DE2413641A1

DE2413641A1 - Verfahren zur herstellung von medikamenten zur behandlung von neoplasen, infektionen, zur unspezifischen stimulierung der immunitaet sowie unterstuetzungsmittel bei der aktiven immuntherapie und bei impfungen sowie hieraus herstellbare medikamente

Info

Publication number: DE2413641A1
Application number: DE19742413641
Authority: DE
Inventors: Michel Fontaine
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1973-03-22
Filing date: 1974-03-21
Publication date: 1974-10-03
Also published as: JPS49125518A; BE812669A; GB1445802A; FR2222084B1; FR2222084A1; NL7403912A

Description

Patentanwalt

HERMANN L. JUNG

Dipl.-Chem.

757 RADEN-BADEN Ludwic-Wilhelm-Straße 12 Telefon (0 7221) 23933 Telegramme: JUPAT Baden-Baden

Mein

zeichen Jg/HL P-11 91 /74 Tag 1 9. 3.1 974

Verfahren zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Neoplasen, Infektionen, zur unspezifischen Stimulierung der Immunität sowie Unterstützungsmittel bei der Aktiveb Immuntherapie und bei Impfungen sowie hieraus herstellbare Medikamente

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Postscheckkonto 2290 28 Frankfurt am Main 6-029441 Girokonto IM* Stadtsparkasse Baden-Baden ■ Girokonto 100 027925 Stadt- und Kreissparkasse Darmstadt

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Seren sowie dem Patienten einspritzbarer Lösungen unter Einschluß von tierischen Immunglobulinen gegen menschliche Anti-D-Immunglobuline, die darüber hinaus therapeutische Eigenschaften zur Behandlung von Neoplasen und Infektionen besitzen, zur unspezifischen Stimulierung der Immunität und als Unterstützungsmittel bei Impfungen und bei der aktiven Immuntherapie herangezogen werden können.

Der Anmelder hat nachgewiesen, daß die menschlichen D-Immunglobuline, die im weiteren Verlauf der Beschreibung mit dem Symbol IgD abgekürzt dargestellt werden, eine Regelfunktion innerhalb der Immunreaktion ausüben.

Diese ermöglichen eine Anpassung der Immunreaktion an eine antigene Stimulierung, indem die T-Lymphocyten und die Makrophagen gesperrt werden, die daraufhin nicht mehr sensibilisiert werden können. Diese sind demnach für die Begrenzung der Anzahl der immunologisch betroffenen Zellen verantwortlich, die bei einer antigenen Stimulation sensibilisiert und neu zusammengefaßt werden.

Durch Verringerung des Anteiles der aktiven IgD am Immunisierungsherd ermöglicht demzufolge die Hinzunahme eines tierischen Serums bzw. einer Lösung,unter Einschluß von Antikörpern/Anti- IgD des Menschen, zu einem Impfantigen eine Vergrößerung der Anzahl derT-Lymphocyten sowie der sensibilisierten Makrophagen und führt zu einer besseren Immunität .

Diese Unterstützungsfunktion des Serums Anti -IgD ist so stark ausgeprägt, daß sie die Durchführung einer ak^- tiven spezifischen Immuntherapie ermöglicht: so kann beispielsweise eine Tuberkulose mit Injektionen eines Gemischs von Serum Anti -IgD und Tuberkulin behandelt werden.

Diese stimulierende und als Zusatzstoff wirkende Aktivität des Serums Anti -IgD läßt sich ohne weiteres innerhalb von Tests nachprüfen, bei denen die Lymphocyt-Reaktivität innerhalb des Glases gemessen wird; bekanntlich sper-

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ren die Seren von Kranken mit bösartigen Leiden, chronischen oder rückfälligen Infektionen sowie von schwangeren Frauen die Reaktivität der Lymphocyten.von gesunden Wesen (innerhalb der Prüfungen der Lymphoblast-Transformation, in Anwesenheit von Mitogen, bei gemischten Lymphocyt-Kultüren sowie bei der Wanderung der Makrophagen, Prüfungen zur Sperrung der Makrophagen-Wanderung). Es konnte nachgewiesen werden, daß die Sperrwirkung dieser Seren darauf zurückzuführen ist, daß diese I g D in großer Menge enthalten. Wird bei diesen Prüfungen Serum Anti -IgD hinzugezogen, so kann eine normale Lymphocyt-Reaktivität wiederhergestellt werden, wobei, selbst die Möglichkeit gegeben ist, eine über dem Normalwert liegende Lymphocyt-Reaktivität entstehen zu lassen.

Bekannt ist ebenfalls, daß die von schwangeren Frauen und von Patienten mit bösartigen Erkrankungen, chronischer oder rückfälliger Infektionen stammenden Lymphocyten innerhalb der Prüfungen eine geringe Reaktivität zeigen, bei denen die Lymphocyt-Reaktivität im Glas gemessen wird und zwar selbst dann, wenn ein Einsatz im Serum normaler Wesen erfolgt. Es konnte darüber hinaus festgestellt werden, daß dieser Rückgang an Reaktivität darauf zurückzuführen ist, daß eine grosse Anzahl dieser Lymphocyten I g D an ihrer Oberfläche aufweisen. Demzufolge bewirkt bei diesen Prüfungen die Hinzunahme des Serums Anti -IgD des Menschen durch Zerstörung der an der Oberfläche der Lymphocyten fixierten IgD die Wiederherstellung ihrer Reaktivität.

Darüber hinaus besitzt das Serum Anti IgD die Eigenschaft, eine Umwandlung der Lymphocyten und der Plasmocyten auszulösen, die die I g D zersetzen. ^! Somit ist die stimulierende Zusatztätigkeit des Serums Anti *· I g D auf die spezifische Anti-ImmunglobulinHD-Wirkung zurück- j. zuführen; diese ermöglicht eine Wiederherstellung der Reaktivität der T^Lymphocyten und der Makrophagen durch Ausschale j tung der Sperrwirkung, die auf die IgD zurückzuführen ist, die an ihrer Membran fixiert sind; ferner tritt eine Verhinderung einer erneuten Sperrung durch Verringerung der IgD

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des Serums und ein Absterben der I g D-Quelle durch Zerstörung der sie trennenden Zellen auf.

Das tierische Serum Anti -IgD ermöglicht darüber hinaus eine Reduzierung, ja selbst eine Ausschaltung der abträglichen Funktion, die die I g D in der Pathogenese bestimmter Krankheiten des Menschen ausüben. Gemäß unseren bisher noch nicht veröffentlichten Arbeiten stellen die IgD die wichtigste Klasse der sogenannten mithelfenden Antikörper dar, die für die spezifische Verträglichkeit gegenüber neoplasischen Antigenen in z.B. folgenden Fällen verantwortlich sind: bösartige Blutkrankheiten, Krebse, Sarkome sowie gegenüber Antigenen von Bakterien, Viren oder Parasiten bei chronischen oder rückfälligen Infektionen. Somit handelt es sich bei den I g D um Antikörper, die das Komplement nicht fixieren und die damit die Antigene, auf denen sie fixiert sind, nicht zerstören können; andererseits handelt es sich um Antikörper hoher Affinität, die die Antigene gegenüber anderen Typen von Immunglobulinen leichter sättigen. Mit zunehmender Vervielfachung der Antigene entwickelt sich somit bei diesen Krankheiten die Immunglobulin-Synthese zugunsten der I g D' Synthese. Die die Antigene sättigenden IgD machen diese gegenüber Antikörpern unzugänglich, die das Komplement fixier ren und diese zerstören könnten, ferner gegenüber den Zellen, die die Antikörper zerlegen, die wiederum das Komplement fixieren und die durch Berührung mit d&ft Antigen sensibilisiert werden müssen, um diese Synthese in Gang zu bringen^ und schließlich gegenüber den Makrophagen, die diese nicht mehr in Phagocyten umwandeln können. Demzufolge befreit das Serum Anti ^IgD des Menschen die Antigene von den sie sättigen'· den IgD und verleihen diesen erneut die Eigenschaft von Antigenen, die zugänglich sind gegenüber den Antikörpern, die das Komplement fixieren, gegenüber den Zellen, die diese zerlegen und gegenüber den Makrophagen,

Darüber hinaus besitzt das Serum Anti -IgD eine Iytische Wirkung (in Anwesenheit eines Komplements) gegenüber den mit IgD angereicherten Antigenen:-diese Wirkung ist von

unterschiedlicher Intensität, die sich proportional zur Dichte der IgD verhält, die auf diesen Antigenen fixiert sind, woraus sich erklärt, daß die T-Lymphocyten und die Makrophagen_f die durch die an ihrer Membran in geringer Menge fixierten IgD gesperrt werden, nicht durch das Serum Anti IgD zerstört werden, während beispielsweise die erkrankten Zellen, die von einer großen Menge IgD umgeben sind, durch das Serum Anti ^IgD umgewandelt werden.

Somit ist die therapeutische Wirkung des Serums Anti IgD auf folgende Eigenschaften zurückzuführen:

Es senkt den Anteil der frei beweglichen IgD durch Zerstörung der freien Ig D sowie durch Zerstörung der sie zersetzenden Zellen;

es trennt ohne Schädigung die T-Lymphocyten und die Makrophagen von den sie sperrenden IgD;

es beseitigt die IgD, die die Antigene sättigen, gegenüber denen sich ein Zustand immuner ünempfindlichkeit eingestellt hat; ferner werden.diese erneut antigen und zugänglich gegenüber den Antikörpern, die das Komplement fixieren, gegenüber den Zellen, die diese Antikörper zersetzen und gegenüber den Makrophagen;

schließlich erfolgt durch das Serum in Anwesenheit eines Komplements eine Umwandlung der Antigene, die durch eine große Anzahl von IgD gesättigt sind.

Demzufolge kann das tierische Serum (bzw. die Immunglobuline) Anti ~ I g D des Menschen innerhalb der Therapeutik zur Behandlung bösartiger Erkrankungen, für durch Bakterien, Viren oder Parasiten hervorgerufene chronische oder rückfällige Infektionen und zur Behandlung von Zuständen immunitärer Schwäche herangezogen werden, die auf eine Überproduktion von IgD zurückzuführen sind. Das Serum besitzt darüber hinaus eine zusätzliche Aktivität, woraus sich eine Eignung für eine Anwendung bei Impfungen und spezifischen aktiven Immunthera^ pien ableitet.

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Die bisherigen Ausführungen zeigen die große therapeutische Bedeutung eines tierischen Serums bzw. einer dem Menschen injizierbaren Lösung unter Einschluß von Anti -IgD-Immunglobulinen.

In der Zielsetzung der Erfindung liegt unter anderem die Herstellung dieser Seren und Lösungen, die Medikamente mit den therapeutischen Eigenschaften zur Behandlung von Neoplasen, Infektionen bilden und Mittel zur unspezifischen Stimulierung der Immunität sowie Unterstützungsmittel für Impfungen und zur aktiven Immuntherapie darstellen.

Die Herstellung eines tierischen Serums unter Einschluß von tierischen Immunglobulinen gegen menschliche Anti IgD führt zu Schwierigkeiten, da die menschlichen IgD immundepressiv und nicht spontan antigen wirken; ausgenommen hiervon sind bestimmte, von Kranken stammende und mit einem Myelom *- I g D behaftete IgD, die jedoch in diesem Falle nicht verwendbar sind.

Die Erfindung bezweckt darüber hinaus die Behandlung der menschlichen IgD, vor deren Einspritzung bei einem Tier und zwar in der Form, daß diese ihre immundepressive Funktion verlieren und ohne Aufgabe ihres Aufbaus antigen werden, so daß die Immunglobuline, die die Synthese beim immunisierten Tier einleiten, ebenfalls aktiv gegenüber den nicht behandelten menschlichen IgD wirken.

Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß durch ein Verfahren gelöst, nach dem sich ein tierisches Serum unter Einschluß von Immunglobulinen Anti ~ I g D des Menschen herstellen läßt, das als Medikament zur Behandlung von Neoplasen, Infektionen , zur unspezifischen Stimulierung der Immunität und als Unterstützungsmittel bei Impfungen und bei der aktiven Immuntherapie einsetzbar ist, wobei dieses Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:

- Vorbereitung einer einspritzbaren Lösung aus menschlichen D-Immunglobulinen; zuerst wird diese Lösung bei einer Temperatur zwischen 20°C und 45°C und vorzugsweise zwischen

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26°C und 36°C erwärmt; anschließend wird ein Äthanolamin, vorzugsweise Triethanolamin in einer Menge zwischen 0,5 mg und 2,5 mg und vorzugsweise gleich 1. mg auf 30 mg D-Immunglobulin zugesetzt. Weiterhin werden periodisch Dosen dieser Lösung einem Tier, vorzugsweise einem Pferd eingespritzt; durch GeIose·*-Immunaus fällung wird geprüft, inwieweit das Tier gegenüber menschlichen D-Immunglobulinen immunisiert ist,wonach periodisch diesem Tier Blut abgenommen und das Serum entnommen

Vorzugsweise wird dieser Lösung von menschlichen

D-Immunglobulinen eine Menge von pulverförmigem Aluminiumhydroxyd in Mengen zwischen 1 mg und 4 mg und vorzugsweise gleich 2 mg auf 30 mg D-Immunglobulin hinzugefügt.

Um die immunogene Aktivität der Lösung zu verstärken, wird dieser Aluminiumsulfat in Mengen zwischen 10 mg und 30 mg und vorzugsweise gleich 15 mg auf 100 ml Lösung hinzugefügt.

Vorzugsweise enthält die dem Tier eingespritzte Lö*- sung auf 100 ml Lösung 100 bis 500 mg menschlisches D-Immun*· globulin, ferner 5 bis 30 mg Triäthanolamin, 10 bis 40 mg Aluminiumhydroxyd und 10 bis 30 mg Aluminiumsulfat.

Das auf diese Weise gewonnene tierische Serum ist für eine direkte Einspritzung beim Menschen geeignet.

In der Zielsetzung der Erfindung liegt ferner die Herstellung, auf Grundlage dieses Serums, einer dem Menschen einspritzbaren gereinigten Lösung, die tierische Immunglobuline/Anti-D-Immunglobuline des Menschen in bestimmten Mengen enthält und zwar zwischen 0,5 g und 20 g pro Liter Lösung und die cytolytische Eigenschaften besitzt.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß die tierischen Immunglobuline durch Ausfällung vom Serum getrennt, diese durch Dialyse in einer einspritzbaren Pufferlösung erneut in Lösung überführt werden und die Lösung durch Ultrafiltration auf selektiver Membran konzentriert wird, bis diese auf 1 Liter Lösung zwischen 0,5 mg und 20 mg tierisches Immunglobulin/Anti -IgD vom Menschen enthält, wonach die-

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ser Lösung zumindest eines der Produkte zuzugeben ist, die in der Gruppe enthalten sind, die durch das Lithiumkarbonat, das Natriumthiocyanat und das Salz der Succinsäure von DL-alpha-Tocopherol gebildet wird.

Diese drei Produkte erhöhen die cytolytische Aktivität der Lösung.

Das Ergebnis der Erfindung wird durch Seren und durch dem Menschen einspritzbare Lösungen gebildet, die tierische Immunglobuline/Anti-D-Immunglbbuline des Menschen enthalten, wodurch diesen therapeutische Eigenschaften verliehen werden und aus denen damit Medikamente hergestellt werden können, die sich für die Behandlung von Neoplasen, Infektionen sowie für Mittel zur unspezifischen Stimulierung der Immunität sowie für Unterstützungsmittel bei Impfungen und bei der aktiven Immuntherapie eignen.

Diese Lösungen werden bei einer Gewichtskonzentration von tierischen Immunglobulinen zwischen 0,5 mg/ml und 20 mg/ml und vorzugsweise von gleich 6 mg/ml eingesetzt.

Diese können dem Patienten als Injektionen oder als örtliche Perfusionen in täglichen Dosen zwischen 1 mg und 40 mg auf jeweils 10 kg Körpergewicht verabfolgt werden.

Die therapeutischen Eigenschaften der Seren und Lösungen unter Einschluß von tierischen Immunglobulinen/Aiiti-D-Immunglobulinen vom Menschen werden im Zusammenhang mit pharmakologischen Prüfungen im weiteren Verlauf beschrieben.

Die erfindungsgemäßen einspritzbaren Seren unä Lösungen unter Einschluß von tierischen Immunglobulinen Anti IgD sind in der auf Menschen bezogenen Therapie beim Kind und beim Erwachsenen anwendbar und zwar innerhalb der Behandlung von bösartigen Erkrankungen, für durch Bakterien oder Viren hervorgerufene Infektionen, für Parasitenbefall, für bestimmte immunitäre Schwächen, für Zustände spezifischer immunologischer Labilität, sowie als Unterstützungsmittel für Impfungund bei der aktiven spezifischen Immuntherapie.

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Mischbar sind diese mit Produkten gegen Entzündungen, Antibiotika, antalgischen und antimitotischen Mitteln sowie mit Antigenen und mit den in der menschlichen Therapie verwendeten Perfusionslösungen.

Ihre Wirkung innerhalb des menschlichen Organismus zeigt keinerlei Störerscheinungen im Zusammenhang mit Produk-,ten zur Behandlung von Entzündungen, Antibiotika, antalgischen oder antimitotischen Mitteln.

Zur Erläuterung werden die folgenden Beispiele gegeben, die die Herstellung der einzelnen Immunglobulin-Lösungen vom Pferd/anti IgD vom Menschen betreffen:

Beispiel I

Dieses Beispiel befaßt sich mit der Herstellung einer Lösung von Immunglobulinen vom Pferd/Anti IgD vom Menschen, die in der auf den Menschen bezogenen Therapeutik einsetzbar sind.

Die D^Immunglobuline können in ausreichenden Mengen aus dem Serum gewonnen werden, das durch Plasmaphorese des Menschen mit hohem I g D-Anteil bzw. aus menschlichen Placentas abgeleitet wird. Im folgenden Beispiel erfolgt der Auszug aus der menschlichen Placenta, die die reichste Quelle an I g D darstellt.

Die Placenta wird mechanisch bei gleichem Mengenanteil physiologischen Serums zerkleinert. Die sich ergebende Masse wird anschließend in der Flüssigkeit bewegt und hernach zentrifugiert. Die auf der Flüssigkeit schwimmende Schicht wird herausgenommen und anschließend mit 40%igem Alkohol bei einer Temperatur von etwa +4⁰C und einem pH-Wert von 6,8 ausgefällt. Dieses in einen Dialysebehälter eingebrachte Ausfällungsprodukt wird erneut in Lösung überführt und zwar durch Dialyse unter Mitwirkung eines Pufferphosphats 0,01 M pH 8 bei einer Temperatur von +4⁰C und während einer Zeit von 48 Stunden und zwar bei einem Verhältnis von einem Volumenanteil Ausfällungsprodukt auf 10 bis 20 Volumenanteile Puffer*- phosphat 0,01 M pH 8.

Die Lösung der auf diese Weise gewonnenen Placenta-

Immunglobuline wird erneut durch Ultrafiltration auf selektiver Membran konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird mit IgD durch Immundiffusion mit Gelose nach dem Mancini-Verfahren titriert und muß anschließend auf 100 ml zwischen 200 und 300 mg I g D enthalten.

Während eines zweiten Zeitintervalls geht es darum, die IgD von den anderen Placenta-Immunglobulinen zu trennen. Hierzu wird die erneut konzentrierte Lösung der Immunglobuline mit einer Chromatographie-Säule DEAE Sephadex A 50 (Abmessungen:· 25 mm auf 45 cm) in Verbindung gebracht, die mit dem auf +4⁰C abgekühlten Pufferphosphat 0,01 M pH 8 abgeglichen wurde. Die Eluierung erfolgt bei einem Ionenkraftgradienten zwischen 0,01 M und 0,3 M Phosphat pH 8, wobei der Gradient programmiert ist und beim Austreten aus jeder Immunglobulin-Kategorie der Lösung abbricht. Jeder Anteil wird innerhalb der Immunelektrophorese analysiert und entsprechend dem Mancini-Verfahren titriert. Der die IgD enthaltende Anteil wird durch Ultrafiltration auf selektiver Membran solange konzentriert, bis seine Titrierung auf 100 ml Pufferphosphat pH 8 zwischen 250 und 300 mg I g D aufweist.

Innerhalb eines dritten Zeitintervalls werden die IgD durch Triäthanolamin und anschließend durch Aluminiumhydroxyd in den inaktiven und antigenen Zustand überführt. Die Temperatur der Lösung muß hierbei zwischen 26°C und 30°c liegen. Das Triäthanolamin wird in Mengen von 1 mg auf 30 mg ^; IgD in der Lösung zugegeben. Die Lösung wird anschließend : bei gleicher Temperatur während einer Zeit von 15 Minuten ' leicht bewegt.

Die Temperatur der Lösung wird anschließend auf Werte zwischen 32°C und 36°C gebracht. Das reine, pulverförmige Aluminiumhydroxyd wird in Mengen von 1 mg auf 15 mg I g D in der Lösung zugegeben. Die Lösung wird anschließend bei gleieher Temperatur während einer Zeit von 30 Minuten leicht bewegt. Die Lösung enthält somit auf 100 ml Pufferphosphat pH 8:

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j 250 bis 300 mg I g D

j - 9 bis 10 mg Triäthanolamin

[ 18 bis 20 mg Aluminiumhydroxyd.

Während eines vierten Zeitintervalls wird einer Menge von 100 ml der vorhergenannten Lösung 100 ml Pufferglykokoll pH 6,8 und 15 mg Aluminiumsulfat beigegeben (die-

; se Anteile erhöhen die immunogene Aktivität).

\ Die neue Lösung wird anschließend auf feinporiger

Membran gefiltert und steril konserviert. Ausgehend von einer

j Menge von 100 ml besteht diese daher aus

50 ml Pufferphosphat pH 8 50 ml Pufferglykokoll pH 6,8 250 bis 300 mg I g D

9 bis 10 mg Triäthanolamin

₍ 18 bis 20 mg Aluminiumhydroxyd und

15 mg Aluminiumsulfat.

Die Inaktivierung der IgD sowie ihre Antigenifizierung kön*- ! nen in Reagenzgläsern innerhalb von Tests zur Messung der Lymphocyt-Reaktivität dadurch überprüft werden, daß dieser

j Lösung IgD zugegeben werden, die mit Triäthanolamin und

j Aluminiumhydroxyd behandelt wurden: vor der Inaktivierung ! verringerten die IgD die Lymphocyt-Reaktivität, während sie diese nach der Inaktivierung erhöhen und sich wie Antigene verhalten.

Innerhalb eines fünften Zeitintervalls wird das zur Abgabe des Antiserums auserwählte Tier durch die vorgenannte Lösung immunisiert. Innerhalb unseres Beispiels haben wir das Pferd gewählt, ohne jedoch damit zu beabsichtigen, die Immunisierungsmöglichkeiten dieses Tieres zu beschränken. Dieses erhält eine subkutane Injektion von 25 ml der Lösung der inaktivierten und antigenen I g D in Abständen von jeweils vierzehn Tagen und zwar wechselweise in die vier Fußwurzeln.

Dem Ansteigen der Titrierung der Immunglobuline/ Anti IgD des Menschen folgt die Gelose-Immunausfällung. Sobald diese Titrierung ausreichend hoch ist, können die Ent-

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nahmen begonnen werden. Diese Entnahmen erfolgen durch Plasmaphorese und zwar in Mengen von beispielsweise wöchentlich
vier Litern Serum. Bei zeitlichem Zusammentreffen zwischen
den antigenen Reinduktionen durch die inaktivierten, antigenen menschlichen IgD und dem Entnahmezeitpunkt, wird die
IgD- Injektion an dem der Entnahme folgenden Tag ausgeführt.

Während eines sechsten Zeitintervalls werden die Immunglobuline des Pferdes vom Serum durch Ausfällen mit 40%igem j Alkohol bei einer Temperatur von etwa +4⁰C, pH 6,8, getrennt. I Das Ausfällungsprodukt wird zentrifugiert und anschließend he- | rausgenommen und in einen Dialysebehälter eingebracht. Nunmehr : wird dieses erneut in Lösung gebracht und zwar durch Dialyse ! mit Pufferglokokoll pH 6,8. Dieser Vorgang erfolgt während 72
Stunden bei einer Temperatur von +4⁰C bei einem Verhältnis von ^]-1 Volumenanteil des Ausscheidungsproduktes auf 20 Volumenanteile des Pufferglykokolls pH 6,8. !

Die Konzentration der Lösung erfolgt mittels ültra-

1 filtration auf selektiver Membran bis zu dem Punkt, zu dem : sich auf 1000 ml Pufferglykokoll pH 6,8 zumindest 2 Gramm I g j M, 3 Gramm IgG und 1 Gramm IgA bzw. IgT einstellen.

Auf 1 ml Pufferglykokoll pH 6,8 der Lösung aus Immunglobulinen des Pferdes/ Anti"~ I g D des Menschen entfallen somit zwischen;

2 und 2,5 mg I g M

3 und 3,5 mg I g G

1 und 1,5 mg I g A bzw. IgT.

Diese Angaben zur jeweiligen Konzentration und zu diesen einzelnen Verfahrensschritten sind lediglich beispielhaft
und ohne einschränkenden Charakter aufzufassen. Die Sterilität der Lösung wird durch die Filterung auf feinporiger Membran
und durch die sterile Abfüllung gewährleistet. Ihre biologi*-
sche Wirksamkeit wird durch das Pufferglykokoll .und durch eine Lagerung bei einer Temperatur von +4⁰C erhalten.

Beispiel II

Dieses zweite Beispiel baut auf einer Variante der Lösung

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von Immunglobulinen des Pferdes/Anti -IgD des Menschen auf, die im vorangegangenen Beispiel beschrieben wurde. Diese Varianjte wird durch den therapeutischen Zweck charakterisiert, der ihr zugrunde liegt: die Lyse der bösartigen Zellen, die in Fällen bösartiger Blutkrankheiten, Krebsen und Sarkomen von Ig D abgedeckt werden.

Unter diesem Gesichtspunkt haben wir der vorhergenannten Lösung Produkte zugeschlagen, die ihre cytolytische Akti- , vitat erhöhen: das Lithiumkarbonat, das Natriumthiocyanat und das Salz der Succinsäure von DL-alpha-Tocopherol. Um den Nach- ' teilen begegnen zu können, die sich beim Menschen bei einer Anwendung von tierischen Immunglobulinen einstellen, ist es uns fernerhin gelungen, Rufocromomycine auf Molekülen von Immunglobulinen des Pferdes zu fixieren. Hierbei konnten wir feststellen, daß sich unter bestimmten Voraussetzungen das Ru*- focromomycin auf den Immunglobulinen des Pferdes fixieren läßt und daß bei einem Abklingen der antigenen Eigenschaft diese nunmehr in sehr hohen Dosen eingesetzt und intravenös eingespritzt werden können.

Diese cytolytische Lösung kann wiefolgt hergestellt werden: auf 100 ml der vorhergenannten Lösung werden 8 Mikrogramm Rufocromomycin, 15 mg Lithiumkarbonat, 10 mg Natriumthiocyanat und 4 mg Salz der Succinsäure von DL^alpha-Tocopherol zuge^ schlagen. Das Natriumthiocyanat wird der Lösung als erstes bei einer Temperatur von etwa 18°C hinzugefügt. Die Lösung i wird anschließend bei gleicher Temperatur während einer Zeit von 30 Minuten leicht bewegt. Anschließend wird die Tempera^ i tür nach und nach von 18°C auf etwa 33°C erhöht und das RufO^ cromdmycin beigegeben. Die Lösung wird nunmehr während einer Zeit von 20 Minuten bei einer Temperatur von 33°C leicht be·*· wegt. Anschließend wird die Temperatur von 33°C auf etwa 28 C zurückgeführt und das Lithiumkarbonat zugegeben. Jetzt wird die Lösung bei einer Temperatur von 28°C während einer Zeit von 10 Minuten leicht bewegt« Anschließend wird die Tempera·=· tür auf Umgebungswerte zurückgeführt und das- Salz der Succin^ säure von DL-^alpha^Tocopherol zugegeben.

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Die sich somit ergebende, cytoIytisch ausgerichtete Lösung von Immunglobulinen des Pferdes/ Anti -IgD des Menschen enthält auf 1 ml Pufferglykokoll pH 6,8 steril und apyrogen:

2 bis 2,5 mg I g M

3 bis 3,5 mg IgG

1 bis 1,5 mg I g A bzw. IgT 0,15 mg Lithiumkarbonat

0,1 mg Natriumthiocyanat 0,08 Mikrogramm Rufocromomycin und . 0,04 mg Salz der Succinsäure von DL-alpha-Tocopherol (Vitamin E).

Die Sterilität der Lösung wird durch Filterung auf feinporiger Membran und durch sterile Abfüllung auf Spritzampullen von 5 ml gewährleistet. Ihre therapeutische Wirksamkeit wird durch das Pufferglykokoll und durch eine Lagerung bei einer Temperatur von +4⁰C erhalten.

Die Angaben zur Zusammensetzung der Lösung sowie zu den ein^ zelnen Herstellungsschritten sind lediglich beispielhaft auf^ zufassen.

Beisgiel^III

Dieses dritte Beispiel baut auf einer Variante der Lösung von Immunglobulinen des Pferdes/Anti -IgD des Menschen auf, die im Beispiel I beschrieben wurde. Diese neue Lösung wird durch die ihr zugeordneten therapeutischen Aufga*- ben charakterisiert: die unspezifische Stimulierung der Immunität, die Aufgabe als Unterstützungsmittel bei Impfungen und bei der aktiven spezifischen Immuntherapie, sowie die Aufgabe der direkten Infektionsbekämpfung. Unter diesem Gesichtspunkt haben wir der im Beispiel I beschriebenen Lösung ein Produkt hinzugefügt, das ihre therapeutische Wirksamkeit erhöht* das Salz der Succinsäure von DL-alpha-^Tocopherol. Um fernerhin die antigene Eigenschaft der Immunglobuline des Pferdes sowie die Nachteile zu beseitigen,die sich aus einer therapeutischen An*- Wendung auf den Menschen ergeben, wird wie im vorhergehenden Beispiel Rufocromomycin auf den Immunglobulinen fixiert,

Diese Lösurg kanο wiefolgt hergestellt werden; ~ 14 -

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Ausgegangen wird von der im Beispiel I beschriebenen Lösung. Ihre Temperatur wird auf etwa 33°C gebracht und das Rufocromomycin zugegeben, und zwar 8 Mikrogramm auf 100 ml Lösung. Die Lösung wird nunmehr bei einer Temperatur von 33°C während 20 Minuten langsam bewegt.

Anschließend wird die Temperatur auf Umgebungswerte gebracht und das Salz der Succinsäure von DL-alpha-Tocopherol jeweils mit 4 mg auf 100 ml Lösung zugesetzt.

Die Lösung der Immunglobuline vom Pferd/ Anti -IgD des Menschen für eine stimulierende, nicht spezifische Immunreaktion sowie als Unterstützungsmittel und gegen Infektionen, die sich somit ergibt, enthält auf 1 ml Pufferglykokoll pH 6,8 in steriler und apyrogener Form :

2 mg bis 2,5. mg I g M

3 mg bis 3,5 mg I g G

1 mg bis 1,5 mg I g A bzw. IgT 0,8 Mikrogramm Rufocromomycin 0,04 mg Salz der Succinsäure von DL-alpha-Tocopherol.

Die Sterilität der Lösung wird durch Filterung auf feinporiger Membran und durch sterile Abfüllung gewährleistet. Ihre therapeutische Wirkung wird durch das Pufferglykokoll und durch eine Lagerung bei einer Temperatur von +4 C erhalten.

Die Angaben zur jeweiligen Zusammensetzung der Lösung sowie zu den einzelnen Verfahrensschritten sind lediglich beispielhaft und ohne einschränkenden Charakter aufzufassen.

Beispiel IV

In diesem Beispiel wird die Herstellung der Lösung von Immunglobulinen vom Pferd/ Anti -IgD des Menschen.beschrieben, die als Unterstützungsmittel bei der aktiven spezifischen Immuntherapie und bei Impfungen einzusetzen ist.

Hierbei handelt es sich um die in Beispiel III beschriebene Lösung, die auf ein Fünftel im Pufferglykokoll ■pH 6,8 berdünnt wurde: somit entsteht diese Lösung durch Zu-.gäbe von 20 ml der im Beispiel III beschriebenen Lösung und von 4 mg Aluminiumsulfat auf 100 ml Pufferglykokoll pH 6,8,

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in steriler und apyrogener Form.

Diese neue Lösung wird erst im Augenblick der therapeutischen Anwendung dem spezifischen Antigen beigemengt. Hierzu werden Doppelkammerspritzen eingesetzt, deren Inhalte sich zum Zeitpunkt der Injektion vermischen. Die Sterilität und Wirkung dieser Lösung werden in gleicher Form wie in den vorangegangenen Beispielen erhalten. Die Angaben zur Herstellung und zur Zusammensetzung dieser Lösung sind lediglich beispielhaft und ohne einschränkenden Charakter aufzufassen.

EIGENSCHAFTEN VON LÖSUNGEN ZUM THERAPEUTISCHEN EINSATZ

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Die Lösungen von Immunglobulinen vom Pferd / Anti -

! IgD des Menschen, deren Herstellungsformen und Zusammensetj zungen in den vorangegangenen Beispielen beschrieben wurden, zeichnen sich durch folgende Eigenschaften aus:

Ihr Proteingehalt kann zwischen 0,5% und 20% liegen. Bei diesen Immunglobulinen vom Pferd handelt es sich um GIyj koproteine. Diese gehören zu einem Drittel der in Lösung be-

j findlichen Immunglobuline zur Klasse der IgM, zur Hälfte ■ zur Klasse der IgG und zu einem Sechstel zur Klasse der IgA (bzw. IgT beim Pferd).

Diese reagieren innerhalb der Gelose-Immunausfällung ■ gegenüber menschlichen D-Immunglobulinen bzw. gegenüber ihren Fc- oder F· c-Fragmenten und bilden hierbei zumindest eine immune Ausfällreihe.

Eine Zugabe dieser Lösungen bei Lymphob las t«-Tr ans forma tionsprüfungen, in Anwesenheit eines Phytohemagglutinins oder irgend eines anderen Mitogens, erhöht unter normalen Voraussetzungen die Lymphoblast-Transformation beträchtlich. In den Fällen, in denen die Prüfungen mit Lymphocyten oder mit Seren durchgeführt werden, die von Patienten mit bösartigen Erkrankungen oder mit Infektionen durch Bakterien, Parasiten oder Viren stammen, werden die Anteile der Lymphoblast-Transformation herabgesetzt. Eine Zugabe dieser Lösungen bei den Prüfungen stellt die normalen Anteile der Lymphoblast-Transformation wieder her bzw. läßt den Normalpegel überschreiten.

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Im Glas werden menschliche Leukämiezellen als Träger von hohen Mengen an Membran- IgD, die aus schweren und chronischen Leukämien stammen, nach einer Inkubationszeit von vier Stunden bei einer Temperatur von 37°C durch die Immunglobuline vom Pferd/ Anti -IgD des Menschen lysiert. Diese Lyse wird durch Immunfluoreszenz überprüft und mit Versuchsobjekten verglichen.

Im Glas werden menschliche Leukämiezellen als Träger von durchschnittlichen Mengen an Membran- IgD, die aus schweren und chronischen Leukämien stammen, nach einer Inkubations- zeit von vier Stunden bei einer Temperatur von 37°C von diesen IgD befreit, die somit durch die Immunglobuline des Pferdes/ Anti -IgD des Menschen wieder antigen werden. Das Verschwinden der Membran- IgD wird durch Immunfluoreszenz überprüft und mit Versuchspbjekten verglichen. Die Antigenifikation wird in Prüfungen der Lymphoblast-Transformation untersucht und mit Versuchsobjekten verglichen.

Im Glas werden menschliche Krebszellen als Träger von hohen Mengen an Membran- IgD, die aus erst kürzlich entfernten Krebsgeschwüren stammen, nach einer Inkubationszeit von vier Stunden bei einer Temperatur von 37°C durch die Immunglobuline des Pferdes/ Anti -IgD des Menschen lysiert. Diese Lyse wird durch Immunfluoreszenz überprüft und mit Versuchsobjekten verglichen.

Im Glas werden menschliche Krebszellen als Träger von durchschnittlichen Mengen an Membran*^ IgD, die aus erst kürz-· lieh entfernten Krebsgeschwüren stammen, nach einer Inkubationszeit von vier Stunden bei einer Temperatur von 37°C von diesen IgD befreit, die somit durch die Immunglobuline des Pferdes/ ■ Anti "IgD des Menschen wieder antigen werden. Das Verschwin-I

i den der Membran- IgD wird durch Immunfluoreszenz überprüft \ und mit Versuchsobjekten verglichen. Die Antigenifikation wird in Prüfungen der Lymphoblast~Transformation untersucht und mit Versuchsobjekten verglichen.

Lymph-ocyten und Plasmocyten, die die IgD zerlegen, die auf der Prüffläche durch Auflegen des" Lymphknotens verteilt sind,

L Π 9 S L Ω / η Q β 7

werden nach einer Inkubationszeit von vier Stunden bei einer Temperatur von 37°C durch die Immunglobuline Anti -IgD Iysiert, und zwar in Anwesenheit eines Komplements. Diese Lyse wird durch Immunfluoreszenz überprüft und mit Versuchsobjekten verglichen.

Diese Eigenschaften erklären die therapeutische Aufgabe, die die Immunglobuline des Pferdes/ Anti-I g D innerhalb der Behandlung von bösartigen Erkrankungen, schweren, chronischen oder rückfälligen Infektionen, bei immunitären Karenzen, die auf einen Überschuß an I g D zurückzuführen sind, sowie bei Impfungen und bei den aktiven Immuntherapien erfüllen kön^{n n}* Die Iytischen Eigenschaften der Immunglobuline des Pferdes/ Anti -IgD des Menschen werden durch unterstützende Substanzen wie z.B. durch Lithiumkarbonat, Natriumthiocyanat und das Salz der Succinsäure von DL-alpha-Tocopherol innerhalb der Behandlung bösartiger Erkrankungen erhöht.

Nach einer Behandlungszeit von etwa vierzehn Tagen führen die Immunglobuline des Pferdes/ Anti -IgD des Menschen, bei Anwendung von Dosen in der Größenordnung von drei Ampullen zu 5 ml auf jeweils 10 kg Körpergewicht, die täglich intravenös eingespritzt werden, beim Tier (Hund) zu Nebenwirkungen. Bei täglichen Dosen von jeweils zwei Ampullen zu 5 ml, auf 10 kg Körpergewicht, die intravenös eingespritzt werden, treten diese Nebenwirkungen nach Ablauf etwa eines Behandlungsmonats auf. Bei diesen Nebenwirkungen handelt es sich im we^ sentlichen um mehr oder weniger starke allergische Ausbrüche. Diese werden durch eine Kortikotherapiebehandlung verzögert. Durch letztere Behandlung bzw. durch Injektionen von D-Immunglobulinen bzw. ihrer Fc- oder F'c-Fragmente kann eine rasche Rückentwicklung dieser Erscheinungen bei Abbruch der Behandlung beobachtet werden.

Die Lösungen von Immunglobulinen des Pferdes/ Anti I g d des Menschen weisen ein unmittelbar wirkendes spezifisches Verhütungselement auf: die menschlichen D-Immunglobuline bzw. deren Fc- oder F'c-Fragmente. Bei einer Abwehrerschein

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nung bewirkt ihre intravenöse Verabfolgung eine unmittelbare Rückentwicklung der klinisch festgestellten Symptome.

Die immunstimulierende Wirkung der Immunglobuline des Pferdes/ Anti -IgD des Menschen ist unspezifisch, d.h., diese führt zu einer überempfindlichkeit des behandelten Organismus gegenüber jeglichem Antigen, sofern diese einzeln eingesetzt werden.

Die immunstimulierende Wirkung der Immunglobuline des Pferdes/ Anti ^ I g D des Menschen wird dann spezifisch, Wenn diese in kleinen Mengen und gleichzeitig mit dem Antigen verabfolgt werden, gegenüber dem eine Immunität angestrebt wird; diese Eigenschaft erklärt ihre Aufgabe als Unterstützungsmittel bei Impfungen oder bei aktiven spezifischen Immunthera-P * Diese Lösungen von Immunglobulinen des Pferdes/ Anti I g D des Menschen können als Injektionen entweder intramuskulär _f subkutan, intradermisch oder als langsame intravenöse PerfUnionen verabfolgt werden. Diese können ebenfalls bei lokalen Behandlungen Anwendung finden: Einträufelung, Waschung USW, Diese Lösungen sind mischbar mit Perfusionsflüssigkeiten, Kortokoiden, Antimitötika, Antibiotika.

THERAPEUTISCHE INDIKATIONEN

Die Immunglobuline des Pferdes/ Anti -IgD des Men- ! sehen werden in erster Linie bei der Behandlung von bösartigen Erkrankungen: Blutkrankheiten, Krebsen, Sarkomen des Kindes und des Erwachsenen angewandt. In diesem Zusammenhang können die innerhalb der Beispiele II, III, IV beschriebenen Lösungen herangezogen werden.

Die cytolytische Lösung des Beispiels II wird in Dosen in der Größenordnung von 1 Ampulle zu 5 ml auf 10 kg Körpergewicht täglich bzw. im Abstand von jeweils 2 Tagen wäh*- rend einer Dauer zwischen 1 und 2 Monaten angewandt. Unter Bei mischung eines löslichen Kortokoids wird diese Lösung als langsame intravenöse Perfusion verabfolgt.

Dip. stimulierende Lösung für die im Beispiel III

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schriebene Immunität kann entweder zusammen mit der cytoIytischen Lösung oder allein verwendet werden und zwar in Mengen von 1 Ampulle zu 5 ml für jeweils 10 kg Körpergewicht, in Abständen von je zwei Tagen und während einer Zeit von vierzehn Tagen, sofern es sich um schwere Fälle handelt. Diese wird als langsame intravenöse Perfusion verabfolgt, der ein lösliches Kortokoid beigemengt ist. In weniger schweren Fällen kann die Behandlung unter Verwendung von einer Ampulle zu 5 ml, auf intramuskulärem Wege einmal wöchentlich erfolgen, bis sich bei den im Glas durchgeführten Prüfungen eine gute Lymphocyt-Reaktivität zeigt. Diese Lösung bereitet das immunitäre System auf eine eventuell anzuwendende aktive spezifische Immuntherapie vor.

Die als Unterstützungsmittel dienende Lösung des Beispiels IV wird dann angewendet, wenn die Lymphocyt-Reaktivität des Kranken mit spezifischem Antigen als normal oder subnormal angesehen werden kann. Somit erhält beispielsweise der Kranke eine subkutane Injektion von 1 ml dieser Lösung verabfolgt, die mit 200 000 bösartigen und in der Suspension abgetöteten Zellen vermischt ist und zwar entweder einmal monatlich während drei Monaten oder jeweils alle vierzehn Tage während zwei Monaten.

In zweiter Linie werden die Immunglobuline des Pferdes/ Anti -IgD des Menschen für die Behandlung von schwer ren, chronischen oder rückfälligen Infektionen eingesetzt, ; die auf Bakterien, Viren oder Parasiten zurückzuführen sind.

Zu diesem Zweck werden die innerhalb der Beispiele ! III und IV beschriebenen Lösungen verwendet.

j Die gegen Infektionen wirkende und die Immunität sti-

■ mulierende Lösung wird in Mengen von 1 Ampulle zu 5 ml auf jeweils 10 kg Körpergewicht im Abstand von jeweils zwei Tagen und während einer Behandlungsdauer von vierzehn Tagen einge-

■ setzt; in diesem Falle wird diese als langsame intravenöse Perfusion verabreicht, die mit einem löslichen Kortikoid gemischt ist. In weniger schweren Fällen kann diese intramusku-

: lär und in Mengen von einer Ampulle zu 5 ml einmal wöchentlich

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bis zu dem Stadium angewandt werden, zu dem sich innerhalb der im Glas durchgeführten Prüfungen eine gute Lymphocyt-Reaktivität ergibt. Diese Lösung bereitet den Patienten auf die Aufnah me einer eventuell anzuwendenden aktiven spezifischen Immunthe rapie vor.

Die als Unterstützungsmittel dienende Lösung des Beispiels IV wird nunmehr in Mengen von beispielsweise einer Injektion in subkutaner Form von 1 ml dieser Lösung verabfolgt, die, sofort angefertigt und verabreicht, beispielsweise mit 0,5 UI Tuberkulin bei Tuberkulosefällen oder mit 0,5 mg Leprolin bei Leprafällen vermischt wird. Auch kann jedes Antigen von Bakterien, Viren oder Parasiten in gleicher Weise verwendet werden.

Darüber hinaus können die Immunglobuline des Pferdes/ Anti -IgD des Menschen als Verhütungsmittel der IgD bzw. ihrer Ec- bzw. F'c-Fragmente in Fällen infektöser Komplikationen, die durch längerwährende therapeutische Anwendung hervorgerufen wurden, angewendet werden.

Schließlich können die Immunglobuline des Pferdes/ Anti -IgD des Menschen als Unterstützungsmittel bei Impfungen in Form der im Beispiel IV beschriebenen Lösung angewendet werden.

Die therapeutischen Indikationen sowie die vorhergenannten Mengenangaben sind jeweils beispielhaft und ohne einschränkenden Charakter aufzufassen.

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Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines tierischen Serums unter Einschluß von tierischen Immunglobulinen / Anti-D-ImmunglobuLi- j

ne des Menschen, das als Medikament zur Behandlung von Neo- ; plasen, Infektionen und zur unspezifischen Stimulierung der ! Immunität sowie als Unterstützungsmittel bei Impfungen und zur aktiven Immuntherapie herangezogen werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß dieses Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:

- Herstellung einer einspritzbaren Lösung aus menschlichen D-Immunglobulinen;

- Erwärmung dieser Lösung auf eine Temperatur zwischen 20°C und 45 C und vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 26°C und 36°C;

*· Zugabe eines Äthanolamins, vorzugsweise des Triäthanolamins und dabei in Mengen zwischen 0,5 mg und 2,5 mg und dabei vorzugsweise gleich 1 mg auf 30 mg D-Immunglobuline;

" periodische Einspritzung von Dosen dieser Lösung an einem Tier, vorzugsweise an einem Pferd und

" überprüfung, durch Gelose-Immunausfällung, inwieweit dieses Tier gegenüber menschlichen D-Immunglobulinen immunisiert ist und schließlich periodische Abnahme des Blutes dieses Tieres, aus dem das Serum gewonnen wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzei chnet^ daß der Lösung der menschlichen D-Immunglobuline ein Mengenanteil pulverförmiges Aluminiumhydroxyd zwischen 1 mg und 4 mg und vorzugsweise gleich 2 mg auf 30 mg D-Immunglobuline zuge^- setzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet^ daß der Lösung der D^Immunglobuline Aluminiumsulfat in Mengen j zwischen 10 mg und 30 mg und vorzugsweise gleich 15 mg auf I 100 ml Lösung zugesetzt wird. I

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,!

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daß sich die dem Tier eingespritzte Lösung auf 100 ml einspritzbarer Pufferlösung aus folgenden Mengenanteilen zusammensetzt: 100 bis 500 mg menschliches D-Immunglobulin; 5 bis 30 mg Triäthanolamin; 10 bis 40 mg Aluminiumhydroxyd und 10 bis 30 mg Aluminiumsulfat.

5. Verfahren zur Herstellung, aus tierischem Serum, das nach ir- \ gendeinem der Ansprüche 1 bis 4 gewonnen wird, einer gereinigten und dem Menschen verabfolgbaren Lösung, dadurch g e kennzeichnet, daß diese cytolytische Eigenschaften aufweist und daß dieses Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: .
^ Durch Ausfällung Trennung der tierischen Immunglobuline vom Serum;

■^ Wiedereinbringung in Lösung durch Dialyse in einer einspritzbaren Pufferlösung und

-- Konzentration dieser Lösung durch Ultrafiltration auf selektiver Membran bis diese pro Liter Lösung zwischen 0,5 g und 20 g tierische Immunglobuline enthält, wobei dieser Lösung zumindest eines der Produkte beigegeben wird, die zur folgenden Gruppe gehören: Lithiumkarbonat, Natriumthiocyanat [ und das Salz der Succinsäure von DL-alpha-Tocopherol.

'6. Medikament zur Behandlung von Neoplasen, Infektionen, zur unspezifischen Stimulierung der Immunität sowie als Unterstützungsmittel bei Impfungen und zur aktiven Immuntherapie, dadurch gekennzeichnet, daß dieses tierische Immunglobuline/ Anti-D-Immunglobuline des Menschen enthält.

7. Medikament nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß dieses durch eine Lösung der dem Menschen einspritzbaren tierischen Immunglobulinen gebildet wirdund eine Konzentration tierischer Immunglobuline aufweist, die nach Gewichtsanteilen zwischen 0,5 mg/ml und 20 mg/ml und vorzugsweise bei gleich 6 mg/ml liegt.

8. Medikament nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß dieses dem Menschen durch subkutane, intradermi- ■ sehe, intramuskuläre oder intravenöse Injektionen sowie als ^: örtliche Perfusionen in täglichen Dosen zwischen 1 mg und 40 mg auf jeweils 10 kg Körpergewicht bezogen verabfolgt wird.

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