbe Kristalle vom F. 142 bis l44°C (Schäumen) erhalten.

B) Eine Lösung von 16,8 g (O,O48 Mol) der freien Base von Stufe (a) in 80 ml Pyridin wird auf 5 C abgekühlt und tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 10g (0,052 Mol) Tosylchlorid in 30 ml Pyridin versetzt. Die Temperatur wird auf 4 bis 5 C eingestellt. Nach 15- bis I8stündigem Stehen bei

Liter Raumtemperatur wird die rötliche Lösung in 1,2 / Diäthyläther eingerührt. Das Produkt scheidet sich zunächst als Schmiere ab, die beim Anreiben und 15- bis I8stündigem Stehen in der Kälte allmählich kristallisiert. Die Ätherlösung wird dekantiert und das Produkt aus 150 ml Acatonitril umkristallisiert. Ausbeute 14,7 S (57 io d. Th.) 7-Benzyliden-3,3a,4,5,6,7-hexah3^rdrO-5-

ester-hydrochlorid vom F. 131 bis 133 C (Schäumen).

C) 14,6 g (0,027 Mol) der in Stufe (b) erhaltenen Verbindung in 35O ml Benzol werden unter Rühren mit einer kalten Lösung von 50 g Dimethylamin in 200 ml Benzol versetzt und 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 6stündigem Rückflußkochen wird die Hauptmenge des Benzols abdestilliert, der Rückstand

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mit 25O"ml Diäthyläther und 125 ml Wasser durchgeschüttelt und mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Phase wird zweimal mit jeweils 125 ml Diäthyläther extrahiert, die Ätherextrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 9,2 g der viskosen Base, Diese Verbindung wird in 50 ml warmem Acetonitril gelöst und unter Rühren mit einer warmen Lösung von 6,7 g Oxalsäure in 50 ml Acetonitril versetzt. Das sich als Öl abscheidende Oxalat kristallisiert beim Anreiben und 15- bis I8stündigem Stehen in der Kälte, Ausbeute 14,5 S vom F. I66 bis 168°C (Schäumen bei 18O°C). Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von kO ml heißem Dimethylformamid und 120 ml A etonitril werden 11,7 S cremefarbene Kristalle vom F, 201 bis 2O3°C erhalten.

Das Dioxalat wird mit 250 ml Wasser und 125 ml Diäthyläther verrührt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Phase wird dreimal mit jeweils 50 ml Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es hinterbleiben 7»^ S einer viskosen Base, Im Dünnschichtehromatogramm auf Aluminiumoxid und mit Äthylacetat als Laufmittel zeigt sich ein Fleck mit einem B^-Wert von 0,60,

Eine gekühlte Lösung der Base in 75 ml Acetonitril wird unter Rühren mit 6,4 ml einer 6,2 normalen Lösung von Chlorwasser-

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- ίο -

stoff in Äthanol versetzt und mit Diäthyläther auf 400 ml verdünnt. Das Dihydrochlorid scheidet sich als Schmiere ab, die beim Anreiben durchkristallisiert. Nach 15- bis 18stündigem Stehen in der Kälte werden die Kristalle unter Stickstoff abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 8,6 g (68 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 124 bis 127°C. Da Versuche zur Kristallisation des Produkts nicht erfolgreich waren, wird es in 75 ^ml Acetonitril gelöst, filtriert und anteilsweise in 700 ml Diäthyläther eingerührt. Hierbei fällt das Produkt als hellgelber Feststoff aus. Die Endausbeute der schwach hygroskopischen Verbindung beträgt 8,1 g (64 # d. Th.) vom F. 132 bis 135°C. Das Produkt sintert bei 96⁰C.

Beispiele 4- 6

2-^3- ( Dimethylamine ) -propyl/^-heterocyclyiden—313a, 4,516,7-hexahydro-5-niethyl-3-heterocyclo—2H-pyrazolo^4,3—c/pyridinhydrochloride

A) Gemäß Beispiel 1 A, jedoch unter Verwendung von Thiophen-2—carboxaldehyd, Pyridin—4—carboxaldehyd bzw. Thiophen—3—carboxaldehyd, wird" das

3,5-Bis-(2-thienyliden)-l-methyl-4-piperidon—hydrochloride 315-Bis-(4-pyridyliden)-l—methyl-4-piperidon-hydrochlorid

3,5-Bis-(3-thienyliden)-l-methyl-4-piperidon-hydrochlorid erhalten.

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-11-

Β) Gemäß Beispiel 1 B werden die in Stufe (A) erhaltenen Verbindungen umgesetzt* Es wird das
2-/3-(Dimethy!amino)-propyl/-7-(2-thienyliden)-3-(2-thienyl)-

3, 3a, 4,5 , 6,7-hexyhydrö-5-methyl-3-2II-pyrazolo/4,3-c7pyridinhydrochlorid,

2-/5-(Dimethylamino)-propyl/-?-(4-pyridyliden)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-3-(4-pyridyl) -2H-pyrazol o/4 , 3-c7pyi*idin-

hydrochiorid '

2-/3-(Dimethylamino)-propyl7-7-(3-thienyliden)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-^-niethyl-S-( 3-thienyl)-2H-pyrazolo/4,3-c/pyridinhydrochlorid

erhalten.

B e i s ρ 1 e 1 7

7-(ö-Chlörbenzyliden)-3-(o-chlorphenyl)—2-/3-(dimethylamino)-propyl7-3,3^a»4,5» 6,7-hexahydro-5-methyl—2H-pyrazolo/4,3-c7-pyridin—hydro chiorid

Α) Ein Gemisch von 22,6 g (0,2 Mol) l-Methyl-4-piperidon, 85 g (ö,6 Mol) o-Chlorbenzaldehyd, 66 ml konzentrierte Salzsäure und 300 ml Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, Ausbeute 9,3 g (12 "/ο d. Th.) 3,5-Bis-(o-chlorbenzyliden)-l-methyl-4-piperidon-hydrochlorid vom F. 218 bis 220 C (Zersetzung). Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von. 20 ml heißem Dimethylformamid und 40 ml Acetonitril werden 7_f9 g (10 fo d. Th.) hellgelbe Kristalle vom F. 221 bis 223°C (Zersetzung) er-

"-■■■.■'. ; ''; -J

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- t2 .-halten.

B) 7,7 S (0,0195 Mol) der in Stufe (α) erhaltenen Verbindung und 2_tk g (0,02 Mol) 3—Dirnethylaminopropy!hydrazin werden gemäß Beispiel 1 B in K)O ml Methanol umgesetzt. Nach dem Ab— destillieren des Methanols hinterbleibt die Titelverbindung«

Beispiele 8 -11

2-^3-(Dirnethylamino)-propyl7-7-(substituierte benzyliden)-3—(substituierte phenyl)-3»3a-,k,5»6,7-hexahydro-5-n*©'fch.yl-2H-pyrazolo/4,3-c

Α) Gemäß Beispiel 7 -A-f jedoch unter Verwendung von p—Methoxy— benzaldehyd, m-Äthy!benzaldehyd, o-Trifluormethy!benzaldehyd bzw. p-Fluorbenzaldehyd, wird das

3,5-"Bis-(p-methoxybenzyliden)-l—methyl—4—piperidon—hydrochlorid, 3» 5-Bis-{m-äthylbenzyliden)-l-methyl-4-piperidon-hydrochlorid, 3 f 5-Bis-( o-trif luormethylbenzyliden) -l-methyl-4-piperidonhydrochlorid
bzw.

3,5-Bis^p-f^>luorbenzyliden)-l-methyl-4-piperidon-hydrochlorid erhalten.

Β) Gemäß Beispiel 1 B, jedoch unter Verwendung der in Stufe (a) erhaltenen Verbindungen, wird das 2—[3-(Dimethylamino)-propyl7-7-(p-methoxybenzyliden)-3-(p-•nethoxyphenyl )-3, 3a, 4» 5 > 6 j 7-hexahydro-5-πlethyl-2H-pyrazolof3-c/pyridin-hydrochlorid,

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2-/3- (Dimethylamine ) -pr opyl7-7- ( m-äthy lbenzyl iden ) -3- (m-ä thylphenyl) -3 , 3a, 4,5 , 6,7-hexahydro-5-ine thyl-2H-pyrazolo/4,3-cJ pyridin-hydrochlorid,

2-/3- (Dimetb.yla.mino ) -propyl/-?- ( o-trifluormethylbenzyliden) 3- ( o-triflüormethylphenyl) -3, 3a, 4, 5,6,7-hexahydro-5-nie thyl-2H-pyrazolo/4, 3-c7pyi'idin-hydrochlorid _λ

2-/3-(Dimethylamino)-propyl/^-(ρ—fluormethylbenzyliden)—3-, (p-fluorphenyl)-3» 3a, 4, 5_t 6r 7-ίlexahydΓo-5-nlethyl-2H-pyrazolo- ^f,3—c/py^idin—hydrochlorid

erhalten.

Beispiel 12 7-(p-Chlorbenzyliden)—3-(p-chlorphenyl)-2-/3-(dimethylamino)-propyl7-3,3a, 4,5,6, ^-hexahydr'o-S-methyl^H-pyrazolo/^, 3-c7 pyridin-hydrochlorid (1 : 2)

A) 22,6 g (0,2 Mol) l-Methyl-4-piperidon und 85 g (.0,6 Mol) p-Chlofbenzaldehyd werden in 300 ml Äthanol und in Gegenwart von 66 ml konzentrierter Salzsäure gemäß Beispiel 7 A umge-r setzt. Ausbeute 19 g (24 °/o d. Th.) 3,5-Bis-(p-chlorbenzyliden)-l-methyl-4-piperidon-hydrochlorid vom F. 253 bis 255°C (Zersetzung), Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von 120 ml heißem Dimethylformamid und 240 ml Acetonitril werden 13»7 S (17 $ d. Th.) gelbe Kristalle vom F. 256 bis 258⁰C (Zersetzung) erhalten.

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Β) 9 β (0,023 Mol) der in Stufe (α) erhaltenen Verbindung und 3,0 g (0,025 Mol) 3-Dimethylaminopropylh.ydrazin werden gemäß Beispiel 1 B in 100 ml Methanol zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 13

2-^3-(Dimethylamino)-propyl7-3 »3a,4,5,6 ,7-hexahydro-5-methyl-3-( 2-pyridyl) -7- ( 2-pyridyliden ) -2H-pyrazolo/4,3-c7pyridinhydrochlorid (1 : 2)

A) 11,3 g (0,1 Mol) l-Methyl-4-piperidon und 32 g (0,3 Mol) Pyridin-2-carboxaldehyd werden in I50 ml Äthanol und in Gegenwart von 33 ml konzentrierter Salzsäure gemäß Beispiel 7 A umgesetzt. Danach wird die Hauptmenge des Äthanols abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 100 ml Diäthyläther gewaschen. Die Vaschlösungen werden verworfen. Nach dem Abkühlen wird die wäßrige Lösung mit einer kalten Lösung von 20 g Natriumhydroxyd in 60 ml Wasser alkalisch gemacht und viermal mit jeweils 25 ml eines Gemisches aus 3 Volumteilen Diäthyläther und 1 Volumteil Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft» Es hinterbleiben 34,7 g eines dunkel gefärbten viskosen Öls. Das Produkt wird an basischem Aluminiumoxid (Woelm Act. IV; 25 g/1 g) chromatographiert und mit Benzol sowie einem Gemisch aus 90 Teilen Benzol und 10 Teilen Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 4,0 g (i4 $ d. Th.) l-Methyl-3,5-bis-(2-pyridyliden)-4-piperidon vom F. 134 bis 137°C. Nach Umkristallisation aus 20 ml Acetonitril werden 2,4 g (8,3 % d. Th.) hellgelbe Kristalle vom F. 146

L _]

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- 15 -

bis 148°C erhalten.

B) 2,4 g (O,OO83 Mol) der in Stufe (A) erhaltenen Verbindung in 30 ml Methanol werden mit 0,9 ml einer 9»5 normalen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol (1 Äquivalent) versetzt und hierauf gemäß Beispiel 1 B mit 1,05 g (θ,0089 Mol) 3-Dimethylaminopropy!hydrazin zur Titelverbindung umgesetzt.

B eis pie le 1 4 - 17

2-/3- (Dimethylamino)-prbpyl7-7-( substituierte benzyliden)-3-phenyl-;3, 3a"» 4, 5, 6, 7-hexahydro-5-methyl-2H-pyrazolo//r, 3-c/ pyridin-hydrοchlorid

Α) Eine Lösung von 22,6 g (θ,2 Mol) l-Methyl-4-piperidon und 1-6 g (0,15 Mol) Benzaldehyd in 500 ml Äthanol wird auf 15°C abgekühlt und unter Rühren anteilsweise mit 66 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Dabei darf die Temperatur nicht über 25 C ansteigen. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 4 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht, sodann die Hauptmenge an Äthanol schließlich bei 1 Torr abdestilliert. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser versetzt, abgekühlt Und mit einer kalten Lösung von hO g Natriumhydroxid in 120 ml Wasser alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit 4 Anteilen von jeweils 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die-vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 24 g eines Öls, das in 300 ml Diäthyläther gelöst wird. Die Ätherlösung wird viermal mit jeweils 50 ™1 Wasser gewaschen, sodann über Magnesiumsulfat getrocknet und einge-

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dampft. Der Rückstand (19 g) wird destilliert. Ausbeute 3,9 g 3-Bonzyliden-l-methyl-4-piperidon als gelbes Öl vom Kp. 137 bis 143°C/O,1 bis 0,2 Torr.

Die Base wird in 20 ml Acetonitril gelöst, abgekühlt und mit 3,1 ml einer 6,3 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Anschließend wird die Lösung mit Diäthyläther auf 4θ ml verdünnt. Beim Anreiben und Abkühlen scheidet sich das kristalline Hydrochlorid ab. Ausbeute 4,1 g (11 "/od.. Th.) vom F. 148 bis 151 C. Die Verbindung sintert bei 135 C, Nach nochmaliger Umkristallisation aus 20 ml .Acetonitril werden 2,7 S (7» 3 ⁰A

(1:1)
d. Th.) des Hydrochlorids/vom F. I50 bis 152 C erhalten. Die

Verbindung sintert bei 138 C.

B) 3—Benzyliden-5—substituierte-1-methyl—4-piperidone

Auf die vorstehend geschilderte ¥eise, jedoch unter Verwendung von 3-Benzyliden-l-methyl-4-piperidon und ο-Chlorbenzaldehyd, o-Isopropy!benzaldehyd, m-Trifluormethy!benzaldehyd bzw. o- · Methoxybenzaldehyd, wird das

3—Benzyliden—5—(o-chlorbenzyliden)-l-methyl-4-piperidon-hydro— Chlorid,

3—Benzyliden-5-(o-isopropyl)-benzyliden—1—methyl—4-piperidonhydrochlorid,

3-Benzyliden— 5-ni-trifluorme thy lbenzyliden-1-me thyl—4—piperidonhydrochlorid

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Γ ">

- 17 -

3-Benzyliden~5-o-methoxybenzyliden-l-methyl—4-piperidon— hydrochlorid

erhalten. ' " *

C) 0,021 Mol der in Stufe (β) erhaltenen Verbindung und 0,022 Mol 3-Dimethylaminopropylhydrazin'werden in 100 ml Methanol gemäß Beispiel 1 B umgesetzt. Es wird das 7-(o-Chlorbenzyliden)-2-/3-(dimethylamino)-propyl7-3-phenyl-3»3a, 4, 5, 6, 7~hexahydro-5-methyl-2H-pyra:z;olo/4,3-c7pyridinhydrochlorid,

2-/3- (Dirne thylamino) -propyl/^- ( o-isopropylbenzyliden) -3-phenyl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-2H-pyrazolo/4,3-c/ pyridln-hydrochlorid,

2-/3-(Dimethylamino)-propyl/-7-(m-trifluormethylbenzyliden)-3-phenyl-3»3^a»4» 5 t 6,7-hexahydro-5-methyl-2H-pyrazolo/4,3-c/-pyridin-hydrochlorid

bzw.

2-/5—(Dimethylamino)-propyl/^-(o-methoxybenzyliden)-3-phenyl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-2H-pyrazolo/4,3-c7 pyridin-hydrochlorid

erhalten.

Beispiel 18

7-Benzyliden-5-butyl-3, 3a, 4,'5,6,7-hexahydro-2-/5-( dime thylamino )-propyl7-3-phenyl-2H-pyrazolo/4,3-c7pyridin-hydrochlorid (1 : 2)-hydrat

^L 409883/1373

Α) Eine Lösung von 31 S (0»2 Mol) l-Butyl-4-piperidon und 64 g (0,6 Mol) Benzaldehyd in 300 ml Äthanol wird auf 15°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 66 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Temperatur des Gemisches steigt auf 25 C an. Danach wird das Gemisch 5 Stunden unter Rück- ' fluß erhitzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird die Hauptmenge des Äthanols abdestilliert und der sirupöse Rückstand abgekühlt, mit 600 ml Wasser verdünnt und mit 300 ml Äther verrührt und angerieben. Es scheidet sich allmählich ein Feststoff ab. Nach mehrstündigem Kühlen wird der gelbe Feststoff abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet, Ausbeute 36,7 S {50 tfo d, Th.) 3»5-Dibenzyliden-l-butyl-4-piperidon-hydrochlorid vom F. 203 bis 205°C. Nach Umkristallisation aus 100 ml Dimethylformamid werden 24,2 g (33 % d, Th.) vom F. 212 bis 214°C erhalten.

B) 7» 7 S (0,021 Mol) der in Stufe (a) erhaltenen Verbindung und 2,6 g (0,022 Mol) 3-Dimethylaminopropylhydrazin werden in 100 ml Methanol gemäß Beispiel 1 zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 19

5-Benzyl—7-benzyliden-2-/3- ( dime thylamino ) -propyl7-3»3a-, 4,5» 6,7-hexahydro-3-phenyl-2H-pyrazolo/4,3—c/pyridin-hydrochlorid (1:2)

409883/1373

_ 19 -

A) 19 g (0,1 Mol) l-Benzyl-4-piperidon und 32 g (θ,3 Mol) Benzaldehyd werden in 150 ^ml Äthanol und in Gegenwart von 33 ^m^ leonzentrierter Salzsäure gemäß Beispiel 7 A umgesetzt, Ausbeute 23 g (58 $ d. Tn.) l-Benzyl-3,5-dibenzyliden-4-piperidon—hydrochlorid vom F. 210 bis 212 C (Zersetzung). Nach UmkristalÜsation aus einem Gemisch von 6O ml heißem Dimethylformamid und 120 ml Acetonitril werden 14,2 g (36 ⁰Jo d. Th.) gelbe Kristalle vom F. 216 bis 218°C (Zersetzung) erhalten.

B) 12 g (0,030 Mol) der in Stufe (a) erhaltenen Verbindung

und 3>8 g (0,032 Mol) 3-Dimethylaniinopropylhydrazin werden in 100 ml Methanol gemäß Beispiel 1 B zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 20

7-Benzyliden-2-/3- (dimethylamino ) -propy3-7-3, 3a, k , 5, 6, 7-hexahydro-5-berizyl-3-phenyl-2H-pyrazolo_J/4,3-c/py^idin-hydrochlorid (1 : 2)

Ä) 19 g (0,1 Mol) l-3enzyl-4-piperidon und 32 g (0,3 Mol) Benzaldehyd werden in 150 ml Äthanol in Gegenwart von 33 ml konzentrierter Salzsäure gemäß Beispiel 7 A umgesetzt. Ausbeute 23 g (58 °/o d. Th.) 3,5-Dibenzyliden-l-benzyl-4-piperidon hydroChlorid vom F. 210 bis 212°C (Zersetzung). Nach Umkristal lisation aus einem Gemisch von 60 ml heißem Dimethylformamid und 120 ml Acetonitril werden 14,2 g (36 ⁰Jo d. Th.) gelbe Kristalle vom F. 216 bis 218°C (Zersetzung) erhalten.

L _J

4098B3/1373

-ZO-

B) 12 g (0,029 Mol) der in Stufe (a) erhaltenen Verbindung und 3,7 g (0,031 Mol) 3-Dimethylaminopropy!hydrazin werden in 200 ml Methanol gemäß Beispiel Ί B zur Titelverbindung

umgesetzt.

Beispiel 21

5-Acetyl-7-benzyliden-2-/3-(dimethylamino)-propyl7-3,3a,4, 5,6,7—hexahydro-3—phenyl-2H-pyrazοlo^4,3-c/pyridin-hydro— Chlorid (1 i i)

Α) Eine Lösung von 14 g (θ,1 Mol) N-Acetyl—4-piperidon und 23 g (0,22 Mol) Benzaldehyd in 60 ml Essigsäureanhydrid -wird unter Rühren mit 30 ml Triäthylatnin versetzt, 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die rotstichig bernsteinfarbene Lösung wird in 400 ml Eiswasser eingegossen. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und das entstandene schwere Öl dreimal mit jeweils 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden dreimal mit jeweils 100 ml lasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 24,9 g eines Öls, das mit 200 ml Diisopropyläther digeriert und bis 18 Stunden in der Kälte stehengelassen wird. Ausbeute 12,5 g eines gelben schmierigen Produkts. Nach UmkristalIisation aus 60 ml Isopropanol werden 2,7 g (8,5 °/° d. Th.) 1-Acetyl—3»5-<ü'benzyliden-4-piperidon in Form von gelben Kristallen vom P. 136 bis 138°C erhalten.

409883/1373

B.) 2,7 S (0,0085 Mol) der in Stufe (a) erhaltenen Verbindung in 30 ml Methanol werden unter Rühren mit 1,02 g (O,OO87 Mol) 3-Dimethylaminopropylhydräzin gemäß Beispiel 1 B zur Titelver— bindung umgesetzt,

Beispiele 22 - 27

2-Aminöalkyl-7-substituierte-3,3a,4,5» 6,7-hexahydro-3~substituierte-2H-pyrazolo/4,3-^7pyridin-hydrochloride

Gemäß Beispiel 1 B, jedoch unter Verwendung von 2-Diäthylaminopropy!hydrazin,

2-Pyrrolidinoäthylhydrazin,

3-Piperidinopropylhydrazin,

4—Morpholinobuty!hydrazin,

Z-(4-Methylpiperazino)-äthy!hydrazin

3-(4-Hydroxyäthylpiperazino)-propylhydrazin erhält man das

7-Benzyliden-2-/3-(diäthylamino)-propyl7~3,3a,4,5,6,7-hexahydro-5~methyl-3-phenyl~2H-pyrazolo^4,3-c7pyridin-hydro- chlorid (1 : 2),

7-Benzyliden-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-3-phenyl-2-/2-(pyrrolidino)—äthyiy-2H-pyrazolo/4,3-c7pyridin~hydrochlorid (1 : 2),

7-Benzyliden-3» 3a, 4, 5» 6,7-hexahydro-5-inethyl-3-phenyl-2- ^3-(piperidino )-propyl7~2H-pyrazolo/i., 3-c7pyridin-hydrochlorid (1 : 2),

409883/1373

7-Benzyl±den-3 »3a,4,5»6,7-hexahydro-5--me thyl-2—/4- (morpholine)) butyl7-3-phenyl-2H-pyrazolo/5,3-c7py^ridin-hydrochlorid (1 : 2), 7-Benzyliden-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-2-/2-(4-methyl-. piperazino ) -äthylJ/^-pkenyl^H-pyrazolo/i, 3-c7pyridiii-hydrochlorid (1 : 2)
bzw.

7-Benzyliden-3, 3a,4, 5, 6, 7-hexahydro-2-/3-(4-hydroxyätliylpiperazino ) -propyiy-S-methyl^-phenyl^H-pyrazolo/i, 3-c/-pyridin—hydrochlorid (1 : 2),

Beispiel 28

3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-5-methyl-2-^2-(4-morpholinyl)-äthyl/-3-phenyl-7-(ph.enylmethylen)-2H-pyrazolo/4,3-c7-py^ri din-hydrochlorid (1 : 2)

9,5 g (0,018 Mol) 7-Benzyliden-3,3a,4,5,6,7-hexahydrO-5-

ester-hydrochlorid werden mit 15 g (0,17 Mol) Morpholin in 350 ml Benzol umgesetzt. Zunächst wird das Gemisch 15 his 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleiben 6,8 g einer hellgelben, nahezu glasähnlichen Base. Die Verbindung wird in 45 ml warmem Acetonitril gelöst, die Lösung abgekühlt und mit 5,4 ml einer 6,0 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Beim Anreiben scheidet sich das kristalline Dihydrochiorid ab. Nach 15-bis 18stündigem Stehen in der Kälte werden die Kristalle unter Stickstoff als Schutzgas abfiltriert, mit kaltem Acatonitril

L _]

409883/1373

xmd Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 6,8 g (78 °/o d. Th.) der Titelverbindung vom F. 195 bis 197 C (Zersetzung), Nach Unikristallisation aus einem Gemisch von ü>0 ml Methanol und 100 ml Diäthyläther werden 6,3 S (73 °/° <i* Th, ) farblose, etwas hygroskopische Kristalle vom F.» ZOk bis 2O6°C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 29

7-Benzyliden-2-/3- ( dime thylamino )-propyl7-3,3a,k,5,6,7-hexahydr ο — 5-me thy 1*- 3 -phenyl -2H-py r a ζ ο 1 o/k, 3 - cj -p^^i din-N- oxidhydrοChlorid (1 : 2)

Eine Lösung der in Beispiel 1 erhaltenen freien Base in Essigsäure wird mit einer äquivalenten Menge 30prozentiger Wasserstoff perox idlö sung versetzt, 1 Stunde auf 80 bis 90 C erhitzt und danach abgekühlt. Das Lösungsmittel wird in einem Drehverdampfer unter vermindertem Druck abdestilliert, der ■Rückstand in Chloroform gelöst und mit 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff behandelt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt die Titelverbindung,

B e i s ρ i e 1 3 0

Die nachstehend genannten Verbindungen werden zu einem Kapselpräparat verarbeitet.

409883/1373

- 24 -

Bestandteil mg / Kapsel

7-Benzyliden-2—/3(dimethylamino)-propyl/-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-5- methyl-3-phenyl-2H-pyrazolo/4,3-c7-

pyridin-dihydrοChlorid (1 : 2) 200

Stärke 80

Magnesiumstearat · 5

Dear Arzneistoff, die Stärke und das Magnesiumstearat werden miteinander vermischt, und das Gemisch wii"d in Hartgelatinekapseln in einer Füllmenge von 485 mg pro Kapsel abgefüllt.

Beispiel 3 1

Die nachstehend genannten Bestandteile werden zu einer Tablette verarbeitet.

Bestandteil mg / Tablette

7-Benzyliden-2-/2-(dimethylamine)-äthyl7-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-3-phenyl-2H-pyrazolo/4,3-c/

pyridin-hydrochlorid 50

Lactose 250

Maisstärke (zum Mischen) 75

Maisstärke (zur Herstellung der Paste) 75

Magnesiumstearat 8

Der Arzneistoff, die Lactose und die Maisstärke zum Mischen werden miteinander vermischt. Die Maisstärke zur Herstellung

409883/1373 '

λ . \ Λ ■ ■ : - 25 -

der Paste wird in Wasser in einer Menge von 10g pro 80 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erhitzt. Die entstandene Paste wird zum Granulieren des Pulvergemisches verwendet. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb der lichten Maschenweite 2,33 mm passiert und bei 50 C getrocknet. Danach wird das Granulat durch ein Sieb*der lichten Maschenweite 1,2 mm passiert. Das Gemisch wird mit Magnesiumstearat versetzt und zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 32

Zur Herstellung eines Sirups werden folgende Verbindungen verwendet:

Bestandteil Menge

T-Benzyliden^-/^- (dime thy lamino ) propyl7-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-3-.

dihydrochlorid (i : z) 500 mg

SorbitIb"sung (70 °/o US-Arzneibuch) k0 ml

Natriumbenzoat 150 mg

Saccharin 10 mg

Roter Farbstoff (F.D. & C. Nr. Z) 10 mg

-Kirscharoma . 50 mg

Destilliertes Wasser auf 100 ml

40 ml destilliertes Wasser werden mit der Sorbitlösung versetzt, und der Arzneistoff wird in der Lösung suspendiert.

409883/1373 _,

Sodann werden das Saccharin, Natriumbenzoat, das Kirscharoma und der rote Farbstoff zugegeben und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasserlauf 100 ml eingestellt.

Anstelle der vorstehend genannten Verbindungen können andere Bestandteile verwendet werden. Beispielsweise kann als Suspendiermittel Bentonit, Magma, Tragacanth., Carboxymethylcellulose oder Methylcellulose verwendet werden. Als Puffer können Phosphate, Citrate oder Tartrate verwendet werden. Als Konservierungsmittel kommen z, B. p—Hydroxybenzoesäureester und Sorbinsäure infrage. Ferner können andere Geschmackskorrigentien und Farbstoffe eingesetzt werden.

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Claims

Patentansprüche

1 J 3»3a,k,5,6,7-Hexahydro-2H-pyrazolo/3,^-a/pyridin-derivate der allgemeinen Formel I*

N -N-R²

R— CH=TT-CH-R³

(I)

I-,

3
in der R und R die Gruppe

oder

bedeuten, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine lj£_V-nieder-alkyl-gruppe, einen niederen Hydroxyalkyl- oder niederen Alkanoylrest darstellt, X und X Wasserstoff—, Fluor- oder Chloratome, niedere Alkyl- oder niedere Allcoxyreste

2 oder Trifluormethylgruppen bedeuten und R eine B-nieder-alkylgruppe darstellt, in der B eine niedere Dialkylamino-, niedere Alkylamino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, N-nieder-Alkylpiperazino- oder N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe oder deren N—Oxide bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,

3 1 ■

in der R und R Phenylgruppen, X und X Wasserstoffatome, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R eine Dirnethylaminopropylgruppe bedeuten, ihre N-Oxide und Salze mit Säuren.
3. 7-Benzyliden-2-/3-(dimethylamino)-propyl7-3»3^a»^»5f6,7-hexahydro—5-methyl—3~phenyl—2H-pyrazolo^_4,3-c7pyridin—dihydrochlorid,

40988 3/1373

• - 28 -
4. 7-Benzyliden-2-/β-(dimethy!amino)-propyl/-3,3a^ 4,5,6,7-hexaliydro-3-phenyl-2H-pyrazolo/4,3-c7pyridin-dihydrochlorid.
5. 7-Benzyliden-2-/2-(dime thylamino)-äthyl/-3,3a,k,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3-phenyl-2H-pyrazolo/4, 3-^7pyridin-dihydr^<ochlorid.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

(a) ein 4-Piperidon-derivat der allgemeinen Formel V

R—^^

1 3

in der R, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Form eines Salzes mit einer Säure mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel VI

H₂NNHR² (Vl)

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt oder

(b) ein Tosylat der allgemeinen Formel VIII

N- N alkyl-O-Ts

(VIII)

1 3
in der R, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Ts eine Toluolsulfonylgruppe darstellt, mit einem

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Amin der allgemeinen Formel B-H, in der B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die gemäß (a) oder (b) erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt«

7, Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.

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