DE2424811B2 - Pyrido-benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Pyrido-benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

Ri ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe und
R2 eine gerade oder verzweig;e Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Ri und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe, π die Zahl 2 oder 3 und einer der Reste A und B ein Stickstoffatom und der andere die Gruppe -CH- darstellen, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein Alkalisalz eines Pyrido-benzodiazepinons der allgemeinen Formel II
O CHj
C-N
(H)
anorganischen Säure reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe darstellt, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 250° C umsetzt oder
b) ein Pyrido-benzodiazepinon der allgemeinen Formel IV
O CH3
C-N
(IV)
in der
Y ein Halogenatom oder die Tosylgruppe darstellt, mit einem Ämin der allgemeinen Formel V
R1
HN
(V)
in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20 und + 20° C umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I1 in der Ri die Benzylgruppe bedeutet, durch hydrogenolytische Abspaltung |der Benzylgruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, in der Ri ein Wasserstoffatom darstellt und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch vertraglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überfQhrt
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1 und den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
in der
M ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel Ht
X-(CrU--N
(IH)
in der
X eine mit einer starken organischen oder einer
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
In der allgemeinen Formel III bedeutet X vorzugsweise ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe. Als indifferente Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Aceton.
Das Alkalimetallsalz der allgemeinen Formel Il wird vorteilhafterweise erst kurze Zeit vor der Umsetzung im Reaktionsgemisch erzeugt, beispielsweise durch die Einwirkung von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid auf ein entsprechendes Pyrido-benzodiaze-
pinan der allgemeinen Formel H, in der M ein Wasserstoffatom bedeutet,
In der allgemeinen Formel IV bedeutet Y vorzugsweise ein Chloratom.
Als indifferente Lösungsmittel eignen sich auch bei der Verfahrensweise b) beispielsweise Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Aceton.
Die nach den obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri die Benzylgruppe bedeutet, lassen sich gegebenenfalls durch hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe in solche Verbindungen der allgemeinen Formel I überführen, in der Ri ein Wasserstoffatom darstellt Die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe geschieht durch katalytisch aktivierten Wasserstoff bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C und einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 100 atm. Als Katalysatoren eignen sich besonders Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Aktivkohle.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Ais Säuren eignen sich besonders Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Pyridobenzodiazepinone der allgemeinen Formel H, in der A die Gruppe -=CH—, B ein Stickstoffatom und M ein Wasserstoffatom bedeuten, erhält man durch Umsetzung eines 2-Halogen-3-amino-pyridins der allgemeinen Formel VI
NH2
Hai
(VI)
in der
Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Säurehalogen id der o-Nilrobenzoesäure der Formel VII
HOOC
O2N
(VII)
in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, in Gegenwart eines halogenwasserstoffsäurebindenden Mittels, wie zum Beispiel eines Alkalicarbonate, Trialkylamins oder Pyridins bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Es entsteht zunächst ein Amid der allgemeinen Formel VIII
H O
N-C
Ha! NO2
(VIII)
welches mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C mit einem Metall oder Zinnchlorid in Gegenwart einer anorganischen Säure reduziert wird, wobei die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IX
H O
N-C
Hal NH2
(IX)
anschlieSend durch Erhitzen auf eine Temperatur von 2000C oder darüber cyclisiert wird.
Die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel VIII erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan, vorzugsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel bei einer Temperatur von 500C und unter Anwendung von Druck.
Der Ringschluß der Verbindung der allgemeinen Formel IX zu dem 5,ll-Dihydro-6H-pyrido[23-b][l,4]-benzodiazepin-6-on der Formel X
N-C
(X)
erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, wie Paraffinöl oder Dekalin und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Kaliumcarbonat oder in Gegenwart von Kupferpulver.
Die Verbindung der Formel X wird in die entsprechende Ausgangsverbindung der Formel H, in der M ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Behandlung mit Methyljodid in heißem Äthanol in Gegenwart von Natronlauge übergeführt (vgl. DE-PS 1179 943 und »2 04 680).
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Pyridobenzodiazepinone der allgemeinen Formel II, in der A ein Stickstoffatom, B die Gruppe >=CH— und M ein Wasserstoffatom bedeuten, lassen sich durch Umsetzung einer 2-Halogen-nicotinsäure der aligemeinen Formel XI,
COOH
Hai
(Xl)
in der
Hai ein Halogenatom bedeutet, mit dem o-Phenylen-
diamin der Formel XII
H2N
H3N
(XII)
bei Temperaturen oberhalb von 150° C, gegebenenfalls
in Gegenwart eines inerten, hochsiedenden Lösungsmittels wie Tetrabydronaphthalin, Dichlor- oder Trichlorbenzol oder Glykol und eines inerten Gases erhalten, wobei zunächst das 6,ll-Dibydro-5H-pyrido-[W-b][l,5]benzodiazepin-5-on der Formel XIII
(xra)
15
entsteht, welches anschließend mittels Methyljodid in Äthanol in Gegenwart von Natronlauge .'durch 4stündiges Erhitzen unter Rückfluß zu dem entsprechenden Pyrido-benzodiazepinon der Formel V. in der M ein Wasserstoffatom bedeutet, umgesetzt wird (vgl. DE-PS 12 38479 und 1251 767).
Die Pyrido-benzodiazepinone der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung eines entsprechenden Pyrido-benzodiazepinons der allgemeinen Formel II in Form seines Alkalisalzes, also zum Beispiel in Gegenwart von Natriumhydrid oder Natriumhydroxid mit Dihalogenalkanen, beispielsweise mit l-Brom-3-chlorpropan, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Raumtemperatur erhalten werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III und V sind literaturbekannt bzw. lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden herstellen.
Die Pyrido-benzodiazepinone der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie stellen einen neuen Typ von Therapeutika gegen das Asthma bronchiale dar und besitzen entscheidende Vorteil*= gegenüber den in dieser Indikation üblicherweise eingesetzten 0-Mimetica, indem ihnen die die Herzfrequenz steigernden Nebenwirkungen der 0-Mimetica fehlen. Bei den jS-Mimetica führen diese Nebenwirkungen bereits bei bestimmungsgemäßem Gebrauch zu unangenehmen subjektiven Beschwerden. Im FnIJe einer Oberdosierung können sie Anlaß einer ernsten Komplikation (z. B. Herzmuskelnekrosen) sein.
Im Gegensatz zu den /7-Mimetika sind einige der neuen Verbindungen der aligemeinen Formel I darüber hinaus geeignet, beim Asthmapatienten nicht nur für die Erschlaffung der spastisch reagierenden Bronchialmuskulator zu sorgen, sondern außerdem eine Verflüssigung des ein zusätzliches Atemwegshindernis darstellenden zähen Schleims zu bewirken.
Es wurden die Substanzen
1 l-(3-Diäthylaminopropyl)-6,l 1-dihydro-
6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5jbenzodiazepin-
5-on-hydrochlorid
6,11 -Dihydro-11 -(2-dimethylaminoäthyl)-
6-methyl-5H-pyrido[23-b] [1,5]benzodiazepin-
5-on-hydrochlorid
6,11 -Dihydro-11 -(3-dimethylaminopropyl)-
6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-
5-on-hydrochlorid
6,1 l-Dihydrc-fi-methyl-H-(3-methylamino-
propyl)-5H-pyrido[2)3-b][l,5]benzodiazepin-
5-on-hydrochlorid
20
F= 5
ίο H= I = J= K= L=
25 M= N= O= P= Q =
•to R= S T= U = V=
55 W=
JO
J5
45
50 11-{S-Äthylaminopropyty-e,! l-dihydro-6-methyl-
5H-pyrido[2,3-b] [1,5]benzodiazepin-5-onhydrochlorid
6,11 -Dihydro^ 1 -(3-isopropylaminopropyl)-
6-methyl-5H-pyrido[23-b] [l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochJorid
Il -(2-Diäthyiaminoäthyl)-6,l l-dihydro-6-methyl-
5H-pyrido[2^-b] [l,5]benzodiazepin-5-onhydrochlorid
6,ll-Dihydro-ll-(3-di-n-propylaminopropyl)-
6-methyl-5H-pyrido[23] [l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid
6,11-Dihydro-l l-(2-diisopropylaminoäthyl)-6-methyl-5H-pyrido[23-b][l,5]benzodiazepin- 5-on-hydrochlorid
6,11 -Dihydro-11 -(3-diisoprapylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido[23-b][l^]benzodiazepin-
5-on-hydrochlorid
11 -[3-(N-Äthyl-N-isopropyhmino)-propyI}· 6,1 l-d!hydro-6-methy!-5H-pyrido[23-b] [1,5> benzodiazepin-S-on-hydrochlorid 6,1 l-Dihydro-6-methyI-l l-(3-pyrrolidinopropyl)-5H-pyrido[23-b] [l,5]benzodiazepin-5-onhydrochlorid
6,11 -Dihydro-6-methyl-11 -(3-piperidinopropyl)-5H-pyrido[2^-b] [l^]benzodiazepin-5-onhydrochlorid
6,11-Dihydro-l l-(3-hexame'thyleniminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido[23-b] [14]benzodiazepin-
5-on-hydrochiorid
6,1 l-Dihydro-6-methyI-l l-(2-pyrrolidinoäthyl)-5H-pyrido[23-b] [1,5]benzodiazepin-5-onhydrochlorid
Il -(2-DiäthylaminoäthyI)-5,l 1 -dihydro-5-methyl-
6H-pyrido[23-b] [1,4]benzodiazepin-6-onhydrochlorid
5,11-Dihydro-l l-(2-diisopropylaminoäthyl)-5-methyl-6H-pyridot23-b] [1,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid
5,11-Dihydro-ll-(3-dimethylaminopropyl)-5-methyl-6H-pyrido[23-b][l,4]benzo- diazepin-6-on
5,11-Dihydro-l l-(3-diäthylaminopropyl)-5-methyl-6H-pyrido[23-b][l,4]benzodiazepin- 6-on-hydrochlorid
5,11 -Dihydro-11 -(3-diisopropylaminopropyl)-5-methyl-6H-pyrido[23-b] [1,4]benzodiazepin-
6-on-hydrochiorid
5,1 l-Dihydro-5-methyl-l l-(3-pyrrolidinopropyl)-
eHid^^^tl^jbdii
py^
hydrochlorid
5,11 -Dihydro-5-methyl-11 -(3-piperidinopropyl)-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6 onhydrochlorid
5,ll-Dihydro-ll-(3-hexamethylenirninopropyl)-5-methyl-6H-pyrido[23-b]tl,4J)enzodiazepin-6-on-hydrochlorid
65 auf ihre broncholytische Wirkung am narkotisierten Meerschweinchen, ihre intravenöse akute Toxizitat in der Maus und ihre Wirkung auf Hie Herzfrequenz der narkotisierten Katze, einige dieser Verbindungen auch auf ihre sekretolytischc Wirkung untersucht und in dieser Hinsicht mit dem bekannten Broncholyticum Orciprenalin (3,5-Dihydroxy-a-isopropylamino-methylbenzylalkoholsulfat) verglichen.
Methodik
Die antiasthmatische Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber dem durch die i.v.-Gabe von 20y/kg Acetylcholin ausgelösten Bronchospasmus des narkotisierten Meerschweinchens in der Versuchsanordnung nach Konzett und Rössler nach i.v.-Applikation geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten maximalen prozentualen Abschwächung des Bronchospasmus wurde durch graphische Extrapolation die ED50 bestimmt.
Die Prüfung der akuten Toxizität erfolgte an 20 g schweren NMRI-Mäusen beiderlei Geschlechtes nach i.v.-Applikation. Als Vehikel dienten 0,1 ml einer 0,9%igen Kochsalz- Lösung/1 Og Tier. Aus dem Prozentsatz der innerhalb von 14 Tagen nach den verschiedenen Dosen verstorbenen Tiere wurde die LD50 nach Litchfield und Wilcox berechnet.
Die Prüfung des Einflusses auf die Herzfrequenz erfolgte an mit Chloralose/Urethan narkotisierten Katzen beiderlei Geschlechtes in einem Gewicht zwischen 2,3 und 3,5 kg. Die Herzfrequenz wurde mit Hilfe eines Grass-Tachographen 7P4, der durch die R-Zacke des EKG gesteuert wurde, fortlaufend auf einem Grass-Polygraphen ausgeschrieben. Die Prüfsubstanzen wurden über einen in der V. femorali«; liegenden Katheter injiziert.
Die Untersuchungen auf die expektorierende Wirkung wurden nach der Methode von Perry, W. and Boyd, E. M.: |. Pharmacol, exp. Therap. 73, 65 (1941), modifiziert von Engelhorn, R. und Püschmann, S.: Arzneim. Forsch. 21, 1045 (1971), an männlichen Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 450—550 g durchgeführt, die durch i.p.-Applikation einer 25%igen Urethan-Lösung (1,0 g/kg) narkotisiert waren. Die Substanzen wurden in den angegebenen Dosierungen, jeweils in 2 ml Aqua dest. p. o. mit der Schlundsonde verabfolgt. 5 Versuche pro Dosis. Die Berechnung der Sekretionssteigerung erfolgte aus der abgeschiedenen Menge einer 2-Stunden-Periode nach Substanzgabe gegenüber einem 2-Stunden-Leerwert.
Die dabei gefundenen Versuchsergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen 1 bis 3 enthalten. Die Tabelle I enthält die Werte für die Wirkung gegen das Acetyichoiinasthma des Meerschweinchens und der akuten Toxizität an der Maus nach intravenöser Applikation, die Tabelle 2 für die Wirkung auf die Herzfrequenz der narkotisierten Katze nach intravenöser Applikation, die Tabelle 3 die der dosisabhängigen prozentualen Veränderung der Sekretmenge beim Meerschweinchen.
Tabelle 1
Wirkung gegen das Acetylcholinasthma des Meerschweinchens und akute Toxizität an der Maus nach i.v.-Applikation
Substanz ED50 gegen Gemittelte LD50 an der Maus nach Vertrauens
über dem Wirkungsdauer i.v.-Applikation grenzen bei 95%
Acetylcholin- im Bereich der Wahrschein
broncho- ED50 in min mg/kg lichkeit
spasmus 58,1 -66,8
22,1-30,2
y/kg i.v. 28,2-333
A 31 >130 623 38,6-48,4
B 148 >110 25,8 533-583
C 81 >60 30,7 38,5-49,2
D 155 45 43,2 25,1-293
E 68 >90 56,1 203-23,2
F 172 >110 433 28,6-32,1
G 44 50 27,1 203-24,6
H 95 >70 21,7 273-33,0
I 18 40 303 21,6-233
] 163 50 22,6 93-113
K 20 >80 30,0 11,4-14,1
L 43 120 22,7 93-13,1
M 63 >60 10,6
N 64 >50 12,7 24,1-303
O 97 >30 11,4
P 210 110
Q 53 >50 27,0 21,0-23,4
R 190 >50 21,4-243
S 123 >U0 12^-14,7
T 163 50 2£2 12^—14,7
U 105 >50 223 103,6-1183
V 180 >110 13,4
W 2i5 >40 13,4
Orciprenalin 76 22 111,0
Tabelle 2
Wirkung auf die Herzfrequenz der narkotisierten Katze nach i.V.-Applikation
Sub Geprüfter Typ der »EDio«**) y/kg »ED25«··)
stanz Dosenbereich Reak 2 100
tion*) >400C
y/kg i. v. 1 050 y/kg
A 12.5-16 000 I 300 >16000
C 250- 4 000 I 950
E 250- 4 000 I 350 >4000
I 250- 4 000 1 900 >4000
J 250- 4 000 I 400 >4000
K 250- 4 000 >4000 >4000
L 250- 4 000 - ! 400 3 950
M 250- 4 000 2 300 >4000
O 250- 4 000 I 100
T 250— 4 000 I 200 3 fion
U 250- 4 000 + 0,7 >4000
V 250- 4 000 >4000
W 125- 4 000 >4000
Orci- 0,45-8 2,2
pre-
nalin
·) - - Senkung der Herzfrequenz.
*- -Steigerung der Herzfrequenz.
**) Durch graphische Extrapolation ermittelte Dosis, die zu einer 10- bzw. 25%igen Änderung der Herzfrequenz führte.
Tabelle 3
der allgemeinen Formel I überraschenderweise neben ihrer broncholytischen Wirkung bereits in niedriger Dosierung ausgeprägte sekretolytische Eigenschaften, die dem Orciprenalin völlig fehlen.
ί Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher beschreiben:
Beispiel 1
l-(3-Diäthylaminopropyl)-6,l l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
4,52 g (0,02 Mol) 6,1 l-Dihydro-e-methyl-SH-pyrido-[2,3-b][l15]benzodiazepin-5-on, 7,0 g (0,175 Mol) pulverisiertes Natriumhydroxid, 50 ml Aceton und 12 ml
ij 3-Diäthylaminopropylchlorid wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wurde heiß abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Essigsäure und Äther gescnüiieii, die saure wäßrige Phase mii kutizeüineriem
_>n Ammoniak alkalisch gemacht und das hierbei abgeschiedene öl mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Äthers wurde der ölige Rückstand destilliert. Man erhielt das ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,1 l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b] [l,5]benzodi-
j-, azepin-5-on; Kpo.u: 198—200°C, in einer Ausbeute von 76% der Theorie.
Das aus der in Dioxan gelösten Base mit konzentrierter Salzsäure erhaltene Hydrochlorid schmolz nach dem Umkristallisieren aus Isopropartol bei 206—208° C.
Substanz
Dosis
y/kg
0 prozentuale
Veränderung der
Sekretmenge
A 5 + 114
0,5 + 80
K 0,5 + 113
I 0,5 + 108
Beispiel 2
Die Verbindung des Beispiels 1
folgende Weise erhalten:
Wie aus der Tabelle 1 ersichtlich, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber dem experimentell ausgelösten Asthmaanfall des Meerschweinchens eine dosisabhängige broncholytische Wirkung, die in der Größenordnung der von Orciprenalin liegt oder sogar darüber hinausgeht Die Wirkungsdauer der einzelnen Dosis der neuen Verbindungen übertrifft die des bekannten Orciprenalins in signifikanter Weise.
Aus der verlängerten Wirkungsdauer resultiert eine gegenüber dem Orciprenalin etwas gesteigerte akute Toxizität die bei der absoluten therapeutischen Breite bedeutungslos ist Vom Orciprenalin unterscheiden sich die beanspruchten Verbindungen grundsätzlich in ihrer Nebenwirkung auf das Herz.
Während, wie aus Tabelle 2 zu ersehen ist das Orciprenalin bereits in sehr niedriger Dosierung als typisches 0-Mimeticum eine positiv chronotrope Wirkung auf die Herzfrequenz ausübt, bleiben die Verbindungen der allgemeinen Formel I von einem derartigen Effekt am Herzen im interessierenden Dosisbereich völlig freL Erst in hohen Dosen verursachen sie eine mäßige Bradykardie, & h. genau die entgegengesetzte Wirkung des Orciprenalins.
Darüber hinaus besitzen einige der Verbindungen
ließ sich auch auf
a) 22,6g6,l l-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]-benzodiazepin-5-on wurden in 225 ml Dimethylformamid gelöst, mit 5,25 g 80%igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 45 Minuten bei 60° C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 20° C wurden 17,1 ml Trimethylbromchlorid zugefügt und weitere 30 Minuten bei 20°C gerührt. Man setzte 1 Liter Methylenchlorid zu, wusch dreimal mit je !0OmI Wasser aus und dampfte die organische Phase im Vakuum ohne Erwärmung des Kolbens ein. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Fließmittel : Chloroform + Essigester = 1 +1) und aus 94%igem Äthanol kristallisiert Man erhielt 10,5 g 1 l-(3-Chlorpropyl)-6,l l-dihydro-e-methyl-SH-pyrido[2r3-b][l3]benzodiazepin-5-on vom Schmelzpunkt 102-10330C.
b) 10,0 g dieser Chlorpropylverbindung wurden mit 20 ml Diethylamin in 100 ml Dimethylformamid 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Man destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab, löste den Rückstand in Äther und extrahierte mit verdünnter Essigsäure. Die saure, wäßrige Phase wurde mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und die als Öl abgeschiedene Base mit Äther extrahiert Nach dem Destillieren erhielt man 1,1g ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,11 -dihydro-6-methyl-5H-pyrido[23-b] [1,5]benzodiazepin-5-on; Kp<u2: 196—199°C.
In analoger Weise wurden noch die folgenden Verbindungen hergestellt:
ll-[3-{N-Äthyl-N-isopropylamino)-propyl]-6>ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2r3-b][l,5]benzodiazepin-5-on; Kpo.os: 185-187°C
1 l-(3-Diisopropylaminopropyl)-6,1 l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[23-b] [1,5]benzodiazepin-5-on; , Kp008: 200-2030C.
B e i s ρ i e I 3 ">
1 l-(2-Dimethylaminoäthyl)-6,l l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,'J-b]fJ,5]benzodiazepin-5-on
9,Og 6,U-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]-benzodiazepin-5-on wurden in 200 ml absolutem Xylol ι ο heiß gelöst mit 2,1 g 50<VUgem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach tropfte man 5,3 g 2-Dimethylaminoäthylchlohd zu und erhitzte weitere 16 Stunden unter Rückfluß. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Äther und r, Wasser geschüttelt, die organische Phase wurde abgetrennt und mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Dann wurde die saure wäßrige Phase mit konzentriertem Äimnumak alkalisch gcfimCiii üi'id das abgeschiedene wl
mit Äther extrahiert Nach dem Verdampfen des Äthers _>» wurde der Rückstand destilliert. Man erhielt 7,0 g (59% der Theorie) 11-(2-Dimethylaminoäthyl)-6,ll-di-
hydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on;Kp00,: 163-164°C.
Beispiel 4
1 l-(3-Dimethylaminopropyl)-6,l l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on
4,5 g 6,11-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]- »> benzodiazepin-5-on wurden mit 0,83 g 55%igem Natriumhydrid in Mineralöl in 100 ml absolutem Xylol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dazu gab man 7 g p-Toluolsulfonsäure-3-dimethylaminopropylester und erhitzte weitere 14 Stunden unter Rückfluß. Nach dem r> Abkühlen saugte man ab und extrahierte das Filtrat mit verdünnter Essigsäure. Aus der sauren Phase wurde die Base mit konzentriertem Ammoniak als öl abgeschieden und in Äther aufgenommen. Nach dem Verdampfen des Äthers wurde der Rückstand destilliert. Man erhielt 2,4 g ll-(3-Dimethylaminopropyl)-6,ll-di-
hydro-6-methyl-5H-pyrido[:Z,3-b] [1,5]benzodiazepin-5-on; Kpo.03: 180—183°C, das nach Kristallisation aus Cyclohexan und Umkristallisation aus Benzin bei 98,5 bis 1000C schmolz. r,
Beispiel 5
11 -(2-Methylaminoäthyl)-6,l 1 -dihydro-6-methyl-
5H-pyrido[23-b] [l,5]benzodiazepin-5-on 1()
a) 18,1g (0,08 Mol) e.ll-Dihydro-e-methyl-SH-pyrido[2,3-b] [l,5]benzodiazepin-5-on wurden bei Raumtemperatur in 180 ml Dimethylformamid gelöst mit 2,88 g (0,096 Mol) 80%igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 45 Minuten bei 6O0C gerührt Danach wurden 17,7 g (0,096 Mol) 2-(N-Benzyl-methylamino)-äthylchlorid zugetropft und 30 Minuten bei 1200C gerührt Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in Chloroform/verdünnter Essigsäure gelöst, die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht Die sich als öl abscheidende Base wurde in Chloroform aufgenommen, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand destütiert Man erhielt 22,4 g (75% der Theorie) 1 l-[2-(N-Benzyl-methylamino)-äthyl]-6,l 1 -dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-bl fl,5]benzodiazepin-5-on; Kpo.05: 212-2160C.
b) 13,5 g dieser Substanz wurden in 175 ml Methanol gelöst und mit Palladiumkohle bei 50°C und 50 at hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Fließmittel: Chloroform + Methanol + n-Pentan + konzentrierter Ammoniak=·68+ 15+15 + 2). Nach der Destillation des eingedampften Eluats (K.po.07: 184 bis 186°C) erhielt man 4,5 g ll-(2-Methylaminoäthyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on.
Die Ausbeute betrug 22% der Theorie.
Beispiel 6
-(3-Methyiaminopropyl)-6,l 1 -dihydro-6-methyljH-pyi'idu[2,3-bj [1 ,jJbcriZöuiäZcpin-S-On
a) 22,5g6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[23-b][l,5]-benzodiazepin-5-on wurden in 500 ml absolutem Xylol heiß gelöst, mit 5,25 g 50%igem Nairiumhydrid in Mineralöl versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach tropfte man 18 g 3-(N-Benzyl-methylamino)-propylchlorid zu und erhitzte weiter 16 Stunden unter Rückfluß. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Äther und Wasser geschüttelt, die organische Phase wurde abgetrennt und mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Die saure wäßrige Phase wurde mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und die sich als öl abscheidende Base mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Äthers wurde der Rückstand destilliert. Man erhielt 2OgIl -[3-(N-Be.nzyI-methylamino)-propyl]-6,1 l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2r3-b] [l,5]benzodiazepin-5-on; Kp0^s: 225—2300C.
b) 16,4 g dieser Substanz wurden mit Palladiumkohle in Methanol nach der im Beispiel 5b beschriebenen Weise entbenzyliert und aufgearbeitet. Man erhielt 43 g(38% der Theorie) 1 l-(3-Methylaminonropyl)-6,1 l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b] [l,5Joenzodiazepin-5-on; Kpo.05: 182° C.
Beispiel 7
1 l-(3-ÄthylaminopropyI)-6,l l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[23-b][l,5]benzodiazepin-5-on
a) 18,0g6,l l-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]-benzodiazepin-5-on, 400 ml absolutes Xylol, 4,2 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 16,8 g 3-(N-Benzyl-äthylamino)-propyIchlorid wurden nach der in Beispiel 6a beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet Man erhielt 18 g (56% der Theorie) ll-[3-(N-Benzyl-äthylamino)-propyl]-6,1 l-dihydro-e-methyl-SH-pyridoß^-b] [l,5]benzodiazepin-5-on; Kpau: 235—238°C
b) 18 g dieser Verbindung wurden nach der im Beispiel 5b beschriebenen Weise entbenzyliert und aufgearbeitet Man erhielt 3,2 g (23% der Theorie)
1 l-(3-Äthylaminopropyl)-6,l I-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2r3-b] [l,5]benzodiazepin-5-on; Kpo.12: 193-195° C.
Beispiel 8
l-(3-IsopropylaminopropyI)-6,l l-dihydro-6-methyiridJbjiJdiiS
a) 18 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[23-b][l^]-benzodiazepin-5-on, 180 ml Dimethylformamid,
3,0 g 80%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 22,4 g S^N-Bcnzyl-isopropylaminoJ-propylchlorid wurden nach der im Beispiel 5a beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt 17g 11 -[3-(N-Benzyl-isopropylamino)-propyl]-6,ll-dihydro-6methyl-5H-pyrido[2,3-bJ[l,5]benzodiazepin-5-on; Κρο,ο«: 222-2270C. b) 16,3 g dieser Verbindung wurden nach der im Beispiel 5b beschriebenen Weise entbenzyliert und aufgearbeitet. Man erhielt 4,5 g (35% der Theorie)
11-(3-Isopropylaminopropyl)-6,l l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin; Kpo.05: 183-185"C.
Beispiel 9
1 l-(2-Diäthylaminoäthyl)-6,l l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
9,0 g 6,11 -Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b] [ 1,5]-benzodiazepin-5-on, 2öö mi absolutes Xyioi, i ,32 g 80%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 6,8 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid wurden analog der im Beispiel 3 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet; K.po.06: 183—186°C; Ausbeute: 52% der Theorie.
Beispiel 10
1 l-(3-Di-n-propylaminopropyl)-6,l l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b] [ 1,5]ber.zodiazepin-5-on
12,2 g 6,1 l-Dihydro-6-m ;thyl-5H-pyrido[2,3-b][1.5]-benzodiazepin-5-on, 220 ml absolutes Xylol, 2,36 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 7,3 g 3-Din-propylaminopropylchlorid wurden analog der im Beispiel 3 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet; K.po.04: 192-195°C; Ausbeute: 65% der Theorie.
Beispiel 11
I l-(2-DiisopropylaminoäthyI)-6,l l-dihydro-6-methyl-
5H-pyrido[2r3-b] [1,5]benzodiazepin-5-on
8,9 g 6,1 l-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]-benzodiazepin-5-on, 180 ml absolutes Xylol, 1,95 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 7,75 g 2-Diisopropylaminoäthylchlorid wurden analog der im Beispiel 3 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet; Kpo.07: 188-191°C; Ausbeute: 71% der Theorie.
Beispiel 12
I1 -(3-Diisopropylaminopropyl)-6,l 1 -dihydro-6-methyl-
5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
4,75 g 6,1 l-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]-benzodiazepin-5-ϋπ, 0,63 g 80%iges Natriumhydrid in Mineralöl, 47 ml Dimethylformamid und 3,5 g 3-Diisopropylaminopropylchlorid wurden analog der im Beispiel 5a beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet; Kp0Og: 200—203°C; Ausbeute: 79% der Theorie.
Beispiel 13
1 l-[3-{N-Äthyl-isopropylamino)-propyl]-6,l 1-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]benzodiazepin-5-on
6,8 g 6,11 -Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[23-b] [1,5]-benzodiazepin-5-on, 150 ml absolutes Xylol, 1,5 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 4,0 g 3-(N-Äthyl-isopropylamino)-propylchlorid wurden analog der im Beispiel 3 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet; Kpo.05: 185—187°C; Ausbeute: 51% der Theorie.
Beispiel 14
1 l-(3-Pyrrolidinopropyl)-6,1 l-dihydro-6-me'hyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]benzodiazepin-5-on
7,9 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b]tl,ij benzodiazepin-5-on und 1,57 g 55%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden in JOOmI absolutem Dioxan 45 Minuten bei 8O0C gerührt. Danach tropfte man 5,6 g 3-Pyrrolidinopropylchlorid zu und erhitzte 1 Stunde
!■-, unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch von Äther und Wasser gelöst. Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel 3 beschrieben; Kpo.15: 203 bis 206°C; Ausbeute: 63% der Theorie.
Beispiel 15
ll-(3-Piperidinopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
9,0 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]-benzodiazepin-5-on, 180 ml absolutes Xylol, 1,92 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 6,5 g 3-Piperidinopropylchlorid wurden anaiog der im Beispiel 3 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet; jo K.po.09: 200-202°C; Ausbeute: 63% der Theorie.
Beispiel 16
1 l-(3-Hexamethyleniminopropyl)-6.1 i-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]benzodiazepin-5-on
7,9 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]-benzodiazepin-5-on, 100 ml absolutes Dioxan, 1,57 g 55%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 6,7 g 3-Hexamethyleniminopropylchlorid wurden analog der im Beispiel 14 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet; Kpo.05: 238-242°C; Ausbeute: 62% der Theorie.
Beispiel 17
11-(2-Py 'Minoäthyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyria L2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
7,9 g 6,1 l-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]-benzodiazepin-5-on, 100 ml absolutes Dioxan, 1,57 g 55%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 5,1 g 2-Pyrro· lidinoäthylchlorid wurden analog der in Beispiel 14 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet; Κραοβ: 183-1850C; Ausbeute: 72% der Theorie.
Beispiel 18
11 -(2-Dimethylaminoäthyl)-5,l 1 -dihydro-5-methyl-6H-pyrido[23-b] [l,4]benzodiazepin-6-on
9,0 g 5,1 l-Dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on wurden in 200 ml absolutem Xylol heiß gelöst, mit 2,1 g 50%igem Natriumhydrid in MineralöJ versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach tropfte man 5,3 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid zu und erhitzte weitere 16 Stunden unter Rückfluß. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zwischen Äther und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt und mit verdünnter Essigsäure extrahiert Dann wurde die saure wäßrige Phase mit konzentriertem wäßrigem
Ammoniak alkalisch gernecht und das abgeschiedene Öl mit Äther extrahiert Nach dem Verdampfen des Äthers wurde der Röckstand destilliert Man erhielt 5,4 g 1 l-(2-Dimethylaminoäthyl)-5,l l-dihydro-S-methyi-eH-pyrido[^3-b][l,4]benzodiazepin-6-on; Κρ^οοβ: 171 bis 173"C
Nach dem Kristallisieren und Umkristallisieren aus Benzin erhielt man 3,2 g Substanz, die bei 108—1100C schmolz.
Beispiel 19
U-(2-DiäthyIaminoäthyl)-5,l l-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[23-b] [l,4]benzodiazepin-6-on
9,05 g 5,1 l-Dthydro-5-methyl-6H-pyrido[23-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on wurden bei 20° C in 90 ml Dimethylformamid gelöst, mit 1,2 g 80%igem Natriumhydrid in Mineralöl venatzt und 45 Minuten bei 600C gerührt Danach wurden 6,55 ml 2-DiäthylaminoäthyIchIorid zugetropft und 30 Minuten bei 120° C gerührt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit Chloroform-yerdünnter Essigsäure geschüttelt, die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht Die als Ol abgeschiedene Base wurde in Chloroform aufgenommen, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand destilliert Man erhielt 5,6 g (423% der Theorie) 11 -(2-Diäthylaminoäthyl)-5,l 1 -dihydro-5-methyI-6H-pyrido[23-b] [1,4]benzodiazepin-6-on; K
197-.99-C
Beispiel 23
1 l-ß-DiisopropylaroinopropylJ-S,! l'dihydro-Hidp^b] [14]benzodiazepin-6-on
4,75 g 5,1 l-Dihydro-5-methyl-6H-pyrido[23-b][1,4]-benzodiazepin-6-on, 47 ml Dimethylformamid, 0,63 g 80%iges Natriumhydrid und 3,5 g 3-DiisopropyIaminopropylchlorid wurden analog der in Beispiel 19 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet;
217-2200C; Ausbeute: 42% der Theorie.
Beispiel 24
{yppyJ l-ditiydro-5-methyl-6H-pyrido[23-b] [l,4]benzodiazepin-6-on
7 S g 5,11 -Dihydro-S-methyl-eH-pyridoß^-b] [1 A)-
benzodiazepin-6-on und 137 g 55%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden in 100 ml absolutem Dioxan 45
Minuten bei 800C gerührt. Danach tropfte man 5,6 g
3-Pyrrolidinopropylchlorid zu und erhitzte eine Stunde unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch von
Äther und Wasser gelöst Die weitere Aufarbeitung
erfolgte wie in Beispiel 18 beschrieben; F. 119—1210C (aus Cyclühexan); Ausbeute: 57% der Theorie.
Hydrochlorid: Aus der Base mit ätherischer Salzsäure in
jo Dioxan; F. 218—221°C (aus lsopropanol).
Beispiel 20
1 l-(2-Diisopropylaminoäthyl)-5,l l-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[23-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
4,52 g 5,1 l-Dihydro-5-methyi-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-οπ, 45 ml Dimethylformamid, 0,75 g 80%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 435 g 2-Diisopropylaminoäthylchlorid wurden analog der im Beispiel 19 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet; Kpo.07: 196—199°C; Ausbeute: 58% der Theorie.
Beispiel 21
1 l-(3-DimethylaminopropyI)-5,1 i-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on
9,0 g 5,1 l-Dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]. benzodiazepin-6-οπ, 200 ml absolutes Xylol, 2,1 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 5,3 g 3-Dimethylaminopropylchlorid wurden analog der im Beispiel 18 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet; Kpu: 202—2050C; Schmelzpunkt 854 bis 86^°C (umkristallisiert aus Petroläther); Ausbeute: 30% der Theorie.
Beispiel 22
11 -(3-Diäthylaminopropyl)-5,l 1 -dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
5,0 g 5.1 l-Dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2J-b][1,4]-benzodiazepin-6-on, 100 ml absolutes Xylol, 1,06 g 50%iges Natriumhydrid und 3,0 g 3-Diäthylaminopropylchlorid wurden analog der im Beispiel 18 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet; Kp<u:212 bis 214°C; Ausbeute: 52% der Theorie.
Beispiel 25
1 t-p-PiperidinopropylJ-S.l l-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[23-b] [1,4]benzodiazepin-6-on
7,9 g 5,11 -Dihydro-5-methyl-6H-pyrido[23-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on, 10OmI absolutes Dioxan, 1,57 g 55%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 6,15 g 3-Piperidinopropylchlorid wurden analog der im Beispiel 24 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet; 198-200"C; Ausbeute: 62% der Theorie.
Beispiel 26
1 l-(3-Hexamethyleniminopropyl)-5,l 1-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
7ß g 5,1 l-Dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2^-b][l,4]-benzodiazepin-6-on, 100 ml absolutes Dioxan, 1^7 g 55%iges Natriumhydrid in Mineralöl und 63 g 3-Hexamethyleniminopropylchlorid wurden analog der im Beispiel 24 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet; Κρο,οβ: 195-198'C; Ausbeute: 54% der Theorie.
Die neuen Verbindungen der altgemeinen Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z.B. in Tabletten, Dragfees, Gelatinekapseln, Saft oder Aerosolsprays, allein oder zusammen mit anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 5000y, vorzugsweise 50 bis 50Oy, die Tagesdosis 0.015 mg bis 15 mg, vorzugsweise 0,150 bis 1,5 mg.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einzelner pharmazeutischer Anwendungsformen:
030 140/133
24 24 81 1 18 1 II!
17 B e i s ρ i e
Beispiel I
Tabletten mit 5Oy U-(3-Diäthylaminopropyl)-
6,t l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[23-b] [l^]benzc
diazepin-5-on-hydrochloiid
Gelatine-Kapseln mit 2Oy U-(3-Diftthylaminopropyl)-
6,11 -dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2^-b] [1,5]benzo-
diazepm-5-on-hydroenlorid
Zusammensetzung;
1 Tablette enthält
Wirksubstanz Maisstärke Milchzucker Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
Zusammensetzung:
1 Gelatine-Kapsel enthält
0,05 mg io Wirksubstanz
75,00 mg Maisstärke
4935 mg Aerosil 200
4,00 mg Magnesiumstearat
1.00 mg
0,020 mg
79,980 mg
3,000 mg
2,000 mg
85,000 mg
130,00 mg
Herstellungsverfahren Herstellungsverfahren
Die Mischung aus Maisstärke und Milchzucker wird mit einer wäßrigen Lösung, die den Wirkstoff und das Polyvinylchlorid enthält, gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird auf 1,5 mm Maschenweite granuliert, bei 45° C getrocknet -and nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt
Tablettengewicht: 130 mg Stempel: 7 mm, flach, beidseitige Facette Beispiel H Dragees mit 50Oy ll-p-Diäthylaminopropyl)-
6,11 -dihydro-6-methyl-5H-pyrido[23-b] [1 ,5]benzo-
diazepin-5-on-hydrochlorid Nach Aufziehen einer wäßrigen Wirkstoffl&iung auf das Aerosil und Trocknen werden die Komponenten intensiv gemischt und in Gelatinekapseln abgefüllt
Kapselinhalt: 85 mg Beispiel IV Suppositorien mit 20Oy 11-(3-Diäthylaminopropyl)-
6,1 l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[23-b] [l,5]benzo-
diazepin-5-on-hydrochlorid
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz Zäpfchenmasse
Oi mg 16993 mg 1700,0 mg
Herstellungsverfahren
Zusammensetzung: 0,5 mg
1 Dragfeekern enthält: 34,0 mg
Wirksubstanz
Calciumhydrogenphosphat 9,5 mg
wasserfrei 2,0 mg
Maisstärke 4,0 mg
Gelatine
Talk
Die Zäpfchenmas e wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert Es wird auf 35° C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g
4i
50,0 mg
Beispiel V Saft mit 5Oy 11-(3-Diäthylaminopropyl)-6,l1-dihydro-
6-methyl-5H-pyrido[23-b] [1,5jbenzodiazepin-5-on-
hydrochlorid
Herstellungsverfahren
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke und Calcfumhydrogenphosphat wird mit einer Lösung der Gelatine in Wasser befeuchtet und durch Sieb 1,5 mm r>5 granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk gemischt und zu Drageekernen verpreOt.
Kerngewicht: 50,0 mg μ Stempel: 5 mm, gewölbt
Die Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag6es h> werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragaegewicht: 80 mg
100 ml Saft enthalten: 0,001g
Wirksubstanz 0,1g
Carboxymethylcellulose 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,01g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 10,0 g
Rohrzucker 5,0 g
Glycerin 20,0 g
Sorbitlösung 70% 03 g
Aroma 100,0 ml
Wasser dest, ad
Herstellungsverfahren
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und gelöst. Nach
Zugabe und Lösung des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird zw Entlüftung des Saftes unter Rohren evakuiert
5 ml Saft enthalten 0,05 mg ll-(3-Diäthylaroinopropyl)-6,l i-dihydro-e-methyl-SH-pyrido- 5
[2ß-b][l,5]benzodiazepm-5-on-hydrochlorid
Beispiel VI
Dosieraerosol mit 5Oy ll-(3-Diäthylaminopropyl)- io 6,1 l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2!3-b] [l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochIorid
1 Dose (150 Hübe) enthält:
Wirksubstanz 74 mg 15
Äthanol 997,5 mg
Treibgas 12/14(60:40)
8895,0 mg
9900,0 mg
Herstellungsverfahren
Der Wirkstoff wird in Äthanol gelöst, die Lösung auf -30"C abgekühlt und in eine vorgekühlte Aluminiumdose eingefüllt Anschließend wird das auf -50" C abgekühlte Treibgasgemisch zudosiert, das Ventil aufgesetzt und sofort gebördelt
1 Hub enthält 0,05mg ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,1 l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2>b] [l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlGrid

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Pyrido-benzodj'azepinone der allgemeinen For: mel I
(D
(CHJ1,
in der
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