DE2430454A1 - 4,6-Bis (cyclic amino)-pyrazolo/3,4-d/pyrimidine derivs - prepd by e.g. reacting 4,6 -dihalo cpds with cyclic amines - Google Patents
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Abstract
Description
Neue Pyrazolot3 4-d7.pyrimidine Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Pyrazolot3,4-d7pyrimidine der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe substituierten Phenylrest, R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methylmercapto- oder Benzylmercaptogruppe, einen Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylrest, R4 und R6, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls in 4-Stellung durch einen Acyl-, Carbamoyl-, Benzyl-, Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperazinogruppen, Morpholino-, Thiomorpholino-, l-Oxidothiomorpholino-, 1,1-Dioxidothiomorpholino-, Hydrazino- oder Alkylendiaminogruppen bedeuten,-wobei alle oben genannten heterocyclischen Reste im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Alkylreste mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.New Pyrazolot3 4-d7.pyrimidines The present application relates to new Pyrazolot3,4-d7pyrimidines of the general formula I, in which R1 is a hydrogen atom, an alkyl radical having 1-3 carbon atoms or a phenyl radical optionally substituted by a halogen atom or a methoxy group, R3 is a hydrogen atom, a methyl, methyl mercapto or benzyl mercapto group, a methylsulfinyl or methylsulfonyl radical, R4 and R6 are the same or may be different, optionally in the 4-position by an acyl, carbamoyl, benzyl, alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms or hydroxyalkyl radical with 1 to 3 carbon atoms substituted piperazino groups, morpholino, thiomorpholino, l-oxidothiomorpholino, 1, 1-Dioxidothiomorpholino, hydrazino or alkylenediamino groups mean, -which all of the above-mentioned heterocyclic radicals in the carbon skeleton can be substituted by one or two alkyl radicals with 1-3 carbon atoms, and their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids, as well as processes for their preparation .
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben blutdrucksenkenden insbesondere antithrombotische Wirkungen, und lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a.) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1 und R3 wie eingangs definiert sind, einer der beiden Reste Z4 oder Z6 eine austauschbare Gruppe bedeutet und der andere der Reste Z4 oder Z6 ebenfalls eine austauschbare Gruppe darstellt oder bereits die für R oder R6 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, H - A (III) in der A die für R4 und R6 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.The compounds of the above general formula I have valuable pharmacological properties, in addition to antihypertensive effects, in particular antithrombotic effects, and can be prepared by the following processes: a.) Reaction of a compound of the general formula II in which R1 and R3 are as defined at the outset, one of the two radicals Z4 or Z6 is an exchangeable group and the other of the radicals Z4 or Z6 also represents an exchangeable group or already has the meanings mentioned for R or R6 at the beginning, with an amine of the general formula III, H - A (III) in which A has the meanings mentioned at the beginning for R4 and R6.
In der obigen allgemeinen Formel II kommen für Z4 und/oder Z6 als Bedeutungen insbesondere sogenannte leaving-Gruppen wie Halogenatome, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch einen Älkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder Sufonylgruppen, z.B.Äthoxy-oder Phenoxygruppen, in Betracht.In the above general formula II come for Z4 and / or Z6 as Meanings in particular so-called leaving groups such as halogen atoms, e.g. chlorine, Bromine or iodine atoms, hydroxy, substituted by an alkyl, aryl or aralkyl radical, Mercapto, sulfinyl or sufonyl groups, e.g. ethoxy or phenoxy groups, can be considered.
Die Umsetzung erfolgt je nach der Reaktionsfähigkeit des austauschbaren Restes bei Temperaturen zwischen Oo und 250 C, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, äthanol Aceton, Dioxan, Glykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid oder einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III und gegebenenfalls in einem Druckgefäß; die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als säurebindende Mittel kommen anorganische Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Kalium-tert.-butylat und tertiäre organische Basen wie Triäthylamin oder Pyridin in Betracht, letztere können auch als Lösungsmittel dienen.The implementation takes place depending on the reactivity of the replaceable Remainder at temperatures between 00 and 250 C, optionally in the presence of one acid-binding agent, expediently in a solvent such as water, methanol, ethanol, acetone, dioxane, glycol dimethyl ether, dimethyl sulfoxide or an excess of the amine of the general formula III and optionally used in a pressure vessel; however, the reaction can also be carried out without a solvent will. Inorganic bases such as sodium carbonate, Potassium carbonate or potassium tert-butoxide and tertiary organic bases such as triethylamine or pyridine into consideration, the latter can also serve as solvents.
Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom, so wird dieses bereits bei Temperaturen zwischen 0° und 400 C ausgetauscht, bedeutet Z4 und/oder Z6 eine durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder Z6 ein Halogenatom, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 1000 und 2000C, und stellt Z4 und/oder Z6 eine durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe dar, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 1500 und 2500 C durchgeführt.In a compound of the general formula II means a halogen atom, this means that it is already exchanged at temperatures between 0 ° and 400 ° C Z4 and / or Z6 is a sulfinyl substituted by an alkyl, aryl or aralkyl radical or a sulfonyl group or Z6 is a halogen atom, the reaction is preferably carried out at temperatures between 1000 and 2000C, and represents Z4 and / or Z6 one by one Alkyl, aryl or aralkyl radical, substituted hydroxyl or mercapto group, so the reaction is preferably carried out at temperatures between 1500 and 2500 C.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 und/oder R6 eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch 1 oder 2 niedere Alkyreste substituierte in 4-Stellung freie Piperazinogruppe darstellen, kann es ferner von Vorteil sein, wenn die Iminogruppe in einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II und/oder eine Iminogruppe in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III durch eine übliche Schutzgruppe, zum Beispiel durch einen Acylrest wie den Carbäthoxy-, Formyl-, Acetyl-, Carbamoyl-, Benzoyl- oder Toluolsulfonylrest, während der Umsetzung geschützt wird. Dieser Schutzrest wird anschließend wieder abgespalten, z.B. hydrolytisch in Gegenwart einer Säure oder Base und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Abspaltung eines Acylrestes bei S-Oxidverbindungen erfolgt jedoch vorzugsweise hydrolytisch in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid.For the preparation of compounds of general formula I in the R4 and / or R6 are optionally one in the carbon skeleton by 1 or 2 lower alkyl radicals are substituted in the 4-position free piperazino group, it can also from Be advantageous if the imino group in a corresponding compound of the general Formula II and / or an imino group in a corresponding amine of the general Formula III by a customary protecting group, for example by an acyl radical such as the carbethoxy, formyl, acetyl, carbamoyl, benzoyl or toluenesulfonyl radical, is protected during implementation. This protective residue is then again split off, e.g. hydrolytically in the presence of an acid or base and at temperatures up to the boiling point of the solvent used. The cleavage of an acyl residue in the case of S-oxide compounds, however, it is preferably carried out hydrolytically in the presence of a Base such as potassium hydroxide.
b.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der beiden Reste R4 oder R6 einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste substituierten 1-Oxido-thiomorpholino- oder 1, 1-Dioxido-thiomorpholinorest bedeutet und der andere der Reste R4 oder R6 mit Ausnahme eines gegebenenfalls durch 1 oder 2 nieder Alkylreste substituierten Thiomorpholinorestes die für R4 oder R6 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und R3 keine Methylmercapto- oder Benzylmercaptogruppe darstellt: Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R1 und R3 wie eingangs definiert sind und einer der Reste R4' oder R6 die für R4 oder R6 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und der andere der Reste R4' oder R6 einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste substituierten Thiomorpholinorest bedeutet.b.) For the preparation of compounds of the general formula I in which one of the two radicals R4 or R6 is a 1-oxido-thiomorpholino or 1,1-dioxido-thiomorpholino radical optionally substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals and the other is the radicals R4 or R6, with the exception of a thiomorpholino radical optionally substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals, has the meanings mentioned for R4 or R6 and R3 does not represent a methyl mercapto or benzyl mercapto group: Oxidation of a compound of the general formula IV, in which R1 and R3 are as defined at the outset and one of the radicals R4 'or R6 has the meanings mentioned for R4 or R6 and the other of the radicals R4' or R6 is a thiomorpholino radical optionally substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals.
Die Oxidation erfolgt zweckmäßigerweise mit einem Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Natriummetaperjodat oder Kalimpermanganat vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z.B. Eisessig, und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 500C. Führt man beispielsweise die Oxidation mittels äquivalenten Mengen an Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder Natriummetaperjodat durch, so erhält man vorzugsweise eine S-Oxidverbindung der allgemeinen Formel I, führt man jedoch die Oxidation mit einem Überschuß des verwendeten Oxidationsmittels oder mit Kaliumpermanganat durch, so erhält man vorzugsweise eine S,S-Dioxidverbindung der allgemeinen Formel I.The oxidation is expediently carried out with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide, peracetic acid, sodium metaperiodate or potassium permanganate advantageously in a solvent, e.g. glacial acetic acid, and preferably at temperatures between 0 ° and 500C. For example, if the oxidation is carried out by means of equivalents Amounts of hydrogen peroxide, peracetic acid or sodium metaperiodate are obtained one preferably uses an S-oxide compound of the general formula I, however the oxidation with an excess of the oxidizing agent used or with potassium permanganate by, an S, S-dioxide compound of the general formula is preferably obtained I.
c.) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R4 und R6 wie eingangs definiert sind und X eine leaving-Gruppe darstellt, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel VI, in der R1 wie eingangs definiert ist.c.) Implementation of a compound of the general formula V, in which R4 and R6 are as defined at the outset and X represents a leaving group with a hydrazine of the general formula VI, in which R1 is defined as above.
In der obigen allgemeinen Formel V kommt für die leaving-Gruppe X insbesonder die Bedeutung eines Halogenatomes, z.B. eines Chlor-, Brom- oder Jodatomes, oder eines Alkoxyrestes, z.B.In the above general formula V represents the leaving group X in particular the meaning of a halogen atom, e.g. a chlorine, bromine or iodine atom, or an alkoxy group, e.g.
einer Athoxygruppe, in Betracht.an ethoxy group.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 1000 und 2000C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Tetralin, Glykóldimethyläther oder in einem Überschuß des verwendeten Hydrazins der allgemeinen Formel VI durchgeführt, die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.The reaction is preferably carried out at elevated temperatures, e.g. Temperatures between 1000 and 2000C, optionally in a solvent such as Tetralin, Glykóldimethyläther or in an excess of the hydrazine used of the general formula VI carried out, but the reaction can also be carried out without a solvent be performed.
Erhält man nach den Verfahren a bis c eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer freien Iminogruppe, so kann diese gewünschtenfalls durch anschließende Umsetzung mit einer entsprechenden organischen Säure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Cyclohexylcarbodiimid oder mit einem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurehalogenid in die entsprechende N-Acylverbindung übergeführt werden und/oder eine N-Acyl-Verbindung der allgemeinen Formel I, so kann diese mittels Ilydrolyse in die entsprechende Aminoverbindung umgewandelt werden.If a compound of the general is obtained according to the method a to c Formula I with a free imino group, this can, if desired, by subsequent Reaction with an appropriate organic acid in the presence of a dehydrating one Means such as cyclohexylcarbodiimide or with a corresponding Acid anhydride or acid halide converted into the corresponding N-acyl compound and / or an N-acyl compound of the general formula I, this can be by means of Ilydrolysis can be converted into the corresponding amino compound.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.The compounds of the general formula I obtained can, if desired in their salts with physiologically compatible inorganic or organic acids be transferred. As acids for this purpose, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid proved suitable.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.The compounds of the general formula used as starting materials II are partly known from the literature or can be carried out by processes known per se getting produced.
So erhält man beispielsweise eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II, in der Z4 und Z6 Halogenatome darstellen, durch Umsetzung eines entsprechenden 4,6-Dihydroxy-pyrazoloc3 , 4-d2pyrimidins mit einem entsprechendem Phosphoroxyhalogenid gegebenenfalls in Gegenwart von Diäthylanilin (siehe J.Amer.In this way, for example, a starting compound of the general one is obtained Formula II, in which Z4 and Z6 represent halogen atoms, by reacting a corresponding one 4,6-Dihydroxy-pyrazoloc3, 4-d2pyrimidins with a corresponding phosphorus oxyhalide optionally in the presence of diethylaniline (see J.Amer.
Chem. Soc.79, 6412(1957)und J.Org. Chem. 23, 854 (1958)).Chem. Soc. 79, 6412 (1957) and J.Org. Chem. 23, 854 (1958)).
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II, in der Z4 und Z6 ein Halogenatom und R3 die Methylmercapto- oder Methylsulfonylgruppe darstellen, erhält man beispielsweise durch Umsetzung von 1-Phenyl-3-methylmercapto-5-äthoxyearbonylamino-4-carbonsäureäthylester mit Ammoniak in alkoholischer Lösung bei 1500C und durch Umsetzung des erhaltenen 1-Phenyl-3-methylmercapto-4,8-dihydroxy-pyrazoloC3,4-d7pyrimidins bzw.A starting compound of the general formula II in which Z4 and Z6 a halogen atom and R3 represent the methyl mercapto or methylsulfonyl group, is obtained, for example, by reacting 1-phenyl-3-methylmercapto-5-ethoxy-carbonylamino-4-carboxylic acid ethyl ester with ammonia in alcoholic solution at 1500C and by reacting the obtained 1-phenyl-3-methylmercapto-4,8-dihydroxy-pyrazoloC3,4-d7pyrimidins or
nach dessen Oxidation mit Kaliumpermanganat mit einem Phosphoroxyhalogenid bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei 1800C.after its oxidation with potassium permanganate with a phosphorus oxyhalide at elevated temperatures, e.g. at 1800C.
Eine 4-Amino-6-halogen-Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden 4,6-Dihalogen-pyrazolo/73,4-d2pyrimidins mit einem entsprechenden Amin bei niederen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 0° und 400C.A 4-amino-6-halogen compound of the general formula II is obtained for example, by reacting a corresponding 4,6-dihalopyrazolo / 73,4-d2pyrimidine with a corresponding amine at low temperatures, e.g. at temperatures between 0 ° and 400C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel V erhält man beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden in 5-Stellung umsubstituierten Pyrimidine mit Phosphoroxychlorid und Dimethylfornamid nach Vilsmeier.The compounds of the general formula used as starting materials V is obtained, for example, by reacting the corresponding ones which are substituted in the 5-position Pyrimidines with phosphorus oxychloride and dimethylfornamide according to Vilsmeier.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhält man vorzugsweise nach dem Verfahren a der vorliegenden Anmeldung, beispielsweise durch Umsetzung des entsprechenden 4,6-Dichlor-pyrazolo /3,4-d7PYrimidins mit den entsprechenden Aminen.The compounds of the general formula used as starting materials IV is preferably obtained by process a of the present application, for example by reacting the corresponding 4,6-dichloro-pyrazolo / 3,4-d7PYrimidins with the corresponding amines.
Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei einer guten oralen Resorbtion wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie weisen insbesondere eine sehr starke Hemmwirkung auf die Thrombocytenaggregation und -adhäsivität auf. Hierbei besitzen diejenigen Verbindungen, die durch eine Piperazinogruppe substituiert sind, zusätzlich eine starke blutdrucksenkende Wirkung, und diejenigen Verbindungen, die durch einen in 4-Stellung durch einen Acyl- oder niederen Alkylrest substituierten Piperazinorest substituiert sind, keinen Einfluß auf den Kreislauf und Blutdruck.As already mentioned at the beginning, the new compounds have the general formula I with a good oral absorption valuable pharmacological Properties, in particular they have a very strong inhibitory effect on platelet aggregation and adhesiveness. Here those compounds have a piperazino group are substituted, in addition, have a strong antihypertensive effect, and those Compounds formed by an acyl or lower alkyl radical in the 4-position substituted piperazino radicals are substituted, no effect on the circulation and blood pressure.
Beispielsweise wurden die Verbindungen A = 4-(.1-Oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-lH-pyrazolo t3 , 4-d7pyrimidin, B = 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-N-methyl-piperazino-lH-pyrazolo/3,4-dgpyrimidin, C = 4-Thiomorpholino-6-N-methyl-piperazino-lH-pyrazolo .For example, the compounds A = 4 - (. 1-Oxido-thiomorpholino) -6-piperazino-1H-pyrazolo t3, 4-d7pyrimidine, B = 4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-N-methyl-piperazino-1H-pyrazolo / 3,4-dgpyrimidine, C = 4-thiomorpholino-6-N-methyl-piperazino-1 H -pyrazolo.
t3, 4-7pyrimidin und 1 1 -Methyl-4-( i-oxido-thiomorpholino)-6-piperazinopyrazolo/5,4-dSpyrimidin hinsichtlich ihrer antithrombotischen Wirkung wie folgt untersucht: 1. Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Morris: Zur Bestimmung der Hemmwirkung der zu untersuchenden Substanzen auf die Thrombozytenaggregation pipettiert man jeweils 1 ml menschliches Blut in kleine Test röhrchen und die zu prüfende Substanz bis zu einer Endkonzentration von 5.10 5 Mol/l bzw. t3, 4-7pyrimidine and 11-methyl-4- (i-oxido-thiomorpholino) -6-piperazinopyrazolo / 5,4-d-pyrimidine regarding investigated their antithrombotic effect as follows: 1. Determination of platelet aggregation after Morris: To determine the inhibitory effect of the substances to be examined For the platelet aggregation, 1 ml of human blood is pipetted into each small one Test tube and the substance to be tested up to a final concentration of 5.10 5 mol / l or
1.10 5 Mol/l. Die Röhrchen werden 10 Minuten bei 370C inkubiert. 1.10 5 mol / l. The tubes are incubated for 10 minutes at 37 ° C.
In die Hälfte der Röhrchen gibt man dann je 1 g Glasperlen (Glass-Beads for gas-chromatography dor Firma BDH, Poole, Great Britain). Anschließend werden die verschlossenen Röhrchen an einer sich um eine horizontale Achse drehende Scheibe fixiert und für die Dauer von 1 Minute bewegt. Hierdurch kommt ein guter Kontakt der Glasperlen mit dem Blut zustande. Danach bleibt das Blut in den gleichen Röhrchen für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur stehen, wobei eine zufriedenstellende Sedimentierung der Erythrocyten erfolgt. Von dem überstehenden Plasma werden dann 0,01 ml entnommen, mit Celloskop-Lösung 1 : 8 000 verdünnt und die Plättchen im Celloskop gezählt. Es wird die prozentuale Herabsetzung der "stickiness" unter Substanzeinfluß (gegenüber Röhrchen ohne Glasperlen) bestimmt (Mittelwerte von 4-6 Versuchen). In half of the tubes are then placed 1 g of glass beads (Glass-Beads for gas chromatography by BDH, Poole, Great Britain). Then be the closed tubes on a disc rotating around a horizontal axis fixed and moved for 1 minute. This creates a good contact of the glass beads with the blood. After that, the blood stays in the same tube stand for an additional hour at room temperature, with a satisfactory Sedimentation of the erythrocytes takes place. From the supernatant plasma are then Remove 0.01 ml, dilute 1: 8,000 with celloscope solution and put the platelets in Counted celloscope. It is the percentage reduction in "stickiness" under the influence of the substance (compared to tubes without glass beads) determined (mean values of 4-6 tests).
2. Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born und Cross: Die Thrombozytenaggregation wird im plättchenreichen Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Hierbei wird der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe von Adenosin-Diphosphat (ADP) photometrisch gemessen und registriert.2. Determination of platelet aggregation according to Born and Cross: The Platelet aggregation occurs in the platelet-rich plasma of healthy test subjects measured. This shows the course of the decrease in optical density after addition of adenosine diphosphate (ADP) measured and registered photometrically.
Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der optimal density". Die ADP-Dosen werden möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversible Aggregation ergibt. Vor ADP-Zugabe wird das Plasma jeweils für 10 Minuten mit verschiedenen Mengen der zu untersuchenden Substanz bei 370C inkubiert. The rate of aggregation is derived from the angle of inclination of the density curve closed. The point on the curve at which there is the greatest light transmission, is used to calculate the optimal density ". The ADP doses are if possible chosen low, but still so that an irreversible aggregation results. before ADP is added to the plasma for 10 minutes with different amounts of the too test substance incubated at 370C.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte: Substanz ED50 mg/kg p.o.The following table contains the values found: Substance ED50 mg / kg p.o.
Morris-Test Born-Test A 5.10 6 2,4.10 6 B 2,5.10 5 3.10 6 C 5.10 5 3.10 D 8.106 3,4.10 6 3. Die akute Toxizität der Substanzen wurde an Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) orientierend nach intravenöser Gabe einer Dosis bestimmt: Substanz akute Toxizität A >200 mg/kg i.V. (1 von 5 Tieren gestorben) B )250 mg/kg i.V. (0 von 5 Tieren gestorben) C >250 mg/kg i.V. (1 von 5 Tieren gestorben) D >250 mg/kg i.V. (0 von 5 Tieren gestorben) Die Verbindung der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen sich nach an sich bekannten Methoden, auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, in die übliche pharmazeutische Zubereitung wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Lösungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 5 bis 100 mg, vorzugsweise jedoch 10. bis 50 mg. Morris test Born test A 5.10 6 2.4.10 6 B 2.5.10 5 3.10 6 C 5.10 5 3.10 D 8.106 3.4.10 6 3. The acute toxicity of the substances was determined in mice (observation time: 14 days) determined after intravenous administration of a dose: Substance acute Toxicity A> 200 mg / kg i.V. (1 of 5 animals died) B) 250 mg / kg i.V. (0 of 5 animals died) C> 250 mg / kg i.V. (1 of 5 animals died) D> 250 mg / kg i.V. (0 of 5 animals died) The compound of the general formula I and its Salts can be prepared according to methods known per se, also in combination with others Active ingredients in the usual pharmaceutical preparation such as dragees, tablets, Incorporate suppositories or solutions. The single dose is 5 to 100 mg, but preferably 10 to 50 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 4-Morpholino-6-piperazino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-hydrochlorid 34,5 g Piperazin werden auf 1200C erwärmt und dann mit 5,28 g feingepulvertem 4-Morpholino-6-chlor-lH-pyrazolo[3,4-d7pyrimidin (F.: 3350C) versetzt und eine Stunde lang gerührt. Bei dieser Temperatur destilliert man den größten Teil des Piperazins im Vakuum bei 2 Torr ab. Der Kolbenrückstand wird mit Wasser verrührt und das Reaktionsprodukt abgesaugt. Man löst in wenig Äthanol, versetzt mit äthanolischer Salzsäure und saugt das auskristallisierte Hydrochlorid-monohydrat ab. The following examples are intended to explain the invention in more detail: example 1 4-Morpholino-6-piperazino-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride 34.5 g piperazine are heated to 1200C and then with 5.28 g of finely powdered 4-morpholino-6-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d7pyrimidine (F .: 3350C) added and stirred for one hour. Distilled at this temperature most of the piperazine is removed in vacuo at 2 torr. The piston residue is stirred with water and the reaction product is filtered off with suction. Dissolve in a little ethanol, mixed with ethanolic hydrochloric acid and sucks the crystallized hydrochloride monohydrate away.
Ausbeute: 5,9 g (78,1 % der Theorie), F.: 340°C.Yield: 5.9 g (78.1% of theory), mp .: 340 ° C.
Beispiel 2 4-Morpholino-6-(N-methylpiperazino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Morpholino-6-chlor-lH-pyrazolot3,4-dypyrimidin (F.: 335°C) und Monomethylpiperazin.Example 2 4-Morpholino-6- (N-methylpiperazino) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine Prepared analogously to Example 1 from 4-morpholino-6-chloro-1H-pyrazolot3,4-dypyrimidine (M.p .: 335 ° C) and monomethylpiperazine.
Ausbeute: 71,6% der Theorie, F.: 280-2820C.Yield: 71.6% of theory, m .: 280-2820C.
Beispiel 3 4-Morpholino-6-(2-aminoäthylamino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinhydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Morpholino-6-chlor-lH-pyrazolot3,4-dJpyrimidin (F.: 3350C) und Äthylendiamin.Example 3 4-Morpholino-6- (2-aminoethylamino) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride Prepared analogously to Example 1 from 4-morpholino-6-chloro-1H-pyrazolot3,4-dJpyrimidine (F .: 3350C) and ethylene diamine.
Ausbeute: 69,5 % der Theorie, F.: 281-283,5°C Beispiel 4 4-Morpholino-6-dimethylaminopropylamino-lH-pyrazolo/3,4-dy pyrimidin-dihydrochlorid-semihydrat Hergestellt analog Beispiel 1 aus LI-Morpholino-6-chlor-liipyrazolof3,4-dJpyrimidin (F.: 335°C) und asymm. Dimethylaminopropylamin.Yield: 69.5% of theory, mp .: 281-283.5 ° C example 4 4-Morpholino-6-dimethylaminopropylamino-1H-pyrazolo / 3,4-dy pyrimidine dihydrochloride semihydrate Prepared analogously to Example 1 from LI-morpholino-6-chloro-liipyrazolof3,4-dJpyrimidine (F .: 335 ° C) and asymm. Dimethylaminopropylamine.
Ausbeute: 24,5 % der Theorie, F.: 265 - 269°C Beispiel 5 4-Morpholino-6-hydrazino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-dihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Morpholino-6-chlor-111-pyrazolo£3,4-Q/pyridmin (F.: 3350C) und Hydrazin.Yield: 24.5% of theory, mp .: 265-269 ° C. Example 5 4-Morpholino-6-hydrazino-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride Prepared analogously to Example 1 from 4-morpholino-6-chloro-111-pyrazolo £ 3,4-Q / pyridmin (F .: 3350C) and hydrazine.
Ausbeute:-48,5 % der Theorie, F.: 261-2630C Beispiel 6 4-Thiomorpholino-6-N-methylpiperazino-1H-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-dihydrochlorid Hersgestellt aus 4-Thiomorpholino-6-chlor-1H-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin und Monomethylpiperazin analog Beispiel 1.Yield: -48.5% of theory, F .: 261-2630C Example 6 4-Thiomorpholino-6-N-methylpiperazino-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride Prepared from 4-thiomorpholino-6-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine and monomethylpiperazine analogous to Example 1.
Ausbeute: 72,5 % der Theorie, F.: 272-2750C Beispiel 7 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-N-methylpiperazino-1H-pyrazolo [3,4-d]-pyrimidin-dihydrochlorid-semihydrat Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-chlor-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 2980C) und Monomethylpiperazin.Yield: 72.5% of theory, m .: 272-2750C Example 7 4- (1-Oxido-thiomorpholino) -6-N-methylpiperazino-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride semihydrate Manufactured analog Example 1 from 4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (F .: 2980C) and monomethylpiperazine.
Ausbeute: 76,0 % der Theorie, F.: 282 - 2850C (Zers.) Beispiel 8 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-lH-pyrazolo/3,4-d7 pyrimidin-dihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-chlor-pyrazolo/3,4-d?pyrimidin (F.i 2980) und Piperazin.Yield: 76.0% of theory, m .: 282-2850C (dec.) Example 8 4- (1-Oxido-thiomorpholino) -6-piperazino-1H-pyrazolo / 3,4-d7 pyrimidine dihydrochloride Prepared analogously to Example 1 from 4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-chloro-pyrazolo / 3,4-d? pyrimidine (F.i 2980) and piperazine.
Ausbeute: 93,5 % der Theorie, F. : 262 - 2680C (Zers.) Beispiel 9 4- ( 1-Oxido-thiomorpholino ) -6-N-formylpiperazino-1H-pyrazolo /3.4-d7çfrimidin 1,6 g 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-lH-pyrazolo t3,4-d7pyrimidin (F.:280,5-282,0°C) werden mit 80 ml Ameisensäure 3 Stunden lang zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Man destilliert den größten Teil der Ameisensäure im Vakuum ab, nimmt in einem Gemisch von Chloroform/Methanol:3/1 auf und schüttelt mit einem Überschuß gesättigter Natriumbicarbonatlösung aus. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, abgedampft und der Rückstand aus absolutem Äthanol umkristallisiert.Yield: 93.5% of theory, m.p .: 262-2680C (decomp.) Example 9 4- (1-Oxido-thiomorpholino) -6- N -formylpiperazino-1H-pyrazolo /3.4-d7frimidine 1.6 g 4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-piperazino-1H-pyrazolo t3,4-d7pyrimidine (temperature: 280.5-282.0 ° C) are refluxed with 80 ml of formic acid for 3 hours. Man distills most of the formic acid in vacuo, takes in a mixture of chloroform / methanol: 3/1 and shake with an excess of saturated sodium bicarbonate solution the end. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated and the residue is recrystallized from absolute ethanol.
Ausbeute: 0,95 g (54,8 % der Theorie), F.: 302,5-304,00C Beispiel- 10 4- Oxido-thiomorpholino)-6 N-acetoacetylpiperazino-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin 3,0 g 4-(1-Oxidothiomorpholino)-6-piperazino-lH-pyrazolo t3,4-dypyrimidin (F.: 280,5-282,0°C) werden in 30 ml Dioxan suspendiert und mit einer Lösung von 1,5 g Diketen in 10 ml Dioxan versetzt. Man rührt bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang und trägt den Kristallbrei in ein siedendes Gemisch von 750 ml Chloroform und 250 ml Methanol ein. Die entstehende klare Lösung wird filtriert; sie scheidet beim Abkühlen auf 0°C farblose Kristalle aus, die man absaugt und trocknet.Yield: 0.95 g (54.8% of theory), m .: 302.5-304.00C Example- 10 4-oxido-thiomorpholino) -6 N -acetoacetylpiperazino-1 H -pyrazolo [3,4-d] pyrimidine 3.0 g 4- (1-Oxidothiomorpholino) -6-piperazino-1H-pyrazolo t3,4-dypyrimidine (F .: 280.5-282.0 ° C) are suspended in 30 ml of dioxane and with a solution of 1.5 g of diketene in 10 ml of dioxane are added. The mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours and the Crystal slurry in a boiling mixture of 750 ml of chloroform and 250 ml of methanol a. The resulting clear solution is filtered; it separates on cooling 0 ° C from colorless crystals, which are suctioned off and dried.
Ausbeute: 3,1 g (81,9 % der Theorie) F. : 293,5 --296,5°C Beispiel 11 1-Phenyl-3-methyls ulfonyl- 4-thiomorpholino-6-piperazinopyrazoloß 4-d/pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3 g 1-Phenyl-3-methylsulfonyl-4-thiomorpholimo-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 2420C) und Piperazin Ausbeute: 57,9 % der Theorie, F.: 215 - 2170C Beispiel 12 1-Phenyl-3-methylsulfonyl-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-pyrazoloZ3,4-dipyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,8 g 1-Phenyl-3-methylsulfonyl-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-chlor-pyrazolo/73,4-d/pyrimidin (F.: 2600C) und Piperazin.Yield: 3.1 g (81.9% of theory) F.: 293.5-296.5 ° C Example 11 1-Phenyl-3-methylsulfonyl-4-thiomorpholino-6-piperazinopyrazolo 4-d / pyrimidine Prepared analogously to Example 1 from 3 g of 1-phenyl-3-methylsulfonyl-4-thiomorpholimo-6-chloro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (F .: 2420C) and piperazine yield: 57.9% of theory, F .: 215-2170C example 12 1-Phenyl-3-methylsulfonyl-4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-piperazino-pyrazoloZ3,4-dipyrimidine Prepared analogously to Example 1 from 2.8 g of 1-phenyl-3-methylsulfonyl-4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-chloro-pyrazolo / 73,4-d / pyrimidine (F .: 2600C) and piperazine.
Ausbeute: 90,3 % der Theorie, F.: 198 - 2000C Beispiel 13 1-Phenyl-3-methylsulSonyl-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-5-piperazino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,2 g 1-Phenyl-3-methylsulfonyl-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino3-6-chlor-pyrazolotz,4-dZ pyrimidin und Piperazin.Yield: 90.3% of theory, m .: 198-2000C example 13 1-Phenyl-3-methylsulsonyl-4- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -5-piperazino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine Prepared analogously to Example 1 from 2.2 g of 1-phenyl-3-methylsulfonyl-4- (1,1-dioxido-thiomorpholino3-6-chloro-pyrazolotz, 4-dZ pyrimidine and piperazine.
Ausbeute: 90 % Der Theorie, F.: 262 - 2640C Beispiel 14 1-Phenyl-4-morpholino-6-piperazino[3,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,15 g 1-Phenyl-4-morpholino-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.; 224°C) und Piperazin.Yield: 90% of theory, m .: 262-2640C Example 14 1-Phenyl-4-morpholino-6-piperazino [3,4-d] pyrimidine Prepared analogously to Example 1 from 3.15 g of 1-phenyl-4-morpholino-6-chloro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (F .; 224 ° C) and piperazine.
Ausbeute: 78,4 % der Theorie, F.: 165 - 1680C Beispiel 15 1-Phenyl-4-morpholino-6-N-methylpiperazino-pyrazolod3,4-d pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,15 g 1-Phenyl-4-morpholino-6-chlor-pyrazolo£3,4-dipyrimidin (F.; 224OC) und Methylpiperazin.Yield: 78.4% of theory, m .: 165-1680C Example 15 1-Phenyl-4-morpholino-6-N-methylpiperazino-pyrazolod3,4-d pyrimidine Prepared analogously to Example 1 from 3.15 g of 1-phenyl-4-morpholino-6-chloro-pyrazolo £ 3,4-dipyrimidine (F .; 224OC) and methylpiperazine.
Ausbeute: 84,8 % der Theorie, F.: 184 - 1860C Beispiel 16 1-Phenyl-4-morpholino-6-(N-2-hydroxyäthyl-piperazino)-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,9 g 1-Phenyl-4-morpholino-6-chlor-pyrazolo/3,4-d:pyrimidin (F.: 2240C) und Mono-N--2-hydroxyEthyl-piperazin.Yield: 84.8% of theory, M.p .: 184-1860C Example 16 1-Phenyl-4-morpholino-6- (N-2-hydroxyethyl-piperazino) -pyrazolo [3,4-d] pyrimidine Prepared analogously to Example 1 from 5.9 g of 1-phenyl-4-morpholino-6-chloro-pyrazolo / 3,4-d: pyrimidine (F .: 2240C) and mono-N-2-hydroxyethyl piperazine.
Ausbeute: 82,5 % der Theorie, F.: 162 - 1630C Beispiel 17 1-Pheny 1- 4-morpholino- 6- ( 2-aminoäthylamino ) -pyrazolo , pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,2 g 1-Phenyl-4-morpholino-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 2240C) und Äthylendiamin.Yield: 82.5% of theory, m .: 162-1630C Example 17 1-Pheny 1- 4-morpholino- 6- (2-aminoethylamino) -pyrazolo, pyrimidine Prepared analogously Example 1 from 3.2 g of 1-phenyl-4-morpholino-6-chloro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (F .: 2240C) and ethylenediamine.
Ausbeute: 52,5 % der Theorie, F.: 288 - 2930C Beispiel 18 1-Phenyl-4-morpholino-6-(3-dimethylaminopropylamino)-pypyrazolo /5,4-d7pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4,74 g 1-Phenyl-4-morpholino-6-chlor-pyrazoloL,4-djpyrimidin (F.: 2240C) und asymmetrischem Dimethylaminopropylamin.Yield: 52.5% of theory, F .: 288-2930C Example 18 1-Phenyl-4-morpholino-6- (3-dimethylaminopropylamino) -pypyrazolo / 5,4-d7pyrimidine Prepared analogously to Example 1 from 4.74 g of 1-phenyl-4-morpholino-6-chloro-pyrazoloL, 4-djpyrimidine (F .: 2240C) and asymmetric dimethylaminopropylamine.
Ausbeute: 68,5 % der Theorie, F.: 82 - 840C Beispiel 19 1-Phenyl-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-pyrazolo /3,4-dlpyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8,8 g 1-Phenyl-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 2520C) und Piperazin.Yield: 68.5% of theory, m .: 82-840C Example 19 1-Phenyl-4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-piperazino-pyrazolo / 3,4-dlpyrimidine Prepared analogously to Example 1 from 8.8 g of 1-phenyl-4- (1-oxidothiomorpholino) -6-chloropyrazolo [3,4-d] pyrimidine (F .: 2520C) and piperazine.
Ausbeute: 89,0 % der Theorie, F.: 241 - 2440C Beispiel 20 1-Phenyl-3-methylmercapto-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-pyrazoloL3%4-dgpyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,5 g 1-Phenyl-3-methylmercapto-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-chlor-pyrazolot3,4-47 pyrimidin (F.: 222 0C) und Piperazin.Yield: 89.0% of theory, m .: 241-2440C example 20 1-Phenyl-3-methylmercapto-4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-piperazino-pyrazoloL 3% 4-dgpyrimidine Prepared analogously to Example 1 from 2.5 g of 1-phenyl-3-methylmercapto-4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-chloro-pyrazolot3,4-47 pyrimidine (F .: 222 0C) and piperazine.
Ausbeute: 44,3 % der Theorie, F.: 189 - 1900C Beispiel 21 1-(4-Bromphenyl)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-piperazinopyrazoloz3,4-4Jpyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5,1 g 1-(4-Bromphenyl)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-chlor-pyrazolo/3,4-d7pyrimidin (F.: 2560C) und Piperazin.Yield: 44.3% of theory, m .: 189-1900C Example 21 1- (4-Bromophenyl) -4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-piperazinopyrazolo3,4-4Jpyrimidine Prepared analogously to Example 1 from 5.1 g of 1- (4-bromophenyl) -4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-chloropyrazolo / 3,4-d7pyrimidine (F .: 2560C) and piperazine.
Ausbeute: 94,5 % der Theorie, F.: 270 - 2730C Beispiel 22 1-Phenyl-3-methylsulfonyl-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin 0,464 g 1-Phenyl-3-methylmercapto-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-pyrazoloa3,4-dZpyrimidin-hydrochlorid (F.: 300 - 3080C) werden in 10 ml Eisessig suspendiert und mit einer Lösung von 0,23 g 30%igem Wasserstoffperoxid in 5 ml Eisessig versetzt und 15 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der Kristallbrei wird abgesaugt und aus Athanol umkristallisiert.Yield: 94.5% of theory, m .: 270-2730C Example 22 1-Phenyl-3-methylsulfonyl-4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-piperazino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine 0.464 g of 1-phenyl-3-methylmercapto-4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-piperazino-pyrazoloa3,4-dZpyrimidine hydrochloride (F .: 300-3080C) are suspended in 10 ml of glacial acetic acid and treated with a solution of 0.23 g of 30% hydrogen peroxide in 5 ml of glacial acetic acid were added and this was carried out for 15 hours stirred at room temperature. The crystal slurry is filtered off with suction and recrystallized from ethanol.
Ausbeute: 77,6 % der Theorie, F.: 2600C (Zers.) Beispiel 23 1-(4-Chlorphenyl)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-piperazinopyrazolo ß ,4-dJpyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9,4 g 1-(4-Chlorphenyl)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-chlor-pyrazolog3,4-47pyrimidin (F.: 248 - 2510C) und Piperazin.Yield: 77.6% of theory. F .: 2600C (dec.) example 23 1- (4-Chlorophenyl) -4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-piperazinopyrazolo β, 4-dIpyrimidine Prepared analogously to Example 1 from 9.4 g of 1- (4-chlorophenyl) -4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-chloropyrazolog3,4-47pyrimidine (F .: 248-2510C) and piperazine.
Ausbeute: 98,4 % der Theorie, F. : 266,5 - 269,00C Beispiel 24 1-(4-Methoxyphenyl)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-piperazinopyrazolo[3,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(4-Methoxyphenyl)-4-(1-oxido-thimorpholino)-6-chlor-pyrazolog3,4-depyrimidin (F.: 1800C) und Piperazin.Yield: 98.4% of theory, m.p .: 266.5-269.00C Example 24 1- (4-Methoxyphenyl) -4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-piperazinopyrazolo [3,4-d] pyrimidine Prepared analogously to Example 1 from 1- (4-methoxyphenyl) -4- (1-oxido-thimorpholino) -6-chloropyrazolog3,4-depyrimidine (F .: 1800C) and piperazine.
Ausbeute: 71,2 % der Theorie, F.: 238,5 - 243,0°C Beispiel 25 1-Phenyl-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-(N-methylpiperazino)-pyrazolo/3 % 4-dJPSrrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 14,8 g 1-Phenyl-11-(1-oxidothiomorpholino)-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 2520C) und Piperazin.Yield: 71.2% of theory, mp .: 238.5-243.0 ° C. Example 25 1-Phenyl-4- (1-oxido-thiomorpholino) -6- (N-methylpiperazino) -pyrazolo / 3 % 4-dJPSrrimidine Prepared analogously to Example 1 from 14.8 g of 1-phenyl-11- (1-oxidothiomorpholino) -6-chloropyrazolo [3,4-d] pyrimidine (F .: 2520C) and piperazine.
Ausbeute: 94,8 % der Theorie, F.: 242 - 2450C Beispiel 26 1-Phenyl-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-6-piperazino-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1,84 g 1-Phenyl-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-chlor-pyrazolo/3,4-dGpyrimidin (F.: 235 -2400C) und Piperazin.Yield: 94.8% of theory, m .: 242-2450C example 26 1-Phenyl-4- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -6-piperazino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine Prepared analogously to Example 1 from 1.84 g of 1-phenyl-4- (1-oxidothiomorpholino) -6-chloropyrazolo / 3,4-dGpyrimidine (F .: 235-2400C) and piperazine.
Ausbeute: 53 % der Theorie, F.: 251 - 2530C Beispiel 27 1-(4-Bromphenyl)-4-thiomorpholino-6-piperazino-pyrazolo/3,4-47 pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1,8 g 1-(4-Bromphenyl)-4-thiomorpholino-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 270-273°C) und Piperazin.Yield: 53% of theory, m .: 251-2530C Example 27 1- (4-Bromophenyl) -4-thiomorpholino-6-piperazino-pyrazolo / 3,4-47 pyrimidine Prepared analogously to Example 1 from 1.8 g of 1- (4-bromophenyl) -4-thiomorpholino-6-chloro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (M.p .: 270-273 ° C) and piperazine.
Ausbeute: 94 % der Theorie, F.: 236 - 2380C Beispiel 28 1-Phenyl-4-piperazino-6-thiomorpholino-pyrazolo/3,4-d7pyrimidin 11,4 g 1-Phenyl-4-carbäthoxypiperazino-6-chlor-pyrazolo/3,4-d7 pyrimidin (F.: 200-2030C) werden analog Beispiel 1 mit Thiomorpholin umgesetzt. 2,26 g des erhaltenen Reaktionsprodukts von F.: 158 - 1630C werden in einer Lösung von 1,4 g Kaliumhydroxid in 110 ml Isopropanol 12 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknung mit Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert aus Äthanol um.Yield: 94% of theory, m .: 236-2380C Example 28 1-Phenyl-4-piperazino-6-thiomorpholino-pyrazolo / 3,4-d7pyrimidine 11.4 g 1-phenyl-4-carbethoxypiperazino-6-chloro-pyrazolo / 3,4-d7 pyrimidine (F .: 200-2030C) are reacted analogously to Example 1 with thiomorpholine. 2.26 g of the reaction product obtained von F .: 158 - 1630C are in a solution of 1.4 g of potassium hydroxide in 110 ml of isopropanol Heated to reflux for 12 hours. The solution is evaporated, the residue taken up in a little water and the reaction product with chloroform extracted. After drying with sodium sulfate, the solvent is evaporated and crystallized from ethanol.
Ausbeute: 32 % der Theorie, F.: 130 - 1350C Beispiel 29 1-Phenyl-4-piperazino-6-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrazolo t3,4-dipyrimidin 6,9 g 1-Phenyl-4-carbäthoxy-piperazino-6-chlor-pyrazolot3,11-dJ pyrimidin (F.: 228-2320C) werden analog Beispiel 1 mit Thiomorpholin-S-oxid umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt vom F.: 228-232 0C wird anschließend mit Kaliumhydroxyd in Isopropanol analog Beispiel 28 umgesetzt.Yield: 32% of theory, m .: 130-1350C Example 29 1-Phenyl-4-piperazino-6- (1-oxido-thiomorpholino) -pyrazolo t3,4-dipyrimidine 6.9 g of 1-phenyl-4-carbethoxy-piperazino-6-chloro-pyrazolot3,11-dJ pyrimidine (F .: 228-2320C) are reacted analogously to Example 1 with thiomorpholine S-oxide. The reaction product obtained from F .: 228-232 0C is then treated with potassium hydroxide implemented in isopropanol analogously to Example 28.
Ausbeute: 65 % der Theorie, F.: 225 - 2280C Beispiel 30 1-Phenyl-4-thiomorpholino-6-piperazino-pyrazoloL3s4-d7pyrimidin 1,38 g 1-Phenyl-4-thiomorpholino-6-phenoxy-pyrazoloz3,4-dlpyrimidin (F.: 170-1720C) werden mit 3,05 g wasserfreiem Piperazin in 20 ml Toluol im Autoklaven 2 Stunden lang auf 2000C erhitzt.Yield: 65% of theory, m .: 225-2280C Example 30 1-Phenyl-4-thiomorpholino-6-piperazino-pyrazoloL3s4-d7pyrimidine 1.38 g of 1-phenyl-4-thiomorpholino-6-phenoxy-pyrazoloz3,4-dlpyrimidine (F .: 170-1720C) with 3.05 g of anhydrous piperazine in 20 ml of toluene in an autoclave for 2 hours heated to 2000C for a long time.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des überschüssigen Piperazins mit je 5 ml Wasser viermal durchgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und dann mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes gefällt.The reaction mixture obtained is used to remove the excess Piperazins shaken four times with 5 ml of water each time, dried with sodium sulfate and then the hydrochloride of the reaction product is precipitated with ethereal hydrochloric acid.
Ausbeute: 22 % der Theorie, F.: 275 - 2800C Beispiel 31 1-(4-Methoxyphenyl)-4-thiomorpholino-6-chlor-pyrazolozu >4-djpyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6,9 g 1-(4-Methoxyphenyl)-4-thiomorpholino-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 179-1820C) und Piperazin.Yield: 22% of theory, m .: 275-2800 ° C example 31 1- (4-Methoxyphenyl) -4-thiomorpholino-6-chloro-pyrazolozu> 4-djpyrimidine Prepared analogously to Example 1 from 6.9 g of 1- (4-methoxyphenyl) -4-thiomorpholino-6-chloro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (F .: 179-1820C) and piperazine.
Ausbeute: 64,5 % der Theorie, F.: 188 - 1900C Beispiel 32 1-Methyl-4- ( 1-oxido-thiomorpholino ) -6-piperazino-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-hydrochlorid-monohydrat Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,57 g 1-Methyl-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 244-2480C) und Piperazin.Yield: 64.5% of theory, m .: 188-1900C Example 32 1-methyl-4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-piperazino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride monohydrate Prepared analogously to Example 1 from 3.57 g of 1-methyl-4- (1-oxidothiomorpholino) -6-chloropyrazolo [3,4-d] pyrimidine (F .: 244-2480C) and piperazine.
Ausbeute: 86,0 % der Theorie, F. des Hydrochlorid -monohydrats: 294 - 2980C Beispiel 33 1-Methyl-4-thiomorpholino-6-N-methylpiperazino-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 13,5 g 1-Methyl-4-thiomorpholino-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 160-1620C) und N-Methylpiperazin umgesetzt.Yield: 86.0% of theory, F. of the hydrochloride monohydrate: 294 - 2980C Example 33 1-Methyl-4-thiomorpholino-6-N-methylpiperazino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine Prepared analogously to Example 1 from 13.5 g of 1-methyl-4-thiomorpholino-6-chloro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (F .: 160-1620C) and N-methylpiperazine implemented.
Ausbeute: 96,8 % der Theorie, F.: 170 - 1720C Beispiel 34 1-Methyl-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-N-methylpiperazinopyrazolo£3 4-dipyrirnidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 14,3 g 1-Methyl-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 244-248°C) und N-Methylpiperazin.Yield: 96.8% of theory, m .: 170-1720C Example 34 1-Methyl-4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-N-methylpiperazinopyrazolo £ 3 4-dipyrirnidine Prepared analogously to Example 1 from 14.3 g of 1-methyl-4- (1-oxidothiomorpholino) -6-chloro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (M.p .: 244-248 ° C) and N-methylpiperazine.
Ausbeute: 83,1 % der Theorie, F.: 252 - 254°C Beispiel 35 1,3-Dimethyl-4-morpholino-6-piperazino-pyrazolor3,4-Q/ pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,67 g 1,3-Dimethyl-4-morpholino-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 160-1620C) und Piperazin.Yield: 83.1% of theory, F .: 252-254 ° C Example 35 1,3-Dimethyl-4-morpholino-6-piperazino-pyrazolor3,4-Q / pyrimidine hydrochloride Prepared analogously to Example 1 from 2.67 g of 1,3-dimethyl-4-morpholino-6-chloro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (F .: 160-1620C) and piperazine.
Ausbeute: 57 % der Theorie, F.: 185 - 1900C Beispiel 36 1,3-Dimethyl-4-(1-oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-pyrazolo L3.4-<2pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1,3-Dimethyl-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F. :194-1970C) und Piperazin.Yield: 57% of theory, m .: 185-1900C Example 36 1,3-Dimethyl-4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-piperazino-pyrazolo L3.4- <2pyrimidine Prepared analogously to Example 1 from 1,3-dimethyl-4- (1-oxidothiomorpholino) -6-chloropyrazolo [3,4-d] pyrimidine (F.: 194-1970C) and piperazine.
Ausbeute: 73 % der Theorie, F.: 230 - 23110C Beispiel 37 1-Phenyl-4-morpholino-6-hydrazino-Drazolot3,4-d7pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4,1 g 1-Phenyl-4-morpholino-6-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (F.: 221-2260C) und Hydrazin.Yield: 73% of theory, m .: 230-23110C Example 37 1-Phenyl-4-morpholino-6-hydrazino-drazolot3,4-d7pyrimidine Prepared analogously to Example 1 from 4.1 g of 1-phenyl-4-morpholino-6-chloro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (F .: 221-2260C) and hydrazine.
Ausbeute: 70.7 % der Theorie, F.: 193 - 1950C Beispiel 38 1-Methyl-4-morpholino-6-N-hydroxyäthylpiperazino-pyrazolo A3.4-dypzrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6,311 g 1-Methyl-4-morpholino-6-chlor-pyrazoloL3,4-d7pyrimidin (F.: 187-1890C) und N-Hydroxyäthylpiperazin.Yield: 70.7% of theory, m .: 193-1950C example 38 1-Methyl-4-morpholino-6-N-hydroxyethylpiperazino-pyrazolo A3.4-dypzrimidine Prepared analogously to Example 1 from 6.311 g of 1-methyl-4-morpholino-6-chloro-pyrazoloL3,4-d7pyrimidine (F .: 187-1890C) and N-hydroxyethylpiperazine.
Ausbeute: 84,9 % der Theorie, F.: 183 - 1860C Beispiel 39 4-Thiomorpho1ino-6-N-methylpiperazino-1H-pyrazolo-/ , pyrimidin 3,62 g 2-Methylpiperazino-4-thiomorpholino-5-formyl-6-chlorpyrimidin (Harziges Öl, hergestellt aus 2-N-Methylpiperazino-4-thiomorpholino-6-chlor-pyrimidin durch Reaktion mit Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid nach Vilsmeier) werden mit 100 ml 80%igem Hydrazinhydrat 1,75 Stunden lang zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Es bildet sich eine hellgelbe Kristallsuspension. Man saugt nach dem Abkühlen ab und kristallisiert aus einem Gemisch von Chloroform:Methanol (3:1) um.Yield: 84.9% of theory, F .: 183-1860C Example 39 4-Thiomorpho1ino-6-N-methylpiperazino-1H-pyrazolo- / , pyrimidine 3.62 g of 2-methylpiperazino-4-thiomorpholino-5-formyl-6-chloropyrimidine (Resinous oil made from 2-N-methylpiperazino-4-thiomorpholino-6-chloro-pyrimidine by reaction with phosphorus oxychloride and dimethylformamide according to Vilsmeier) heated to reflux with 100 ml of 80% hydrazine hydrate for 1.75 hours. A light yellow crystal suspension forms. After cooling, it is suctioned off and recrystallized from a mixture of chloroform: methanol (3: 1).
Ausbeute: 2,71 g (80>4 % der Theorie), F.: 271,5 - 276,00C Beispiel 40 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-lH-pyrazolot3,4-dl pyrimidin 3,0 g 2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-formyl-6-äthoxy-pyrimidin werden mit 60 ml 80%igem Hydrazinhydrat 3,5 Stunden lang am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man läßt über Nacht abkühlen und saugt die auskskristallisierte SubSubstanz ab. Man kristallisiert aus einem Gemisch von Chloroform/ Methanol (3:1) um.Yield: 2.71 g (80> 4% of theory), F .: 271.5-276.00C Example 40 4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-piperazino-1H-pyrazolot3,4-dl pyrimidine 3.0 g of 2-piperazino-4- (1-oxido-thiomorpholino) -5-formyl-6-ethoxy-pyrimidine are refluxed with 60 ml of 80% hydrazine hydrate for 3.5 hours heated. It is allowed to cool overnight and the sub-substance which has crystallized out is filtered off with suction away. It is recrystallized from a mixture of chloroform / methanol (3: 1).
Ausbeute: 1,90 g (69,1 A der Theorie), F.: 265 - 2680C Beispiel A Tabletten mit 30 mg 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-piperazinolH-pyrazolor3,4-dJgyrimidin-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 30,0 mg Milchzucker 38,0 mg Kartoffelstärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.Yield: 1.90 g (69.1 A of theory), F .: 265-2680C example A tablets with 30 mg 4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-piperazinolH-pyrazolor3,4-dJgyrimidine dihydrochloride Composition: 1 tablet contains: active substance 30.0 mg lactose 38.0 mg potato starch 26.0 mg polyvinylpyrrolidone 5.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 100.0 mg Manufacturing process: The active ingredient mixed with milk sugar and potato starch is mixed with a 20% Ethanol solution of polyvinylpyrrolidone evenly moistened by a Sieve with a mesh size of 1.5 mm, granulated, dried at 450C and through again Beat a sieve with a mesh size of 1.0 mm.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt: Tablettengewicht: 100 mg Stempel: 7 mm, flach Beispiel B Dragees mit 15 mg 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-1H-pyrazolo3 4-d7pyrimidin-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Dragéekern.enthält: Wirksubstanz 15,0 mg Milchzucker 14,0 mg Maisstärke 8,0 mg Po-lyvinylpyrrolidon 2,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 40,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and added Compressed tablets: tablet weight: 100 mg punch: 7 mm, flat Example B coated tablets with 15 mg 4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-piperazino-1H-pyrazolo3 4-d7pyrimidine dihydrochloride Composition: 1 tablet core. Contains: active substance 15.0 mg lactose 14.0 mg Corn starch 8.0 mg Polyvinylpyrrolidone 2.5 mg magnesium stearate 0.5 mg 40.0 mg Manufacturing process: The mixed with lactose and corn starch Active substance is with a 20% ethanol solution of polyvinylpyrrolidone evenly moistened, granulated through a sieve with a mesh size of 1.5 mm, at 450C dried and beaten again through a sieve with a mesh size of 1.0 mm.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and added Compressed tablet cores.
Kerngewicht: 40,0 mg Stempel: 5,0 mm, gewölbt Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Core weight: 40.0 mg Stamp: 5.0 mm, domed The manufactured in this way Dragee cores are coated with a shell according to known methods, which essentially consists of sugar and talc. The finished coated tablets are made with the help of beeswax polished.
Drageegewicht: 70,0 mg Beispiel C Ampullen mit 10 mg 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-lH-pyrazolog3,4-4Jpyrimidin-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0 mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Dragee weight: 70.0 mg Example C ampoules with 10 mg 4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-piperazino-1H-pyrazolog3,4-4Jpyrimidine dihydrochloride Composition: 1 ampoule contains: Active substance 10.0 mg polyethylene glycol 600 100.0 mg of distilled water to 2.0 ml Method of production: In boiled and distilled water, cooled with nitrogen gas, are added under further Fumigation, the polyethylene glycol and the active substance dissolved. The solution is with pretreated water is made up to the given volume and sterile filtered.
Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen.All operations must be carried out in diffuse light.
Abfüllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.Filling: In brown 2 ml ampoules under nitrogen gas.
Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.Sterilization: 20 minutes at 1200C.
Beispiel D Tropfen mit 10 mg 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-piperazino-lH-pyrazolot304-pyrimidin-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Rohrzucker 350,0 mg Sorbinsäure 1,0 mg Kakaoessenz 50,0 mg Äthylalkohol 0,2 ml Polyäthylenglykol 0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).Example D Drops with 10 mg of 4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-piperazino-1H-pyrazolot304-pyrimidine dihydrochloride Composition: 1 ml dropping solution contains: active substance 10.0 mg cane sugar 350.0 mg sorbic acid 1.0 mg cocoa essence 50.0 mg ethyl alcohol 0.2 ml polyethylene glycol 0.1 ml of distilled water to 1.0 ml Production process: The sorbic acid is dissolved in alcohol and added the same amount of water. This is where the active substance becomes solved (solution 1).
Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).The sugar is dissolved in the remaining water (solution 2).
Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.Solution 2, polyethylene glycol 600 and the cocoa essence are added to the solution 1 added with stirring. Filter through a suitable filter.
1 ml Tropflösung ^- 10 mg Wirksubstanz Herstellung, Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen. 1 ml dropping solution ^ - 10 mg active substance Manufacturing, The solution must be filled and stored under nitrogen gas and protected from light take place.
Beispiel E Suppositorien mit 50 mg 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-6-piperazinolH-pyrazolot3,4-d7pyrimidin-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 500,0 mg 1 550,0 mg Herstellungsverfahren; Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.Example E Suppositories with 50 mg of 4- (1-oxido-thiomorpholino) -6-piperazinolH-pyrazolot3,4-d7pyrimidine dihydrochloride Composition: 1 suppository contains: active substance 50.0 mg suppository mass (e.g. Witepsol W 45) 1,500.0 mg 1,550.0 mg Manufacturing process; The finely powdered Active substance is melted and with the help of an immersion homogenizer Stir in suppository mass cooled to 400C. The mass becomes light at 38 ° C pre-cooled molds poured.
Zäpfchengewicht: 1,55 g.Suppository weight: 1.55 g.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |