DE2416585B2 - Arzneimittel mit analgetischer und antünflammatorischer Wirkung - Google Patents

Arzneimittel mit analgetischer und antünflammatorischer Wirkung

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Don Pierre Rene Lucien Dr. Med. Fontenay-Sous-Bois Val-De-Marne Giudicelli
Philippe Michel Jacques L'hay- Les-Roses Val-De-Marne Manoury
Henry Dr.-Ing. Paris Najer
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Description

worin R CF3 oder SCF3 bedeutet oder dessen pharmakologisch annehmbaren Salze.
Die Erfindung betrifft ein oral, rektal oder parenteral verabreichbares Arzneimittel mit analgetischer und antiinflammatorischer Wirkung, enthaltend als Wirkstoff ein Piperazin-Derivat der Formel
CH2-CH2-OH (I)
worin R CFj oder SCF3 bedeutet oder dessen pharmakologisch annehmbaren Salze.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind insbesondere solche mit Salzsäure, Bezoesäure, Salicyl- und Acetoxi-2-benzoesäure.
Db analgetische und antiinflammatorische Wirksamkeit wurde wie folgt festgestellt:
Analgetische Wirkung
Diese Wirkung wurde nach zwei klassischen Experimentalverfahren untersucht
a) Wirkung gegen einen hervorgerufenen Schmerz, bei den Mäusen CD 1 durch intraperitoniale Injektion von Essigsäure, entsprechend der Methode, die von K ο s t e r et al (Fed. Proc 1959,18,42), modifiziert durch Peterfalvi, Branceni et al (Med. Pharmacol, exp. 1966,15,254) beschrieben wurde.
b) Heizplattentest mit Acetondämpfen, durchgeführt an Mäusen CD 1 nach der von Eddy und Leimbach (J. Pharm. exp. Therap. 1954, 107, 386) angegebenen Methode.
Die aus dem Koster-Test erhaltenen Ergebnisse, die die Wirkung peripherer Art beweisen, zeigen, daß die Aktivität der Vielzahl der untersuchten Derivate der der Vergleichspräparate überlegen war. Bei dem Heizplattentest besitzen alle erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich stärkere Aktivitäten als die Vergleichssubstanz.
Antiinflammatorische Wirkung
jo Es wurde die Prüfung der Oedeme herangezogen, die durch Einwirkung von Carragenin bei Ratten S. J. nach dem Verfahren von Winter et al (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 1962,111,544) hervorgerufen werden.
Tabelle
Verbindung gem. Akute Toxi- Analgetische Wirkung Antiinflammatorische
Beispiel Nr. zität LD50 mg/kg P. O. Wirkung mg/kg P. O.
P. O. mg/kg AD40 (C)
Koster-Test Eddy-Test
AD50 (a) MAD (b)
4 SLB 092
5 SLB 151
6 SLB 261
Indomethacin
325
800
650
10-30
1-3
75
15
30
10
100-150
100-150
a) AD50 = aktive Dosis 50 % (Dosis, die die Zahl der durch Essigsäure hervorgerufenen Verwindungen um 50% vermindert).
b) MAD = mittlere aktive Dosis (Dosis, die die Reaktionszeit um 100% verbessert).
c) AD« = aMive Dosis 40% (Dosis, die das Volumen der durch Carragenin hervorgerufenen Ödeme bei den Vergleichstieren auf 40% reduziert.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel zeigen hinsichtlich der analgetischen Aktivität einen günstigeren to therapeutischen Index als die beispielsweise im Index Pharmacorium erwähnte Vergleichsverbindung Indomethacin, von der darüber hinaus bekannt ist, daß sie häufig unangenehme Nebenwirkungen verursacht wie Kopfschmerzen, Schwindelgefühle, Senkung des Blut- »,5 drucks und bei längerer Applikation die Bildung von Magengeschwüren.
Die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Arzneimittel können hergestellt werden, indem man ein Produkt der Formel
R = CF3 oder SCF3
mit einem halogenierten Alkohol X-CH2-CH2OH oder mit Äthylenoxid umsetzt.
Die Umsetzung mit halogenieren Alkoholen wird vorzugsweise bei Rückflußtemperatur eines Lösungsmittels, insbesondere eines Alkoholes oder eines Ketons, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffsäureakzeptors durchgeführt Die Umsetzung mit Äthylenoxid wird vorzugsweise in einem Alkohol bei einer Temperatur von 40 bis 100° durchgeführt
Die auf diese Weise erhältlichen Aminoalkohole (I) können in ihre Additionssalze durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen Säure in einem organischen Lösungsmittel umgewandelt werden. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, verdampft
Das organische Lösungsmittel kann z. B. Dichlormethan oder Methanol sein.
Nachfolgend wird die Herstellung der Aminoalkohole (I) und ihrer Additionssalze erläutert
A. (m-TrifluormethyIphenyl-4 piperazino)-
2äthanol[(I),R = CF3>]
Man erwärmt unter kräftigem Rühren eine Suspension von 200 g (0,869 Mol) von m-Trifluormethylphenyl-1 piperazin, 150 g (1,20 Mol) Brom-2 äthano!, 127,2 g (1,2 Mol) Natriumcarbonat in 700 ml Äthanol zum Rückfluß. Nach 6stündigem Erwärmen werden die Mineralsalze durch Filtration des Reaktionsgemisches in der Hitze entfernt Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man filtriert, verjagt das Lösungsmittel des Filtrats und destilliert das zurückbleibende öl unter vermindertem Druck unter Gewinnung von 190 g (Ausbeute = 79%) (m-Trifluormethylphenyl-4 piperazino)-2 äthanol; Kpo,oi = 143-144°C.
Analyse: C13H17F3N2O (274,287) Berechnet %: C 56,93, H 6,25, N 10-21; gefunden %: C 56,85, H 6,29, N 10,17.
B. (m-Trifluormethylphenyl-4 piperazino)-
2äthanol[(I),R = CF3l]
In ein Druckgefäß werden 23 g (0,1 Mol) m-Trifluormethylphenyl-1 piperazin eingefüllt. Man kühlt mittels eines Eissalzbades ab und fügt danach 4,85 g (0,11 Mol) Äthylenoxid, das zuvor abgekühlt wurde, zu. Anschließend trägt man 15 ml 98%iges Methanol ein. Man schließt das Gefäß und erwärmt das Gemisch während 8 Stunden auf 60°. Man kühlt wieder ab und treibt das überschüssige Äthylenoxid und anschließend das Methanol ab. Das zurückbleibende Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 22,8 g (Ausbeute = 83,6%) (m-Trifluormethylphenyl-4 piperazino)-2 äthanol, entsprechend dem Produkt gemäß A; Kpo.oi = 142-143°C.
C. (m-Trifluormethylthiophenyl-4' piperazino)-2äthanol[(I),R = SCF3,]
aus der siedenden Reaktionslösung ab. Das Äthanol wird aus dem Filtrat durch Verdampfen entfernt Den Eindampfrückstand nimmt man in Äther auf. Von einem unlöslichen Rückstand wird abfiltriert Man wäscht die ätherische Lösung mit Wasser und trocknet diese über Magnesiumsulfat Nach Verjagen des Alkohols wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert Man erhält so 26,85 g (Ausbeute = 87,6%) (m-Trifluormethylthiophenyl-4 piperazino)-2 äthanol;
In einen Reaktionskolben mit Rührer werden 26,3 g (0,10 Mol) m-Trifluormethylthiophenyl-1 piperazin, 12,2g (0,15 Mol) Chlor-2 äthanol, 15,9g (0,15 Mol) Natriumcarbonat und 300 ml Äthanol eingefüllt. Nach östündigem Erwärmen dieser Suspension auf Rückflußtemperatur, trennt man durch Filtrieren die feste Masse Analyse: C13Hi7F3N2OS (306,351) Berechnet %: C 50,97, H 5,59, N 9,14; gefunden %: C 50,82, H 5,67, N 9,08.
D. Monohydrochlorid von (m-Trifluormethylphenyl)-4-piperazino)-2 äthanol
Man löst 13,7 g (0,05 Mol) (m-Trifluormethylphenyl-4 piperazino)-2 äthanol, das man nach Beispiel 1 oder 2 erhalten hat, in 100 ml Dichloräthan. Anschließend setzt man langsam unter Rühren 12,5 ml einer 4 η-Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äthanol zu. Man verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in siedendem Propanol-2 aufgelöst, mit Eis gekühlt und das gebildete Hydiochlorid getrocknet
Man erhält se 13,2 (Ausbeute = 85,2%) des Monohydrochlorids von (m-Trifluormethylphenyl-4 piperazino)-2 äthanol, das bei 224° schmilzt.
Analyse: C13H18ClF3N2O; MG - 310,748 Berechnet %: C 50,25, H 5,84, N 9,01, Cl 11,48; gefunden %: C 50,32, H 5,93, N 9,08, Cl 11,21; J5 C 50,18, H 6,10, N 8,94, Cl 11,32.
E. Monohydrochlorid von (m-Trifluormethyl-thio-
phenyl-4 piperazino)-2 äthanol
Zu einer Lösung von 9,2 g (0,03 Mol) (m-Trifiuormethylthiophenyl-4 piperazino)-2 äthanol, welches nach Beispiel 3 erhalten wurde, in 70 ml Dichlormethan werden 7,5 m! einer 4 n-Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äthanol zugesetzt. Man verdampft die Lösungs- mittel und kristallisiert den Rückstand aus Propanol-2 um.
Man erhält so 9,25 g Monohydrochlorid von (m-Trifluormethylthiophenyl-4 piperazino)-2 äthanol, das bei 152° schmilzt.
Analyse: C13H18ClF3N2OS; MG = 342,812 Berechnet %: C 45,54, H 5,29, N 8,17, Cl 10,34;
gefunden %: C 45,67, H 5,26, N 8,15, Cl 10,57;
C 45,64, H 5,37, N 8,14, Cl 10,59.
F. Monoacetoxy-2 benzoat von (m-Trifluormethyl
phenyl-4 piperazino)-2 äthanol
Zu einer Lösung von 15,08 g (0,055 Mol) (m-Trifluormethylphenyl-4 piperazine»)-2 äthanol in 100 ml Äthanol werden unter Rühren 9,55 g (0,053 Mol) Acetoxy-2 benzoesäure zugeführt Man verdampft die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck. Man nimmt den öligen Rückstand in siedendem Propanol-2 auf und kühlt mit Eis ab. Der Niederschlag wird filtriert, mit Propanol-2 und sodann mit Petroläther gewaschen. Dieser wird im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet.
Man erhält so 22,2 g (Ausbeute = 92,2%) Monoacetoxy-2 benzoat von (m-Trifluormethylphenyl-4 piperazino)-2 äthanol, das bei 95° schmilzt
Analyse: C22H25F3N2O5; MG = 454,449
Berechnet %: C 58,14, H 5,54, N 6,28;
gefunden %: C 57,92, H 5,57, N 6,14;
C 58,10, H 5,59, N 6,07.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral, rektal oder parenteral in geeigneten Dosierungsformen wie Pastillen, Dragees, Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen oder als Zäpfchen verabreicht werden. Die Einzeldosen liegen bei etwa 20 bis 500 mg bei oraler Verabreichung, bei 50 bis 1000 mg bei rektaler Verabreichung und bei 25 bis 500 mg bei parenteraler Verabreichung.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Oral, rektal oder parenteral verabreichbares Arzneimittel mit analgeäscher und antiinflammatorischer Wirkung, enthaltend als Wirkstoff ein Piperazin-Derivat der Formel
    N-CH2-CH2-OH (I)
DE2416585A 1973-04-05 1974-04-05 Arzneimittel mit analgetischer und antiinflammatorischer Wirkung Expired DE2416585C3 (de)

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GB1433993A (en) 1976-04-28
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BE813317A (fr) 1974-10-04

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