DE2417710A1 - 2-azacycloalkylmethyl-substituierte vinylencarbinole und -ketone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents
2-azacycloalkylmethyl-substituierte vinylencarbinole und -ketone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendungInfo
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Description
ALRlEI, HOEP.^p;*
DiJUa-K^oCw beil
613 FRANKFURTAM ΜΑΙΝ-ΗΘβ«|
fca/MZ
10. April 1974
Unsere Nr. 19 219
Riehardson-Merrell Ine. New York, N.Y., V.St.A.
2-Azacycloalkylmethyl-substituierte Vinylencarbinole
und -ketone, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Azacycloalkyl·
methylcarbinole und -ketone, insbesondere eine Klasse von substituierten Vinylenderivaten. der allgemeinen
Formel
(CH2)
i! / -A-CH=CH-C-CH2-CH
NH'
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worin ra eine Zahl von 1 bis 3, η eine Zahl von 3 bis 5,
ρ eine Zahl von 1 bis 2, R ein Wasserstoffatom oder
einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, •1*2 ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkylthiorest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest oder einen Phenylrest,
Y einen Rest der Formeln =0 oder
OH
Ή Und
A eine Sigmabindung, einen Vinylenrest oder einen Methylvinylenrest
bedeuten, und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben, Verfahren zu deren Herstellung
und deren Verwendung als Anticoagulantien.
Gemäß dem Stand der Technik wird die Herstellung von
41-(Pluoren-9-ylidenmethyl)-2-(2-piperidyl)acetophenon,
äÜas mit den erfxndungsgemäßen Verbindungen nicht verwandt
ist, beschrieben (vgl. Clajrton et al., J. Hed.
ehem. 15, 5oo (1972)),
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Erhitzen einer Lösung eines substituierten Vinylenmethylketons
mit Methylmagnesiumcarbonat unter Bildung einee Magnesiumchelates und Kondensieren dieser Chelatlösung mit einem
1-Azacycloalken in Kohlendioxid-Atmosphäre hergestellt..
Die so hergestellten 2-Azacycloalkylmethyl-substiuierten
Vinylenketone werden leicht zu den entsprechenden Alkoholen mittels Natriumborhydrid reduziert.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Mittel, die als Anticoagulantien wertvoll sind.
Aus der vorstehend aufgeführten Formel 1 ist ersichtlich,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen allgemein einen 2-Azacycloalkylmethyl-Tei-l und einen substituierten
Vinylenrest aufweisen, welche an die Keto- oder Carbinolfunktion
des Moleküls gebunden sind. Die Azacycloalkylmethyl-Teile
umfassen die 5»6- und 7-gliedrigen Stickstoff enthaltenden gesättigten heterocyclischen
Ringe, wie vorstehend durch das Symbol η definiert ist. So werden, wenn η eine Zahl von 3 bis 5 bedeutet und
R1 ein Wasserstoffatom darstellt, die entsprechenden
Heterocyclen 1-Pyrrolidin, Piperidin und 2$3,4,5,6,7-Hexahydro-lH-azepin
beschrieben. Diese Heterocyclen können weiter,wie durch das Symbol R^welches zusätzlich
zuaiWasserstoffatom auch einen niederen Alkylreet
bedeuten kann, dargestellt ist, substituiert sein. Der Ausdruck "niederer Alkylrest" umfaßt Alkylreste mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für diese Gruppe umfassen den Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Isopropylrest,
Butylrest, sek.-Butylrest und t.-Butylrest. Die 2-Azacycloalkylringe können, wie durch das Symbol
ρ dargestellt ist, entweder mono- oder disubstituiert sein. Wenn die 2-Azacycloalkylringe disubstituiert
sind, so können die niederen Alkylreste entweder am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen kohlenstoffatomen
substituiert sein. Die weitere Substitution in der 2-Stellung wird jedoch,wie durch die Gegenwart
eines Wasserstoffatoms in der Formel I dargestellt ist,
ausgeschlossen. So wurde gefunden, daß z.B. 6-Methyl-2,3,^,5-tetrahydropyridin
und 2-Phenyl-l-pyrrolin nicht kondensieren.
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-H-
Der an die Keto- oder Carbinolfunktion gebundene Vinylenrest
ist in der ß-Position weiter substituiert. Die Substituenten umfassen einen terminalen Phenylrest,
wenn das Symbol A eine Sigmabindung darstellt, und eine weitere ungesättigte Vinylen- und Methylvxnylengruppe,
die zwischen dem Vinylenrest und dem terminalen Phenylrest eingefügt ist. Der Ausdruck "Methylvinylenrest"
umfaßt sowohl den α-Methyl- als auch den ß-Methyl
substituierten Vinylenrest. Der Ausdruck "Sigmabindung" bezieht sich auf die normale Einfachbindung zwischen
zwei benachbarten Kohlenstoffatomen, die aus der Überlappung ihrer entsprechenden Orbitale resultiert. Daher
isc, wenn das Symbol A eine Sigmabindung darstellt,
der terminale Phenylrest oder substituierte Phenylrest direkt an den Vinylenrest gebunden, der an die Keto-
oder Carbinolfunktion des Moleküls gebunden ist.
Das Vorhandensein eines Phenylrestes ist allen erfindungsgemäßen Verbindungen gemeinsam. Dieser terminale Phenylrest
kann,wie durch den Reet FL· dargestellt ist, entweder
substituiert oder nicht substituiert sein. So ist der terminale Phenylrest, wenn R„ ein Wasserstoffatom
bedeutet, unsubstituiert. Weiterhin kann der terminale Phenylrestj wie durch das Symbol m dargestellt ist, mono-,
di- oder tri-substituiert sein. Wenn der terminale Phenylrest multisubstiuiert ist, d.h. das Symbol m eine Zahl
von 2 bis 3 bedeutet, kann der Phenylrest indifferent substituiert sein. Das heißt, daß die Substituenten am
Phenylring nicht die gleichen sein müssen. Wie durch die nichtspezifische Bindung des Restes R am Phenylring
angezeigt ist, kann die Substitution an jeder verfügbaren Stellung des terminalen Phenylrings stattfinden.
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Der Rast R„ umfaßt. Substituenten, wie aliphatische Reste,
aliphatische Äther und aliphatische Thioäther. In jedem
Fall ist der aliphatische Substituent ein niederer Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Zusätzlich zu den für den Rest R^ spezifisch angegebenen Resten umfassen
diese Reste den Pentylrest, Isopentylrest, 3-Methylbutylrest,
Hexylrest, Isohexylrest, 3-Methylpentylrest,
2,3-Dimethylbutylrest und 2-Kthylbutylrest. Der
terminals Phenylrest kann ebenfalls mit 1, 2 oder 3 Halogenatomen substituiert sein. Der Ausdruck "Halogenatom"
bezieht sich nur auf die Fluor-, Chlor- und Bromatome. Schließlich kann der Rest R~, wie in der Formel
I dargestellt, ebenfalls die spezifischen Reste, Trifluormethylrest
und Phenylrest,bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 2-Azacycloalkylmethyl-substituierte
Vinylenketone, wenn sie nach dem neuen erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden.
Die Reduktion dieser Ketone zu den entsprechenden Alkoholen, welche ebenfalls wirksame Anticoagulantien sind,
wird leicht unter Verwendung von gut bekannten Methoden erreicht. Geeignete Reduktionsmittel umfassen komplexe
Metallhydride. Es wurde nun gefunden, daß Natriumborhydrid zur Durchführung dieser Reduktion das Reduktionsmittel
der Wahl ist. Im allgemeinen werden 2 oder mehr Mole Natriumborhydrid pro Mol des zu reduzierenden Ketons
angewandt, wobei das zusätzliche Natriumborhydrid zum Neutralisieren der Salze der 2-Azacycloalkylmethylsubstituierten
Vinylenketone zu ihren freien Basen dient. Der Reaktion wird in verschiedenen organischen Lösungsmitteln,
wie z.B.. Methanol, Tetrahydrofuran oder Äthyl- · äther in Zeitspannen von wenigen Minuten bis etwa 2h
Stunden durchgeführt. Im allgemeinen werden die Reaktionsteilnehmer bei Temperaturen von o°C oder darunter zusammen-
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gemischt, woraufhin man die Temperatur· graduell auf 3o°C ansteigen läßt. Nach Vervollständigung der
Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und die 2-Azacycloalkylmethy!-substituierten Vinylencarbinole
werden isoliert und weiter durch Kristalli- . sation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel
gereinigt.
Die Unterklasse von 2-Piperidylmethyl-substituierten
Vinylenketonen ist von besonderem Interesse insofern
als sie gute Wirksamkeit als Anticoagulantien aufweisen
und leicht durch Kondensation des Magnesiumchelates mit dem 2,3,4,5-Tetrahydropyridin-trimeren hergestellt
werden. Diese Klasse von Verbindungen wird durch die vorstehend aufgeführte Formel I, worin η 4, R1 ein Wasserstoff
atom und Y den Carbonylrest darstellt, beschrieben.
Beispiele für spezifische Verbindungen, welche durch die Formel I dargestellt sind, umfassen 4-(p-To^jl)-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on,
4-(m-Methoxyphenyl)-l-(2-piperidyl )-3-buten-2-on, 4-(o-Fluorphenyl)-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on,
4-Phenyl-l-(2-pyrrolidinyl)-3-buten-2-on, 4-(2,4,.6-Trimethylphenyl)-l- (2-pyrrolidinyl)-3-buten-2-on,
4-(p-Isopropylpheny1)-1-(2-hexahydro-IH-azepinyl)
3-buten-2-on , 1I- (2,6-Dichlorpheny 1) -1- ( 2-pIperidy 1) ■
3Hbuten-2-on, 4-(3-Brom-4,5-dimethoxypheny1)-l-(2-pyrrolidinyl
)-3~buten-2-on, 4-(5~Brom —2-methoxyphenyl)-l-(5»5-dimethyl-2-pyrrolidiny1)-3~buten-2-on,
6-(p-Tolyl)-1-(4-tert.-butyl-2-piperidy1)-3,5~hexadien-2-on,
6-(4-Hexyloxyphenyl)-l-(6-äthyl-2-piperidyl)-3,5-hexadien-2-on,
a-[4-(Butylthio)styryl]-2-piperidinäthanol,
a-[4-Phenylbutrl^-dienyll^-pyrrolidinäthanol,
5,5-Dimethyl-a-C4-(methylthio)styryl]-2-pyrrolidinäthanol
und Hexahydro-a-styryl-2-(lH-azepin)äthanol.
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— 2 —
Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssälse1
bezieht sich auf irgendein nicht-toxisches organisches oder anorganisches Säureadditionssalz der durch die
Formel I dargestellten basischen Verbindungen. Beispiele für anorganische Säuren, welche geeignete Salze.bilden,
umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze, wie Natriuramonohydrogenorthophosphat
und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, welche geeignete Salze
bilden, umfassen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispiele für solche Säuren sind Essigsäure, Propionsäure,
Glykolsäure, Milchsäure, Benztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure,
Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure
und 2-Hydroxyäthensulfonsäure. Es können entweder die Mono- oder die Di-Säuresalze gebildet werden und solche
Salze können entweder in einer hydratisieren oder in einer im wesentlichen wasserfreien Form angewandt werden.
Im allgemeinen werden die 2-Azaeycloalkylmethyl-substituierten
Vinylenketone der vorliegenden Erfindung dadurch hergestellt, daß man ein substituiertes Vinylenmethy!keton
mit Magnesiummethylcarbonat(MMC) in Lösung unter Bildung eines Magnesiumchelates umsetzt. Das resultierende
Chelat wird in einer Kohlendioxid-Atmosphäre mit einem 1-Azacycloalken oder einem substituierten 1-Azacycloalken
bei mäßigen oder Umgebungstemperaturen kondensiert. Die gebildeten 2-Azacycloalkylmethylsubstituierten
Vinylenketone v/erden als ihre Säureadditionssalze oder als ihre freien Basen durch Ausfällen
oder Extraktion aus der Reaktionsgemisch isoliert.
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Diese Reaktion kann wie folgt schematisch dargestellt werden.
(R2)
0
Il
Il
-A-CH=CH-C-CH3 + MMC (M)
C0;
(Ra)
0
Il
Il
Il ^
-A-CH=CH-C-CH2-CH
-A-CH=CH-C-CH2-CH
(IV)
-J
(R1)
-4(R1)
(Ml)
wobei die Symbole m, n, p, R1,
angegebene Bedeutung besitzen.
und A die vorstehend
Das als Reaktxonsteilnehiner verwendete Magnesiummethylcarbonat
wird durch Zusatz von Magnesiun^spänen zu trockenem Methanol, bis sich das gesamte Metall in-Magnesxummethoxid
umgewandelt hat, hergestellt. Ein Lösungsmittel, wie Dimethylformamid wird zugesetzt und die Lösung wird unter Rühren mit
trockenem Kohlendioxid, wie von H.L. Finkbeiner und M. Stiles
J. Am. Chem. Soc. 85, 616 (1963) beschrieben, gesättigt. Wird ein Methylketon mit einem großen Überschuß dieses Reaktionsmittels
umgesetzt, so wird ein Chelat gebildet, von dem man annimmt, daß es die Formel
Ο" ^O
C^ ' X=O
.. (ν) 409845/1072
besitzt. Im allgemeinen wird ein 2-bis 6-molarer Überschuß
des Magnesiummethylcarbonates bei einer Temperatur von 8o bis 12o°C angewandt. Bei der Chelatbildung bei höheren
Temperaturen wird vorzugsweise ein Überschuß von 4 Molen Magnesiummethylcarbonat eingesetzt. Das gebildete Methanol
wird durch Anwendung eines Stromes eines Inertgases, wie z.B. Stickstoff, über der heißen Lösung entfernt. Nach einer
Zeitspanne von 2 bis 36 Stunden läßt man die Chelatlösung
abkühlen und ersetzt das Inertgas durch Kohlendioxid. Die Lösung wird mit Kohlendioxid gesättigt und während
der Kondensation des Chelates mit dem 1-Azacycloalken
wird eine Kohlendioxid-Atmosphäre aufrechterhalten.
Die Magnesiumchelat-Methylketonlösung wird unter Rühren mit einem Mol-Äquivalent oder einem leichten Überschuß
von 1-Azaoycloalken versetzt. Im allgemeinen wird die
Kondensation durch Rühren des Reaktionsgemisches bei Umgebungstemperaturen bewirkt. Das bevorzugte Reaktionslösungsmittel ist Dimethylformamid, da das als Reagens
verwendete Magnesiummethylcarbonat gewöhnlich in diesem Lösungsmittel hergestellt wird. Gelegentlich kann es
vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch ein weiteres inertes Lösungsmittel zuzusetzen, z.B. wenn die Reaktion bei einer
Temperatur von weniger als -6l°C,dem Gefrierpunkt von Dimethylformamid durchgeführt werden muß. Es ist weiterhin
praktikabel, das~Magnesiumchelat durch Zusatz großer Mengen
Äther auszufällen und das ausgefällte Chelat in anderen inerten Lösungsmitteln aufzulösen oder zu suspendieren.
Geeignete Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Benzol oder Dimethylacetamid.
Die Kondensation findet bei Temperaturen im Bereich von -50 bis loo°C statt. Vorzugsweise wird die Reaktion aus
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Bequemlichkeitsgründen und da die Erhöhung der Reaktionstemperat ur über loo°C zu verminderten Ausbeuten führt,
bei Temperaturen im Bereich von O bis 600C durchgeführt.
Die Reaktionszeit variiert abhängig von der Reaktionstemperatur und der Natur der Reaktionsteilnehmer, insbesondere
Im Hinblick auf den Grad der sterischen Hinderung des substituierten Vinylenmethylketon der Formel
II von wenigen Stunden bis mehreren Wochen. Insoweit als die Reaktion durchgeführt wird und eine homogene
Lösung bis zur Beendigung verbleibt, kann die Dauer der Reaktion leicht auf mehrere Wochen ausgedehnt werden.
Vorzugsweise wird die Reaktion in einer Zeitspanne von 16 bis 60 Stunden durchgeführt.
Von besonderer Wichtigkeit für den erfolgreichen Ablauf der Reaktion ist die Aufrechterhaltung einer geeigneten
Atmosphäre. Ein gewisser Erfolg wird unter normalen atmosphärischen Bedingungen, insbesondere in Gegenwart einer
kleinen Menge Feuchtigkeit erhalten. Unter wasserfreien Bedingungen in einer Stickstoffatmosphäre wird jedoch
kein Produkt erhalten, übereinstimmend gute Ergebnisse werden erhalten, wenn die Kondensation in einer Kohlendioxid-^Atmosphäre
durchgeführt wird.
Diepgewünschten erfindungsgemäßen Produkte werden isoliert,
indem man das Reaktionsgemisch in einen Überschuß
verdünnter Säure gießt. Vorzugsweise wird ein Gemisch von 2 bis 12 η Salzsäure und Eis angewandt.
Wenn das Säureadditionssalz des gewünschten 2-Azacycloalkylmethylketon?ausfällt,
wird es abfiltriert. Alternativ wird das angesäuerte Reaktionsgemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform
oder ffethylencHtorid extrahiert und der Lösungsmittel-
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extrakt wird eingedampft, wobei das gewünschte Produkt
als Rückstand verbleibt. Es ist ebenfalls möglich,aber
im allgemeinen beschwerlicher, das angesäuerte Reaktionsgemisch mit einer Base, wie Natriumhydroxid bis zum
Alkalischwerden zu behandeln. Das gewünschte Produkt kann anschließend unter Verwehdung eines geeigneten
Lösungsmittels aus der alkalischen Aufschwämmung, die ausgefälltes Magnesiumhydroxid enthält, extrahiert werden.
In jedem Fall werden die Rohprodukte durch Umkristallisation ihrer Säureadditionssalze unter Verwendung
üblicher Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische gereinigt.
Die 1-Azacycloalkene können als TrimerejZ.B. die Trimeren
von 1-Pyrrolin und 2,3,M,5-Tetrahydropyridin existieren.
Die_letztere Verbindung kann in 2 isomeren Formen existieren,
die als a- und ß-tfripiperidein bekannt sind. In Lösung depolymerisieren diese Trimeren leicht zu
ihren Monomeren in ähnlicher Art und Weise wie es von Formaldehyd bekannt ist. Jedoch erfährt 2,3>J*>5-Tetrahydropyridin
unter alkalischen wässrigen Bedingungen eine irreversible Selbstkondensation unter Bildung von γ-Tripiperidein.
Diese Selbstkondensation findet bei Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht statt.
Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare, durch die
allgemeine Formel-III dargestellte 1-Azacycloalkene sind 1-Pyrrolin, 3-Methyl-l-pyrrolin, 5,5-Dimethyl-1-pyrrolin,
3-Propy1-2,3,4,5-tetryhydropyridin, 4-t.-Butyl-2,3,4,5-tetrahydropyridin,
3,5-Diäthyl-2,3,M,5-tetrahydropyridin,
3,4,5,6-Tetrahydro-2H-azepin,und
2,2-Dimethy1-3,k,5,6-tetrahydro-2H-azepin.
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-AX-
Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien verwendeten
substituierten Vinylenmethylketone werden unter Verwendung der gut bekannten Verfahren der Kondensation von Aceton
mit einem substituierten Benzaldehyd oder Zimtaldehyd in Gegenwart einer Base hergestellt. Diese,als Claisen-Schmidt-Kondensation
bekannte Reaktion umfaßt die Herstellung von ungesättigten Ketonen durch eine Aldol-Kondensation
von aromatischen Aldehyden mit Aceton und nachfolgenden Wasserverlust. Diese Reaktion wird im
allgemeinen in wässrigem Medium unter Verwendung von entweder Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid als Base
durchgeführt. Die resultierende Doppelbindung oder die resultierenden Doppelbindungen werden üblicherweise in
der trans-Form erhalten. Die Steriochemie betreffend die Doppelbindungen bleibt im allgemeinen von den Reaktionen,
welche zu den erfindungsgemäßen Verbindungen führen, unberührt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich ihre Säureadditionssalze und Isomeren sind als Anticoagulantien
viertvoll. Sie beeinflussen die Koagulation des Blutes in dem sie die Blutplättchen-Aggregation verhindern.
Die Blutplättchen spielen eine dominierende Rolle bei thrombotischen Bedingungen, sowohl im AnfangsStadium
als auch im Occlusivstadium. Arterielle Thrombose, insbesondere in Arterien der Herzmuskeln und des Gehirns,
ist die Hauptursache für Tod und dauernde Körperschäden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Lebewesen,
Säugetiere und Menschen, entweder als solche oder in Kombination mit üblichen pharmazeutischen Trägern in Form
von Dosxerungsexnheiten verabreicht werden. Geeignete Dosxerungsexnheiten umfassen orale Präparate^wie Tabletten,
Kapseln, Pulver, Granula, orale Lösungen und Suspensionen, sublinguale und intrabuccale Präparate, sowie
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-Ί3 -
parenterale Dosierungseinheltsformen, welche für subcutane,
intramuskuläre oder Intravenöse Verabreichung geeignet sind. Die Menge des verabreichten Wirkstoffes kann über einen
weiten Bereich variieren, um von etwa l,o mg/kg bis etwa loo mg/kg Körpergewicht pro Tag bereitzustellen,um den
gewünschten Effekt zu erzielen. Jede Einheitsdosis-kann von etwa 5 bis 5oo mg des Wirkstoffes in Kombination mit
dem pharmazeutischen Träger enthalten. Solche Dosen.können von 1 bis ^mal täglich verabreicht werden.
Bei der Herstellung fester Gemische, wie Tabletten wird der Hauptwirkstoff mit üblichen pharmazeutischen Exzipientien,wie
Gelatine, Stärken, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Akaziengummi, Dicalciumphosphat und ähnlichenfunktionellenMaterialien
gemischt. Tabletten können laminiert, beschichtet oder anderweitig gebunden sein, um eine verlängerte
oder verzögerte Wirkung bereitzustellen und eine vorbestimmte erfolgreiche Menge des Präparates freizusetzen.
Kapseln werden durch Vermischen des Wirkstoffes mit einem inerten pharmazeutischen Füllstoff oder Verdünnungsmittel
hergestellt und entweder in Hartgelatine-Kapseln oder in maschinell umgekapselte Weichgelatine-Kapseln
gefüllt. Sirups und Elixiere können den Wirkstoff zusammen mit Saccharose oder anderen Süßstoffen, Methyl-
und Propylparabenen als Konservierungsstoffen und geeigneten Färbestoffen und Geschmacksstoffen enthalten.
Parenterale flüssige Dosierungsformen werden durch Verwendung
des Wirkstoffes in einem sterilen flüssigen Vehikel . hergestellt. Der bevorzugte Vehikel ist Wasser oder eine
Kochsalzlösung. Gemische mit der gewünschten Reinheit, Stabilität und Veruembarkeit für die parenterale Verwendung
werden durch Auflösung von etwa o,l mg bis etwa 3 g des Wirkstoffes in einem Vehikel,bestehend aus einem
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Gemisch nichtflüchtiger-flüssiger Polyäthylenglykole,
welche in Wasser und organischen Flüssigkeiten löslich sind und welche ein Molekulargewicht im Bereich von
etwa 2oo bis etwa 15oo aufweisen, erhalten. Solche Lösungen können vorteilhafterweise Suspendierungsmittel.,
wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose,
Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol enthalten. Zusätzlich können sie bakterizide und fungizide Mittal,
wie z.B. Parabene, Benzylalkohol, Phenol oder Thimerosal enthalten. Gegebenenfalls können isotonische Mittel,
wie Zucker oder Natriumchlorid soxiie Lokalanästhetika,
Stabilisatoren oder Puffer zugesetzt werden. Zur weiteren Erhöhung der Stabilität können die parenteralen Mittel
nach Einfüllen gefroren werden und das Wasser kann unter Verwendung der bekannten Gefriertrocknungstechniken
entfernt werden. Solche gefriergetrockneten Pulver können unmittelbar vor ihrer Verwendung rekonstituiert werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der
vorliegenden Erfindung.
17o g (2,o Mol) Piperidin wurden bei einer Temperatur von
unter lo°C tropfenweise mit 12o g (2,ο Mol) Essigsäure versetzt. Die resultierende Lösung wurde tropfenweise
innerhalb einer Zeitspanne von einer Stunde einer wässrigen Lösung, die 2,2 Mol Ca(ClO)2 enthielt, zugesetzt,
während die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 0 C bis -50C gehalten wurde. Das Rühren wurde weitere 15
Minuten fortgesetzt und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das meiste
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- 45 -
des Lösungsmittels entfernt. (Vorsicht! N-Chlorpiperidin
neigt dazu,sich spontan zu zersetzen,) Etwa 2oo ml Äther verblieben und Temperaturen über 600C wurden vermieden.
Die verbleibende Stherlösung wurde innerhalb einer Zeitspanne von 2S5 Stunden tropfenweise einer kräftig gerührten,
unter Rückfluß befindenden-Lösung, die 265 g (1I,ο Mol)
Kaliumhydroxid in 125o ml wasserfreiem Äthylalkohol enthielt 3 zugesetzt. Das Rühren wurde zwei Stunden fortgesetzt
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gehalten, xiährend das 2,3,il,5-Tetrahydropyrxdxn trimerisierte.
Das ausgefällte Kaliumchlorid wurde abfiltriert, mit
wasserfreiem Äthanol gewaschen und der Äthanol aus dem Filtrat abdestilliert. Der Rückstand wurde in 75o ml
Wasser gelöst, das vorher aufgefangene Kaliumchlorid wurde zugesetzt und die Lösung wurde mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet (MgSO^) und das Lösungsmittel wurde' abgedampft. Die Umkristallisation
des Rückstandes aus Aceton ergab 2,3,^,5-Tetrahydropyrxdxn
als (X-Trimeres mit einem Schmelzpunkt von 58 bis
6l C. Das ß-Isomere (Schmelzpunkt Ho bis 680C) konnte
durch Umkristallisation aus Aceton, das 2% Wasser enthielt,
in das stabilere α-Isomere überführt werden. Das so hergestellte Material wurde in einem geschlossenen
Gefäß über Kaliumhydroxid aufbewahrt und war über ein
Jahr stabil.
l4o,3 g (I,o5 Mol) N-Chlorsuccinimid wurdenmit einer Lösung
von 71,1 g (1 Mol) Pyrrolidin,gelöst in einem Liter Äthyläther, versetzt. Das Gemisch wurde 2k Stunden bei
Raumtemperatur unter Np gerührt und zum Auflösen der
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-Λί -
Peststoffe wurde ausreichend Wasser zugesetzt. Die Ätherphase
wurde abgetrenntj über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Stickstoff
abgedampft. (Vorsicht! N-Chlorpyrrolidin neigt dazu,
sich spontan zu zersetzen). Ss wurden etwa loo ml Äther aufrechterhalten und eine Temperatur über 600C wurde
vermieden. Die verbleibende Ätherlösung wurde innerhalb
1 tropfenweise
exner Zeitspanne von Ip Stunden'einer eisgekühlten unter
kräftigem Rühren befindlichen Lösung von 2 η methanolischen Kaliumhydroxid zugesetzt. Das Rühren wurde
eine Stunde fortgesetzt und das Methanol wurde bei einer Temperatur von 25 bis 3o C bei einem verminderten Druck
von etwa 2oo mm entfernt. Der verbleibende Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das resultierende Gemisch
wurde einer kontinuierlichen Extraktion mit Äthyläther unterworfen. Der Ätherextrakt wurde abgetrennt und unter
Stickstoff bei Atmosphärendruck destilliert. Fraktionen mit einem Siedepunkt von 81 bis 9o C und 91 bis 97°C
wurden aufgefangen, wobei die Letztere sich spontan, wahrscheinlich aufgrund der exothermen Trimerisation
erwärmte. Beide Fraktionen eigneten sich zur Kondensation mit Magnesiummethylcarbonat-Chelaten von Methylketonen.
Beispiel 3
Trans-4-(4-methoxyphenyl)-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on
430 g einer Lösung von Magnesiummethylcarbonat in Dimethylformamid
(1 Mol), welche unter einer Kohlendioxid-Atmosphäre auf 12o°C erhitzt wurde, wurde mit kh,l g (o,25 Mol)
trans-4-(4-Methoxyphenyl)-3~buten-2-on versetzt. Das Gemisch
wurde 4 Stunden bei 12o C unter Stickstoff gerührt,
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während man das sich bildende Methanol entweichen lieid».
Man ließ das Gemisch unter einer Kohlendioxid-Atmoaphäre
abkühlen und versetzte es mit 25,5 g (o,3o Mol) 2,3,4,5-Tetrahydropyridin
(als a-Tripiperidein). Das Rühren wurde 7o Stunden unter einer Kohlendioxid-Atmosphäre bei Raumtemperatur
fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 3oo ml konzentrierter HCl und 7oo g
Eis gegossen und mit Methylendichlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das rohe trans-4-(4-Methoxyphenyl)-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on
wurde als Hydrochloridsalz erhalten und zeigte nach zweimaliger Umkristallxsiatxon aus Isopropylalkohol
einen Schmelzpunkt von 188 bis 189°C.
Beispiel 4
Trans-4-(4-Methoxyphenyl)-l-(pyrrol-2-yl)-3-buten-2-on
Wurde im wesentlichen nach dem in den vorangegangenen Beispiel beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch
das dort verwendete 2,3,4,5-Tetrahydropyrxdin durch das Trimere von 1-Pyrrolin ersetzt, so wurde trans-4-(4-Methoxypheny1>
-1-(pyrrol-2-yl)~3-buten-2-on als Hydrochloridsalz erhalten.
Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel 3 beschriebenen
Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete trans-4-' (4-Methoxyphenyl)-3-buten-2-on durch trans-4-Phenyl~3-buten-2-on
ersetzt, so wurde trans-4-Phenyl-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on als Hydrochloridsalz erhalten, welches nach
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- 4B -
Urakrxstallxsatxon aus Isopropy!alkohol einen Schmelzpunkt
von 183 bis 185°C aufwies.
Beispiel 6
Trans-4-(4-tert.-Butylphenyl)-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on
Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel 3 beschriebenen
Verfahren gearbeitet s jedoch das dort verwendete trans-4-(4-Methoxyphenyl)-3-buten-2-on
durch trans-4-(4-tert.-Butylphenyl)-3~buten-2-on ersetzt, so wurde trans-4-(4-tert.-Butylphenyl)-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on
als Hydrochloridsalz erhalten, welches nach Umkrxstallisation aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von 198 bis 2oo°C
(Zers.) aufwies.
Beispiel 7
Trans-4-(4-Butoxyphenyl)-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on
Wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete trans-4-(4-Methoxyphenyl)-3-buten-2-on
durch trans-4-(4-Butoxyphenyl)-3-buten-2-on ersetzt, so wurde trans-4-(4-Butoxyphenyl)-l-(2-piperidyl)-3~buten-2-on
als Hydrochloridsalz erhalten, welches nach Umkrxstallisation aus Isopropylalkohol
einen Schmelzpunkt von 172 bis 1740C aufwies.
1-(2-Piperidyl)-4-(3,4,5-trimethoxypbany1)-3-buten-2-on
Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete trans-4-
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-49-
(4-Methoxyphenyl)-3-buten-2-on durch 4-(3,4, 5-Trimethoxy- ■
phenyl)-3~buten-2-on ersetzt, so wurde l-(2-Piperidyl)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-3-buten-2-on
als Hydrochloridsalz erhalten, welches nach Umkristallxsatxon aus Isopropy!alkohol
einen Schmelzpunkt von 231 bis 232°C (Zers.) aufwies.
Beispiel 9
4-(*}-Biphenylyl)-i-(2-piperidyl)-3-buten-2-on
Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel -3 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete
trans-4-(4-Methoxyphenyl)-3-buten-2-on durch 4-(4-Biphenylyl)"
3-buten-2-on ersetzt, so wurde 4-(4-BiphenyIyI)-I-(2-piperidyl)-3~buten-2-on
als Hydroahloridsalz erhalten, welches
nach Umkristallxsatxon aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von 21o bis 212°C aufwies.
6-(3 3 4-Dimethoxypheny1)
-1-
(2-piperidy1)-3,5-hexadien-2-on
Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren gearbeitet9 jedoch das dort verwendete trans-4-(ii-Methoxyphenyl)-3~buten-2-on
durch 6-(3,4-Dimethoxypheny 1)-3,5~hexadien-2-on ersetzt, so wurde 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)
-1- (2-piperidy 1 )-3,5-hexadien-2-on als
Hydrochloridsalz erhalten, welches nach Umkristallxsatxon aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von 193 bis 195°C
aufwies.
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- zo -
BeisDxel 11
5-Me thy 1-6-pheny 1-1-(2-piperidyl)-3,5-hexadien-2t-ori
Magnesxumraethylcarbonat (1,2 Mol, 2 η in Dimethymformamxd)
wurde unter einer Kohlendioxid-Atmosphäre auf 12o°C erhitzt. 53so g (oa285 Mol) 5-Methyl-6-phenyl-3,5-hexadien-2-on
wurden zugesetzt und das Gemisch wurde H Stunden unter Stickstoff bei 12o°C gerührt, während man das
gebildete Methanol entweichen ließ. Man ließ das Gemisch unter einer Kohlendioxid-Atmosphäre abkühlen.
57jο g (o,68 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydropyridin (als a-Tripiperidein)
wurden zugesetzt. Es wurde 7o Stunden bei Raumtemperatur unter einer Kohlendioxid-Atmosphäre gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in ein konzentriertes HCl-Eis-Gemisch gegossen und mit Methylendichlorid
extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das zurückbleibende rohe 5~Methyl-6-phenyl-l-(2-piperidyl)-3,5~hexadien-2-on
wurde zweimal aus Isopropylalkohol als HydroChloridsalζ
umkristallisiert und wurde in 48%iger Ausbeute (41,6 g)
und mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 178°C erhalten.
6-Phenyl-l-(2-piperidyl)-3,5-hexadien-2-on
Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete trans-H-(4-Methoxyphenyl)-3-buten-2-on
durch 6-Phenyl-3,5~hexadien-2-on ersetzt, so wurde 6-Phenyl-l-(2-piperidyl)-3,5~hexadien-2-on
als Hydrochloridsalz erhalten, welches nach Umkrxstallxsation aus Isopropylalkohol einan Schmelzpunkt
von 170 bis 1800C aufwies.
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-Zt-
4-C(H-Methylthio)phenyl]-!-(2-piperidyl)-5-bufcen-2~on
Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete
trans-4-(4-Methoxyphenyl)-3-buten-2-on durch 4-[(4-Methylthio)phenyl3-3-buten-2-on
ersetzt, so wurde 4-C(H-Methylthic)phenyl]-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-.
on als HydroChloridsalζ erhalten, welches nach Umkristallisation
aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von 188 bis 19o°C aufwies.
l|-[ (4-Methylthio)phenyl3-l-(pyrrol-2-yl)-3-buten-2-on
Wurde im wesentlichen nach dem in dem. vorangehenden Beispiel
beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das 2,3,ii,5-Tetrahydropyridin durch das Trimere von 1-Pyrrolin.
ersetzt, so wurde 4-[(4-Methylthio)phenyl]-l-(pyrrol-2-yl)-3~buten-2-on
als Hydrochloridsalz erhalten.
trans, trans-a-(3-Methyl-4-phenyl-l,3-butadien-l-yl)-2-piperidinäthanol-fumarat (2:1)
Einer Suspension von 3,7 g (0,098 Mol) Natriumborhydrid in 2oo ml absolutem Äthanol wurden innerhalb von 3o
Minuten lo,o g (o,o33 Mol) 5-Methyl-6-phenyl-l-(2-pipericlyl)-3,5-hexadien-2-on-hydrochlorid
langsam zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt und in 800 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde
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- 2Z-
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mit Äther aus dem verdünnten Reaktionsgemlsch extrahiert
und der Ätherextrakt wurde mit 3 Anteilen einer logIgen
wässrigen Essigsäurelösung gewaschen. Die sauren Waschlaugen wurden vereinigt und unter Verwendung einer 2 η
Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das Produkt
wurde erneut In Äther extrahiert, die Ätherextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 4,ο g
(o,o35 Mol) Fumarsäure in Isopropanol ersetzt. Das Produkt kristallisierte als das Pumaratsalz und wurde aus
einer Isopropanollösung, die eine kleine Menge Wasser enthielt^umkristallisiert. Das gewünschte trans, transcc-(3-Methyl-4-phenyl-l,3-butadien-l-yl)-2-piperidinäthanol-fumarat
(2:1) ist ein Gemisch der Diastereoisomeren, mit einem Schmelzpunkt von l6l bis IjH0C und einer
UV-Absorption von X 274 nm (a = 56 7oo).
in. 3. x
Wurde Im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch das verwendete 5~Methyl-6-phenyl-l-(2-pIperidyl)-3,5~hexadien-2-on-hydrochlorid
durch die folgenden Keton-Hydrochloride 4-C (4-Methylthio)-phenylj-l-2-piperidyl)-3-buten-2-on,
6-Phenyl-l-(2-piperidy1)-3,5-hexadien-2-on,
trans-4-Phenyl-l-(2-pIperidyl)-3-buten-2-on
und trans-4-(4-Methoxyphenyl)-l-(2-pipderidyl)-3-buten-2-on ersetzt, so
wurden die folgenden Verbindungen erhalten: trans-α-[^-(Methylthio)styryl]-2-pIperidin-äthanotfumarat
(2:1) mit einem Schmelzpunkt von I78 bis l84°C (Zers.),
a-[4-Phenylbuta-l,3-dien-l-yl)-2-piperidinäthanolfumarat
(2:1) mit einem Schmelzpunkt von I68 bis 17o°C (Zers.), trans-a-Styryl-2-piperidinäthanol-fumarat (2:1)
mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 1780C (Zers.) bzw. trans -cc- (4-Methoxy s tyryl)-2-pIperdinäthanol-f umarat (2:1)
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mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 15o°C (Zers.). Beispiel 16
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als
Anticoagulantien wurde durch Inhibieren der Blutplättchen-Aggregation (Leucozyten Thrombus), welche die Anfangsphase
bei der Koagulation des Blutes darstellt, bestimmt. Plättchen reiches Plasma (PRP), das von einem sich freiwillig zur
/Menschen
Verfügung gestellten'erhalten wurde, und eine Plättchenzahl von etwa 4oo ooo/mm aufwies , wurde unter Verwendung von etwa 2 meg Adenosindiphosphat pro ml PRP aggregiert. Die quantitative Messung der Plättchen-Aggregation wurde unter Verwendung eines Photometers , der mit einem automatischen Aufzeichnungsgerät verbunden ist, welches die Veränderungen der optischen Dichte einer Standardzelle, welche die Testlösung enthält, misst, vorgenommen. Wenn die Plättchen aggregieren, nimmt die Lichttransmission zu und somit kann die Geschwindigkeit der Aggregation und der Grad der Aggregation bestimmt werden. In dieser Art und Weise wurde die von Adenosindiphosphat induzierte Aggregation von plättchenreichem Plasma unter identischen Bedingungen mit einem entsprechenden aliquoten Teil, der eine verdünnte Lösung der Testverbindung enthielt, verglichen. Die Resultate wurden als prozentuale Inhibierung ausgedrückt. Bei diesem Verfahren zeigte die Verbindung 4-[(4-Methylthio)-phenyl]-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on-Hydrochlorid bei einer Konzentration von Io und 3 Mikrogramm/Milliliter in vitro eine Inhibierung
Verfügung gestellten'erhalten wurde, und eine Plättchenzahl von etwa 4oo ooo/mm aufwies , wurde unter Verwendung von etwa 2 meg Adenosindiphosphat pro ml PRP aggregiert. Die quantitative Messung der Plättchen-Aggregation wurde unter Verwendung eines Photometers , der mit einem automatischen Aufzeichnungsgerät verbunden ist, welches die Veränderungen der optischen Dichte einer Standardzelle, welche die Testlösung enthält, misst, vorgenommen. Wenn die Plättchen aggregieren, nimmt die Lichttransmission zu und somit kann die Geschwindigkeit der Aggregation und der Grad der Aggregation bestimmt werden. In dieser Art und Weise wurde die von Adenosindiphosphat induzierte Aggregation von plättchenreichem Plasma unter identischen Bedingungen mit einem entsprechenden aliquoten Teil, der eine verdünnte Lösung der Testverbindung enthielt, verglichen. Die Resultate wurden als prozentuale Inhibierung ausgedrückt. Bei diesem Verfahren zeigte die Verbindung 4-[(4-Methylthio)-phenyl]-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on-Hydrochlorid bei einer Konzentration von Io und 3 Mikrogramm/Milliliter in vitro eine Inhibierung
/durch . .
von'Adenosxndiphosphat induzierter Blutplattchen-Aggregation
im menschlichen plättchenreichen Plasma von 43 bzw 2.2%.
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1 ooo Tabletten für die orale Verwendung, die jeweils
25 mg 4-[(4-Methyithio)phenyl]-l-{2-piperidyl)-3-buten-2
on-hydrochlorid enthielten wurden aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt.
(a) 4-C (i»-Methylthio)phenyl3-l-(2-
piperidyl)-3-buten-2-on-hydrochlorid 25
(b) Dicalciumphosphat 15o
(c) Methylcellulose, U.S.P. (15 cps) 6,5
(d) Talk 2o
(e) Calciumstearat 2,5
Das 4-[(4-Methylthio)phenyl]-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on-hydrochlorid
und das Dicalciumphosphat wurden gut vermischt, mit einer 755$igen wässrigen Lösung von
Methylcellulose granuliert, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2*38 nun (No. 8 screen) getrieben
und sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Granula wurden durch ein Sieb einer lichten Maschenweite
von 1,68 mm (No. 12 screen) getrieben, mit Talk und Calciumstearat gemischt und in Tabletten gepreßt.
1 ooo zweiteilige Hartgelatine-Kapseln zur oralen Verwendung, die jeweils loo mg 4-[ (4-Methylthio)phenyl}-!-
(2-piperidyl)-3-buten-2-on-hydrochloria enthielten, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
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2417710 | |
g | |
(a) i}-CC^ethylthio)phenyl]-l-(2- | |
piperidyl)-3~buten-2-on-hydro- | |
chlorid | loo |
(b) Lactose, U.S.P. | loo |
(c) Stärke, U.S.P. | Io . |
(d) Talk, U.S.P. | 5 |
(e) Calciumstearat | 1 |
Die feinteiligen, gepulverten Materialien wurden gemischt
bis sie gleichförmig verteilt waren und in Hartgelatine-Kapseln geeigneter Größe gefüllt. In ähnlicher Weise
können einteilige Weichgelatine-Kapseln hergestellt werden, wobei die vorstehend genannte Formulierung granuliert
v/ird, in Klumpen geformt wird, oder direkt in einer rotierenden Form oder einer einer Platten-Form, in welcher
die Kapsel gebildet wird, gepreßt v/ird. Alternativ können die vorstehend aufgeführten Exzipientien v/egge las sen und
der Wirkstoff als Pulver direkt in der Kapsel verteilt werden.
Eine sterile wässrige Suspension, die zur parenteralen Verwendung geeignet ist, wurde aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt:
(a) 4-L(4-Methylthio)phenyl]-l-(2-piperidyl)-3-büten-2-on-hydro-
chlorid 1
(b) Polyäthylenglykol 4ooo, U.S.P. 3
(c) Natriumchlorid ο,9
(d) Polyäthylen-Derivate von Sorbitanmonooleat (TWEEN 8o) Ü.S.P. o,4
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-S-
(e) Natriummetabisulfit o,l
(f) Methylparaben, U.S.P. o,l8
(g) Propylparaben, U.S.P. ■ o,o2
(h) Injektionswasser ad loo ml
Die Parabene, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid
wurden bei 800C unter Rühren in etwa der Hälfte des
Volumens an Injektionswasser gelöst. Die Lösung wurde auf unter 1Io0C gekühlt und nacheinander wurden der
Wirkstoff, dann das Polyäthylenglykol 4ooo und die Folyoxyäthylen-Derivate von Sorbltanmonooleat in der
Lösung gelöst. Die gekühlte Lösung wurde mit Injektionswasser auf das endgültige Volumen eingestellt und anschließend
durch sterile Filtration durch ein geeignetes Filter sterilisiert. Jeder ml der Lösung enthielt
Io mg 4-C(4-Methylthio)phenyl]-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on-hydrochlorid
als Wirkstoff.
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Claims (1)
- Patentansprüche:) 2-Azacycloalkylmethyl-substituierte Vinylencarbinole und -ketone der allgemeinen Formelworin m eine Zahl von 1 bis 3, η eine Zahl von 3 bis 5 ρ eine Zahl von 1 bis 2, FL ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit- 1 bis 6 Kohlenstoffatomen j, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkylthiorest mit bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest oder einen Phenylrest, Y einen Rest der Formeln= O oderund A eine Sigmabindung, einen Vinylenrest oder einen Methylvinylenrest bedeuten, und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben.2.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das η der Formel 4, R. ein Wasserstoffatom und Y den Rest der Formel =0 bedeuten.3.) 1J-C (^-Methylthio)phenyl]-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on und die pharmazeutisch akzeptablen S-Äureadditionssalse desselben als Verbindungen nach Anspruch 1.409845/1072- ZB -H.) il-(4-tert.-Butylphenyl)-l-(2-piperIdyl)-3-buten-2-on und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze desselben als Verbindungen nach Anspruch 1.5.) 4-(i}-Butoxyphenyl)-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalue desselben als Verbindungen nach Anspruch 1.6.) Verfahren zur Herstellung eines 2-Azacyeloalkylmethylsubstituierten Vinylenketons nach Anspruch 1, wobei Y der Formel den Rest der Formel =0 bedeutet, dadurch gekennzeichnet j daß man eine Lösung eines substituierten Vinylenmethylketons der FormelA-CH=CH-C-CH3mit einem Überschuß an Magnesiummethylcarbonat erhitzt, das resultierende Reaktionsgemisch kühlt und die Chelatlösung in einer Kohlendioxid-Atmosphäre mit einem 1-Azacycloalken der Formel(CH2)nCHumsetzt und das so erhaltene Produkt isoliert.7.) Pharmazeutisches Mittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.8.) Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 7 in Form einer Doaierungseinheit, dadurch gekennzeichnet, daß es von 5 ^ bis 5oo reiz einer 2-Azacycloalkylm9thyl-3ubstituierten Vinylenverbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen rr.it einem pharmazeutischen Träger enthält.409845/10729.) Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 4-[(4-Methylthio)phenyl3-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on ist.Für: Richardson-Merrell Ine(Dr.H.JWolff) Rechtsanwalt409845/1072
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