DE2417710A1

DE2417710A1 - 2-azacycloalkylmethyl-substituierte vinylencarbinole und -ketone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Info

Publication number: DE2417710A1
Application number: DE2417710A
Authority: DE
Inventors: George Philip Claxton; Johann Martin Grisar
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1973-04-25
Filing date: 1974-04-11
Publication date: 1974-11-07
Also published as: ZA741622B; CA1024143A; GB1463368A; US3853855A; AU6715374A; FR2226998A1; BE814119A; FR2226998B1; JPS5012079A

Description

HECHTSANVMITE DP, JHR DlPL-CHF-M-WALTERBEa

ALRlEI, HOEP.^p;*

DiJUa-K^oCw beil 613 FRANKFURTAM ΜΑΙΝ-ΗΘβ«|

ADOONSIRÄSSiM

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10. April 1974

Unsere Nr. 19 219

Riehardson-Merrell Ine. New York, N.Y., V.St.A.

2-Azacycloalkylmethyl-substituierte Vinylencarbinole und -ketone, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Azacycloalkyl· methylcarbinole und -ketone, insbesondere eine Klasse von substituierten Vinylenderivaten. der allgemeinen Formel

(CH₂)

i! / -A-CH=CH-C-CH₂-CH

NH'

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worin ra eine Zahl von 1 bis 3, η eine Zahl von 3 bis 5, ρ eine Zahl von 1 bis 2, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, •1*2 ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest oder einen Phenylrest, Y einen Rest der Formeln =0 oder

OH

Ή ^Und

A eine Sigmabindung, einen Vinylenrest oder einen Methylvinylenrest bedeuten, und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Anticoagulantien.

Gemäß dem Stand der Technik wird die Herstellung von 4¹-(Pluoren-9-ylidenmethyl)-2-(2-piperidyl)acetophenon, äÜas mit den erfxndungsgemäßen Verbindungen nicht verwandt ist, beschrieben (vgl. Clajrton et al., J. Hed. ehem. 15, 5oo (1972)),

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Erhitzen einer Lösung eines substituierten Vinylenmethylketons mit Methylmagnesiumcarbonat unter Bildung einee Magnesiumchelates und Kondensieren dieser Chelatlösung mit einem 1-Azacycloalken in Kohlendioxid-Atmosphäre hergestellt.. Die so hergestellten 2-Azacycloalkylmethyl-substiuierten Vinylenketone werden leicht zu den entsprechenden Alkoholen mittels Natriumborhydrid reduziert.

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Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Mittel, die als Anticoagulantien wertvoll sind.

Aus der vorstehend aufgeführten Formel 1 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen allgemein einen 2-Azacycloalkylmethyl-Tei-l und einen substituierten Vinylenrest aufweisen, welche an die Keto- oder Carbinolfunktion des Moleküls gebunden sind. Die Azacycloalkylmethyl-Teile umfassen die 5»6- und 7-gliedrigen Stickstoff enthaltenden gesättigten heterocyclischen Ringe, wie vorstehend durch das Symbol η definiert ist. So werden, wenn η eine Zahl von 3 bis 5 bedeutet und R₁ ein Wasserstoffatom darstellt, die entsprechenden Heterocyclen 1-Pyrrolidin, Piperidin und 2$3,4,5,6,7-Hexahydro-lH-azepin beschrieben. Diese Heterocyclen können weiter,wie durch das Symbol R^welches zusätzlich zuaiWasserstoffatom auch einen niederen Alkylreet bedeuten kann, dargestellt ist, substituiert sein. Der Ausdruck "niederer Alkylrest" umfaßt Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für diese Gruppe umfassen den Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Isopropylrest, Butylrest, sek.-Butylrest und t.-Butylrest. Die 2-Azacycloalkylringe können, wie durch das Symbol ρ dargestellt ist, entweder mono- oder disubstituiert sein. Wenn die 2-Azacycloalkylringe disubstituiert sind, so können die niederen Alkylreste entweder am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen kohlenstoffatomen substituiert sein. Die weitere Substitution in der 2-Stellung wird jedoch,wie durch die Gegenwart eines Wasserstoffatoms in der Formel I dargestellt ist, ausgeschlossen. So wurde gefunden, daß z.B. 6-Methyl-2,3,^,5-tetrahydropyridin und 2-Phenyl-l-pyrrolin nicht kondensieren.

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-H-

Der an die Keto- oder Carbinolfunktion gebundene Vinylenrest ist in der ß-Position weiter substituiert. Die Substituenten umfassen einen terminalen Phenylrest, wenn das Symbol A eine Sigmabindung darstellt, und eine weitere ungesättigte Vinylen- und Methylvxnylengruppe, die zwischen dem Vinylenrest und dem terminalen Phenylrest eingefügt ist. Der Ausdruck "Methylvinylenrest" umfaßt sowohl den α-Methyl- als auch den ß-Methyl substituierten Vinylenrest. Der Ausdruck "Sigmabindung" bezieht sich auf die normale Einfachbindung zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen, die aus der Überlappung ihrer entsprechenden Orbitale resultiert. Daher isc, wenn das Symbol A eine Sigmabindung darstellt, der terminale Phenylrest oder substituierte Phenylrest direkt an den Vinylenrest gebunden, der an die Keto- oder Carbinolfunktion des Moleküls gebunden ist.

Das Vorhandensein eines Phenylrestes ist allen erfindungsgemäßen Verbindungen gemeinsam. Dieser terminale Phenylrest kann,wie durch den Reet FL· dargestellt ist, entweder substituiert oder nicht substituiert sein. So ist der terminale Phenylrest, wenn R„ ein Wasserstoffatom bedeutet, unsubstituiert. Weiterhin kann der terminale Phenylrestj wie durch das Symbol m dargestellt ist, mono-, di- oder tri-substituiert sein. Wenn der terminale Phenylrest multisubstiuiert ist, d.h. das Symbol m eine Zahl von 2 bis 3 bedeutet, kann der Phenylrest indifferent substituiert sein. Das heißt, daß die Substituenten am Phenylring nicht die gleichen sein müssen. Wie durch die nichtspezifische Bindung des Restes R am Phenylring angezeigt ist, kann die Substitution an jeder verfügbaren Stellung des terminalen Phenylrings stattfinden.

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Der Rast R„ umfaßt. Substituenten, wie aliphatische Reste, aliphatische Äther und aliphatische Thioäther. In jedem Fall ist der aliphatische Substituent ein niederer Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Zusätzlich zu den für den Rest R^ spezifisch angegebenen Resten umfassen diese Reste den Pentylrest, Isopentylrest, 3-Methylbutylrest, Hexylrest, Isohexylrest, 3-Methylpentylrest, 2,3-Dimethylbutylrest und 2-Kthylbutylrest. Der terminals Phenylrest kann ebenfalls mit 1, 2 oder 3 Halogenatomen substituiert sein. Der Ausdruck "Halogenatom" bezieht sich nur auf die Fluor-, Chlor- und Bromatome. Schließlich kann der Rest R~, wie in der Formel I dargestellt, ebenfalls die spezifischen Reste, Trifluormethylrest und Phenylrest,bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 2-Azacycloalkylmethyl-substituierte Vinylenketone, wenn sie nach dem neuen erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden. Die Reduktion dieser Ketone zu den entsprechenden Alkoholen, welche ebenfalls wirksame Anticoagulantien sind, wird leicht unter Verwendung von gut bekannten Methoden erreicht. Geeignete Reduktionsmittel umfassen komplexe Metallhydride. Es wurde nun gefunden, daß Natriumborhydrid zur Durchführung dieser Reduktion das Reduktionsmittel der Wahl ist. Im allgemeinen werden 2 oder mehr Mole Natriumborhydrid pro Mol des zu reduzierenden Ketons angewandt, wobei das zusätzliche Natriumborhydrid zum Neutralisieren der Salze der 2-Azacycloalkylmethylsubstituierten Vinylenketone zu ihren freien Basen dient. Der Reaktion wird in verschiedenen organischen Lösungsmitteln, wie z.B.. Methanol, Tetrahydrofuran oder Äthyl- · äther in Zeitspannen von wenigen Minuten bis etwa 2h Stunden durchgeführt. Im allgemeinen werden die Reaktionsteilnehmer bei Temperaturen von o°C oder darunter zusammen-

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gemischt, woraufhin man die Temperatur· graduell auf 3o°C ansteigen läßt. Nach Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und die 2-Azacycloalkylmethy!-substituierten Vinylencarbinole werden isoliert und weiter durch Kristalli- . sation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel gereinigt.

Die Unterklasse von 2-Piperidylmethyl-substituierten Vinylenketonen ist von besonderem Interesse insofern als sie gute Wirksamkeit als Anticoagulantien aufweisen und leicht durch Kondensation des Magnesiumchelates mit dem 2,3,4,5-Tetrahydropyridin-trimeren hergestellt werden. Diese Klasse von Verbindungen wird durch die vorstehend aufgeführte Formel I, worin η 4, R₁ ein Wasserstoff atom und Y den Carbonylrest darstellt, beschrieben.

Beispiele für spezifische Verbindungen, welche durch die Formel I dargestellt sind, umfassen 4-(p-To^jl)-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on, 4-(m-Methoxyphenyl)-l-(2-piperidyl )-3-buten-2-on, 4-(o-Fluorphenyl)-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on, 4-Phenyl-l-(2-pyrrolidinyl)-3-buten-2-on, 4-(2,4,.6-Trimethylphenyl)-l- (2-pyrrolidinyl)-3-buten-2-on, 4-(p-Isopropylpheny1)-1-(2-hexahydro-IH-azepinyl) 3-buten-2-on , ¹I- (2,6-Dichlorpheny 1) -1- ( 2-pIperidy 1) ■ 3Hbuten-2-on, 4-(3-Brom-4,5-dimethoxypheny1)-l-(2-pyrrolidinyl )-3~buten-2-on, 4-(5~Brom —2-methoxyphenyl)-l-(5»5-dimethyl-2-pyrrolidiny1)-3~buten-2-on, 6-(p-Tolyl)-1-(4-tert.-butyl-2-piperidy1)-3,5~hexadien-2-on, 6-(4-Hexyloxyphenyl)-l-(6-äthyl-2-piperidyl)-3,5-hexadien-2-on, a-[4-(Butylthio)styryl]-2-piperidinäthanol, a-[4-Phenylbutrl^-dienyll^-pyrrolidinäthanol, 5,5-Dimethyl-a-C4-(methylthio)styryl]-2-pyrrolidinäthanol und Hexahydro-a-styryl-2-(lH-azepin)äthanol.

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— 2 —

Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssälse¹ bezieht sich auf irgendein nicht-toxisches organisches oder anorganisches Säureadditionssalz der durch die Formel I dargestellten basischen Verbindungen. Beispiele für anorganische Säuren, welche geeignete Salze.bilden, umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze, wie Natriuramonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, welche geeignete Salze bilden, umfassen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispiele für solche Säuren sind Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Benztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyäthensulfonsäure. Es können entweder die Mono- oder die Di-Säuresalze gebildet werden und solche Salze können entweder in einer hydratisieren oder in einer im wesentlichen wasserfreien Form angewandt werden.

Im allgemeinen werden die 2-Azaeycloalkylmethyl-substituierten Vinylenketone der vorliegenden Erfindung dadurch hergestellt, daß man ein substituiertes Vinylenmethy!keton mit Magnesiummethylcarbonat(MMC) in Lösung unter Bildung eines Magnesiumchelates umsetzt. Das resultierende Chelat wird in einer Kohlendioxid-Atmosphäre mit einem 1-Azacycloalken oder einem substituierten 1-Azacycloalken bei mäßigen oder Umgebungstemperaturen kondensiert. Die gebildeten 2-Azacycloalkylmethylsubstituierten Vinylenketone v/erden als ihre Säureadditionssalze oder als ihre freien Basen durch Ausfällen oder Extraktion aus der Reaktionsgemisch isoliert.

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Diese Reaktion kann wie folgt schematisch dargestellt werden.

(R₂)

0
Il

-A-CH=CH-C-CH_{3 +} MMC (M)

C0_;

(Ra)

0
Il

Il ^
-A-CH=CH-C-CH₂-CH

(IV)

-J

(R₁)

-4(R₁)

(Ml)

wobei die Symbole m, n, p, R₁, angegebene Bedeutung besitzen.

und A die vorstehend

Das als Reaktxonsteilnehiner verwendete Magnesiummethylcarbonat wird durch Zusatz von Magnesiun^spänen zu trockenem Methanol, bis sich das gesamte Metall in-Magnesxummethoxid umgewandelt hat, hergestellt. Ein Lösungsmittel, wie Dimethylformamid wird zugesetzt und die Lösung wird unter Rühren mit trockenem Kohlendioxid, wie von H.L. Finkbeiner und M. Stiles J. Am. Chem. Soc. 85, 616 (1963) beschrieben, gesättigt. Wird ein Methylketon mit einem großen Überschuß dieses Reaktionsmittels umgesetzt, so wird ein Chelat gebildet, von dem man annimmt, daß es die Formel

Ο" ^O

C^ ' X=O

.. (ν) 409845/1072

besitzt. Im allgemeinen wird ein 2-bis 6-molarer Überschuß des Magnesiummethylcarbonates bei einer Temperatur von 8o bis 12o°C angewandt. Bei der Chelatbildung bei höheren Temperaturen wird vorzugsweise ein Überschuß von 4 Molen Magnesiummethylcarbonat eingesetzt. Das gebildete Methanol wird durch Anwendung eines Stromes eines Inertgases, wie z.B. Stickstoff, über der heißen Lösung entfernt. Nach einer Zeitspanne von 2 bis 36 Stunden läßt man die Chelatlösung abkühlen und ersetzt das Inertgas durch Kohlendioxid. Die Lösung wird mit Kohlendioxid gesättigt und während der Kondensation des Chelates mit dem 1-Azacycloalken wird eine Kohlendioxid-Atmosphäre aufrechterhalten.

Die Magnesiumchelat-Methylketonlösung wird unter Rühren mit einem Mol-Äquivalent oder einem leichten Überschuß von 1-Azaoycloalken versetzt. Im allgemeinen wird die Kondensation durch Rühren des Reaktionsgemisches bei Umgebungstemperaturen bewirkt. Das bevorzugte Reaktionslösungsmittel ist Dimethylformamid, da das als Reagens verwendete Magnesiummethylcarbonat gewöhnlich in diesem Lösungsmittel hergestellt wird. Gelegentlich kann es vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch ein weiteres inertes Lösungsmittel zuzusetzen, z.B. wenn die Reaktion bei einer Temperatur von weniger als -6l°C,dem Gefrierpunkt von Dimethylformamid durchgeführt werden muß. Es ist weiterhin praktikabel, das~Magnesiumchelat durch Zusatz großer Mengen Äther auszufällen und das ausgefällte Chelat in anderen inerten Lösungsmitteln aufzulösen oder zu suspendieren. Geeignete Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Benzol oder Dimethylacetamid.

Die Kondensation findet bei Temperaturen im Bereich von -50 bis loo°C statt. Vorzugsweise wird die Reaktion aus

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Bequemlichkeitsgründen und da die Erhöhung der Reaktionstemperat ur über loo°C zu verminderten Ausbeuten führt, bei Temperaturen im Bereich von O bis 60⁰C durchgeführt.

Die Reaktionszeit variiert abhängig von der Reaktionstemperatur und der Natur der Reaktionsteilnehmer, insbesondere Im Hinblick auf den Grad der sterischen Hinderung des substituierten Vinylenmethylketon der Formel II von wenigen Stunden bis mehreren Wochen. Insoweit als die Reaktion durchgeführt wird und eine homogene Lösung bis zur Beendigung verbleibt, kann die Dauer der Reaktion leicht auf mehrere Wochen ausgedehnt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in einer Zeitspanne von 16 bis 60 Stunden durchgeführt.

Von besonderer Wichtigkeit für den erfolgreichen Ablauf der Reaktion ist die Aufrechterhaltung einer geeigneten Atmosphäre. Ein gewisser Erfolg wird unter normalen atmosphärischen Bedingungen, insbesondere in Gegenwart einer kleinen Menge Feuchtigkeit erhalten. Unter wasserfreien Bedingungen in einer Stickstoffatmosphäre wird jedoch kein Produkt erhalten, übereinstimmend gute Ergebnisse werden erhalten, wenn die Kondensation in einer Kohlendioxid-^Atmosphäre durchgeführt wird.

Diepgewünschten erfindungsgemäßen Produkte werden isoliert, indem man das Reaktionsgemisch in einen Überschuß verdünnter Säure gießt. Vorzugsweise wird ein Gemisch von 2 bis 12 η Salzsäure und Eis angewandt. Wenn das Säureadditionssalz des gewünschten 2-Azacycloalkylmethylketon?ausfällt, wird es abfiltriert. Alternativ wird das angesäuerte Reaktionsgemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder ffethylencHtorid extrahiert und der Lösungsmittel-

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extrakt wird eingedampft, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand verbleibt. Es ist ebenfalls möglich,aber im allgemeinen beschwerlicher, das angesäuerte Reaktionsgemisch mit einer Base, wie Natriumhydroxid bis zum Alkalischwerden zu behandeln. Das gewünschte Produkt kann anschließend unter Verwehdung eines geeigneten Lösungsmittels aus der alkalischen Aufschwämmung, die ausgefälltes Magnesiumhydroxid enthält, extrahiert werden. In jedem Fall werden die Rohprodukte durch Umkristallisation ihrer Säureadditionssalze unter Verwendung üblicher Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische gereinigt.

Die 1-Azacycloalkene können als TrimerejZ.B. die Trimeren von 1-Pyrrolin und 2,3,M,5-Tetrahydropyridin existieren. Die_letztere Verbindung kann in 2 isomeren Formen existieren, die als a- und ß-tfripiperidein bekannt sind. In Lösung depolymerisieren diese Trimeren leicht zu ihren Monomeren in ähnlicher Art und Weise wie es von Formaldehyd bekannt ist. Jedoch erfährt 2,3>^J*>5-Tetrahydropyridin unter alkalischen wässrigen Bedingungen eine irreversible Selbstkondensation unter Bildung von γ-Tripiperidein. Diese Selbstkondensation findet bei Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht statt.

Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare, durch die allgemeine Formel-III dargestellte 1-Azacycloalkene sind 1-Pyrrolin, 3-Methyl-l-pyrrolin, 5,5-Dimethyl-1-pyrrolin, 3-Propy1-2,3,4,5-tetryhydropyridin, 4-t.-Butyl-2,3,4,5-tetrahydropyridin, 3,5-Diäthyl-2,3,M,5-tetrahydropyridin, 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-azepin,und 2,2-Dimethy1-3,k,5,6-tetrahydro-2H-azepin.

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-AX-

Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten Vinylenmethylketone werden unter Verwendung der gut bekannten Verfahren der Kondensation von Aceton mit einem substituierten Benzaldehyd oder Zimtaldehyd in Gegenwart einer Base hergestellt. Diese,als Claisen-Schmidt-Kondensation bekannte Reaktion umfaßt die Herstellung von ungesättigten Ketonen durch eine Aldol-Kondensation von aromatischen Aldehyden mit Aceton und nachfolgenden Wasserverlust. Diese Reaktion wird im allgemeinen in wässrigem Medium unter Verwendung von entweder Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid als Base durchgeführt. Die resultierende Doppelbindung oder die resultierenden Doppelbindungen werden üblicherweise in der trans-Form erhalten. Die Steriochemie betreffend die Doppelbindungen bleibt im allgemeinen von den Reaktionen, welche zu den erfindungsgemäßen Verbindungen führen, unberührt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich ihre Säureadditionssalze und Isomeren sind als Anticoagulantien viertvoll. Sie beeinflussen die Koagulation des Blutes in dem sie die Blutplättchen-Aggregation verhindern. Die Blutplättchen spielen eine dominierende Rolle bei thrombotischen Bedingungen, sowohl im AnfangsStadium als auch im Occlusivstadium. Arterielle Thrombose, insbesondere in Arterien der Herzmuskeln und des Gehirns, ist die Hauptursache für Tod und dauernde Körperschäden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Lebewesen, Säugetiere und Menschen, entweder als solche oder in Kombination mit üblichen pharmazeutischen Trägern in Form von Dosxerungsexnheiten verabreicht werden. Geeignete Dosxerungsexnheiten umfassen orale Präparate^wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granula, orale Lösungen und Suspensionen, sublinguale und intrabuccale Präparate, sowie

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-Ί3 -

parenterale Dosierungseinheltsformen, welche für subcutane, intramuskuläre oder Intravenöse Verabreichung geeignet sind. Die Menge des verabreichten Wirkstoffes kann über einen weiten Bereich variieren, um von etwa l,o mg/kg bis etwa loo mg/kg Körpergewicht pro Tag bereitzustellen,um den gewünschten Effekt zu erzielen. Jede Einheitsdosis-kann von etwa 5 bis 5oo mg des Wirkstoffes in Kombination mit dem pharmazeutischen Träger enthalten. Solche Dosen.können von 1 bis ^mal täglich verabreicht werden.

Bei der Herstellung fester Gemische, wie Tabletten wird der Hauptwirkstoff mit üblichen pharmazeutischen Exzipientien,wie Gelatine, Stärken, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Akaziengummi, Dicalciumphosphat und ähnlichenfunktionellenMaterialien gemischt. Tabletten können laminiert, beschichtet oder anderweitig gebunden sein, um eine verlängerte oder verzögerte Wirkung bereitzustellen und eine vorbestimmte erfolgreiche Menge des Präparates freizusetzen. Kapseln werden durch Vermischen des Wirkstoffes mit einem inerten pharmazeutischen Füllstoff oder Verdünnungsmittel hergestellt und entweder in Hartgelatine-Kapseln oder in maschinell umgekapselte Weichgelatine-Kapseln gefüllt. Sirups und Elixiere können den Wirkstoff zusammen mit Saccharose oder anderen Süßstoffen, Methyl- und Propylparabenen als Konservierungsstoffen und geeigneten Färbestoffen und Geschmacksstoffen enthalten.

Parenterale flüssige Dosierungsformen werden durch Verwendung des Wirkstoffes in einem sterilen flüssigen Vehikel . hergestellt. Der bevorzugte Vehikel ist Wasser oder eine Kochsalzlösung. Gemische mit der gewünschten Reinheit, Stabilität und Veruembarkeit für die parenterale Verwendung werden durch Auflösung von etwa o,l mg bis etwa 3 g des Wirkstoffes in einem Vehikel,bestehend aus einem

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Gemisch nichtflüchtiger-flüssiger Polyäthylenglykole, welche in Wasser und organischen Flüssigkeiten löslich sind und welche ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 2oo bis etwa 15oo aufweisen, erhalten. Solche Lösungen können vorteilhafterweise Suspendierungsmittel., wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol enthalten. Zusätzlich können sie bakterizide und fungizide Mittal, wie z.B. Parabene, Benzylalkohol, Phenol oder Thimerosal enthalten. Gegebenenfalls können isotonische Mittel, wie Zucker oder Natriumchlorid soxiie Lokalanästhetika, Stabilisatoren oder Puffer zugesetzt werden. Zur weiteren Erhöhung der Stabilität können die parenteralen Mittel nach Einfüllen gefroren werden und das Wasser kann unter Verwendung der bekannten Gefriertrocknungstechniken entfernt werden. Solche gefriergetrockneten Pulver können unmittelbar vor ihrer Verwendung rekonstituiert werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1 Trimeres von 2,3,^_J5~Tetrahydropyridin

17o g (2,o Mol) Piperidin wurden bei einer Temperatur von unter lo°C tropfenweise mit 12o g (2,ο Mol) Essigsäure versetzt. Die resultierende Lösung wurde tropfenweise innerhalb einer Zeitspanne von einer Stunde einer wässrigen Lösung, die 2,2 Mol Ca(ClO)₂ enthielt, zugesetzt, während die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 0 C bis -5⁰C gehalten wurde. Das Rühren wurde weitere 15 Minuten fortgesetzt und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das meiste

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des Lösungsmittels entfernt. (Vorsicht! N-Chlorpiperidin neigt dazu,sich spontan zu zersetzen,) Etwa 2oo ml Äther verblieben und Temperaturen über 60⁰C wurden vermieden. Die verbleibende Stherlösung wurde innerhalb einer Zeitspanne von 2_S5 Stunden tropfenweise einer kräftig gerührten, unter Rückfluß befindenden-Lösung, die 265 g (¹I,ο Mol) Kaliumhydroxid in 125o ml wasserfreiem Äthylalkohol enthielt 3 zugesetzt. Das Rühren wurde zwei Stunden fortgesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gehalten, xiährend das 2,3,ⁱl,5-Tetrahydropyrxdxn trimerisierte. Das ausgefällte Kaliumchlorid wurde abfiltriert, mit wasserfreiem Äthanol gewaschen und der Äthanol aus dem Filtrat abdestilliert. Der Rückstand wurde in 75o ml Wasser gelöst, das vorher aufgefangene Kaliumchlorid wurde zugesetzt und die Lösung wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet (MgSO^) und das Lösungsmittel wurde' abgedampft. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton ergab 2,3,^,5-Tetrahydropyrxdxn als (X-Trimeres mit einem Schmelzpunkt von 58 bis 6l C. Das ß-Isomere (Schmelzpunkt Ho bis 68⁰C) konnte durch Umkristallisation aus Aceton, das 2% Wasser enthielt, in das stabilere α-Isomere überführt werden. Das so hergestellte Material wurde in einem geschlossenen Gefäß über Kaliumhydroxid aufbewahrt und war über ein Jahr stabil.

Beispiel 2 Trimeres von 1-Pyrrolin

l4o,3 g (I,o5 Mol) N-Chlorsuccinimid wurdenmit einer Lösung von 71,1 g (1 Mol) Pyrrolidin,gelöst in einem Liter Äthyläther, versetzt. Das Gemisch wurde 2k Stunden bei Raumtemperatur unter Np gerührt und zum Auflösen der

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-Λί -

Peststoffe wurde ausreichend Wasser zugesetzt. Die Ätherphase wurde abgetrenntj über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Stickstoff abgedampft. (Vorsicht! N-Chlorpyrrolidin neigt dazu, sich spontan zu zersetzen). Ss wurden etwa loo ml Äther aufrechterhalten und eine Temperatur über 60⁰C wurde vermieden. Die verbleibende Ätherlösung wurde innerhalb

1 tropfenweise

exner Zeitspanne von Ip Stunden'einer eisgekühlten unter kräftigem Rühren befindlichen Lösung von 2 η methanolischen Kaliumhydroxid zugesetzt. Das Rühren wurde eine Stunde fortgesetzt und das Methanol wurde bei einer Temperatur von 25 bis 3o C bei einem verminderten Druck von etwa 2oo mm entfernt. Der verbleibende Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das resultierende Gemisch wurde einer kontinuierlichen Extraktion mit Äthyläther unterworfen. Der Ätherextrakt wurde abgetrennt und unter Stickstoff bei Atmosphärendruck destilliert. Fraktionen mit einem Siedepunkt von 81 bis 9o C und 91 bis 97°C wurden aufgefangen, wobei die Letztere sich spontan, wahrscheinlich aufgrund der exothermen Trimerisation erwärmte. Beide Fraktionen eigneten sich zur Kondensation mit Magnesiummethylcarbonat-Chelaten von Methylketonen.

Beispiel 3 Trans-4-(4-methoxyphenyl)-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on

430 g einer Lösung von Magnesiummethylcarbonat in Dimethylformamid (1 Mol), welche unter einer Kohlendioxid-Atmosphäre auf 12o°C erhitzt wurde, wurde mit kh,l g (o,25 Mol) trans-4-(4-Methoxyphenyl)-3~buten-2-on versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 12o C unter Stickstoff gerührt,

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während man das sich bildende Methanol entweichen lieid». Man ließ das Gemisch unter einer Kohlendioxid-Atmoaphäre abkühlen und versetzte es mit 25,5 g (o,3o Mol) 2,3,4,5-Tetrahydropyridin (als a-Tripiperidein). Das Rühren wurde 7o Stunden unter einer Kohlendioxid-Atmosphäre bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 3oo ml konzentrierter HCl und 7oo g Eis gegossen und mit Methylendichlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das rohe trans-4-(4-Methoxyphenyl)-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on wurde als Hydrochloridsalz erhalten und zeigte nach zweimaliger Umkristallxsiatxon aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von 188 bis 189°C.

Beispiel 4 Trans-4-(4-Methoxyphenyl)-l-(pyrrol-2-yl)-3-buten-2-on

Wurde im wesentlichen nach dem in den vorangegangenen Beispiel beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete 2,3,4,5-Tetrahydropyrxdin durch das Trimere von 1-Pyrrolin ersetzt, so wurde trans-4-(4-Methoxypheny1> -1-(pyrrol-2-yl)~3-buten-2-on als Hydrochloridsalz erhalten.

Beispiel 5 Trans-4-Pheny1-1-(2-piperidyl)-3-buten-2-on

Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete trans-4-' (4-Methoxyphenyl)-3-buten-2-on durch trans-4-Phenyl~3-buten-2-on ersetzt, so wurde trans-4-Phenyl-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on als Hydrochloridsalz erhalten, welches nach

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Urakrxstallxsatxon aus Isopropy!alkohol einen Schmelzpunkt von 183 bis 185°C aufwies.

Beispiel 6 Trans-4-(4-tert.-Butylphenyl)-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on

Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren gearbeitet _s jedoch das dort verwendete trans-4-(4-Methoxyphenyl)-3-buten-2-on durch trans-4-(4-tert.-Butylphenyl)-3~buten-2-on ersetzt, so wurde trans-4-(4-tert.-Butylphenyl)-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on als Hydrochloridsalz erhalten, welches nach Umkrxstallisation aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von 198 bis 2oo°C (Zers.) aufwies.

Beispiel 7 Trans-4-(4-Butoxyphenyl)-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on

Wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete trans-4-(4-Methoxyphenyl)-3-buten-2-on durch trans-4-(4-Butoxyphenyl)-3-buten-2-on ersetzt, so wurde trans-4-(4-Butoxyphenyl)-l-(2-piperidyl)-3~buten-2-on als Hydrochloridsalz erhalten, welches nach Umkrxstallisation aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von 172 bis 174⁰C aufwies.

Beispiel 8

1-(2-Piperidyl)-4-(3,4,5-trimethoxypbany1)-3-buten-2-on

Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete trans-4-

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(4-Methoxyphenyl)-3-buten-2-on durch 4-(3,4, 5-Trimethoxy- ■ phenyl)-3~buten-2-on ersetzt, so wurde l-(2-Piperidyl)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-3-buten-2-on als Hydrochloridsalz erhalten, welches nach Umkristallxsatxon aus Isopropy!alkohol einen Schmelzpunkt von 231 bis 232°C (Zers.) aufwies.

Beispiel 9 4-(*}-Biphenylyl)-i-(2-piperidyl)-3-buten-2-on

Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel -3 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete trans-4-(4-Methoxyphenyl)-3-buten-2-on durch 4-(4-Biphenylyl)" 3-buten-2-on ersetzt, so wurde 4-(4-BiphenyIyI)-I-(2-piperidyl)-3~buten-2-on als Hydroahloridsalz erhalten, welches nach Umkristallxsatxon aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von 21o bis 212°C aufwies.

Beispiel Io

6-(3 3 4-Dimethoxypheny1) -1- (2-piperidy1)-3,5-hexadien-2-on

Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren gearbeitet₉ jedoch das dort verwendete trans-4-(ⁱi-Methoxyphenyl)-3~buten-2-on durch 6-(3,4-Dimethoxypheny 1)-3,5~hexadien-2-on ersetzt, so wurde 6-(3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (2-piperidy 1 )-3,5-hexadien-2-on als Hydrochloridsalz erhalten, welches nach Umkristallxsatxon aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von 193 bis 195°C aufwies.

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- zo -

BeisDxel 11

5-Me thy 1-6-pheny 1-1-(2-piperidyl)-3,5-hexadien-2t-ori

Magnesxumraethylcarbonat (1,2 Mol, 2 η in Dimethymformamxd) wurde unter einer Kohlendioxid-Atmosphäre auf 12o°C erhitzt. 53_so g (o_a285 Mol) 5-Methyl-6-phenyl-3,5-hexadien-2-on wurden zugesetzt und das Gemisch wurde H Stunden unter Stickstoff bei 12o°C gerührt, während man das gebildete Methanol entweichen ließ. Man ließ das Gemisch unter einer Kohlendioxid-Atmosphäre abkühlen. 57jο g (o,68 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydropyridin (als a-Tripiperidein) wurden zugesetzt. Es wurde 7o Stunden bei Raumtemperatur unter einer Kohlendioxid-Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein konzentriertes HCl-Eis-Gemisch gegossen und mit Methylendichlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das zurückbleibende rohe 5~Methyl-6-phenyl-l-(2-piperidyl)-3,5~hexadien-2-on wurde zweimal aus Isopropylalkohol als HydroChloridsalζ umkristallisiert und wurde in 48%iger Ausbeute (41,6 g) und mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 178°C erhalten.

Beispiel 12

6-Phenyl-l-(2-piperidyl)-3,5-hexadien-2-on

Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete trans-H-(4-Methoxyphenyl)-3-buten-2-on durch 6-Phenyl-3,5~hexadien-2-on ersetzt, so wurde 6-Phenyl-l-(2-piperidyl)-3,5~hexadien-2-on als Hydrochloridsalz erhalten, welches nach Umkrxstallxsation aus Isopropylalkohol einan Schmelzpunkt von 170 bis 180⁰C aufwies.

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-Zt-

Beispiel 13

4-C(H-Methylthio)phenyl]-!-(2-piperidyl)-5-bufcen-2~on

Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete trans-4-(4-Methoxyphenyl)-3-buten-2-on durch 4-[(4-Methylthio)phenyl3-3-buten-2-on ersetzt, so wurde 4-C(H-Methylthic)phenyl]-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-. on als HydroChloridsalζ erhalten, welches nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von 188 bis 19o°C aufwies.

BeispielI^

l|-[ (4-Methylthio)phenyl3-l-(pyrrol-2-yl)-3-buten-2-on

Wurde im wesentlichen nach dem in dem. vorangehenden Beispiel beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das 2,3,ⁱi,5-Tetrahydropyridin durch das Trimere von 1-Pyrrolin. ersetzt, so wurde 4-[(4-Methylthio)phenyl]-l-(pyrrol-2-yl)-3~buten-2-on als Hydrochloridsalz erhalten.

Beispiel 15

trans, trans-a-(3-Methyl-4-phenyl-l,3-butadien-l-yl)-2-piperidinäthanol-fumarat (2:1)

Einer Suspension von 3,7 g (0,098 Mol) Natriumborhydrid in 2oo ml absolutem Äthanol wurden innerhalb von 3o Minuten lo,o g (o,o33 Mol) 5-Methyl-6-phenyl-l-(2-pipericlyl)-3,5-hexadien-2-on-hydrochlorid langsam zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und in 800 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde

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- 2Z-

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mit Äther aus dem verdünnten Reaktionsgemlsch extrahiert und der Ätherextrakt wurde mit 3 Anteilen einer logIgen wässrigen Essigsäurelösung gewaschen. Die sauren Waschlaugen wurden vereinigt und unter Verwendung einer 2 η Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das Produkt wurde erneut In Äther extrahiert, die Ätherextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 4,ο g (o,o35 Mol) Fumarsäure in Isopropanol ersetzt. Das Produkt kristallisierte als das Pumaratsalz und wurde aus einer Isopropanollösung, die eine kleine Menge Wasser enthielt^umkristallisiert. Das gewünschte trans, transcc-(3-Methyl-4-phenyl-l,3-butadien-l-yl)-2-piperidinäthanol-fumarat (2:1) ist ein Gemisch der Diastereoisomeren, mit einem Schmelzpunkt von l6l bis IjH⁰C und einer UV-Absorption von X 274 nm (a = 56 7oo).

in. 3. x

Wurde Im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch das verwendete 5~Methyl-6-phenyl-l-(2-pIperidyl)-3,5~hexadien-2-on-hydrochlorid durch die folgenden Keton-Hydrochloride 4-C (4-Methylthio)-phenylj-l-2-piperidyl)-3-buten-2-on, 6-Phenyl-l-(2-piperidy1)-3,5-hexadien-2-on, trans-4-Phenyl-l-(2-pIperidyl)-3-buten-2-on und trans-4-(4-Methoxyphenyl)-l-(2-pipderidyl)-3-buten-2-on ersetzt, so wurden die folgenden Verbindungen erhalten: trans-α-[^-(Methylthio)styryl]-2-pIperidin-äthanotfumarat (2:1) mit einem Schmelzpunkt von I78 bis l84°C (Zers.), a-[4-Phenylbuta-l,3-dien-l-yl)-2-piperidinäthanolfumarat (2:1) mit einem Schmelzpunkt von I68 bis 17o°C (Zers.), trans-a-Styryl-2-piperidinäthanol-fumarat (2:1) mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 178⁰C (Zers.) bzw. trans -cc- (4-Methoxy s tyryl)-2-pIperdinäthanol-f umarat (2:1)

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mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 15o°C (Zers.). Beispiel 16

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Anticoagulantien wurde durch Inhibieren der Blutplättchen-Aggregation (Leucozyten Thrombus), welche die Anfangsphase bei der Koagulation des Blutes darstellt, bestimmt. Plättchen reiches Plasma (PRP), das von einem sich freiwillig zur

/Menschen
Verfügung gestellten'erhalten wurde, und eine Plättchenzahl von etwa 4oo ooo/mm aufwies , wurde unter Verwendung von etwa 2 meg Adenosindiphosphat pro ml PRP aggregiert. Die quantitative Messung der Plättchen-Aggregation wurde unter Verwendung eines Photometers , der mit einem automatischen Aufzeichnungsgerät verbunden ist, welches die Veränderungen der optischen Dichte einer Standardzelle, welche die Testlösung enthält, misst, vorgenommen. Wenn die Plättchen aggregieren, nimmt die Lichttransmission zu und somit kann die Geschwindigkeit der Aggregation und der Grad der Aggregation bestimmt werden. In dieser Art und Weise wurde die von Adenosindiphosphat induzierte Aggregation von plättchenreichem Plasma unter identischen Bedingungen mit einem entsprechenden aliquoten Teil, der eine verdünnte Lösung der Testverbindung enthielt, verglichen. Die Resultate wurden als prozentuale Inhibierung ausgedrückt. Bei diesem Verfahren zeigte die Verbindung 4-[(4-Methylthio)-phenyl]-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on-Hydrochlorid bei einer Konzentration von Io und 3 Mikrogramm/Milliliter in vitro eine Inhibierung

/durch . .

von'Adenosxndiphosphat induzierter Blutplattchen-Aggregation im menschlichen plättchenreichen Plasma von 43 bzw 2.2%.

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Beispiel 17 Herstellung einer Tablettenformulierung

1 ooo Tabletten für die orale Verwendung, die jeweils 25 mg 4-[(4-Methyithio)phenyl]-l-{2-piperidyl)-3-buten-2 on-hydrochlorid enthielten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.

(a) 4-C (i»-Methylthio)phenyl3-l-(2-

piperidyl)-3-buten-2-on-hydrochlorid 25

(b) Dicalciumphosphat 15o

(c) Methylcellulose, U.S.P. (15 cps) 6,5

(d) Talk 2o

(e) Calciumstearat 2,5

Das 4-[(4-Methylthio)phenyl]-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on-hydrochlorid und das Dicalciumphosphat wurden gut vermischt, mit einer 7₅5$igen wässrigen Lösung von Methylcellulose granuliert, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2*38 nun (No. 8 screen) getrieben und sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Granula wurden durch ein Sieb einer lichten Maschenweite von 1,68 mm (No. 12 screen) getrieben, mit Talk und Calciumstearat gemischt und in Tabletten gepreßt.

Beispiel 18 Herstellung einer Kapselformulierung

1 ooo zweiteilige Hartgelatine-Kapseln zur oralen Verwendung, die jeweils loo mg 4-[ (4-Methylthio)phenyl}-!- (2-piperidyl)-3-buten-2-on-hydrochloria enthielten, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

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	2417710
	g
(a) i}-CC^ethylthio)phenyl]-l-(2-
piperidyl)-3~buten-2-on-hydro-
chlorid	loo
(b) Lactose, U.S.P.	loo
(c) Stärke, U.S.P.	Io .
(d) Talk, U.S.P.	5
(e) Calciumstearat	1

Die feinteiligen, gepulverten Materialien wurden gemischt bis sie gleichförmig verteilt waren und in Hartgelatine-Kapseln geeigneter Größe gefüllt. In ähnlicher Weise können einteilige Weichgelatine-Kapseln hergestellt werden, wobei die vorstehend genannte Formulierung granuliert v/ird, in Klumpen geformt wird, oder direkt in einer rotierenden Form oder einer einer Platten-Form, in welcher die Kapsel gebildet wird, gepreßt v/ird. Alternativ können die vorstehend aufgeführten Exzipientien v/egge las sen und der Wirkstoff als Pulver direkt in der Kapsel verteilt werden.

Beispiel 19 Herstellung einer parenteralen Lösung

Eine sterile wässrige Suspension, die zur parenteralen Verwendung geeignet ist, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

(a) 4-L(4-Methylthio)phenyl]-l-(2-piperidyl)-3-büten-2-on-hydro-

chlorid 1

(b) Polyäthylenglykol 4ooo, U.S.P. 3

(c) Natriumchlorid ο,9

(d) Polyäthylen-Derivate von Sorbitanmonooleat (TWEEN 8o) Ü.S.P. o,4

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-S-

(e) Natriummetabisulfit o,l

(f) Methylparaben, U.S.P. o,l8

(g) Propylparaben, U.S.P. ■ o,o2 (h) Injektionswasser ad loo ml

Die Parabene, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid wurden bei 80⁰C unter Rühren in etwa der Hälfte des Volumens an Injektionswasser gelöst. Die Lösung wurde auf unter ¹Io⁰C gekühlt und nacheinander wurden der Wirkstoff, dann das Polyäthylenglykol 4ooo und die Folyoxyäthylen-Derivate von Sorbltanmonooleat in der Lösung gelöst. Die gekühlte Lösung wurde mit Injektionswasser auf das endgültige Volumen eingestellt und anschließend durch sterile Filtration durch ein geeignetes Filter sterilisiert. Jeder ml der Lösung enthielt Io mg 4-C(4-Methylthio)phenyl]-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on-hydrochlorid als Wirkstoff.

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Claims

Patentansprüche:

) 2-Azacycloalkylmethyl-substituierte Vinylencarbinole und -ketone der allgemeinen Formel

worin m eine Zahl von 1 bis 3, η eine Zahl von 3 bis 5 ρ eine Zahl von 1 bis 2, FL ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit- 1 bis 6 Kohlenstoffatomen j, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkylthiorest mit bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest oder einen Phenylrest, Y einen Rest der Formeln

= O oder

und A eine Sigmabindung, einen Vinylenrest oder einen Methylvinylenrest bedeuten, und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben.

2.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das η der Formel 4, R. ein Wasserstoffatom und Y den Rest der Formel =0 bedeuten.

3.) ¹J-C (^-Methylthio)phenyl]-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on und die pharmazeutisch akzeptablen S-Äureadditionssalse desselben als Verbindungen nach Anspruch 1.

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- ZB -

H.) il-(4-tert.-Butylphenyl)-l-(2-piperIdyl)-3-buten-2-on und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze desselben als Verbindungen nach Anspruch 1.

5.) 4-(i}-Butoxyphenyl)-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalue desselben als Verbindungen nach Anspruch 1.

6.) Verfahren zur Herstellung eines 2-Azacyeloalkylmethylsubstituierten Vinylenketons nach Anspruch 1, wobei Y der Formel den Rest der Formel =0 bedeutet, dadurch gekennzeichnet j daß man eine Lösung eines substituierten Vinylenmethylketons der Formel

A-CH=CH-C-CH₃

mit einem Überschuß an Magnesiummethylcarbonat erhitzt, das resultierende Reaktionsgemisch kühlt und die Chelatlösung in einer Kohlendioxid-Atmosphäre mit einem 1-Azacycloalken der Formel

(CH₂)_n

CH

umsetzt und das so erhaltene Produkt isoliert.

7.) Pharmazeutisches Mittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.

8.) Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 7 in Form einer Doaierungseinheit, dadurch gekennzeichnet, daß es von 5 ^ bis 5oo reiz einer 2-Azacycloalkylm9thyl-3ubstituierten Vinylenverbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen rr.it einem pharmazeutischen Träger enthält.

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9.) Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 4-[(4-Methylthio)phenyl3-l-(2-piperidyl)-3-buten-2-on ist.

Für: Richardson-Merrell Ine

(Dr.H.JWolff) Rechtsanwalt

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