DE2422309B2 - 2,3,4,5,6,7-hexahyro-1,6-methano1h-4-benzazonin-derivate - Google Patents
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
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Description
CH2-R3
eine Methyl-, Äthyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, AHyI-
oder 3,3-Dimethylallylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxylgruppe bedeutet. und ihre Salze mit Säuren.
ti al
N-CH,
HCHO
COOH
-NH,
HCOOH
ClCH2CH2N
CH,
CH3
NaNH,
If
NH2NH,
KOlI nach foulendem Reaktionsschema hergestellt werden:
j Polyphosphorsäure
ν/ COOH >
CH3
-N
3 Siufen:
1. CH3Li oder CH3MgJ
2. -H2O
3. PtO2ZH2
•11
O CH3
•—ν' CrO3
CH3 CH3
XCH, I H,SO4
CrO,
H-SO4
H-SO4
' Γ=; O
CM,
cn,
CH,
- N
CH,
ICl \ CH3 CH,
■■■-.—ν'
CH, [B]
[2] Verbindung [A], [B] oder [C]
1. ClCOOC2H5 R
2. Kochen in konz. „
Salzsäure '
Salzsäure '
2. Verfahren zur Herstellung von 4-Benzazonin-Derivaten
der allgemeinen Formel 1 b
NHCH, · HCl
Typische Beispiele für Verbindungen der Erfindung und Verfahren zu ihrer Herstellung werden nachstehend
beschrieben.
1. Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen der allgemehien Formel 1 a
r=0
Ha)
Ein in einem Lösungsmittel lösliches Salz eines ii-Teiralons der allgemeinen Formel
NHCH3 · Z
in der R, R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben
und Z eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure darstellt, beispielsweise 4-(N-Methylaminoäthyl)
- 3,4 - dihydronaphthalin - 1(2 H) - on, wird einer Mannich-Reaktion mit Formaldehyd, vorzugsweise
wäßriger 37prozentiger Formaldehydlösung, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser
oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, vorzugsweise Methanol,
umgesetzt. Es bildet sich auf diese Weise ein 7gliedriger Ring, und es entsteht ein 4-Methyl-2,3,4,5
- tetrahydro - 1,6 - methano - 1 H - 4 - benzazonin-7(6 H)-on-Derivat.
Das Lösungsmittel für die Mannich-Reaktion wird in solcher Menge verwendet, daß das Salz des «-Tetra-Ion-Derivats
und der Formaldehyd im Lösungsmittel bei Raumtemperatur vollständig gelöst sind. Vorzugsweise
wird das Lösungsmittel in der 10- bis 40fachcn Gewichtsmenge der Reaktionsteilnehmer eingesetzt.
Zur Vermeidung von Nebenreaktionen wird die Umsetzung vorzugsweise 20 bis 70 Stunden bei 20 bis
70 C durchgeführt. Formaldehyd wird in mindestens äquimolarer Menge, bezogen auf das «-Tetralon-Derivat.
verwendet. Vorzugsweise wird Formaldehyd in iM\v:i 2- bis lOfacher äquivalenter Menge eingesetzt.
OH
(Ib)
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I b. beispielsweise
das 4 - Methyl - 2,3,4,5.6,7 - hexahydro-1,6-methano-l
H-4-benzozonin-7-ol, kann durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
1 a, beispielsweise des 4-Methyl-2,3.4,5-tetrahydro-1,6-methano-1
H-4-benzazonin-7(6H)-on, hergestellt werden.
Vorzugsweise wird als Reduktionsmittel ein komplexes Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid
oder Natriumborhydrid, verwendet. Bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid wird wasserfreier Diäthyläther.
Tetrahydrofuran oder Dioxan und bei Verwendung von Natriumborhydrid ein niederer aliphatischer
Alkohol, vorzugsweise Methanol, als Losungsmittel verwendet. Die Menge des verwendeten
Lösungsmittels hat keinen entscheidenden Einfluß auf die Reaktion. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel
in der 20- bis 30fachen Gewichtsmenge, bezogen auf das Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid,
eingesetzt.
Bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid wird die Reduktion vorzugsweise bei Temperaturen
von OC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
durchgerührt. Die Reaktionszeit hangt vom Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ab.
Im allgemeinen wird die Umsetzung während 1 bis 15 Stunden durchgeführt. Gute Ergebnisse werden
beispielsweise erhalten, wenn die Umsetzung in Dioxan als Lösungsmittel während eines Zeilraums
von 4 bis 8 Stunden durchgeführt wird. Bei Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel
wird die Umsetzung vorzugsweise 1 bis 3 Stunden bei 10 bis 300C durchgeführt, die Umsetzung verläuft
jedoch auch bei — 100C.
Das komplexe Metallhydrid wird in mindestens äquivalenter Menge, vorzugsweise in einem 2- bis
3fachen Überschuß über die äquivalente Menge. bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel
1 a, eingesetzt.
Es können auch andere Reduktionsverfahren angewendet werden, beispielsweise eine Kombination
eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, vorzugsweise Natrium, mit einem Alkohol, oder ein Aluminiumalkoholat,
wie Aluminiumisopropylat. Bei diesen Verfahren wird das Reduktionsmittel in der 2- bis 6facher
äquivalenten Menge eingesetzt.
Ein weiteres Verfahren zur Reduktion ist die Hy drierung in Gegenwart üblicher Hydrierkatalysatoren
wie Nickel, Platin oder Palladium. Bei diesem Vor fahren wird der Katalysator in feinverteiltem Zustani
entweder allein oder auf einem Träger, wie Aktiv.
kohle, Diatomeenerde oder Bariumsulfat, eingeselzi Die Menge des verwendeten Katalysators ist nich
von entscheidender Bedeutung, und sie kann in einer verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Die kaialy
tische Hydrierung wird bei Atmosphärendruck oder etwas erhöhtem Druck, vorzugsweise bei 1 bis 3 al,
und unter Rühren durchgeführt. Bei höheren Reaktionstemperaturen können Nebenreaktionen erfolgen.
Deshalb wird die katalytische Hydrierung vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis
etwa 60 C durchgeführt. Vorzugsweise wird die katalytische Hydrierung so durchgeführt, daß Wasserstoff
in der äquivalenten Menge oder in geringem r'berschuß über die äquivalente Menge absorbiert
wird. Die Absorption überschüssiger Mengen an Wasserstoff ist nicht bevorzugt, da Nebenreaktionen
auftreten und die Produktausbeute vermindert ist.
3. Verfahren zur Herstellung von 4-Benzazonin-Derivaten
der allgemeinen Formel Ic
(Ic)
N-CH3
Verbindungen der allgemeinen Formel Ic. beispielsweise
4-Methyl- 2,3.4,5,6,7 - hexahydro -1.6 - mcthano-4-benzazonin,
können durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib, bcispiels- ,o
weise des 4-Methyl-2.3,4.5.6,7-hexahydro- 1.6-mcthano-1
H^-benzazonin-T-ols. hergestellt werden. Die
Substitution der Hydroxylgruppe in der 7-Stcllung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise
durch Clemmenscn-Reduktion. durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff oder durch Substitution
der Hydroxylgruppe durch ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom,
und anschließende Enthalogenierung mil einem Metall,
wie Natrium, Zink, Magnesium, Eisen oder Zinn. Alle diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß
die "Umsetzung verhältnismäßig lange Zeit erfordert. Ferner ist die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches
und die Isolierung des Produkts schwierig.
Bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel Ic wurde festgestellt, daß die Reduktion vorzugsweise mit Jodwasserstoff und rotem
Phosphor durchgeführt werden soll. Jodwasserstoffsaure und roter Phosphor werden in mindestens äquivalenten
Mengen, vorzugsweise in geringem überschuß, eingesetzt. Die Jodwasserstoffsäure wird vorzugsweise
in einer Menge von 2 bis 4 Mol und roter Phosphor in einer Menge von 1 bis 2 Grammatomen
pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel I b verwendet.
Die Konzentration der Jodwasserstoffsäure hat einen Einfluß auf die Reaktionsgeschwindigkeit und
die Produktausbeute. Bei einer Jodwasserstoffsäurekonzentration von unter 10 Prozent ist die Reaktionszeit
erheblich verlängert. Vorzugsweise wird die Jodwasserstoffsäure in einer Konzentration von 20 bis
57 Prozent (der Konzentration der technischen jodwasserstoffsäure)
verwendet. Die Reaktion wird bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck und bei Temperaturen von 60 bis 1600C durchgeführt. Vorzugsweise
wird die Umsetzung etwa 1 bis 6 Stunden bei Temperaturen von 100 bis 12O0C und bei Atmosphärendruck
durchgeführt.
j '
das erfinaungsgemä]
Wenn das erfindungsgemäßc Verfahren in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Essigsäure, durchgeführt
wird und eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib eingesetzt wird, in der R eine Hydroxyl-
oder Methoxygruppe bedeutet, ist die Ausbeute an der Verbindung der allgemeinen Formel I c erhöhl.
Vorzugsweise wird Essigsäure in einer Menge von 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen
Formel Ib eingesetzt. Die Verwendung zu geringer
oder zu großer Mengen an Essigsäure ist nicht vorteilhaft.
4-1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel 1 d
der allgemeinen Formel 1 d
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 d können durch Umsetzen eines 4-Benzazonin-Derivats der
allgemeinen Formel K
NH
mit einem Halogenid oder einem Sulfonat der allgemeinen
Formel X—CH2-R3. in der X ein Haloeenatom,
eine Alkyl-SO; —O- oder ArVl-SO2-1O-Gruppe
darstellt und CH2-R3 die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung hat (Methode a) oder durcr Umsetzen mit einem Säurehalogenid der allgemeiner
Formel
C-R,
in der X ein Halogenaitom und R3 ein Wasserstoff
atom, die Methyl-, Phenyl-, Benzyl-, Vinyl- ode 2,2-Dimethylvinylgruppe darstellt Bedeutung hat um
Reduktion des erhaltenen Acylierungsproduktes mi einem komplexen Metallhydrid (Methode b) ode
durch Umsetzen mit einem Aldehyd der allgemeinei Formel
K3
in der R3 die vorstehende Bedeutung hat. in Gegen
er
id
lit
er
:n
id
lit
er
:n
wait von Ameisensäure oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff (Methode c) hergestellt werden.
Die in den Methoden (a). (b) und (c) eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel K kann z. B.
nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
R-
R,
N-CH,
ClCOOC1 H,
N-COOC2H5
konz. HCl
Ausgangsverbindung K.
Die Methoden IaI. (b) und (el werden nachstehend naher beschrieben.
Methode (a) A°
Die Verbindung der allgemeinen Formel K wird mit der Verbindung der allgemeinen Formel
X — CH2 — R3
in mindestens äquivalenter Menge, vorzugsweise in geringem Überschuß, und in Gegenwart eines Säureakzeptors
umgesetzt. Als Säureakzeptoren kommen beispielsweise Amine, wie Triäthylamin oder Dicyclohexylamin.
Natriumcarbonat. Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat in Frage. Vorzugsweise wird der
Säureakzeptor in der 1,5- bis 2fachen äquivalenten Menge verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise
in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Chloroform.
Benzol, Toluol oder einem Alkohol oder einem Gemisch aus diesen Lösungsmitteln, durchgeführt.
Die Menge des verwendeten Lösungsmittels ist nicht von entscheidender Bedeutung. Vorzugsweise wird
aas Lösungsmittel in der 1- bis !Ofachen Gewichtsmenge, bezogen auf sämtliche Reaktionsteiinehmer.
eingesetzt. Die Reaktionstemperatur kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Vorzugsweise
wird die Umsetzung bei Temperaturen von 0 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
durchgefiihrt. Die Umsetzung ist innerhalb 30 Minuten bis 5 Stunden vollständig abgelaufen. Bei Ver-
wendung eines niederen Alkylchlorids oder -bromids
werden die Reaktionsteiinehmer vorzugsweise I bis 10 Stunden auf 50 bis HX) C in einem verschlossenen
Reaktionsgefäß erhitzt. Vorzugsweise wird ein niederes
Alkyljodid verwendet, weil die Umsetzung in diesem Fall bei Atmosphärendruck und unter Rüekfiußkochen
durchgefiihrt werden kann.
Methode (b)
Die Verbindung der allgemeinen Formel K wird mit dem Carbonsaurehalogenid der allgemeinen Formel
C)
C-R,
vorzugsweise dem Chlorid, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors
durchgeführt. F.s entsteht eine 4-Acylverbindung der allgemeinen Formel
in der R1. R2 und R3 die vorstehende Bedeutung
haben. Diese Verbindung wird mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid.
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Id reduziert.
Die 4-Acylverbindung wird nach der Schotten-Baumann-Rcaktion hergestellt. Als Halogenvvasserstoffakzcplor
wird vorzugsweise ein organisches Amin. wie Triäthylamin oder Dicyclohexyläthylamin. verwendet.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther. Benzol. Toluol oder
Chloroform, durchgefiihrt. Die Reduktion wird vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt.
Das komplexe Metallhydrid wird in mindestens äquivalenter Menge, vorzugsweise in einer Menge bis zur
4-fachcn äquivalenten Menge, eingesetzt. Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther.
Tetrahydrofuran oder Dioxan. durchgeführt, und das Lösungsmittel wird in solcher Menge eingesetzt, daß
die 4-Acylverbindung bei der Reaktionstemperatur vollständig gelöst ist. Die Reduktion wird bei einer
Temperatur im Bereich von 0° C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die
Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb etwa
12 Stunden beendet.
' Methode (c)
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel K mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
C-R,
in Gegenwart von Ameisensäure verläuft in wäßriger
Lösung oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Bei Verwendung von Acetaldehyd oder Propionaldehyd
wird die Umsetzung vorzugsweise in wäßriger Lösung durchgeführt, während bei Verwendung anderer
Alkohole die Umsetzung vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
Der Aldehyd wird in mindestens äquivalenter Menge, vorzugsweise in einer Menge bis zu 3 Mol pro Mol
der Verbindung der allgemeinen Formel K, eingesetzt. Ameisensäure wird im Überschuß verwendet, vorzugsweise
in einer Menge bis zu 10 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel K. Die Reaktionstemperatur
beträgt 50 bis 200' C, vorzugsweise 80 bis 150 C. Die Umsetzung wird vorzugsweise
während eines Zeitraumes von ! bis 4 Stunden durchgeführt.
Gemäß einer Abänderung dieses Verfahrens wird die reduktive Alkylierung in Gegenwart von katalytisch
aktiviertem Wasserstoff durchgeführt. In diesem Fall wird der Aldehyd in mindestens äquivalenter
Menge, vorzugsweise in einer Menge bis zu 2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel K. eingesetzt.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, vorzugsweise Methanol
oder Äthanol, und in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel. Palladium oder Platin,
durchgeführt. Vorzugsweise werden Palladium oder Platin in feinverteilter Form auf einem Träger, wie
Aktivkohle oder Diatomeenerde, eingesetzt. Der Trägerkatalysator enthält das katalytisch aktive Metall
in einer Menge von vorzugsweise 5 bis 10 Gewichtsprozent. Die Hydrierung wird bei Atmosphärendruck
oder etwas erhöhtem Druck, vorzugsweise bei Drükfcen von 1 bis 3 at. und unter Rühren durchgeführt.
Da bei höheren Temperaturen Nebenreaktionen auftreten, wird die Hydrierung vorzugsweise bei Temperaturen
von Raumtemperatur bis 600C durchgeführt und die Hydrierung abgebrochen, bis etwa die
äquivalente Menge an Wasserstoff absorbiert ist.
4-11. Andere Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel Id
Verbindungen der allgemeinen Formel Id
Bei der Reduktion von Verbindungen, der allgemeinen Formel
säure, Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Da; Lösungsmittel wird vorzugsweise in der 3- bis
lOOfachen Gewichtsmenge der zu reduzierenden Verbindung eingesetzt. Bei der katalytischen Hydrierung
wird das Reaktionsgemisch bei Atmosphärendruck gerührt oder geschüttelt. Vorzugsweise wird die Hydrierung
bei Temperaturen von Raumtemperatur hi;
zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittel! durchgeführt. Falls erforderlich, kann das Erhitzer
in zwei Stufen durchgeführt werden. Die Reduktior verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
N-CH2-R,
mit aktiviertem Wasserstoff können die Verbindungen der allgemeinen Formel I d ebenfalls erhalten werden.
Das Verfahren wird praktisch in einer Stufe durchgeführt, und die Verbindungen der allgemeinen Formel
I d können in kurzer Zeit erhalten werden. Dieses Verfahren ist daher in technischer Hinsicht besonders
vorteilhaft. Zur Aktivierung des Wasserstoffs können die verschiedensten Katalysatoren verwendet werden.
Besonders bevorzugt ist ein Palladiumkatalysator, der entweder in feinverteilter Form oder auf einem Träger,
wie Aktivkohle oder Bariumsulfat, aufgebracht ist. Die Menge des verwendeten Katalysators ist nicht
von besonderer Bedeutung. Vorzugsweise wird die Hydrierung in einem polaren Lösungsmittel, wie Essig-
R-
N-CH2R,
H,
■4°
N-CH2R3
Bei der Hydrierung bei Raumtemperatur bildet sich im wesentlichen die 7-Hydroxyverbindung. Bei weiterer
Hydrierung bei einer Temperatur von mindesten; 50c C wird die Verbindung der allgemeinen Formel I c
erhalten. Somit verläuft das Verfahren gemäß Methode 4-11 über ein Zwischenprodukt der angegebenen
allgemeinen Formel. Die Reaktionszeit kann ir einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen, und si«
hängt von den Reaktionsbedingungen ab. Im allge
meinen genügt eine Reaktionszeit von 5 bis 10 Stun den.
Es wurde festgestellt, daß bei Zugabe einer starker Säure, wie Salzsäure, Perchlorsäure oder Schwefel
säure, die Hydrierung beschleunigt wird und di< Ausbeute an der Verbindung der allgemeinen For
mel I d zunimmt. Vorzugsweise wird die starke Saun
in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol der zi reduzierenden Verbindung eingesetzt. Die Umseizur.i
wird bei Drücken von Atmosphärendruck bis etwE 10 at durchgeführt. Der Reaktionsdruck hat zwai
keinen wesentlichen Einfluß auf die Reaktionsge schwindigkeit oder die Ausbeute an der Verbindung
der allgemeinen Formei I d, doch wird die Umsetzung vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.
5-1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel F
der allgemeinen Formel F
IE)
•■-N—CH2-R3
Fin 4-Benza/.onin-Derivat der allgemeinen Formel L
Fin 4-Benza/.onin-Derivat der allgemeinen Formel L
OH
(Li
wird mit einer Verbindung der allgemeinen Forme!
X -- CH2 -- Rj
in der X und R3 die vorstehende Bedeutung haben
(Methode a) oder durch Acylierung mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
in der X und R3 die vorstehende Bedeutung haben
und Reduktion des erhaltenen Acylierungsproduktes mit einem komplexen Metallhydrid (Methode b) hergestellt.
Die bei diesen Methoden (a) und (b) angewendeten Reaktionsbedingungen sind die gleichen
wie bei den Methoden (a) und (b) des Verfahrens 4-1. Die verfahrensgemäß eingesetzte Verbindung der
allgemeinen Formel L kann beispielsweise folgendermaßen hereestellt werden:
(Ia)
ClCOOCH
NaBH.
OH
NCOOCH, <
NH
Ausgangsverbindung L
5-11. Anderes Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel Fi
Verbindungen der allgemeinen Formel Fi
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ii können durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen
Formel F
— N —B-R,
in der B eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet,
hergestellt werden. Die Reduktion wird vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid. wie Lithiumaluminiumhydrid
oder Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von beispielsweise
Platin oder Palladium durchgeführt. Das komplexe Metallhydrid wird in geringem Überschuß
über die zur Reduktion der Verbindung F erforderliche äquivalente Menge, vorzugsweise in der 1,5- bis
4fachen äquivalenten Menge, verwendet. Die Reduktion wird bei Verwendung von Lithiumaluminium
hydrid in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther. Tetrahydrofuran oder Dioxan, und bei Verwendung
von Natriumborhydrid, beispielsweise in Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Die verwendete Menge
des Lösungsmitteis ist nicht besonders kritisch. Das Lösungsmittel wird mindestens in solcher Menge verwendet,
daß die zu reduzierende Verbindung der allgemeinen Formel F bei der Reaktionstemperatui
vollständig gelöst ist. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von — 100C bis zum Siedepunkt des ver
wendeten Lösungsmittels liegen. Die Reaktionszeil hängt von der Reaktionstemperatui ab. Im allgemei-
nen ist die Reduktion innerhalb 24 Stunden vollständig abgelaufen.
Bei der katalytischen Hydrierung .<nit beispielsweise
Platin oder Palladium wird der Hydrierungskatalysator entweder in feindispergiertem Zustand
oder auf einem Träger, wie Aktivkohle oder Bariumsulfat, verwendet. Die verwendete Menge des Katalysators
ist nicht besonders kritisch, und sie kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Als
Lösungsmittel wird vorzugsweise Essigsäure, Methanol oder Äthanol, verwendet. Das Lösungsmittel
wird vorzugsweise in der 3G- bis lOOfachen Gewichtsmenge der zu reduzierenden Verbindung eingesetzt.
Die kataiytische Hydrierung wird durch Einleiten von Wasserstoff in das Reaktionsgemisch unter Schiitteln
oder Rühren bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck durchgeführt. Die Hydrierung verläuft
verhältnismäßig glatt bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Vorzugsweise läßt man Wasserstoff
in einer etwas größeren Menge als der berechneten äquivalenten Menge absorbieren.
Es wurde festgestellt, daß bei der Durchführung der katalytischen Hydrierung bei hohen Temperaturen
und hohen Drücken Nebenreaktionen erfolgen und die Ausbeute vermindert ist. Es wurde ferner
festgestellt, daß die kataiytische Hydrierung durch Zusatz von starken Säuren, wie Salzsäure oder Perchlorsäure,
beschleunigt wird.
Die Verbindung der allgemeinen Formel F können durch Anwendung der vorgenannten Methoden 4-1 (a)
oder 4-1 (b) auf eine Verbindung der allgemeinen Formel M
konz. HCl
NH
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel G
der allgemeinen Formel G
CH3O
N-CH3
Die Verbindungen der allgemeinen Formel G können durch Methylierung einer Verbindung der allgemeinen
Formel C
HO
(M)
N-CH3
NH
hergestellt werden. Diese Verbindung kann beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
ClCOCCH
N —COOCH2-
an der phenolischen Hydroxylgruppe in der 10-Stdlung
beispielsweise mit Dimethylsulfat oder p-Toluolsulfonsäuremethylester
hergestellt werden. In diesem Fall treten jedoch leicht Nebenreaktionen auf. und
die Ausbeute ist vermindert. Bei Verwendung von Diazomethan oder Trimethylphenylammoniumhydroxid
können die Verbindungen der allgemeinen Formel G in hoher Ausbeute und reiner Form erhalten
werden. Bei Verwendung von Diazomethan wird diese Verbindung in mindestens äquimolarer Menge.
so vorzugsweise in einer Menge bis zu 2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel C, eingesetzt.
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, bei Verwendung von Diazo-(Ia)
methan wird sie vorzugsweise in Diäthyläther oder
ss Chloroform als Lösungsmittel durchgeführt. Der Ablauf der Reaktion wird durch die Menge des verwendeten
Lösungsmittels nicht beeinflußt. Vorzugsweise wird die Methylierung bei Temperaturen von — IO
bis + 10"C und innerhalb eine? Zeitraums von 1 bis
(10 etwa 10 Stunden durchgeführt. Während der Umsetzung entwickelt sich Stickstoff. Da Diazomethan
giftig ist, wird das Reaktionsgemisch noch 10 bis 20 Stunden stehengelassen, damit sich das Diazomethan
vollständig zersetzt, und dann erst dann auf-
6s gearbeitet. Da Diazomethan explosiv ist, kann es
auch in situ beispielsweise aus Nitrosomcthylharnstoff, Nitrosomethylurethan oder N-Nitioso/i-methylaminoisobutylmcthylketonin
Diäthyläther oder einem
ederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise Di-"thvläther
o(jer Methanol, und unter Zusatz von
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumlkoholat hergestellt werden. In diesem Fall wird
'> Umsetzung bei Temperaturen von -10 bis
+ l0LC durchgeführt.
Bei der Methylierung mit Trimethylphenylammoniumhydroxid
wird diese Verbindung in einer Menge
η 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen
Formel C eingesetzt und das Reaktionsgemisch in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels
erhitzt. Das als Nebenprodukt entstehende Dimethylanilin wird vorzugsweise durch Dampfdestillation
aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 60
bis 200 C und während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird
die Umsetzung 1 bis 4 Stunden bei Temperaturen von 100 bis 110 C durchgeführt.
Bei einer Abänderung dieses Verfahrens kann das Trimethylprienylammoniumhydroxid auch folgendermaßen
eingesetzt werden. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder ein Alkalimetallalkoholat wird in
eine Lösuni: eines quartären Trimethylphenylammoniumsalzesreinschließlich
des Halogenide und p-To- 2s luolsulfonats. eingetragen. Das ausgefällte Natriumoder
Kaliumsalz wird abfiltriert und das erhaltene Filtrat. d. h. die Lösung von Trimethylphenylammoniumhydroxid
in Methanol oder Äthanol, wird unmittelbar für die Reaktion verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel C" können beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema
hemcsicllt werden:
HO
N-CH,
(ONaBH4
i 2.JLiAlH4
i'3?)Kat.;H2
i 2.JLiAlH4
i'3?)Kat.;H2
HO-
/(I
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel H
IH )
N-CH2-R3
Die Verbindungen der allgemeinen Formel H können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen
Formel H'
CH3O
Ϋ V-OH
R —-J- -'s
N CH, N—CH,- R,
mit einer Mineralsäure, wie Bromwasserstoffsäurc.
Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, hergestellt
werden. Als Mineralsäure wird vorzugsweise eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Bromwasserstoffsäure,
verwendet, weil die erhaltenen 4-Benzazonin-Derivate leicht in Form der Hydrobromide
auskristallisieren. Die Menge der verwendeten Säure, die Reaktionszeit und die Erhitzungsdaucr sind nicht
besonders kritisch. Vorzugsweise wird die Reaktion 30 Minuten bis 1 Stunde unter Verwendung der 5-bis
lOfachen Gewichtsmenge der Säure, bezogen aul die Verbindung der allgemeinen Formel H'. unc
unter Rückfluß durchgeführt.
Die erfahrcnsgcmäß eingesetzten Verbindungen der
allgemeinen Formel H' können beispielsweise nach dem Verfahren 4-1 hergestellt werden.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen <. der allgemeinen Formel J
R,
1 ΊΜ H2
2.') HJ J
2.') HJ J
N (H,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel J köi
ncn durch katalytische Hydrierung von Verbindunge der allgemeinen Formella hergestellt werden.
Die Reduktion der Carbonylgruppe in der 7-Stelhing
zu einer Methylengruppe kann zweistufig durchgeführt werden, wobei zunächst die Carbonylgruppe
beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid zur sekundären Alkoholgruppe reduziert und diese
mit Jodwasserstoffsäure und rotem Phosphor weiter
reduziert wird. Dieses Verfahren ist jedoch wegen der langen Reaktionszeit und der umständlichen Verfahrensmaßnahmen
nicht bevorzugt.
Die Reduktion wird daher mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durch geführt. Es können bekannte
Hydrierkatalysatoren verwendet werden. Palladium ist besonders bevorzugt. Der Katalysator kann in
feinverteilter Form oder auf einem Träger, wie Aktivkohle oder Bariumsulfat, eingesetzt werden. Die Menge
des verwendeten Katalysators ist nicht besonders kritisch, und sie kann in einem verhältnismäßig breiten
Bereich liegen. Vorzugsweise werden als Lösungsmittel polare Lösungsmittel, wie Essigsäure. Methanol
oder Äthanol, verwendet. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in der 30- bis lOOfachen Gewichtsmenge der zu reduzierenden Verbindung eingesetzt.
Die katalytische Hydrierung wird durch Einleiten von Wasserstoff in das Reaktionsgemisch unter Schütteln
oder Rühren bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck durchgeführt. Vorzugsweise wird die katalytische
Hydrierung bei Temperaturen von etwa 50 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur
und dem Ausmaß des Schütteins oder Rührens ab. Im allgemeinen genügt eine Reaktionszeit
von etwa 5 bis 10 Stunden. Ferner wurde festgestellt, daß die katalytische Hydrierung durch
Zusatz einer geringen Menge einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Perchlorsäure, beschleunigt und
die Ausbeute an der Verbindung der allgemeinen Formel J erhöht werden kann. Vorzugsweise wird
die Mineralsäure in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol der zu reduzierenden Verbindung eingesetzt.
Der Reaktionsdruck hat keinen wesentlichen Einfluß auf die Reaktionsgeschwindigkeit oder die Produktausbeute.
Vorzugsweise wird die katalytische Hydrierung bei Drücken von Normaldruck bis etwa 10 at
durchgeführt.
Die Struktur der 4-Benzazonin-Derivate der allgemeinen
Formel 1 wurde folgendermaßen nachgewiesen:
Bei der Umsetzung von beispielsweise 4-(N-Methylaminoäthyl)-3,4-dihydronaphthalin-l(2H)-on-hydrochlorid
oder 6-Methoxy-4-methyl-4-(N-methylaminoäthyl) - 3,4 - dihydronaphthalin - 1(2H) - onhydrochlorid
mit Formaldehyd wurde das Produkt mit Picrinsäure in das Picrat überführt, gereinigt
und der Elementaranalyse unterworfen. Die Summenformel beträgt C14H17ON bzw. C16H21O2N.
In den IR-Absorptionsspektren (vgl. Fi g. 1 und 2)
und in den NMR-Spektren (vgl. F i g. 3 und 4) dieser Verbindungen tritt keine Absorption auf, die der
— NH-Gruppe zugeordnet werden kann. Diese Spektren bestätigen, daß die Verbindungen eine Carbonyl-
und
— NCHj-Gruppe
enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind im allgemeinen in Wasser unlöslich, bei der Behandlung
mit Säuren werden sie jedoch in Salze überführt. die leicht wasserlöslich sind. Als Säuren kommen
sowohl anorganische Säuren, wie Salzsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure,
oder organische Säuren, wie Maleinsäure. Citronensäure, Buttersäure oder Methansulfonsäure. in Frage.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind wertvolle Arzneistoffe mit niedriger Toxizität und
ZNS-Aktivität. Sie sind wertvolle Analgetika. Hustenmittel und Sedativa. Die Ergebnisse pharmakologischer
Versuche mit Verbindungen der Erfindung und Pentazocin und Codein-phosphat an Mäusen
und Meerschweinchen sind in den Tabellen I bis III zusammengefaßt.
R,
Krüm- Heiz- Schwanz- Akute Bemcr-
niungs- platten- druck- Toxizität klingen
syndrom test test LD50.
(U (2* (3) mg/kg
(Maus.
i. ν.ι
i. ν.ι
NR, | R2 | -CH2 R., | CH3 | R, | 1,2 | 1,4 | 1,4 | 58,0 | |
R | R, | H | CH2CH=CH2 | OH | |||||
H | H | CH, | 1.2 | 1.2 | 1.4 | 60.0 | |||
H | CH2CH - C | OH | |||||||
H | 11 | 1.8 | 4,5 | 2.0 | 45.0 | ||||
H | CH2CH2(^ ^; | OH | 0.7 | 1.4 | 1.2 | 70.0 | |||
Il | 11 | H | CH, | OH | 1.8 | 1.5 | 2.0 | 55.0 | |
H | CH., | H | CH1CH = CH1 | OH | |||||
H | |||||||||
"ieal
sege-
»nikt igt
2) er er Ic-
Fortsetzung
R H
— ν κ;
19
- CH, - R,
Krüm- Heiz-
mungs- platten-
syndrom lest
(D (2)
CH3
Schwanz- Akute Bemer-
druck- Toxizitäi kungen
lest LD50,
(3) mg/kg
(Maus, i.v.I
H | CH3 | H | CH2CH | = C | CH3 | = CH2 | OH | 1,5 | 1,5 | 1,6 | 25,0 |
CH3O | CH, | H | CH3 | OH | 1.5 | 5,0 | 1.2 | 72.0 | |||
CH, O | CH3 | H | CH2CH | OH | 1,4 | 1,6 | 61.0 | ||||
(Fortsetzung) |
CH3O CH3 H CH3
H H
CH3
CH7CH = C
CH3
CH3
1,6 | U) | O) | Akute Γοχί/ität |
Bemer kungei |
|
OH | 1,6 1,4 |
2,2 | 1,8 | 45.0 | |
OH H |
2,0 5,0 |
1,5 1.5 |
30.0 45.0 |
trans For it |
|
1,0
1,5
1,4
65,0
CH7CH7
CH3O | CH3 | H | CH3 |
HO | CH3 | H | CH3 |
H | H | H | CH, |
CH
HO | CH3 | H | CH2CH3 |
CH3O | CH3 | H | CH2CH3 |
CH, O | CH3 | CH3 | CH2CH3 |
HO | CH3 | H | CH2CH =■■= C |
CH3
CH,
0,8
1,0
1,0
5,0
3,0
1,5
2,0
35,0
H | 0,8 | 2,0 | 120,0 |
H | 1,5 | 2,0 | 75,0 |
H | 2,5 | 0,6 | 20,0 |
120,0
H | 1,5 | 2,0 | 80,0 | trän |
H | 0,8 | 2,0 | 120,0 | F7ori |
H | 0,8 | 2,0 | 100,0 | |
40,0
Als Versuchstiere dienten männliche Mause des ddN-Stammes mit einem Körpergewicht von 20 \ I g. Die Versuche wurden hu
Temperatur von 24 t IC und einer relativen Feuchtigkeit von 65 t .1 Prozent durchgeführt.
Die Versuchsmethodik in den Versuchen (I), (2) und (3) ist veröffentlicht in:
II) R. Koster, M. Anderson und EJ. De Beer, Federation Proceedings, Bd. IX (1959), S.412.
(2l G. Woolfe und A. D. MacDonald. J Pharmacol. Exp. Therap. Bd. 80 (1944), S. 300.
131 Λ F. Green. P. A. Young und F.. 1. Godfrey, British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, Bd. ft (IVMl,
ForlNCt/iing
R R,
R,
21
r;
22
Akute Hciiiei-
Toxi/.ilal kuniien
CH1O CH,
CH2CH2
2.»
48,0
CYi,
Pcniazocin
CH1
CHXH7CH
CH,
1.?
40,0
1.0 1,0 1.0 25,0
I μ Die Versuche wurden Ki cm.
Als Versuchstiere dienten männliche Mause des ddN-Siai.imcs mit einem Korpertiewicht von 20
empcraliir vein 24 i I C und einer relativen Feuchtigkeit von fi5 i 3 Prozent durchgerührt.
Die Versuchsmelhodik in den Versuchen (!). !2! und (3| ist veröffentlicht in:
empcraliir vein 24 i I C und einer relativen Feuchtigkeit von fi5 i 3 Prozent durchgerührt.
Die Versuchsmelhodik in den Versuchen (!). !2! und (3| ist veröffentlicht in:
(Il R. Kostcr. M. Anderson und E. J. Dc Beer. Federation Proceedings. Bd. IS (H)Wl. S. 412.
(2) ti. Woolfe und Λ. D. MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Therap. Bd. SO (19441. S. 3(X).
|3| A. F. Green. P. A. Young und F.. I. tiodfre>. British Journal of Pharmacolog\ and Chemotherapy. Bd. 6
(2) ti. Woolfe und Λ. D. MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Therap. Bd. SO (19441. S. 3(X).
|3| A. F. Green. P. A. Young und F.. I. tiodfre>. British Journal of Pharmacolog\ and Chemotherapy. Bd. 6
Mechanische
Reizmethode' I
Reizmethode' I
FD511.
mu'ku
mu'ku
Chemische Rci/.mcthode")
R.
Wirkungs- EI)M).
verhältnis mg/kg zu Codeinphosphal
verhältnis-/u Codeinphvv.piul
N R, | H | CH2 R, | R, | 13.72 | 105.5 | 6,06 | 2 IS. X | |
R | R, R, | H | -CH3 | — OH | 4.42 | 326.9 | 1,64 | S(H). 7 |
CH1O | -CH, | H | CH3 | OH | 7.42 | 195.0 | 12,67 | 104,7 |
H | -CH, | H | -CH2-CH-CH, | — H | 9.21 | 157.1 | 6,58 | 20i .4 |
-H | _ η | H | -OH | 18.90 | 76.7 | 15,30 | 8 ή. 7 | |
— H | — H — | -CH2-CH=CH2 | OH | 14.47 | HX) | 13.26 | 100 | |
-H | - H — | 4.65 | 310.7 | 2,65 | 500.4 | |||
Codein-phosphat | ||||||||
Dih\ drocodein-phosphat | ||||||||
Ί Yersuchsmclhodik von H. K on zelt und E. R ο t h 11 n. Evperientia. Bd. HI I !9541. S. 472. modifiziert von Takagi et al. lourn.il
oi the Pharmaceutical Society of Japan, Bd. 80 11960). S 1497. Meerschweinchen wird Urethan in einer Dosis von 15 mg/kc subkutan
injiziert, den narkotisienen Tieren werden in die Trachea Schweinehaare eingebracht, um einen Reiz zu erzeugen
;) Versuchsmethodik von H. Friebel, C. Reichlc und A. V. Gravenitz, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Palhol, und
PharmakoU Bd. 224 (1955), S. 384, modifiziert von Ta k a g i et al., Journal of the Pharmaceutical Society οΓ Japan, B. 80 (I960). S. 1497
Die zu untersuchende Verbindung wird Meerschweinchen subkutan injiziert. 30 Minuten später werden die Meerschweinchen m einen
mit Schwefeldioxidgas gefüllten Exsikkator eingesetzt und darin 1 Minute belassen. Sodann werden die Meerschweinchen in einen anderen
Behälter verbrachC und das Auftreten und die Zahl der Hustenstöße werden registriert.
Verb - Testverbindungen der Erfindung Nr.
R R1 R3
-CH,-R,
Syndrom3)
H— H— -CH2CH = CH2
-OH 15,6
290
18,6
H —
H— H —
-CH7CH=C
-OH 14.5 310
21,4
lorlsct/uni:
24
Nr
R R, K
CH7 R,
Abxliiicn/- I.D. , 1 I:
Ν\ iuliii in 1I
Il
H
CU,
CH1
CH,
H 11
CH2CH2 f )
CH, CH2CH-CH2
CH2CH
OH 9.3
-OH 25.0
- OH 10.7
- OH 10.7
OH 11.7
230
360
360
IO
12Χ
24.7
14.4 23.6
HU)
CH,O CH, H- -CH3
10 | H | CH, | |
11 | H - | H | |
Ίΐι- | |||
ιΐ |
CH, -CH,
H -CH2CH=CH2
-OH 12.6
OH 12.4
OH 12.4
OH 10.1
OH
H
12
H H H-- CHXH = C
11.0
ι ■> >
17.5
370
310
310
230
154
230
230
330
29.4 25.0
22.S
14.0 18.4
18.9
14
16
H-
H --
H-
H-
H -
CH2CH2
CH1O- CH,- Η— -CH3
H H - H — -CH3
-CH,
21.9 | 176 | S.0 |
22.0 | 610 | 27.7 |
7.0 | 101 | 14.4 |
17.2
600
34.9
17 | |
18 | |
ii.il | |
:.ιη | 19 |
nd | |
97. | 20 |
ion | |
ren | 21 |
22
231)
242)
25
CH, 0 — CH,- H- -CH2CH,
CH3O- CH3- CH,- -CH2-CH,
CH1O- CH,- Η —
CH2CH2<
HO— CH3- Η— -CH3
HO- Η— Η— -CH3
HO— CH3- CH3- -CH3
HO— CH3- CH3- -CH3
HO-
CH3- Η— -CH2CH = C
2'-Hydroxy-2-methyl-5-p-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan
M R1. R, = ds.
2I R1. Ri = trans.
2I R1. Ri = trans.
3I + = !eichler Gewichtsverlust.
- = kein Gewichtsverlust.
- = kein Gewichtsverlust.
—Η
22.4
20.9
20.9
11.7
17,5
42,8
600
500
500
241
115 —
224
26.S 23.9
20.6
H | 4,2 | 75 — | 17,9 |
H | 11,8 | 140 — | 11,9 |
H | 6,3 | 52 — | 8,3 |
H | 3.6 | 61 — | 16.9 |
H | 3,2 | 54 — | 16,9 |
6.6
5,2
A. Versuchsmethodik
I)
1. Analgelische Wirkuni;: vgl. Federation
Proceeding, Bd. 18 (1959). S. 412
Proceeding, Bd. 18 (1959). S. 412
Die analgetische Wirkung wird an Gruppen von jeweils 20 männlichen Mäusen des dd-Slammes mit
einem Körpergewicht von 18 bis 22 g bestimmt.
Einer Kontrollgruppe wird 0.6prozentige Fssig-■äure
intraperitoneal in einer Dosis von ü.l ml IDg
«erabfolgt. 5 Minuten nach der Injektion wird die Zahl der Krümmungen während eines Zeitraumes
Von H) Minuten bestimmt.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden anderen Gruppen subcutan verabfolgt. 30 Minuten nach
der Injektion wird den Tieren 0.6prozentige Essigtiiure
in einer Dosis von 0,1 ml 10 g injiziert und wie Vorstehend beschrieben die Zahl der Krümmungen
bestimmt. Die Testverbindung wird als wirksam erachtet, wenn die Anzahl der Krümmungen um
mindestens 50% gesenkt werden kann. Die IiD5n-Werte
werden nach Li Ich field -Wilcoxon
berechnet.
2. Akute Toxizität
An Gruppen von jeweils 20 männlichen Mäusen des dd-Stammcs mit einem Körpergewicht von 18
bis 22 g werden die Testverbindungen subculan verabfolgt. Nach 3 Tagen wird die Anzahl der eingegangenen
Tiere festgestellt. Die LD50-Werte werden nach
L i t c h f i e 1 d - Wilcoxon berechnet.
3. Suchterzeugunn: vgl. Folia Pharmacolotiica
^Bd.^ (1958). S. 120
^Bd.^ (1958). S. 120
Die Testverbindungen werden zweimal täglich um 7.00 vormittags und um 7.00 abends in einer Dosis
von 20 mg kg Tag über einen Zeitraum von 4 Wochen an Gruppen von jeweils 15 männlichen Wistarratten
mit einem Körpergewicht von 120 bis 130 g subcutan dorsal verabfolgt. Unmittelbar danach werden die
Ratten gewogen. Einer Kontrollgruppe wird physiologische Kochsalzlösung in gleicher Weise injiziert.
Nach 4 Wochen wird den Ratten anstelle der Testverbindung physiologische Kochsalzlösung injiziert.
Ferner werden die allgemeinen Symptome und die Änderung des Körpergewichts beobachtet. Das Abstinenzsvndrom
zeigt sich in einer Abnahme des Körnergewichts.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können oral oder parenteral in t-orm ublicner Arznei-
mittel verabfolgt werden. /. B. als Tabletten, Kapseln. Suppositorien, flüssigen Präparaten. Injektionspräparaten
oder Pulvern.
In den Zeichnungen zeigt
Fig. 1 das lR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) von 4-Methyl-2,3.4.5-tetrahydro- 1.6-methano-1
H-4-benzazonin-7(6 H)-on.
Fig. 2 das 1R-Absorptionsspekiruni (Paste) von
1.4 - Dimethyl - 10 - methoxy - 2,3.4.5 - teirahydro-1.6-methano-l
H-4-benzazonin-7(6 ll)-on.
Fig. 3 das NMR-Spektrum (in CDCI,) von 4-Methyl-2,3,4,5-tetrahydi"o-1.6-methano-l H-4-benzazonin-7i6
H)-on,
Fig. 4 das NMR-Spektrum (in CDCl,) von
is 1.4 - Dimethyl - 10 - methoxy - 2.3.4.5 - leirahydro-1.6-methano-l
H-4-ben/azonin-7(6H)-on.
Fig. 5 das lR-Absorptionsspeklrum (Paste) von
4 - Benzyl - 2.3.4.5.6.7 - hexahydro - 1.6 - meihano-1 H-4-benzazonin,
ίο F i g. 6 das IR-Absorptionsspekirum (Paste) von
4 - (;■ -"Dimethallyl) - 1 - methyl - 10 - methoxy - 2.3.4.5.
6.7-hexahydro-1,6-met hano-1 H-4-benzazonin- 7- öl.
Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungeii
der allgemeinen Formel 1 a
25 g 4-(N- Methylaminoälhyl)- 3.4-dihydronaphthalin-l(2H)-on-hydrochlorid
werden in 400 ml Nk-
;,o thanol gelöst und mit 17 g 37prozentiger wäl>rii:c:·
Formaldehydlösung versetzt. Das Gemisch w ;d 48 Stunden bei 40'C stehengelassen. Sodann wird
das Methanol abdestilliert, der Rückstand mit Natronlauge
alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter
vermindertem Druck destilliert. Die bei 130 bi> 137 C 1.7 Torr siedende Fraktion wird aufgefangen
Ausbeute 13 g 4-Methyl-2.3A5-tetrahydro-l.6-methano-1 H-4-benzazonin-7(6 H)-on als gelbes öl. Das
Picrat schmilzt bei 176 bis 178 C unter Zersetzung.
Beispiele 2 bis 8
Die in Tabelle IV aufgeführten Ausgangsverbindungen werden gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Die
Siedepunkte bzw. Schmelzpunkte der erhaltenen Zwischen verbindungen sind ebenfalls in Tabelle IV
anueueben.
Ausgangsverbindung
Produkt
Kp. oder F.
Kp. 160—165 C/
0,85 Torr,
0,85 Torr,
F. 69—710C Picrat,
F. 207—209" C (Zers.)
F. 207—209" C (Zers.)
N-CH,
27
on i/-
CH1O
H5C2
H, C
=
CH3O i
H,C,
y r-o
\ CIV
x N -CH1
H3C—τλ
28
Fortsetzung | Ausgangsverbindung | Produkt | / ι N |
O
\ |
Kp. oder I- / ( |
Beispiel |
CH3O -|
CH3 / |
CH3O
CH3 |
\ CHv | X | Kp. 170 180 ( (Badteniperatur 0,7 Torr |
< | \ N | CH3 | |||
γ v. | O | ||||
CH3O j H5C2- |
CH1O
H5C2 |
\ |
Kp. 165 170 (
0,7 Torr. F. 82 84 C |
||
4 | / |
\ /
'■· -N- |
/ CH3 |
||
\ | |||||
x)-° | |||||
I
CH, |
|||||
^- NHCH3 | |||||
FlCl | |||||
7X
XX0 |
|||||
^ NHCH1 | |||||
HCi | |||||
Kp. 175 185 (Badtemperatu 0.2 Torr
Kp. 130 140 i,5 Torr
— N-CH3
N-CH3
Kp. 154 156 ( (Ra Hi fm rv-M tin
1 Torr
Kp. 143—146 0,5 Torr
•f
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel 1 b
der allgemeinen Formel 1 b
Eine Lösung von 2 g 4-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,6-methano-l
H-4-benzazonin-7(6H)-on in 10ml Methanol wird innerhalb 30 Minuten in eine Lösung
von 1 g Natriumborhydrid in 15 ml Methanol eingetropft. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt und anschließend 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Methanol
abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft
und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 1,6g 4-Methyl-2,3.4,
7 hhvdro -1,6 - mcthano - 1 H - 4 - benzazon.n-
seSung Das Hydrochlorid schm.lzt be. 238 bis
242,50C.
Beispiele 10 bis 14
Gemäß Beispiel 9 werden die in Tabelle V aufmhrtpn
Auseangsverbindungen mit den aufgcfuhr-
SiKSkÄittdn reduziert. Die Produkte.il,.
Schmelz- und Siedepunkte sind ebenfalls ,n Tabelle V
angegeben.
Bei- Ausgangsverbindung
spiel
spiel
Rcduk- Produkt
tions-
mittcl
LiAlH4
LiAlH4
NaBH
NaBH
NaBH4 OH
V= O
N --CH,
OH
Kp oder lr
F. 145 147 C
Hydrochlorid,
F.205- 2I0C
(Zers.)
Hydrochlorid,
F.205- 2I0C
(Zers.)
Bemerkungen
Kp. 200 215 C
(Badtemperatur)/
2 Torr
(Badtemperatur)/
2 Torr
Hydrochlorid Hydrochlorid
(trans-Form), (cis-Form).
F. 190- 200"C hygroskopisch (Zers.)
F. 102—10511C,
Hydrochlorid.
F. 219 220"C
Hydrochlorid.
F. 219 220"C
Kp. 160 170 C
(Badtemperatur)/
0.5 Torr
(Badtemperatur)/
0.5 Torr
Hydrochlorid Hydrochlorid
(trans-Form) (cis-Form)
F. 205- 210' C hygroskopisch
(Zers.)
Kp. 134 143 C
0.5 Torr
0.5 Torr
CH3/
N ClI, CH3
N ClI, CH3
NCH3
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel Ic
der allgemeinen Formel Ic
Bei spie1 15
60 g 57prozentige JodwasserstofTsäure, 4,5 ε roter
Phosphor, 18 ml Wasser und 25 g Eisessig werden zu 20 g 1,4 - Dimethyl -10 - methoxy - 2,3,4,5,6,7 - hexahydro
-1,6 - methano -1 H - 4 - benzazonin - 7 - öl gegeben,
und das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt
und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in wenig
Wasser gelöst und mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 7,8 g !,^Dimethyl-lO-hydroxy-^^öJ-hexahy
d ro -1,6-methano-1 H-4-benzazonin. Die Kristalle
werden in Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit Bromwasserstoffsäure versetzt. Sodann wird das Gemisch
mit Aktivkohle geklärt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit Äther versetzt.
Hierbei fällt das Hydrobromid in weißen Krinallen aus. F. 207 bis 210C.
Beispiel 16
70 g 57prozcntige Bromwasserstoffsäure. 5.5 g roter Phosphor und 18 ml Wasser werden zu 17 g F,4-Di-
Ii
methyl - 2,3,4,5,6,7 - hexahydro - 1,6 - methano - 1 H-4-benzazonin-7-ol
gegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das
Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft,
der Rückstand mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet
und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
Ausbeute 8 g l^Dimethyl^AS.oJ-hexahydro-1,6-methano-l
H-4-benzazonin vom Siedepunkt 160 bis 1700C (Badtemperatur)/3 Torr in Form eines
farblosen Öls. Die Verbindung wird in das Hydrochlorid überführt und aus Isopropano! umkristallisiert.
F. 225 bis 23O°C.
Beispiele 17 bis 19
Gemäß Beispiel 15 wird aus den in Tabelle Vl aufgeführten
Ausgangsverbindungen die Hydroxylgruppe in der 7-Stellung mit den in der Tabelle angegebenen
Verbindungen abgespalten. Die Produkte, ihre Siede- und Schmelzpunkte sind ebenfalls in Tabelle Vl angegeben.
Beispiel Ausganiisverbindung
Reagcnlien Produkt
Jodwasserstoffsäure,
„„ roter Phosphor.
UH Wasser
Kp. oder V.
Kp. 93 97 C
0,7 Torr.
Hydrochlorid.
F. 152- 154 C.
Hydrobromid.
F.'249 254 C
0,7 Torr.
Hydrochlorid.
F. 152- 154 C.
Hydrobromid.
F.'249 254 C
Bemerkungen
-N-CH,
CH1O
CH,-
x N-CH,
Jodwasserstoff- .. „ y/*\
säure. HU ! ||
roter Phosphor, \v
Eisessig.
Wasser
Wasser
CH,-A Λ
—N-CH,
CH,-^
Jodwasserstoffsäure.
V'X«. roter Phosphor.
T '" υΗ Eisessig.
Wasser
Wasser
CHj 4
V \
CH,
N CH,
Hydrobromid cis-Form.
(trans-Form). hygro-F. 187 192 C skopisch
(trans-Form). hygro-F. 187 192 C skopisch
Hydrobromid, cis-Form,
(trans-Form), hygro-F. 187 192 C skopisch
(trans-Form), hygro-F. 187 192 C skopisch
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel Id: Methode 4-I(;0
der allgemeinen Formel Id: Methode 4-I(;0
1.87 g 2.3.4.5.6.7 - Hexahydro - 1,6 - methano-I H - 4 - benzazonin. 1,25 g Natriumbicarbonat und
1.33 g Allylbromid werden in 30 ml Methanol gelost,
und das Gemisch wird > Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml lOprozentitier
Salzsäure gelöst. Die salzsäure Lösung wird
einmal mit 5 ml Benzol gewaschen und die wiiUrige
609 541/454
Schicht mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft
und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 2 g eines farblosen Öls als Fraktion
vom Siedebereich" 110 bis 1200C (Badtemperatur)/
0,7 Torr. Das Produkt wird in 15 ml Äther gelöst und in die Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet.
Es bildet sich eine weiße Fällung, die abfiltriert und getrocknet wird. Das erhaltene+-Allyl-^AS.oJ-hexahydro
-1.6 - methan ο -1H - benzazonin - hydrochlorid ι ο
wird aus Isopropanol umkristallisiert. Das weiße Kristallpulver schmilzt bei 212^ bis 214,5° C.
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I d; Methode 4-1 (b) ι s
1.9 g 2.3.4.5.6,7 - Hexahydro - 1,6 - methano - i H-4-benzozonin
werden in 20 ml Benzol gelöst und mit 1,5 g Triäthylamin versetzt. Sodann werden unter
Eiskühlung und Rühren 1 g Acetylchlorid eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 20 ml kalte lOprozentige Salzsäure zugegeben.
Das Gemisch wird gerührt und die Benzollösung •bgetrennt. Die Benzollösung wird einmal mit 10 ml
5nrozentiger wäßriger Ammoniaklösung gewaschen, getrocknet und nitriert. Das Filtrat wird eingedampft,
der Rückstand in 20 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit 0 7 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und
das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einigen
ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt eingedimpft
Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 1,3 g einer Fraktion vom
Siedebereich 100 bis 1200C (Badtemperatur) 0,8 Torr als farbloses Öl. Das Produkt wird in 3 ml einer mit
Chlorwasserstoff gesättigten Lösung von Isopropanol gelöst und die Lösung wird mit Eis abgekühlt. Das
auskristallisierte 4 - Äthyl - 2,3,4 5,6 7 - hexahydro-I o-methano-lH^-benzazomn-hydrochlond wird
abfiltriert und getrocknet. Die weißen Kristalle schmelzen bei 237 bis 239° C.
Beispiele 22 bis 32
Gemäß Beispiel 20 und 21 und nach dem in der Beschreibung geschilderten Verfahren 4-1 Methode (a).
(b) und (c) werden die in Tabelle VIl aufgeführten Auseangsverbindungen umgesetzt. Die Produkte, ihre
Schme'.z- oder Siedepunkte sind ebenfalls in Tabelle VII angegeben.
Beispiel Ausgangsverbindung Alkylhalogenid, Säure- Produkt
halogenid oder Aldehyd
Kp. oder F. Bemerkungen
CH,O
CH,- -K
BKTH2CH-CH2
CH3O -i-
— NH
x — NCHXH = CH,
CICH2
Kp. 155-175 C Mclhodelai
(Badtemperatur)/
1 Tcrr
F. 185 191 C Methode (a|
NH
CHX) -ij ■■
Ϋ j
CH,--^ ι
OCH2 -<
F. 115— I25"C Methode (al
NH
NCH,
BrCH,CH C
CH,
CH3
CU,
Kp. 140 150C Methode Ui
(Badtcmpcraturl
0,7 Torr
Hydrochlorid
F. 182 188°C
NH
NCHXH C
Tabelle VII (Fortsetzung)
36
■zo
i^ispiel Ausgangsverbindung Alkylhalogenid, Säure- Reduk- Produkt
halogenid oder Aldehyd tionsmiltel Kp. oder F. Bemerkungen
Hydrochlorid, Methode (b) F.235—240 C
F. 88 98 C Methode (b)
Hydrochlorid Methode Ih| (trans-Form I.
F. 172 177 C
F. 172 177 C
Hydrochlorid. Methode (b) 1· 145 150 C
Kp. 165 175 C Methode (el (Badtemperatur)
0,7 Torr
0,7 Torr
Hydrochlorid. Methode (b) F. 190 195 C
Hydrochlorid Methode (b)
(trans-Form),
F. 173 178 C
- Y
NCH2CH2 <f
Methode (hl
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Id; Methode 4-11
300 mg 4 - Phenäthyl - 2,3,4,5 - tetrahydro -1,6 - meihnno-1
H-4-bcnzazonin-7(6H)-on werden zunächst
mit 30 ml Äthanol und 3 Tropfen Salzsäure und anschließend mit 0,4 g 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff
versetzt. Das Gemisch wird auf etwa 700C erwärmt und 6 Stunden in Wasserstoffatmosphäre
unter Schütteln hydriert. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft
Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, die Lo-
sung mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt
wird über Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
Ausbeute 0,2 g 4- Phenäthyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1.6-mcthano-1
H-4-benzazonin als farbloses öl vom Siedebereich 180 bis IW C (Badtemperatur)/
1 Torr. Das Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert; F. 235 bis 240'C.
Beispiele 34 und 35
Gemäß Beispiel 33 werden die in Tabelle VIII aufgeführten
Ausgangsverbindungen in Gegenwart der aufgeführten Katalysatoren hydriert. Die Produkte
und ihre Schmelz- bzw. Siedepunkte sind ebenfalls in Tabelle VIII angegeben.
Beispiel Ausgangsverbindung
Katalysator, Lösungsmittel
Produkt
Kp. oder I-.
CH, O
-- O
CH3-
/
-NCH2CH2
-NCH2CH2
Pd-auf- r
Kohlenstoff -iU
(5% Pd), Eisessig, 75%ige Perchlorsäure
Pd-auf-
Kohlenstoff
(5% Pd).
Äthanol.
35%ige
Salzsäure
NCH2CH3
F. SS 9S C
Kp. 160 bis ISO C (Baiilemperaturl'
NCH2CH,
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der aiigemeinen Formel E; Methode 5-1 (a)
der aiigemeinen Formel E; Methode 5-1 (a)
Bei
36
spiel
1 g 2.3.4,5.6.7-Hexahydro-l,6-methano-l H-4-benzazonin-7-ol
und 0,625 g Natriumbicarbonat werden mit 20 ml Methanol versetzt, und das Gemisch wird
unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden langsam 0.72 g Allylbromid eingetropft, und das Reaktionsgemisch
wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und
das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert.
Ausbeute 0,95 g 4 - Allyl - 2,3.4,5,6.7 - hcxahydro-1,6-methano-l
H-4-benzazonin-7-ol in Form weißer Kristalle von F. 98 bis 100cC. Die Verbindung wird
in das Hydrochlorid überführt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. Das wasserlösliche Hydrochlorid
schmilzt bei 194 bis 198° C.
Beispiele 37 bis 43
Gemäß Beispiel 36, Methode 5-1 (a) werden die in Tabelle IX aufgeführten Ausgangsverbindungen umgesetzt.
Die Produkte und ihre Schmelz- und Siedepunkte sind in Tabelle IX ebenfalls aufgeführt.
Produkt
Kp. oder F. Bemerkungen
OH
BrCHXH=CH2
OH
ErCH2CH=CH,
OH
OH
CH3 ,/
-NCH2CH=CH2
(Badtemperattir)/
1 Torr
Fortsct/.iinu
jfcr
te
in
te
in
Beispiel AusgaiiusNeihiniluni: Alkyl halogen id
41
CH1
CH,O -Ί
CH,
OH
NH
': OH
NH
BrCIKCH C
i'U,
CU,
BrCH1CH- C
CH1
CU,
CiCH, -; l'riidukt
OH
NCH1CH
OH
CH,
CH,
1CH--- C
OH
OH
CH1
CH,
Kp.oder I . Bemerkungen
1 LU I .Vi C Melh..:.iai
K 1 S5 |Sf>
C Methode la)
1·'. 72 75 C Methode (al
■ NH
CH3O -|: | j | "'Υ-OH | |
\ | \ | ||
)- | cn,—Λ. | ||
χ | -HN | ||
d | |||
)1 |
4?
--OH
ClCH2CH-C
CH,
CH,
---NH
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel E: Methode 5-Kb)
der allgemeinen Formel E: Methode 5-Kb)
1 e 2 3 4,5.6,7-Hexahydro-l,6-methano-lH-4-ben7-azoiün-7-oi
und 2 g Triäthylamin werden mit 20 ml wasserfreiem Toluol versetzt, und das Gemisch wird
innerhalb 30 Minuten unter Eiskühlung und Ruhren tropfenweise mit Ig Phenylacetylchlond versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das flussige
r.oaktionsgemisch zweimal mit 50 ml Eiswasser,
zweimal mit 5OmI 3prozentiger Salzsäure ur.u einmal
mit 15prozentiger Natronlauge gewaschen. Die Toluolschicht wird über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml wasserfreiem Äther gelost
und zusammen mit 0,15 g Lithiumalummiumhydnd 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, überschussiges
NCH1 | CH3 | F. !52 i5?'C | M et ho | dc (a) | |
"ν | ν- OH | ||||
/''Νν· \ \ |
NcH2^O | Kp. 140- -Idf) C (Badtemperaturl OTorr |
Metho | de (al | |
ί 1 | N-OH | ||||
NCH1CH = C | |||||
CH3
so Lithiumalumiriiumhydrid wird mil Älhylacelat zersetzt,
sodann werden 40 ml gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung zugegeben, und das Gemisch wire
durchgeschüttelt. Die Ätherschicht wird abgetrenm und eingedampft. Der Rückstand wird mit Bromwasserstoffsäure
in das Hydrobromid überführt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. Ausbeute 0,8 %
4 - Phenäthyl - 2,3,4,5,6,7 - hexahydro - 1.6 - methano-1 H - benzazonin - 7 - öl - hydrobromid in Form vor
weißen Kristallen vom F. 203 bis 205 C (Zers.). Das Hydrobromid ist wasserlöslich.
Gemäß Beispiel 44. Methode 5-1 (b). wird die in Tabelle X angegebene Ausgangsverbindung umgesetzt.
Das Produkt und sein Schmelz- und Siedepunkt sind ebenfalls in Tabelle X angegeben.
609 541/454
Al
Beispiel Ausgangsverhindun)! Säurelialogenid Reduk- Produkt
tionsmillel
CH1O-,
CH.,--
CICOCH.
1 OH
1.,AlH4 c.
H1O-: Y Y-OH
Kp. oder F
I-". 12.1 126 C Methode (h|
NH
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel E; Methode 5-11 (a)
der allgemeinen Formel E; Methode 5-11 (a)
1 g 2.3.4.5.-Tetrahydro- 1,6-methano-1 H-4-benzazonin-7(6H)-on
und 0,63 g Natriumcarbonat werden mit 20 ml Äthanol versetzt und unter Rückfluß erhitzt.
Sodann werden langsam 0,72 g Allylbromid eingetropft, und das Reaktionsgemisch wird weitere 5 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst, mit Eiswasser abgekühlt und langsam mit 0.15 g Natriumborhydrid
unter Rühren versetzt. Sodann wird das Gemisch noch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Hierauf wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand mit 15 ml Wasser versetzt und
kräftig durchgeschüttelt. Danach wird das Gemisch mit Äther extrahiert und derÄtherextrakt eingedampft.
Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute 0,9 g 4-Allyl-2,3,4,5.6.7-hexahydro-1.6-methano-1
H-4-benzazonin-7-ol in Form von weißen Kristallen vom F. 98 bis 100'C. Das Produkt wird
mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt,
das aus Isopropanol umkristallisiert wird: F. 194 bis 198 C.
NCH1CII, -( Y
20 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Die Lösung wird innerhalb 30 Minuten unter Eiskühlung und Rühren
tropfenweise mit 1 g Phenylacetylchforid versetzt. Nach beendeter Zugabc wird das Gemisch eine
weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zweimal mit 50 mi Wasser
gewaschen. Die Toluollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter
vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und die Lösung
zusammen mit 0,3 g Lithiumaluminiumhydnd " Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird übur^hüssiges
Lithiumaluminiumhydnd mit einigen ! rupfen Äthylacetat zersetzt. Nach Zugabe von "5Om! ;v»ättigter
wäßriger Natriumsulfatlösung wird das Gemisch kräftig durchgeschüttelt. Die erhaltene !..oiling
wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem
Druck destilliert. Ausbeute 0,9 g 4-Phenäthy!-2.3.4,
5,6.7 - hexahydro -1,6 - methano -1 H - 4 - ben/a/onin-7-ol
vom Siedepunkt 148 bis 152"C (Badtempera tür)
1 Torr. Das Produkt ist ein hellgelbes öl. E'- wird
mit Bromwasserstoff in das Hydrobromid überführt. das nach dem Umkristallisieren bei 203 bis 205 C
unter Zersetzung schmilzt.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel E; Methode 5-II(b)
der allgemeinen Formel E; Methode 5-II(b)
1 g 2.3.4,5-Tetrahydro- 1,6-methano-1 H-4-benzazonin-7-(6H)-on
und 2 g Triäthylamin werden in
eispiele 48 bis 53
Gemäß Beispiel 46 oder 47. Methode (a) oder (b). werden die in Tabelle XI aufgeführten Ausüangsverbindungen
umgesetzt.
Beispiel Ausgangsverbindung Alkylhalogenid oder Reduk- Produkt
Säurehalogenid tionsmittel
Kp. oder F.
Bemerkungen
BrCHXH = CH2
NaBH1
F. 117—120 C Methode (a)
NaBH4
CH3 /
v NH
v NH
NCH2CH = CH,
V OH
γ\
\ CH3/
X—NCHXH = CH2
X—NCHXH = CH2
Kp. 170-180 C Methode (a)
(Badlemperatur)/
1 Torr
Fortsetzung
43
44
d η t.
Beispiel Ausganfisverbindung Alkylhaloyenid oder Reduk- Produkt
Säurehali)|>enid tionsmiltel
BrCH2CH CH2
LiAIII4
CH1O
BrCHXH C
CU., NaBH1,
CH,
CH1C
NH
\ — NH
Kp. oder !■ Bemerkungen
!■'. 124 125 C Methode lai
NCH2CH ClU
Kp. 140 160 C Methode (al
(Badtcmperaiurl
I Torr
CH1
CH3
CH3 NaBH4
CH3
CH1O
K. 155 15h C Methode Ui
OH
CH3
NCH1CIl-C
CH3
ClCOCH, —
LlAIH4
CH3O
CH3
I-. 123 126 C Methode Ibi
- NH
OH
- NCHXH,
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel G
methyianiün durch Dampfdeslinalion abgetrennt. So
40 dann wird das Reaktionsgemisch mit Naironiaugi
alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert, in dei Ätherextrakt wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet E
Eine Lösung von 0,8 g Natriumhydroxid in 40 ml bildet sich eine weiße Fällung von 10-Methoxy
Methanol wird zu einer Lösung von 4,3 g Trimethyl- lAn-trimethyl-^AS^^-hexahydro- 1.6-methano
phenylammoniumbromid und 20 ml Methanol ge- 45 1 H-4-benzazonin-hydrochlorid. Die Fällung wird ab
geben. Das Gemisch wird stehengelassen. Die gebil- filtriert und getrocknet. Ausbeute 2 g. Nach Umkri
deten Kristalle werden abfiltriert, und das Filtrat stallisation aus einem Gemisch von Isopropanol um
wird mit 2,7 g lO-Hydroxy-lA^-trimethyl^SAS, Äther werden 0,8 g des Hydrochlorids der trans
6.7-hexahydro-l,6-methano-lH-4-benzazonin ver- !,12-Dimethylverbindung vom F. 185 bis 190 (
setzt. Das Gemisch wird auf einem Wasserbad erhitzt 50 erhalten,
und das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird
1 Stunde in einem Ölbad auf 100 bis 120° C erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Gemäß Beispiel 54 werden die in Tabelle XII aul
und das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird
1 Stunde in einem Ölbad auf 100 bis 120° C erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Gemäß Beispiel 54 werden die in Tabelle XII aul
100 ml Essigsäure versetzt und das gebildete Di- geFdhrien Ausgangsverbindungen umgesetzt.
B e i s η i e 1 e 55 und
55
Ausgangsverbindung
HO
Methyiierungsmittel CH2N2
Produkt
Kp. oder F.
CH3O
N-CH,
Hydrochlorid. F. 215—220cC
Fortsetzung
Liu
Ausgangsverbindung MethylierungEniittcl
Produkt
K p. oder F.
HO
(CHj)3N+Cl
Hydrochlorid.
F. 205—210 C
F. 205—210 C
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel H
Beispiele 57 bis 60
Die in Tabelle XIIl aufgeführte Ausgangsverbindung wird mit 47prozentiger Bromwassersloffsäure
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, sodann abgekühlt
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird in isopropanol gelöst und mit einer großen Menge Äther versetzt. Das erhaltene Gemisch
wird zur Kristallisation einige Zeit bei Raumtemperatur stehengelassen. Die weißen Kristalle des 4-(n-Butyl)
-10 - hydroxy - 1 - methyl - 2,3,4,5,6.7 - hexahvdro-1,6-rnethano-l
H-4-benzazonin-hydrobromids werden abfiltriert. Ausbeute 1,2 g vom F. 157 bis 15S C.
Beispiel Atisgangsverbindung
" CH.O-,Λ
Η,·Λ'\
Säure Produkt
HBr
HO r
U1C
U1C
Kp. oder K Bemerkungen
Hydro bromid.
F.I92 195 C
F.I92 195 C
-NC2H,
CH1O-,
H1C
H1C
CH.,/
— N-CH2-CH,-<
— N-CH2-CH,-<
CH.,O τ-,''"
H1C ■'. A
CH,
-ν -cn,
CH1O-- >.
HBr
HBr
HBr
HO - N - C2H,
H3C λ
T \. CH1 |
|
-NCH2-CH | |
HO -τ | ji |
H3C-- |
i X
J \ |
CH3 / | |
'■■-—N----CH., |
HO -Hydrobromid cis-I orm.
(trans-Form). hygroski'piM.'h F.175 185 C
(trans-Form). hygroski'piM.'h F.175 185 C
Hydrobromid cis-l'oini
(trans-Form), hygnnkopisch
(trans-Form), hygnnkopisch
F. 187 192 C
Hydrobrumid,
!•.'207 210 C
!•.'207 210 C
HjC
N CH,
N CWx
\ erfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel '
Beispiel ft I
30 g 4-Methyl-2.3.4.5-tetrahydro- 1.6- methano-1
ll-4-hen/a/onin-7(6H)-on werden in einem Gemisch
aus 300 ml Äthanol und 3 ml Salzsäure gelöst. Sodann werden 50 g 5pro/entigcs Palladium-auf-Kohlenstoff
eingetragen, das Gemisch wird auf etwa 60 C erwärmt und in Wasserstoffatmosphare 6 Stunden bei
Normaldruck unter Schütteln hydriert. Nach dem Abkühlen
wird das Reaktionsgemisch filtriert und das FiI-
47
trat eineedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser eelöst, die wäßrige Lösung mit wäßriger Ammoniaklösung
alkalisch gemacht uad mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet
eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 20 g 4-Methyl-
~> 3.4,5.6,7-hexahydro-l,6-methano-l H-4-benzazonin
vom Siedepunkt 93 bis 97° C 0,7 Torr als farbloses 48
öl erhalten. Das öl wird mit Chlorwasserstoff in Hydrochlorid überführt, das aus lsopropanol un
stallisiert wird; F. 252,5 bis 254° C. Das Hydrobre schmilzt bei 240 bis 250° C.
Beispiele 62 bis 64
Gemäß Beispiel 61 werden die in Tabelle XlV geführten Ausgaugsverbindungen umgesetzt.
Beispiel Ausgangsverbindung
CH3
^—N-CH,
Reduktionsmittel Produkt
Eisessig,
75%ige Perchlorsäure.
Pd-auf-Kohlensioff (5% Pd)
Eisessig.
75%ige Perchlorsäure,
Pd-auf-Kohlenstoff (5% Pd)
Eisessig,
75%ige Perchlorsäure,
Pd-auf-Kohlenstoff (5% Pd)
N-CH3
Kp. oder F.
Kp. 180—200 C (Badtemperatur 4 Torr;
Hydrochlorid. F."205-210 C
Hydrochlorid. F."205-210 C
Kp. 170 180 ι (Badtemperatui
2 Torr:
Hydrochlorid (trans-Form). F. 185- 190 C
Hydrochlorid (trans-Form). F. 185- 190 C
Kp. 160-170 (Badtemperatu
3 Torr:
Hydrochlorid, F. 225—230'C
Hydrochlorid, F. 225—230'C
Hierzu 6 Blatt Zeichnungen
Claims (2)
- 'fPatentansprüche:
- 2. Arzneimittel mit ZNS-Wirkung, enthallend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.1. 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-l,6-methano-l H-4-benzazonin-Derivate der allgemeinen Formel I ^ Erfindung beuim den in den Ansprüchen gckennzeichneten Gegenstand.Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I eingeseUten Ausgangsverbindungen Essen sich nach den in J. Org. Chem., Bd. 25 (1960). S 1386 J. Med. Chem., Bd. 13, Nr. 4 (1970), S. 631. und Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Bd. 21. Nr 5 (1973), S. 1060 beschriebenen Verfahren herstellen. Beispielsweise können die Ausgangsverbin-,. düngen zur Herstellung der Zwischenverbindungenin der R ein Wasserstofiatom, eine Hydroxyl- ' der allgemeinen Formel I^ oder Methoxygruppe, Rj ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die GruppierungN-CH1-R3
Applications Claiming Priority (14)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP5145873 | 1973-05-08 | ||
JP5146173 | 1973-05-08 | ||
JP5145873A JPS49134690A (de) | 1973-05-08 | 1973-05-08 | |
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JP768374A JPS50101372A (de) | 1974-01-16 | 1974-01-16 | |
JP49015281A JPS50106985A (de) | 1973-05-08 | 1974-02-05 | |
JP1528174 | 1974-02-05 | ||
JP1528274 | 1974-02-05 | ||
JP1528274A JPS5921866B2 (ja) | 1974-02-05 | 1974-02-05 | 4−ベンズアゾニン系化合物の製法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2422309A1 DE2422309A1 (de) | 1974-11-21 |
DE2422309B2 true DE2422309B2 (de) | 1976-10-07 |
DE2422309C3 DE2422309C3 (de) | 1977-05-18 |
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3630539A1 (de) * | 1986-09-08 | 1988-03-10 | Madaus & Co Dr | Derivate von 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxazonin (bzw. -1,4-benzoxazonin), verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindung enthalten |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3630539A1 (de) * | 1986-09-08 | 1988-03-10 | Madaus & Co Dr | Derivate von 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxazonin (bzw. -1,4-benzoxazonin), verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindung enthalten |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH608793A5 (en) | 1979-01-31 |
SE8200673L (sv) | 1982-02-05 |
SE442111B (sv) | 1985-12-02 |
DE2422309A1 (de) | 1974-11-21 |
NO741651L (no) | 1974-11-11 |
FR2228492B1 (de) | 1978-07-21 |
FR2228492A1 (de) | 1974-12-06 |
SE7708175L (sv) | 1977-07-14 |
NL171806B (nl) | 1982-12-16 |
NO142909C (no) | 1980-11-12 |
JPS50106985A (de) | 1975-08-22 |
BE814733A (fr) | 1974-09-02 |
NO142909B (no) | 1980-08-04 |
GB1443311A (en) | 1976-07-21 |
NL171806C (nl) | 1983-05-16 |
SE409033B (sv) | 1979-07-23 |
DK142578A (da) | 1978-03-30 |
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NL7406183A (de) | 1974-11-12 |
IT1056734B (it) | 1982-02-20 |
CH616156A5 (de) | 1980-03-14 |
US4008219A (en) | 1977-02-15 |
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