DE2415490C3 - Coating agents for solid drugs - Google Patents
Coating agents for solid drugsInfo
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Description
»'le zu regeln« und daß, wenn der Gehalt der darm-"To regulate" and that if the content of the intestinal
'■'slichen Komponente 70';;, übersteigt, die Gefahr'■' physical component 70 ';;, exceeds, the danger
teht daß der gesamte Film im Darm zerfällt, soif the entire film breaks down in the intestine, so
Π5 jg'j. Gehalt der Überzugsmischung an darmlös-Π5 jg'j. Content of the coating mixture of intestinal
• her Komponente nicht über 70%, vorzugsweise Jcht über 60%, betragen sollte.• Her component should not be more than 70%, preferably just over 60%.
Erfindungsgemäß wurde daher zur Lösung der geteilten Aufgabe ein Überzugsmittel für ein festes Arzneimittel gefunden, welches die im Patentanspruch inttffbenen Merkmale aufweist.According to the invention, a coating agent for a solid was therefore to solve the shared problem Medicament found which has the features inttffbenen in claim.
Die darmlöslichen Cellulosederivate mit Monoesterbindungen mit einer mehrbasischen Säure, die erfind ßsgemäß verWendet werden, haben eine Struktur,The enteric cellulose derivatives with monoester bonds with a polybasic acid, which are used according to the invention , have a structure
• der eine der Säuregruppen der mehrbasischen Säure mit der Hydroxylgruppe der Cellulose unter Bildung• the formation of one of the acid groups of the polybasic acid with the hydroxyl group of the cellulose
ner Esterbindung verbunden ist, und diese Cellulosederivate zeichnen sich dadurch aus., daß sie in organischen Lösungsmitteln und Darmflüssigkeit löslich, "edoch in Wasser und Magensaft unlöslich sind. Soweit Solche Löslichkeitseigenschaften vorliegen, kommt es uf die Art der zu verwendenden mehrbasischen Säure nicht besonders an. So werden als darmlösliche Cellulosederivate, die erfindungsgemäß verwendbar sind und die obigen Löslichkeitsanforderungen erfüllen, Monoester von mehrbasischen Säuren wie Celluloseether Celluloseester und Celluloseäther-Ester ausgewählt in denen ein Teil der oder alle Hydroxylgruppen des Cellulosegerüsts substituiert sind. Als mehrbasische Säuren seien erwähnt beispielsweise Phthalsäure Bernsteinsäure, Hexahydrophthalsäure, Trimellit'säure usw., Cellulosederivate, die Monoesterhindungen mit mehrbasischen Säuren der erwähnten Art aufweisen, können durch Umsetzung mit einem Anhydrid der mehrbasischen Säure als Reaktionsoartner nach bekannten Methoden hergestellt werden. Beispiele solcher darmlöslichen Cellulosederivate mit Monoesterbindungen sind im folgenden mit Angabe der Art und Anteile der Substituenten besonders aufgeführt:ner ester bond is connected, and these cellulose derivatives are characterized. That they are in organic Solvents and intestinal fluid, "but insoluble in water and gastric juice. So much Such solubility properties exist, it happens Does not particularly depend on the type of polybasic acid to be used. As enteric cellulose derivatives, which can be used according to the invention and meet the above solubility requirements, Monoesters of polybasic acids such as cellulose ethers Cellulose esters and cellulose ether esters selected in which some or all of the hydroxyl groups of the cellulose skeleton are substituted. As polybasic Acids may be mentioned, for example, phthalic acid, succinic acid, hexahydrophthalic acid, trimellitic acid etc., cellulose derivatives, the monoester linkages with polybasic acids of the mentioned Kind can by reaction with an anhydride of the polybasic acid as a reaction partner be produced by known methods. Examples of such enteric cellulose derivatives with monoester bonds are special in the following with an indication of the type and proportions of the substituents listed:
a) Hydroxypropylmethylcellulosephthalat:a) Hydroxypropylmethylcellulose phthalate:
2-Hydroxypropoxylgruppe (C3H ,O2):2-hydroxypropoxyl group (C 3 H, O 2 ):
4 bis 10 Gewichtsprozent Methoxylgruppe (CH3O):4 to 10 percent by weight methoxyl group (CH 3 O):
18 bis 25 Gewichtsprozent o-Carboxybenzoylgruppe (C8H5O3):18 to 25 percent by weight o-carboxybenzoyl group (C 8 H 5 O 3 ):
20 bis 35 Gewichtsprozent20 to 35 percent by weight
b) Celluloseacetatphthalat:b) cellulose acetate phthalate:
Acetylgruppe (C2H3O):Acetyl group (C 2 H 3 O):
19 bis 23,5 Gewichtsprozent o-Carboxybenzoylgruppe (C8H5O3):19 to 23.5 percent by weight o-carboxybenzoyl group (C 8 H 5 O 3 ):
30 bis 36 Gewichtsprozent30 to 36 percent by weight
c) Äthylcellulosephthalat:c) ethyl cellulose phthalate:
Äthoxylgruppe (C2H6O):Ethoxyl group (C 2 H 6 O):
30 bis 40 Gewichtsprozent o-Carboxybenzoylgruppe (HOOC — C6H1 — CO):30 to 40 percent by weight o-carboxybenzoyl group (HOOC - C 6 H 1 - CO):
25 bis 30 Gewichtsprozent25 to 30 percent by weight
d) Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat:d) Hydroxypropylmethylcellulose succinate:
2-Hydroxypropoxylgruppe (C3H ,O2):2-hydroxypropoxyl group (C 3 H, O 2 ):
5 bis 10 Gewichtsprozent Methoxyigruppe (CM3O):5 to 10 percent by weight methoxy group (CM 3 O):
20 bis 24 Gewichtsprozent Succinylgruppe (C4H5O3):20 to 24 percent by weight succinyl group (C 4 H 5 O 3 ):
20 bis 28 Gewichtsprozent20 to 28 percent by weight
e) Celluloseacetatsuccinat:e) cellulose acetate succinate:
Acetylgruppe (C2H3O):Acetyl group (C 2 H 3 O):
20 bis 28 Gewichtsprozent
Succinylgruppe (C1H5O3):20 to 28 percent by weight
Succinyl group (C 1 H 5 O 3 ):
18 bis 28 Gewichtsprozent18 to 28 percent by weight
0 Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalat:0 hydroxypropylmethylcellulose hexahydrophthalate:
2-Hydroxypropylgruppe (CjH7O2): 4 bis 9 Gewichtsprozent2-hydroxypropyl group (CjH 7 O 2 ): 4 to 9 percent by weight
Methoxylgruppe (CH3O):Methoxyl group (CH 3 O):
17 bis 21 Gewichtsprozent Hexahydrophthalylgruppe (C8H11O,,):17 to 21 percent by weight hexahydrophthalyl group (C 8 H 11 O ,,):
30 bis 40 Gewichtsprozent30 to 40 percent by weight
g) Celluloseacetathexahydrophthalat:g) cellulose acetate hexahydrophthalate:
Acetylgruppe (C,H30):Acetyl group (C, H 3 0):
18 bis 24 Gewichtsprozent Hexahydrophthalylgruppe (C8HnO3):18 to 24 percent by weight hexahydrophthalyl group (C 8 H n O 3 ):
ao 30 bis 38 Gewichtsprozent ao 30 to 38 percent by weight
h) Hydroxypropylmethylcellulosetrimellitat:h) hydroxypropylmethylcellulose trimellitate:
2-Hydroxypropoxylgruppe (C3H ,O2):2-hydroxypropoxyl group (C 3 H, O 2 ):
5 bis 9 Gewichtsprozent
»5 Methoxylgruppe (CH3O):5 to 9 percent by weight
»5 methoxyl group (CH 3 O):
18 bis 22 Gewichtsprozent Trimellitylgruppe (C7H5O5):
26 bis 33 Gewichtsprozent18 to 22 percent by weight trimellityl group (C 7 H 5 O 5 ):
26 to 33 percent by weight
Zu den erfindungsgemäß verwendbaren in Verdauungsflüssigkeit unlöslichen Cellulosederivaten gehören solche mit einem Cellulosegerüst, die in organischen Lösungsmitteln löslich, jedoch sowohl in Magensaft als auch in Darmflüssigkeit unlöslich sind. Soweit die Cellulosederivate solche Lösungseigenschaften zeigen, kommt es auf die Art der Substituenten am Cellulosegerüst nicht besonders an. Demgemäß werden die erfindungsgemäß zu verwendenden, in Verdauungsflüssigkeit unlöslichen Cellulosederivate mit der erwähnten Löslichkeitseigenschaft ausgewählt aus Celluloseäthern, Celluloseestern und Celluloseäther-Estern, worin ein Teil oder alle der Hydroxylgruppen des Cellulosegerüsts substituiert sind. Im Hinblick auf die Bedingung, daß die Cellulosederivate sowohl im Magensaft als auch in Darmflüssigkeit löslich sein sollen, werden Cellulosederivate mit einer kleinen Zahl von hydrophilen Substituenten bevorzugt. Besondere Beispiele der erfindungsgemäß zu verwendenden, in Verdauungsflüssigkeit unlöslichen Cellulosederivate ,5° sind:Among those which can be used according to the invention in digestive fluid Insoluble cellulose derivatives include those with a cellulose structure that are organic Solvents soluble, but are insoluble in both gastric juice and intestinal fluid. As far as the Cellulose derivatives show such solution properties, it depends on the type of substituents on the cellulose framework not particularly at. Accordingly, the cellulose derivatives which are to be used according to the invention and which are insoluble in digestive fluid have the aforementioned Solubility property selected from cellulose ethers, Cellulose esters and cellulose ether esters in which some or all of the hydroxyl groups of the Cellulose skeleton are substituted. With regard to the condition that the cellulose derivatives in both To be soluble in gastric juice as well as in intestinal fluid, cellulose derivatives are made with a small number preferred by hydrophilic substituents. Specific examples of those to be used according to the invention, in Digestive fluid insoluble cellulose derivatives, 5 ° are:
i) Äthylcellulose:i) ethyl cellulose:
Äthoxylgruppe (C2H5O):Ethoxyl group (C 2 H 5 O):
44 bis 51 Gewichtsprozent44 to 51 percent by weight
j) Acetylcellulose:j) acetyl cellulose:
gebundene Essigsäuregruppe (C2H1O2): 52 bis 62 Gewichtsprozentattached acetic acid group (C 2 H 1 O 2 ): 52 to 62 percent by weight
6o k) Nitrocellulose: 6o k) nitrocellulose:
Stickstoffgehalt (N):Nitrogen content (N):
10,5 bis 12,5 Gewichtsprozent10.5 to 12.5 percent by weight
1) Celluloseacetatbutyrat:1) cellulose acetate butyrate:
65 Acetylgruppe (C2H3O):65 acetyl group (C 2 H 3 O):
6 bis 30 Gewichtsprozent Butyrylgruppe (C4H7O):6 to 30 percent by weight butyryl group (C 4 H 7 O):
15 bis 50 Gewichtsprozent15 to 50 percent by weight
werden, wobei mehrere Arten von überzogenenbeing, being several types of coated
m) Celluloseacetatpropionat: Körnern, die sich hinsichtlich der Zusammensetzungm) Cellulose acetate propionate: grains that differ in composition
Propionylgruppe (C3H5O): und Menge der Überzugsmischung unterscheiden.Propionyl group (C 3 H 5 O): and amount of coating mixture differ.
50 bis 58 Gewichtsprozent eingekapselt werden. Es ist auch mogl.ch, daß uber-50 to 58 percent by weight can be encapsulated. It is also mogl.ch that over-
Acetylgruppc (C2H3OV 5 zogene Körner zusammen mit einem Excipienten,Acetyl group (C 2 H 3 OV 5 grown grains together with an excipient,
5 bis 15 Gewichtsprozent einem Sprengmittel, einem Gleitmittel oder Farbmittel, falls nötig, in Tabletten eingearbeitet werden.5 to 15 percent by weight of a disintegrant, lubricant or colorant, if necessary, incorporated into tablets.
Für die Erfindung ist es unbedingt erforderlich, Weiterhin können gegebenenfalls so gebildete Tabletwenigstens
ein darmlösliches Cellulosederivat und we- ten mit Zucker überzogen werden,
nigstens ein in Verdauungsflüssigkeit unlösliches io Die Geschwindigkeit der Freisetzung der medizi-Cellulosederivat
in Kombination miteinander zu ver- nisch wirksamen Bestandteile aus einer mit der erfinwenden.
Falls eine oder beide der zwei Komponenten dungsgemäßen Uberzugsmischung überzogenen Arzaus
Vir.ylpolymeren und Acrylpolymeren gewählt neizubereitung kann eingestellt werden dur^ Versind,
kann man den Zweck der Erfindung nicht er- änderung des Mischungsverhältnisses der darmlösreichen.
Da die erfindungsgemäß zu verwendenden 15 liehen Cellulosederivatkomponente und der in Veroben
angegebenen in Verdauungsfiüssigkeit unlös- dauungsflüssigkeit unlöslichen Cellulosederivatkomlichen
Cellulosederivate keine der für das Beschich- ponente. Diese Geschwindigkeit kann auch durch
tungsverfahren nachteiligen Eigenschaften, wie Kleb- Veränderung in der Uberzugsdicke eingestellt werden,
rigkeit und Fadenziehen, zeigen, kann man einen Jm allgemeinen führt ein größerer Gehalt an darmhomogenen
Überzug erhalten, der nach dem Heraus- 20 löslicher Cellulosederivatkomponente zu einer kürzeren
lösen des darmlöslichen Cellulosederivats einen so Freisetzungszeit der aktiven Bestandteile,
homogenen halbdurchlässigen Film zurückläßt, daß Die erfindungsgemäße Überzugsmischung wurde in
die Zeit für die Freisetzung von medizinischen Be- folgenden als Beispiele angegebenen Fällen höchststandteilen
genau eingestellt werden kann. Wenn man wirksam aufgebracht:For the invention it is absolutely necessary. Furthermore, tablets formed in this way can optionally be coated with at least one enteric cellulose derivative and with sugar,
At least one io which is insoluble in digestive fluid. If one or both of the two components of the coating mixture coated with viral polymers and acrylic polymers can be adjusted, the purpose of the invention cannot be changed in the mixing ratio of the enteric polymers. Since the cellulose derivative components to be used according to the invention and the cellulose derivative components which are insoluble in digestive fluid and which are specified in Veroben are none of the cellulose derivatives for the coating component. This speed can also by processing methods disadvantageous properties, such as adhesives change are set in the coating thickness, rigkeit and stringing show, it can be a Jm generally leads a larger amount of enteric homogeneous coating obtained, the shorter of the more soluble to the challenges 20 cellulose derivative component to a dissolve the enteric cellulose derivative such a release time of the active ingredients,
homogeneous semipermeable film that the coating mixture according to the invention can be precisely adjusted in the time for the release of medical conditions specified as examples of the highest constituents. When applied effectively:
andererseits als eine der Komponenten des Überzugs- 25 1. Kaliumchlorid reizt den Magen und verursacht mittels das Vinyl- oder Acrylpolymer verwendet, ver- manchmal Magenbeschwerden. Weiterhin hat Kaliumläuft das Überziehverfahren schwierig und der Über- chlorid Nebenwirkungen, wie Gefäßschmerzen, wenn zugsfilm zerfällt, wenn die darmlösliche Komponente eine große Menge davon rasch im Körper absorbiert sich in der Darmflüssigkeit auflöst, so daß wiederum wird. Es ist schwierig, eine gleichbleibende Konzender Zweck der Erfindung nicht erreicht werden kann. 30 tration von Kaliumchlorid im Blut aufrechtzuerhalten, Als Grund dafür wird angenommen, daß aus einer da es rasch durch die Nieren ausgeschieden wird. Mischung von in ihrer Struktur unterschiedlichen Entsprechend sollten im Fall von Patienten, die eine hochmolekularen Substanzen kein homogener und dauernde Versorgung mit Kalium benötigen, Kaliumzäher Film gebildet werden kann. chloridtabletten darmlöslich sein und das Kalium-Uberzugsverfahren mit der erfindungsgemäßen 35 chlorid allmählich im Darm freisetzen. Die erfindungs-Uberzugsmischung können nach üblichen Methoden gemäße Überzugsmischung ist wirksam zur Hersteldurchgeführt werden. Beispielsweise werden die aus lung von darmlöslichen Kaliumchloridarzneizubereiden beiden Gruppen ausgewählten Cellulosederivate tungenmit Langzeitwirkung(allmählicherFreisetzung), in einem Lösungsmittelgemisch gelöst, das aus wenig- 2. Bekanntlich hat Acetylsalicylsäure eine magenstens einem Lösungsmittel der Gruppe Methylen- 40 reizende Wirkung und verursacht Magenbeschwerden chlorid, Aceton und Äthylacetat und wenigstens einem und andere Nebenwirkungen. Weiterhin zeigt die aus der Gruppe Methanol, Äthanol und Isopropanol Acetylsalicylsäure die unerwünschte Eigenschaft, daß besteht. Die erhaltene Lösung wird, falls nötig, mit sie nach Absorption in den Körper aus dem Darmeinem Farbstoff, einem Abdeckmittel, einem Weich- kanal sehr rasch vom Körper wieder ausgeschieden macher, einem Geschmacksstoft" und anderen Zu- 45 wird. Um daher eine gewünschte Konzentration im Sätzen versetzt, und die erhaltene Mischung wird nach Blut aufrechtzuerhalten, soll die Acetylsalicylsäure in einem bekannten Verfahren, wie Pfannenbeschichtung Form einer darmlöslichen Arzneizubereitung den und Wirbelbettbeschichtung, auf die Arzneimittel Wirkbestandteil allmählich abgeben. Für dienen Zweck aufgebracht. Die Mengen der aufzubringenden CeIIu- kann die erfindungsgemäße Uberzugsmischung wirklosederivatmischungen hängen vo>: den gewünschten 50 sam verwendet werden.on the other hand, as one of the components of the coating 25 1. Potassium chloride irritates the stomach and causes using the vinyl or acrylic polymer, sometimes causes stomach discomfort. Furthermore, potassium has runs the coating process difficult and the over-chloride side effects, such as vascular pain, though The tensile film breaks down when the enteric component rapidly absorbs a large amount of it into the body dissolves in the intestinal fluid, so that again becomes. It is difficult to maintain a consistent company Purpose of the invention can not be achieved. 30 to maintain potassium chloride in the blood, The reason for this is believed to be because it is rapidly excreted by the kidneys. Mixture of structurally different should accordingly in the case of patients receiving a High molecular weight substances do not require a homogeneous and permanent supply of potassium, a tough film of potassium can be formed. chloride tablets are enteric and the potassium coating process With the 35 chloride according to the invention gradually release in the intestine. The coating mixture of the invention can be carried out according to conventional methods according to the coating mixture is effective for the manufacture will. For example, the development of enteric potassium chloride drugs cellulose derivatives selected from both groups with long-term effects (gradual release), dissolved in a solvent mixture that consists of little 2. It is known that acetylsalicylic acid has a stomach ache a solvent of the methylene group 40 has an irritating effect and causes stomach discomfort chloride, acetone and ethyl acetate and at least one and other side effects. Furthermore, the from the group of methanol, ethanol and isopropanol acetylsalicylic acid the undesirable property that consists. The solution obtained is, if necessary, taken with it after being absorbed into the body from the intestine Dye, a covering agent, a soft canal are excreted from the body very quickly maker, a flavoring substance "and other ingredients. In order to achieve a desired concentration in the Sets added, and the mixture obtained is supposed to maintain the blood, the acetylsalicylic acid in a known method such as pan coating the form of an enteric drug preparation and fluidized bed coating on which drugs gradually release active ingredient. For serve purpose upset. The coating mixture according to the invention can control the amounts of cellulose to be applied in inactive derivative mixtures hang vo>: the desired 50 sam can be used.
Eigenschaften der als Endprodukte erhaltenen Arznei- Die Erfindung wird im folgenden weiter erläutert
mittelzubereitungen und der gewünschten Dauer der durch Beispiele, in denen die »Teile« alle Gewichtsmedizinischen
Wirksamkeit ab, betragen jedoch vor- teile sind,
zugsweise 5 bis 50 Gewichtsprozent, bezogen auf dasProperties of the medicinal products obtained as end products, the invention is further explained in the following, and the desired duration of the preparations by means of examples in which the "parts" all have weight medicinal efficacy, but are advantageous,
preferably 5 to 50 percent by weight, based on the
Gewicht der festen Arzneimittel vor dem überziehen, 55 B e i s ρ i e 1 1
im Fall von Körnern, und 3 bis 30 GewichtsprozentWeight of the solid medicinal product before coating, 55 B is ρ ie 1 1
in the case of grains, and 3 to 30 percent by weight
im Fall von Tabletten und Pillen. Falls die Menge der Es werden Tabletten mit Kaliumchlorid als wirk-Cellulosederivatmischung
kleiner als die angegebene samen Bestandteil hergestellt und mit erfindungs-Menge
ist, ist das überzogene Arzneimittel geg~n gemäßen Uberzugsmischungen und zum Vergleich mit
Magensaft nicht genügend beständig, und es treten 60 anderen Uberzugsmischungen beschichtet. Die erhalunerwünschte
Erscheinungen, wie Zerfall des Überzugs tenen überzogenen Tabletten werden dann bezüglich
und Freisetzung der medizinisch wirksamen Bestand- der Auflösungsgeschwindigkeit des Kaliumchlorids in
teile im Magen auf. Die Verwendung der Cellulose- einer Verdauungsflüssigkeit miteinander verglichen,
derivatmischung in einer den obigen Bereich über- 15 Teile einer 8 "{,igen Lösung werden zu 100 Teilen
steigenden Menge würde die Geschwindigkeit der 65 gepulvertem Kaliumchlorid gegeben, und die Mi-Freisetzung
der medizinisch wirksamen Bestandteile schling wird mit einem Henschel-Mischer genügend
zu stark herabsetzen und ist unwirtschaftlich. Eriin- geknetet und granuliert, indem man sie durch ein Sieb
ilimusiicmäß kann ein bekanntes Verführen benui/t niii Π.Χ4 mm Ma^clu-mvcite drückt. Das annulliertein the case of tablets and pills. If the amount of tablets made with potassium chloride as an active cellulose derivative mixture is smaller than the specified seed constituent and with an inventive amount, the coated medicament is not sufficiently stable compared to the corresponding coating mixtures and in comparison with gastric juice, and 60 others occur Coated coating mixtures. The undesired phenomena, such as disintegration of the coating and the coated tablets, are then related to and release of the medically active constituents - the rate at which the potassium chloride dissolves in parts in the stomach. The use of cellulose as a digestive fluid compared to each other,
derivative mixture in an amount exceeding the above range - 15 parts of an 8 "solution are added to 100 parts increasing the speed of the 65 powdered potassium chloride, and the Mi-release of the medicinally active ingredients is looped with a Henschel mixer enough and is uneconomical. Kneaded and granulated, by pressing them through a sieve, a well-known seduction can be used
Produkt wird bei Raumtemperatur 24 Stunden an der Luft getrocknet. Die erhaltenen Körner werden mit 0,5 Teilen Kaliumstearat versetzt und mittels einer rotierenden Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Durchmesser von 9 mm und einem Gewicht von 350 mg pro Tablette gepreßt. Dann werden 1 kgProduct is air-dried at room temperature for 24 hours. The obtained grains are with 0.5 parts of potassium stearate are added and tablets are made using a rotating tabletting machine a diameter of 9 mm and a weight of 350 mg per tablet. Then 1 kg
der so erhaltenen Tabletten in eine Kesselbeschichtungsmaschine gefüllt und mit einer Überzugslösung, wie in Tabelle 1 angegeben, nach der Luftsprühmethode beschichtet, um beschichtete Kaliumchloridtabletten herzustellen, die pro Tablette 25 mg Überzug aufweisen.the tablets thus obtained in a pan coating machine and filled with a coating solution as shown in Table 1 by the air spray method coated to produce coated potassium chloride tablets coated with 25 mg per tablet exhibit.
BestandteileComponents
Beschichtungslösung (Gewichtsteile)
ABCDE
(Vergleich) (Erfindung) (Erfindung) (Vergleich) (Vergleich)Coating solution (parts by weight)
ABCDE
(Comparison) (invention) (invention) (comparison) (comparison)
Hydroxylpropylmethylcellulosephthalat Hydroxylpropylmethyl cellulose phthalate
Hydroxylpropoxylgruppe
6,8 Gewichtsprozent
MethoxylgruppeHydroxylpropoxyl group
6.8 percent by weight
Methoxyl group
19.7 Gewichtsprozent
Carboxybenzoylgruppe19.7 percent by weight
Carboxybenzoyl group
33.8 Gewichtsprozent33.8 percent by weight
4040
6060
49,2 GewichtsprozentEthoxyl group
49.2 percent by weight
9,2 Gewichtsprozent
Methoxylgruppe
29,3 GewichtsprozentHydroxypropyl group
9.2 percent by weight
Methoxyl group
29.3 percent by weight
Die so erhaltenen überzogenen Tabletten wurden nach der in National Formulary (NF)XlIl angegebenen Vorschrift Auflösungstestmethode U getestet. In diesem Werk nicht besonders angegebene Verfahren wurden wie folgt durchgeführt:The coated tablets obtained in this way were given according to the method given in National Formulary (NF) XIII Regulation dissolution test method U tested. Procedures not specifically specified in this work were carried out as follows:
Eine überzogene Tablette wurde in jedes von 6 Reagenzgläsern des Korbgestells gegeben, und die Vorrichtung wurde eine Stunde lang unter Verwendung von 800 ml simuliertem Magensaft als Auflösungsflüssigkeit bei 37 ± 2"C betrieben. Dann wurde der simulierte Magensaft durch simulierte Darmflüssigkeit ersetzt und das Verfahren in gleicher Weise 5 Stunden lang fortgesetzt. Während der Prüfung wurden periodisch 5 ml der Auflösungslösung abgenommen und deren Chlorgehalt bestimmt, um das Verhältnis der Lösung des Kaliumchlorids aus der Tablette zu bestimmen. Die Chloridbestimmung wurde nach dei Methode von Mohr durchgeführt. Die Ergebnisse sine in Tabelle 2 angegeben.A coated tablet was placed in each of 6 test tubes of the basket rack and the device was operated for one hour using 800 ml of simulated gastric juice as the dissolving fluid at 37 ± 2 "C. Then the simulated gastric juice was replaced with simulated intestinal fluid and the procedure in continued in the same manner for 5 hours. During the test, 5 ml of the dissolving solution was periodically removed and its chlorine content determined in order to determine the ratio of the solution of potassium chloride from the tablet. The chloride determination was carried out by the method of Mohr. The results are shown in the table 2 specified.
5°5 °
/09643/301/ 09643/301
In Vergleichsrezeptur E ist das erfindungsgemäße darmlösliche Cellulosederivat Monoester einer mehrbasischen Säure ersetzt durch ein sowohl im Magensaft als auch der Darmflüssigkeit lösliches Cellulosederivat. In diesem Fall wird Kaliumchlorid vom simulierten Magensaft herausgelöst. Es zeigt sich also, daß bei oraler Gabe dieser überzogenen Tablette die Auflösung des Kaliumchlorids im Magensaft erfolgt und damit der Zweck der Erfindung nicht erreicht wird. Im Fall der Rezeptur A ist die Auflösungsgeschwindigkeit des Kaliumchlorids so gering, daß womöglich nicht die Gesamtmenge des aktiven Bestandteils im Körper absorbiert und ein Teil aus dem Körper ohne Absorption ausgeschieden wird. Im Fall der Rezeptur D ist die Auflösungsgeschwindigkeit sehr groß und die überzogene Tablette hat also keine Langzeitwirkung. Sie ist daher für den erfindungsgemäßen Zweck unbrauchbar.In comparison formulation E, the enteric cellulose derivative according to the invention is a monoester of a polybasic one Acid replaced by a cellulose derivative that is soluble in both gastric juice and intestinal fluid. In this case, potassium chloride is released from the simulated gastric juice. So it turns out that when this coated tablet is administered orally, the potassium chloride is dissolved in the gastric juice and thus the purpose of the invention is not achieved. In the case of formulation A is the dissolution rate of potassium chloride so little that it may not take up all of the active ingredient absorbed in the body and part of it is eliminated from the body without absorption. In the case In the case of formulation D, the rate of dissolution is very high and so the coated tablet has none Long-term effect. It is therefore unusable for the purpose according to the invention.
Da bekanntlich die Verweilzeit von Nahrungsmitteln od. dgl. im Dünndarm im allgemeinen 4 bis ao 5 Stunden beträgt, zeigt sich deutlich, daß die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Rezepturen B und C hergestellten überzogenen Tabletten sehr wirksam und geeignet sind als darmlöslich überzogene Tabletten mit allmählicher Freisetzung des Medikaments (Langzeitwirkung).Since it is known that the residence time of food or the like in the small intestine is generally 4 to ao 5 hours, it is clearly shown that the use of the inventive formulations B and C coated tablets produced are very effective and suitable as enteric coated tablets Gradual release tablets of the drug (long-term effect).
B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2
überzogene Tabletten wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 unter Verwendung der folgenden Überzugslösungen hergestellt und in gleicher Weise wie im Beispiel 1 getestet.Coated tablets were prepared in the same manner as in Example 1 using the following coating solutions produced and tested in the same way as in Example 1.
Rezeptur FFormula F
Celluloseacetatphthalat 55 TeileCellulose acetate phthalate 55 parts
AcetylgruppeAcetyl group
20,1 Gewichtsprozent20.1 percent by weight
CarboxybenzoylgruppeCarboxybenzoyl group
35.1 Gewichtsprozent35.1 percent by weight
Äthylcellulose 45 TeileEthyl cellulose 45 parts
ÄthoxylgruppeEthoxyl group
49.2 Gewichtsprozent49.2 percent by weight
Dibutylphthalat 20 TeileDibutyl phthalate 20 parts
Methylenchlorid 600 TeileMethylene chloride 600 parts
Äthanol 400 TeileEthanol 400 parts
Auflöscfiüssigkcit Gesamt-Dissolving liquid total
bchandlungszeit
(Std.) Rezeptur Gworking time
(Std.) Recipe G
Hydroxypropylmethylceilulose-Hydroxypropylmethylceilulose
phthalat 50 Teilephthalate 50 parts
HydroxypropoxylgruppeHydroxypropoxyl group
7,9 Gewichtsprozent7.9 percent by weight
MethoxylgruppeMethoxyl group
23.1 Gewichtsprozent
Carboxybenzoylgruppe
22,3 Gewichtsprozent23.1 percent by weight
Carboxybenzoyl group
22.3 percent by weight
Acetylcellulose 50 TeileAcetyl cellulose 50 parts
Acetylierungsgrad, Essigsäuregehalt ·= 54,9 GewichtsprozentDegree of acetylation, acetic acid content = 54.9 percent by weight
Triacetin 10 TeileTriacetin 10 parts
Aceton 800 TeileAcetone 800 parts
Methanol 200 TeileMethanol 200 parts
Rezeptur HRecipe H
Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalat 58 TeileHydroxypropyl methyl cellulose hexahydrophthalate 58 parts
HydroxypropoxylgruppeHydroxypropoxyl group
5,6 Gewichtsprozent5.6 percent by weight
MethoxylgruppeMethoxyl group
18,3 Gewichtsprozent18.3 percent by weight
HexahydrophthalylgruppeHexahydrophthalyl group
38.2 Gewichtsprozent
Celluloseacetatbutyrat 42 Teile38.2 percent by weight
Cellulose acetate butyrate 42 parts
AcetylgruppeAcetyl group
21,2 Gewichtsprozent21.2 percent by weight
ButyrylgruppeButyryl group
25,5 Gewichtsprozent25.5 percent by weight
Triacetin 20 TeileTriacetin 20 parts
Aceton 900 TeileAcetone 900 parts
Äthanol 100 TeileEthanol 100 parts
Rezeptur IRecipe I
Äthylcellulosephthalat 57 TeileEthyl cellulose phthalate 57 parts
ÄthoxylgruppeEthoxyl group
33,2 Gewichtsprozent33.2 percent by weight
CarboxybenzoylgruppeCarboxybenzoyl group
26,8 Gewichtsprozent
Celluloseacetatpropionat 43 Teile26.8 percent by weight
Cellulose acetate propionate 43 parts
AcetylgruppeAcetyl group
54,33 Gewichtsprozent54.33 percent by weight
PropionylgruppePropionyl group
8,2 Gewichtsprozent8.2 percent by weight
Triacetim 20 TeileTriacetime 20 parts
Aceton 800 TeileAcetone 800 parts
Äthanol 200 TeileEthanol 200 parts
Die Ergebnisse des Kaliumchloridauflösetests ar mit diesen Rezepturen hergestellten überzogener Tabletten sind in der folgenden Tabelle 3 aufgeführtThe results of the potassium chloride dissolution test were coated with these formulations Tablets are listed in Table 3 below
Verhältnis (%) des aus der überzogenen Tablette abgegebenen KaliumchloridsRatio (%) that from the coated tablet released potassium chloride
Simulierter Magensaft 1Simulated gastric juice 1
Simulierte Darmflüssigkeit 2Simulated intestinal fluid 2
desgl. 3same 3
desgl. 4same 4
desgl. 5also 5
20 Teile einer 8 %igen Gelatinelösung wurden zu 100 Teilen gepulvertem Kaliumchlorid gegeben und die Mischung wurde mit einem Mischer durchgeknetet und dann unter Verwendung eines Extruder-Granulators und eines Siebs mit einer Maschenweite20 parts of an 8% gelatin solution was added to 100 parts of powdered potassium chloride and the mixture was kneaded with a mixer and then using an extruder-granulator and a sieve with a mesh size
von 1,2 mm granuliert. Das granulierte Produkt . .of 1.2 mm granulated. The granulated product. .
wurde bei 500C 6 Stunden lang in einem Lufttrockner io Summierte Darmflussigkeit getrocknet. Dann wurden 4 kg der so erhaltenen Granulatkörner in eine Fließbeschichtungsvorrichtung gegeben und unter Verwendung der folgenden Überzugslösung beschichtet:was dried in an air dryer io Summed Darmflussigkeit at 50 0 C for 6 hours. Then, 4 kg of the granules thus obtained were placed in a flow coater and coated using the following coating solution:
Simultierter MagensaftSimultaneous gastric juice
desgl.
desgl.
desgl.the same
the same
the same
2 3 4 52 3 4th 5
24,8
49,1
78,0
99,824.8
49.1
78.0
99.8
Überzugslösung KCoating solution K
Hydroxypropylmethylcellulose-Hydroxypropylmethyl cellulose
phthalat 40 Teilephthalate 40 parts
HydroxypropoxylgruppeHydroxypropoxyl group
7,9 Gewichtsprozent7.9 percent by weight
MethoxylgruppeMethoxyl group
23.1 Gewichtsprozent
Carboxybenzoylgruppe
22,3 Gewichtsprozent23.1 percent by weight
Carboxybenzoyl group
22.3 percent by weight
Äthylcellulose 32 TeileEthyl cellulose 32 parts
ÄthoxylgmppeEthoxyl group
49.2 Gewichtsprozent49.2 percent by weight
Methylenchlorid 600 TeileMethylene chloride 600 parts
Äthanol 400 TeileEthanol 400 parts
5 Arten der überzogenen Körner, die sich hinsichtlich der Überzugsmenge unterschieden (8, 13, 20. 30 und 45 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Körner vor dem Überziehen), wurden hergestellt und in gleichen Mengen miteinander gemischt. Je 500 mg der erhaltenen Mischung wurden in Hartgelatinekapseln gefüllt. Die Auflösungsgeschwindigkeit des Kaliumchlorids aus diesen Kapseln wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben getestet und liefert die in Tabelle 4 angegebenen Ergebnisse. 5 types of coated grains, which differed in terms of the amount of coating (8, 13, 20, 30 and 45 weight percent based on the weight of the granules before coating) were prepared and mixed together in equal amounts. 500 mg each of the mixture obtained were put into hard gelatin capsules filled. The rate of dissolution of the potassium chloride from these capsules was in tested in the same manner as described in Example 1 and gives the results given in Table 4.
Da Acetylsalicylsäure den Magen reizt und Magen-Since acetylsalicylic acid irritates the stomach and gastric
ao störungen als Nebenwirkungen haben kann, wird sie gewöhnlich in Form einer darmlöslichen überzogenen Tablette verabreicht. Da Acetylsalicylsäure jedoch sobald sie in den Körper durch die Verdauungskanäle absorbiert ist sogleich wieder ausgeschieden wird,ao disorders as side effects, she will usually administered in the form of an enteric coated tablet. As acetylsalicylic acid however as soon as it is absorbed into the body through the digestive tract, it is excreted immediately,
»5 soilte zur Aufrechterhaltung einer bestimmten Konzentration im Blut dieses Arzneimittel in Form einer darmlöslich überzogenen Tablette, welche es allmählich freisetzt verabreicht werden. Dieses Beispiel erläutert die gute Brauchbarkeit der erfindungs-“5 should be used to maintain a certain concentration in the blood this medicine in the form of an enteric coated tablet, which it gradually released. This example explains the usefulness of the invention
gemäßen Überzugsmischung zur Herstellung solcher Acetylsalicylsäure-Tabletten.appropriate coating mixture for the production of such acetylsalicylic acid tablets.
Eine Mischung von 80 Teilen Acetylsalicylsäure und 20 Teilen Lactose wurde zu einer 15%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol gegeben, und die Mischung wurde mit einem Henschel-Mischer durchgeknetet und anschließend unter Verwendung eines Extruder-Granulators und eines Siebs mit einer Maschenweite von 1,0 mm granuliert. Das granulierte Produkt wurde bei 500C 6 Stunden lang in einem Lufttrockner getrocknet. Die so erhaltenen Körner wurden mit einer in Tabelle 5 angegebenen Überzugslosung mittels einer Fließbeschichtungsvorrichtung beschichtet. Die Menge aufgebrachter Überzugsmischung, als Feststoffe gerechnet, betrug 15 Ge- wichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Korns vor dem Beschichten.A mixture of 80 parts of acetylsalicylic acid and 20 parts of lactose was added to a 15% solution of polyvinylpyrrolidone in isopropanol, and the mixture was kneaded with a Henschel mixer and then using an extruder granulator and a sieve with a mesh size of 1, 0 mm granulated. The granulated product was dried in an air dryer at 50 ° C. for 6 hours. The thus obtained grains were coated with a coating solution shown in Table 5 by means of a flow coater. The amount of coating mixture applied, calculated as solids, was 15 percent by weight based on the weight of the grain before coating.
LMNOLiquid coating mixture (parts by weight)
LMNO
Acetylgruppe
20,1 Gewichtsprozent
Carboxybenzoylgruppe
31,5 GewichtsprozentCellulose acetate phthalate
Acetyl group
20.1 percent by weight
Carboxybenzoyl group
31.5 percent by weight
Äthoxylgruppe
49,2 GewichtsprozentEthyl cellulose
Ethoxyl group
49.2 percent by weight
1414th
Alle so erhaltenen, unter Verwendung der Uberzugslösungen mit den Rezepturen L bis P hergestellten Körner wurden in gleichen Mengen miteinander gemischt, je 500 mg der Mischung wurden in Hartgelatinekapseln gefüllt. Die Auflösungsgeschwindigkeit der Acetylsalicylsäure wurde bezüglich der so erhaltenen Kapseln wie in Beispiel 1, jedoch mit folgnder Abwandlung bestimmt.All so obtained using the coating solutions Grains made with recipes L to P were mixed with one another in equal amounts, 500 mg each of the mixture were filled into hard gelatin capsules. The speed of dissolution the acetylsalicylic acid was with respect to the capsules thus obtained as in Example 1, but with the following modification determined.
Die Bestimmung der Acetylsalicylsäure wurde durchgeführt, indem die Probelösung durch ein Papierfilter gefiltert wurde, 1 ml des Filtrats mit einer Pufferlösung (pH = 1,3) von KCl-HCl auf ein Gesamtvolumen von 50 ml verdünnt wurde und die Ultraviolett-Absorption unter Verwendung der ursprünglichen Auflösungsfiüssigkeit als Vergleichslösung bestimmt wurde. Da die Acetylsalicylsäure während dieser Behandlung zum Teil hydrolysiert und in Salicylsäure umgewandelt wird, wurde die Auflösungsgeschwindigkeit der Acetylsalicylsäure berechnet auf der Basis der Mengen an Acetylsalicylsäure und Salicylsäure. Die Gehalte an Acetylsalicylsäure und Salicylsäure wurden bestimmt durch die Absorptionen bei den Absorptionsmaxima von 278 bzw. 303 ιτιμ. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle aufgeführt.The determination of acetylsalicylic acid was carried out by passing the sample solution through a Paper filter was filtered, 1 ml of the filtrate with a buffer solution (pH = 1.3) of KCl-HCl on a Total volume of 50 ml was diluted and the ultraviolet absorbance using the original Dissolution liquid was determined as a reference solution. As the acetylsalicylic acid is partially hydrolyzed and converted to salicylic acid during this treatment, the rate of dissolution was increased the acetylsalicylic acid calculated on the basis of the amounts of acetylsalicylic acid and salicylic acid. The contents of acetylsalicylic acid and salicylic acid were determined by the absorptions at the absorption maxima of 278 and 303 ιτιμ. The results obtained are shown in the table listed.
Simulierter Magensaft 1Simulated gastric juice 1
Simulierte Darmflüssigkeit 2Simulated intestinal fluid 2
desgl. 3same 3
desgl. 4same 4
desgl. 5also 5
21,1 58,5 87.6 99,821.1 58.5 87.6 99.8
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3663873 | 1973-04-02 | ||
JP3663873A JPS5518694B2 (en) | 1973-04-02 | 1973-04-02 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2415490A1 DE2415490A1 (en) | 1974-10-10 |
DE2415490B2 DE2415490B2 (en) | 1977-03-03 |
DE2415490C3 true DE2415490C3 (en) | 1977-10-27 |
Family
ID=
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4367217A (en) | 1980-01-12 | 1983-01-04 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Dipyricamole sustained release forms comprising lacquer-coated particles and the preparation thereof |
US8877241B2 (en) | 2003-03-26 | 2014-11-04 | Egalet Ltd. | Morphine controlled release system |
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US8877241B2 (en) | 2003-03-26 | 2014-11-04 | Egalet Ltd. | Morphine controlled release system |
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