DE2418127A1 - C22-alkyl-derivate des alpha- und beta-methyldigoxins und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Description

• C22-Alkyl-Derivate des a- und ß-Methyldigoxins und Verfahren zur Herstellung derselben Gegenstand der Erfindung sind neue Alkylderivate des .a- und ß-Methyldigoxin der Formel I in der R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet und jeweils einer der Reste R2 und R3 eine Methylgruppe, der andere ein Wasserstoffatom darstellt, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel 1. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung cardioaktiver Arzneimittel.
• Die neuen Verbindungen besitzen eine positiv inotrope Herz-Wirkung bei einer im Vergleich zu ihren Ausgangssubstanzen verringerten Cardiotoxizität und werden besser resorbiert als die bekannten an C22 substituierten Derivate des Digoxins.
• Die erfindungsgemäßen Digoxin-Derivate sind deshalb besonders geeignet für die orale Therapie der Herzinsuffizienz.
• Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man entweder in an sich bekannter Weise a- bzw. ß-Methyldigoxin C22-alkyliert, oder ein C22-Alkyldigoxin O-methyliert, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II in welcher R1, RS, R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R eine niedere Alkyl-4 gruppe darstellt, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der frelen Hydroxylgruppen der Dgitoxose-Reste cyclisiert.
• Die niederen Alkylgruppen haben 1-3 Kohlenstoffatome; bevorzugt sind die Methyl- bzw. Äthylgruppen.
• Zur C22-Alkylierung wird vorzugsweise in Dimethylformamid gelöstes a- bzw. ß-Methyldigoxin mit einem Alkyljodid in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt. Die Isolierung der gewünschten Produkte erfolgt dann durch Filtration des Reaktionsgemisches über Aluminiumoxid, anschließende multiplikative Verteilung und Kristallisation.
• Die 0-Methylierung von C22-Alkyldigoxinen erfolgt durch Umsetzung mit üblichen 0-Methylìerungsmitteln wie Methylhalogeniden, Dimethylsulfat oder Diazomethan, wobei vorzugsweise die im DBP 1.643.665 und DBP 1.961.034 beschriebenen Verfahrensbedingungen angewandt werden.
• Die Cyclisierung der Verbindungen II erfolgt in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalialkoholats, Alkalihydroxids, Alkalicarbonats, Alkaliamids oder Alkalihydrids, zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Dimethylglykolätherbei Temperaturen zwischen 400 und +500C, vorzugsweise bei 0-200C.
• Als intermediäre Schutz gruppen kommen die für Hydroxylgruppen üblichen Schutzreste, bevorzugt Acyl-, Benzyl-, Carbobenzoxy-, Trimethylsilyl-, Tetrahydropyranyl- oder Phosphonoacylreste, infrage. Die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt in üblicher Weise durch alkalische oder saure Hydrolyse bzw.
• mittels katalytischer Hydrierung.
• Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Als Inåektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur An-Wendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsinittel, Lösungsverrllittler und Puffer enthalt.
• Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citræt-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendianiin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung; Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hoch-disperse Kieselsäuren, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Nagnesuf!0-stearat, tierische und pflanzliche Pette, feste hochmolekulate Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale Appliktion geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und - Süßstoffe enthalten.
• In den nachstehenden Beispielen sind die Substanzen und Verfahren zur Herstellung näher erläutert.
• Beispiel 1 C22-Nethyl-j3-methyldioxin 2,4 g ß-Methyldigoxin, in 24 ml Dimethylformamid (wasserfrei) geloest, werden mit 0,84 ml Methyljodid versetzt. Unter Ruehren bei Raumtemperatur werden 252 mg Natriumhydrid (50 % Suspension in Oel) innerhalb 15 Min. portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 5 Min. geruehrt, mit 100 ml Chloroform verduennt, ueber Aluminiumoxid filtriert, mit Chloroform-Methanol(l:l)nachgewascher, und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt kommt zur multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser (3:1:2:2)-Aus der waessrigen Phase erhaelt man nach Aussohuetteln mit Chloroform, Einengen im Vakuum und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Aether 1B28 g C22-Methyl-ß-methyldigoxin.
• Schmelzpunkt: 222 - 2250C.
• NMR-Spektrum (DDMSO-CD3COOD 3:1): & = 1,76 ppm (s, CH an C22).
• Beispiel 2 C22-Aethyl-ß-methyldioxin -2,4-g p-Methyldigoxin, in 24 ml Dimethylformamid (wasserfrei) geloest, werden mit 0,84 ml Aethyljodid und 252 mg Natriumhydrid (50 % Suspension in Oel) wie unter Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation des Chloroformextraktes der waessrigen Phase der multiplikativen Verteilung aus Chloroform-Methanol-Aether erhaelt man 1,2 g C22-Aethyl-ß-methyldigoxin.
• Schmelzpunkt: 282 - 2870C, -Beispiel 3 C22-Methyl-α-methyldigoxin 2,4 g a-Methyldigoxin, in 35 ml Dimethylformamid (wasserfrei) geloest, werden mit 0,84 ml MethyljodId und 252 mg Natriumhydrid ( 50 % Suspension in Oel) wie unter Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Aether erhaelt man 1,57 g C22-Methyl-α-methyldigoxin.
• Schmelzpunkt: -272 - 2760 c.
• NtE-Spektrum (DDMSO-OD3COOD 3:1); # = 1,81 ppm (s, CH3 an C-22).
• Allen NMR-Spektren der C22-Alkyl-methyldigoxine gemeinsam ist das Verschwinden des charakteristischen Signals des Pro tons am C22 (SAY 5,9 ppm).

Claims (4)

Patentansprüche

1. C22-Alkyl-Derivate des a- und ß-Methyldigoxins der Formel I, in -der R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet und jeweils einer der Reste R2 und R3 eine Methylgruppe, der andere ein Wasserstoffatom darstellt 2. Verfahren zur Herstellung von neuen C22-Alkyl-Derivaten des a- und ß-Methyldigoxins der Formel I, in der R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet und jeweils einer der Reste R2 und R3 eine Methylgruppe, der andere ein Wasserstoffatom darstellt1 dadurch gekennzeichnet, daß man entweder in an sich bekannter Weise a- bzw. ß-Methyldigoxin C22-alkyliert, oder ein C22-Alkyldigoxin 0-methyliert, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II in welcher R1, R

2, R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R4 eine niedere Alkylgruppe darstellt, gegebenenfalls unter intermediarem Schutz der freien Hydroxylgruppen der Digftoxose-Reste cyclisiert.

3. Cardioaktive Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie gegebenenfalls neben festen oder flüssigen Trägerstoffen als wirksame Substanzen Digoxin-Derivate der allgemeinen Formel I enthalten.

4. Verwendung von Digoxin-Derivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung cardioaktiver Arzneimittel.