DE2413143A1

DE2413143A1 - Arzneipraeparat mit lokalanaesthetischer wirkung

Info

Publication number: DE2413143A1
Application number: DE2413143A
Authority: DE
Inventors: Arwid Janowitsch Kalninsch; Nadeschda Alexandrow Kaschkina; Waldis Danielowitsch Mikaschan; Milda Janowna Pormale; Jan Schuster
Original assignee: INST CHIMII DREVESINY AKADEMII; RISCHSKIJ MEDICINSKIJ INST
Current assignee: INST CHIMII DREVESINY AKADEMII; RISCHSKIJ MEDICINSKIJ INST
Priority date: 1974-03-19
Filing date: 1974-03-19
Publication date: 1975-10-09

Description

ARZNEIPRÄPARAT MIT LOKALANÄSTHETISCHER WIRKUNG Die vorliegende BrSindung bezieht sich auf ein neues Arzneipräparat mit lokalanästhetischer Wirkung.
Das Arzneipräparat mit lokalanästhetischer Wirkung besteht erfindungsgemäß aus einem Wirkstoff dem hochmolekularen Derivat des p-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester-hydrochlorids der allgemeinen Formel worin x einen Substitutionsgrad von 0,60 bis 1,00 n einen Polymerisationsgrad von 40 bis 120 bedeuten, in Kombination mit einem pharmazeutischen Lösungsmittel oder einer Salbengrundlage.
Der Wirkstoff des genannten Präparats stellt eine amorphe hygroskopisohe Substanz von weißer Farbe dar, die gut wasserlöslich und in organischen Lösungsmitteln unlöslich ist.
Dem Wirkungsmechanismus nach unterscheidet sich das genannte Präparat von Novokain nicht und gehört zur Gruppe der p-Aminobenzoesäureester. Das vorgeschlagene Präparat besitzt eine höhere Wirksamkeit und Wirkungsdauer im Vergleich zu Kovokain. Die vergleichende Charakteristik der lokalanästhetischen Wirkung des vorgeschlagenem Präparat und Novokain wurde nach der Methode von Bulbririg und Wajda an Meerschweinchen auf dem Wege der intrakutanen Einführung ihnen zu je 0,25 ml von 9 verschiedenen Lösungskonzentrationen durchgeführt, welche den Wirkstoff in einer menge von 0,015 bis 3,66 mmol/l enthalten. Die Anästhesie wurde für vollständig gehalten, wenn die Hautzuckung bei allen 6 Beruhrungen mit der Injektionsnadel /6 Einheiten/ ausblieb. Für die volle Wiederherstellung der Empfindlichkeit hielt man den Zustand, wenn bei zwei auf einanderoigenden Tests /in einem Abstand von 5 minuten die Zuckung bei allen 6 Berührungen / O Einheiten/ auftrat. Die Zeit seit dem Augenblick der intrakutanen Einführung bis zur vollen Wicderherstellung der Empfindlichkeit kennzeichnete die Anästhesiedauer.
Wie aus den erhaltenen Angaben nervorghet, steigt mit der Erhöhung der Konzentration des hochmolekularen Derivats des p-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester-hydrochlorids dessen Depot-Effekt Zum besseren Vergleich der Wirksamkeit nach der Methode von Miller und Tainter wurde die durchschnittliche Konzentration /EC50/ der untersuchten Substanzen bestimmt, welche eine 50%ige Anästhesie im Laufe der ersten 30 l;inuten nach der Injektion sowie die relative Wirksamkeit in bezug auf Novokain gewährleisten. Aus den erhaltenen Ergebnissen folgt, daß das erfindungsgemäße Präparat der Stärke der Infiltrationsanästhesie nach Novokanin um das 4,8-fache übertrifft.
Der Dauer der Infiltrationsanästhesie nach übertrifft das vorgeschlagene Präparat entsprechende äquimolare Novokainlösungen um das 1,5-2,0-fache.
Der Vergleich der Konzentrationswerte, die eine volle Anästhesie wahrend der ersten 30 Minuten des Versuchs gewährleistet, zeigt, daß das Präparat das iovokain bedeutend übertrifft - eine volle Anästhesie mit Novokain wird unter diesen Bedingungen.durch die Verwendung der Konzentration gesichert, welche 3,66 mNol/l Novokain enthält, während das vorgeschlagene Präparat den gegebenen Anästhesiegrad schon bei der Verwendung einer Lösung, die 0,46 mNol/I Präparat eathält, d.h. mit einer um das Achtfache niedrigeren Konzentration des Wirkstoffs sichert.
Die Stärke und Dauer der terminalen /Oberflächen-/ Anästhesie wurden nach der methode von Bulbring und Wajda an Meerschweinchen verglichen, denen man in den Konjunktivalsack zu 1 Tropfen der Lösung des vorgeschlagenem Präparat und Novokain einträufelte. Aus den erhaltenen Regnier-Indexen wurde der Durchschnitt mit den zuverlässigen Grenzen für jede der untersuchten Konzentrationen bei P=0,05 bestimmt.
Außerdem wurde die Dauer der Hornhautanästhesie in Betracht gezogen, indem die Bestimmung der Regnier-Indexe jede 5 Minuten bis zur vollen Wiederherstellung der Hornhalutempfindlichkeit, d.h. bis zum Auftreten des Nickreflexes schon bei der ersten Berührung mit einem Härchen fortgesetzt wurde.
Der Vergleich der nach der Methyode von Miller und lainter berechneten Werte von EC50 zeigt, daB das angebotene I>aparat der Stärke der terminalen Anästhesie nach Novokain um das 2,lfache übertrifft.
Der Dauer der terminalen Anästhesie nach übertrifft das angebotene Präparat in äquimolaren Konzentrationen /dem Gehalt am Wirkstoff nach/ Novokain um das 1,5-2,5fache.
In einer anderen Versuchsserie an Kaninchen beiderlei Geschlechts wurde nach der Methode von Regnier der Anästhesiegrad an der Hornhaut eines Kaninchenauges nach dem Einträufel in den Konjunktivalsack zu je 2 Tropfen von 18,0-732,0 mNol/I der wäßrigen Lösung des hochmolekularen Derivats des Chlorhydrats von p-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester und der wäßrigen Novokainlösung bestimmt. Jede Konzentration wuran 5 Augen geprüft danach wurde der durchschnittliche Wert des Regnier-Indexes mit seinen zuverlässigen Grenzen bei P=0,05 bestimmt. Die Ergebnisse der durchgeführten Versuche zeig ten, daß die minimalen Konzentrationen des vorgeschlagenen Präparats, welche das Auftreten der Anästhesie an der Hornhaut des Kaninchenauges auslösen, auf das Vierfache niedriger als die Konzentrationen der wäßrigen Novokainlösung sind. Der Dauer der terminalen Anästhesie an der Hornhaut des Kaninchenauges nach übertrifft das erfindungsgemäße Präparat Novokain um das 3-5-fache.
Die Untersuchung der akuten Toxizität wurde in Versuchen an 1102 weißen mäusen von beiderlei Geschlecht bei der intraperitonealen Einführung einer 1%igen Lösung in einer Mengen von 120-300 ml Wirkstoff pro 1 kg körpergewicht durchgeführt. Jede Dosis wurde einer Tiergruppe eingeführt, welche aus 6 Mäusen bestand. Wie die Beobachtungen ziegten, unterschied sich die Klinik einer akuten Vergiftung bei der Einführung des angebotenen Präparats von der bei der Verwendung der wäßrigen I\ovokainlösung nicht wesertlich.
Die Bestimmung der akuten Toxizität wurde nach der graphischen Methodo von Lichtfield und Wilcoxon an Probitpapier durch die Berechnung der durchschnittlichen Werbe mit deren zuverlässigen Grenzen bei- P= 0,05 durchgeführt. Wie die Bearbeitung der erhaltenen Ergebnisse zeigte, unter, unterscheidet sich das hochmolekulare Derivat des p-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylest-hydrochlorids der akuten Toxizität nach bei der intraperitonealen Einführung in de: Versuchen an weißen Mäusen von Novokain nicht.
bei dem Vergleich der experimentellen und statistisch erhaltenen Werte von LD50 bei der intraperitonealen Einführung mit den Werten von ES50 für die Infiltrations- und Oberflächenanästhesie berechnete man dementsprechend die Indexe der therapeutische Wirkungsbreite für die Infiltrations- und Oberflächenanästhesie. Außerdem berechnete man den relativen Index der therapeutischer Wirkungsbreite in bezug auf Üovokain.
Der therapeutischen Wirkungsoreite nach übertrifft das an gebotene Präparat das Novokain um das Vierfache, und für die Oberflächenanästhesie um das 1,7-fache.
Wie oben gesagt, stellt das Arzneipräparat den Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutischen Lösungmittel oder einn Salbengrullage dar.
Erfindungsgemäß werde als pharmartzutis@@es Lösungsmittel die isotonische Lösung oder destilliertes Wasser verwendem Zur Infiltrationsanästhesie wird ein Ar@neipräparat verwendet, welches eine 0,4-1%ige Lösung des Wirkstoffs in destillieertem Wasser oder in der isotonischen Lösung darstell. Zur Leitungsanästhesie wird ein Arzneipräparat verwendet, welches eine 1,6-2%ige Lösung des Wirkstoffs in destilliertem Wasser oder in der isotonischen Lösung darstellt. Zur intraossalen Anästhesie wird das Präparat angewendet, welches eine 3,5-4%ige Lösung des Wirkstoffs in destilliertem Wasser oder in der isotonischen Lösung darstellt. Zur intrakutanen Anästhesie wird ein Präparat verwendet, welches eine 0,4-1%ige Lösung des Wirkstoffs in destilliertem Wasser oder in der isotonischen Lösung darstellt.
Erfindungsgemäß kann das Arzneipräparat in rorm von Salbe angewendet werden. Als Salbengrundlage kommt vorzugsweise Karboxymethylzellulose in Frage.
Es werden Salben verwendet, welche 1 , 6-4 Gew.% Wirkstoff enthalten.
Salben und @njektionslösungen des Arzneipräparates werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
Das erfindungsgemäße Präparat hat dieselben Kontraindikationen wie Novokain.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E :

ol Arzneipräparat mit lokalanästhetischer Wirkung, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß es als Wirkstoff - das hochmolekularen Derivat des p-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester-hydrochlorids der allgemeinen Formel worin x einen Substitutionsgrad von 0,60 bis 1,00 n einen Polymerisationsgrad von 40 bis 120 bedeuten, in Kombination mit einem pharmazeutischen Lösungsmittel oder einer Salbengrundlage enthält.
2. Arzneipräparat nach Anspruch 1, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, daß es als pharmazeutisches Lösungsmittel isotonische Lösung oder destilliertes wasser enthält.
3. Arzneipräparat nach Anspruch 2, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, daß es bei dessen Anwendung zur Infiltrationsanästhesie den Wirkstoff in einer Menge von 0,4-1,0 Gew.% enthält.
4. Arzneipräparat nach Anspruch 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß es bei dessen Anwendung zur Leitungsanästhesie den Wirkstoff in einer I^renge von 1,6-2,0 Gew.% enthält.
5. Arzneipräparat nach Anspruch 2, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, daß es bei dessen Anwendung zur intraossalen Anästhesie den Wirkstoff in einer henge von 3,5-4,0 Gew.% enthält.
6. Arzneipräparat nach Anspruch 2, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, daß es bei dessen Anwendung zur intrakutanen Anästhesie den Wirkstoff in einer I«enge von 0,4-1,0 Gew.% enthält.
7. Arzneipräparat nach Anspruch 1, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, daß es als Salbengrundlage Karboxymethylzellulose enthält.
8. Arzneipräparat nach Anspruch 7, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, daß es den Wirkstoff in einer Menge von 1,6-4,0 Gew.% enthält.