DE2401084A1

DE2401084A1 - Verfahren und schaltungsanordnung zur bestimmung der gerinnungszeiten von blut oder blutplasma

Info

Publication number: DE2401084A1
Application number: DE19742401084
Authority: DE
Inventors: Udo Pellmann
Original assignee: Medizin und Labortechnik Leipzig VEB
Current assignee: Medizin und Labortechnik Leipzig VEB
Priority date: 1973-01-26
Filing date: 1974-01-10
Publication date: 1974-09-12
Also published as: HU173359B; DD102214A1; GB1464651A; CS175702B1; SE387745B

Description

Anmelder:

Ό3 Kombinat Medizin- und' Labortechnik Leipzig 7o35 Leipzig, Franz-iTeriining-Str. 43/45

Verfahren und Schaltungsanordnung zur Bestimmung der Gerinnungszeit* von Blut oder Blutplasma

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und Schaltungsanordnungen zur Bestimmung der Gerinnungszeiten von Blut oder Blutplasma, die vorzugsweise in hämatologischen Labors medizinischer Einrichtungen eingesetzt werden können. Die Ifenntnis der Gerinnungszeiten ist für die Diagnose von Gerinnungsstörungen und für die Feststellung der betreffenden Ursachen erforderliche

Es sind verschiedene Verfahren und Geräte bekannt, die aus physikalischen Eigenschaften des Blutes oder des Blutplasmas, die sich mit der Gerinnung ändern, den Jiintritt der Gerinselbildung ermitteln. Als physikalische Größen werden mechanische, z.B. die Viskosität,' optische, z.B. die Trübung, und elektrische, z.B_e die Leitfähigkeit, Größen verwendet. Jedes der diese Größen benutzenden Meßverfahren hat Vor- und Nachteile. Die günstigste Position in diesem Vergleich nimmt die. fotoelektrische LessLing der Trübungeänderung ein. Gegenüber den anderen Meßverfahren hat die folgende Vorteile:

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- Kein Rückwirken des Meßsystems auf. den Gerinnungsvorgang»

- Keine mechanischen linwirkungen, wie Rühr-en, Drehen, Schütteln, Kippen 0_oä₀ . .

- Kein Einführen von ütemdkörpern in die Probe.

- Kein Verschleppen von Resten der vorhergehenden Probe in die nächstfolgende, z.B. mittels Rührer, "Minier, Elektroden.

- Keine hohen Anforderungen an Toloranzen der Probengefäße.

Ss ist ein Verfahren bekannt, bei dem das elektrische Signal eines Keßfandlers differenziert wird. Der zeitveränderliche Bestandteil des Digferenziersignals und ein'Vergleichssignal werden einem Differenzverstärker zugeführt und somit verglichen. ',Tenn die Größe des zeitveränderlichen Bestandteils die des Vergleichssignals übersteigt, wird ein Zeitzähler gestoppt. Bei längeren Gerinnungszeiten, bei denen der Anstieg der Gerinnungskurve klein ist, wird die Höhe des Differenaiersignals geringerj entsprechend wird durch eine Schaltung die Höhe des Vergleichssignals, vom Zeitzähler gesteuert, verringert. -Bei sehr flachen Gerinnungskurven versagt dieses Verfahren. Differenziersignal und korrigiertes Vergleichssignal liegen unter dem Störpegel, ein Vergleich ist unmöglich durch die immer vorhandenen Störspan- · nungen, z.B. Hauschen, ITetzbrummen usw.

Fach einem anderen Verfahren wird die zweite Ableitung des elektrischen Signals gebildet. Das so gebildete Signal wird bekanntlich Hull, wenn die Gerinnungskurve ihren Wendepunkt erreicht hat. Das ITullwerden dient als Meßkriterium· Auch dieses Verfahren ist für die Gerinnungszeitbestimmung bei langsam verlaufender Gerinnung nicht geeignet, weil das Abgeleitete Signal

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nur noch so groß wie-die unvermeidbaren Störspannungen ist.

Sin weiterer Fachteil der beiden ließverfahren besteht darin, daß die gemessenen Zeitpunkte nur dann einen gleichen Zustand der G-erinselbildung repräsentieren, wenn die Gerinnungs-Jairven zeitverschoben, ansonsten aber deckungsgleich sind. Dadas in Wirklichkeit nicht die,Kegel ist, sind die gemessenen G-erinnungszeiten nur bedingt vergleichbar,

Sie Erfindung hat den Zweck, die Gerinnungszeitmessung zu objektivieren, eine Vergleichbarkeit der Meßergebnisse zu gewährleisten, die Bestimmung des Zeitpunktes der Gerinnselbildung auch bei stark verdünntem Blut oder Blutplasma und bei geringer Gerinnselbildurig sieher zu ermöglichen und eine Sichung des Keßgerätes vor Jeder Messung zu erübrigen. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Meßverfahren zu entwickeln und eine Schaltungsanordnung zu schaffen, die aus einem von einer elektrischen, mechanischen oder optischen Größe des Blutes oder des Blutplasmas gewonnenen elektrischen Signal den Zeitpunkt des Eintritts der Gerinnselbildung ermittelt« Dabei soll eine Eichung vor jeder Kessung entfallen und die Empfindlichkeit einstellbar sein·

Erfindungsgemäß geschieht dies dadurch, daß aus einem elektrischen Signal, das durch Meßwandlung aus einer elektrischen, optischen oder mechanischen Größe des Blutes oder Blutplasmas gewonnen wurde, ein Signalbezugswert abgeleitet wird, indem ein um einen definierten Schwellwert von dem Extremwert des elektrischen Signals abweichender Wert gespeichert wird und

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aus dem momentanen Signalwert und dem Signalbezugswert ein Differenzsignal gebildet wird. Beim Eullwerden des Differenzsignals wird die mit Zugabe einer gerinnungsauslösenden Substanz in die Blut- oder Blutplasmaprobe begonnene Zeitzählung gestoppt. Eine Speicherung von eventuell unmittelbar nach Gerinnungsauslösung auftretenden Storspitzen im elektrischen Signal wird dabei verhindert· Der Schwellwert ist zur Erlangung verschiedener Empfindlichkeiten stetig oder in Stufen einstellbar.

Zur Realisierung dieses Verfahrens sind erfindungsgemäß zwei verschiedene Schaltungsanordnungen vorgesehen. Die erste Schaltungsanordnung besteht aus zwei aus Schalteinheiten aufgebauten Zweigen, einen Differenzverstärker und einem nachgeordneten Zeitzähler. Der erste Zweig setzt sich aus folgenden hintereinander geschalteten Schalteinheiten zusammen, einer oder mehreren Dioden, einem Speicher, einem Impedanzwandler und einer oder mehreren Dioden oder einem in seinem Spannungsabfall regelbaren Transistor. Die letzte Schalteinheit dieses Zweiges - entweder eine Diode oder ein Transistor - ist an einen der beiden Eingänge des Differenzverstärkers geführt. Der Eingang des Speichers kann mit einem löschschalter an Kasse gelegt werden. Der Löschschalter ist nach jeder Zugabe der gerinnungsauslösenden Substanz kurzzeitig geschlossen, um in dieser Zeit auftretende Signalschwankungen vom Speicher fernzuhalten und den gespeicherten Signslbesugmvert der vorhergehenden Messung zu löschen. Sind mehrere Dioden am Ende des Zweiges vorgesehen, so ist mindestens eine durch einen Schalter überbrückt) ar. Der zweite Zweig besteht nur auo einem Impedanzwandler,

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dessen Ausgang an den zweiten Eingang des Differenzverstärkers geschaltet ist. Der erste und der zweite Zweig sind eingangsseitig verbunden und an einen an sich, bekannten Signalverstärker für die von einem Meßwandler erzeugten Signale angeschlossen. Die beiden Impedanzwandler sind gleich dimensioniert. Der Ausgang des Differenzverstärkers ist mit dem Stopp-Eingang eines üblichen elektromechanischen oder elektronischen Zeitzählers verbunden«

Die zweite Schaltungsanordnung sieht zwei Hintereinanderschaltungen von je einem Differenzverstärker, einem Tiefpaß, einem Schwellwertschalter und einem Leistungsverstärker vor. Der eine Leistungsverstärker arbeitet auf ein Relais, während der Ausgang des anderen Leistungsverstärkers mit dem Stopp-Singang eines Zeitzählers gekoppelt ist. Der Plus-Eingang des ersten Differenzverstärkers ist mit dem Minus-Eingang des zweiten Differenzverstärkers verbunden und an den Ausgang eines Signalverstärkers für die von einem Meßwandler erzeugten Signale angeschlossen. Der Kinus-Eingang des ersten Differenzverstärkers ist mit dem Abgriff eines Potentiometers verbunden. Der Plus-Eingang des zweiten Differenzverstärkers ist unter Vorschaltung einer oder

oder
mehrerer Dioden eines in seinem Spannungsabfall regelbaren Transistors ebenfalls mit dem genannten Abgriff verbunden· Sind mehrere Dioden vorgesehen, so ist mindestens eine durch · einen Schalter überbrückbar. Das Relais besitzt einen Arbeitskontakt, der in der Stromzuführungsleitung eines Stellmotors eingeschlossen ist. Der Stellmotor betätigt den Abgriff des Potentiometers.

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Die nach, dem erfindungsgemäßen Verfahren und mit den erfindungsgemäßen Sohaltungsanordnungen gemesenen Gerinnungszeiten sind unmittelbar vergleichbar, da die Ermittlung-d.es Beginns der Gerinnselbildung über einen S.ehwellwert immer an den gleichen Grad der Gerinnselbildung gebunden ist· Dies ist bei den bekannten Verfahren nicht der Pail· Bei 'ihnen ist die Ermittlung des Zeitpunktes der Gerinnselbildung von der Geschwindigkeit der Gerinnselbildung abhängig·

Die Messung der Gerinnungszeiten ist auch bei langsam verlaufender Gerinnung gesichert. Der Schwellwert als Meßkriterium liegt immer über den Störpegel, was bei den Meßkriterien der bekannten Verfahren nicht gewährleistet ist.

Der Schv/ellwert ist der Gerinnungskinetik anpaßbar. Das ist besonders bei Proben mit langsam verlaufender Gerinnung wichtig. Eigens hierzu wird der Schwellwert stark verringert, damit der erfaßte Zeitpunkt nicht zu weit vom tatsächlichen Beginn der Gerinnselbildung liegt.

Durch Verringern des Schwellwertes kann auch die Empfindlichkeit der Schaltungsanordnung gegenüber Änderungen der vom Meßwandler erfaßten Größe gesteigert werden.

Eine Eichung der erfindungsgemäßen Schaltungsanordnungen vor jeder Messung ist nicht erforderlich, weil der Signalbezugswert immer auf den Extremwert der jeweiligen Probe bezogen ist·

Die Erfindung soll nachstehend an einem Beispiel näher erläutert werden. In der dazugehörigen Zeichnung zeigen:

Fig.· 1: den zeitlichen Verlauf der Trübung einer gerinnenden Blutplasmaprobe

Pig. 2: den zeitlichen Verlauf des fotoelektrisch aus

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der Trübung gewonnenen und verstärkten Signale und des Signalbezugswertes

Pig, 3: den zeitlichen Verlauf des Differenzsignals

]?ig· 4: ein Blockschaltbild der ersten Schaltungsanordnung

Pig* 5: ein Blockschaltbild der zweiten Schaltungsanordnung.

In dem gewählten Beispiel dient die Trübung einer Blutplasmaprobe als gerinnungsveränderliche Größe· Das Licht einer Lichtquelle 4o durchstrahlt die in einer Meßküvette 42 enthaltene Blutplasmaprobe 41 und trifft auf den Meßwandler 13, eine Fotozelle (lig. 4)β Infolge der Trübung der Bltttplasmaprobe 41 wird das Licht geschwächt· Der Meßwandler 13 erzeugt ein elektrisches Signal, das durch einen Signalverstärker 14 verstärkt und einer der erfindungsgemäßen Schaltungsanordnungen zugeführt wird«

Sine erste Schaltungsanordnung (Fig. 4) besteht aus zwei eingangsseitig parallelen Zweigen, die ausgangsseitig an je einen Eingang eines Differenzverstärkers 22 geführt sind. Der Ausgang des Differenzverstärkers 22 ist mit dem Stopp-Eingang 24 eines Zeitzählers 23 verbunden. Im ersten Zweig sind eine Diode 15, ein Speicher 16, ein Impedanzwandler 18 und zwei D'ioden 19 hintereinander geschaltet. Der Eingang des Speichers 16 ist vermittels eines Löschschalters 17 an Masse legbar· Eine der beiden Dioden kann durch einen Schalter 2o überbrückt werden. Der zweite Zweig besteht nur aus einem Impedanzwandler 21, der gleich dem Impedanzwandler 18 dimenioniert ist. Der gemeinsame Eingang der beiden Zweige steht mit einem Signalverrtärlrer 14 in Verbindung. Vor Zugabe 4 einer gerinnungsauslösenden Substanz weist die Blutplasmaprobe 41 die Grundtrübung- 1 auf (l?ig. 1). Kit der Zugabe 4

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dieser Substanz sind eine kurzzeitige stärkere Trübuiigszunahme und·Schwankungen der Trübung infolge von in der I31ut">la,sma- probe 41 aufsteigenden Luftblasen verbunden« Die .Turve der momentanen Trübung 2'durchlauft einen Tunkt minimaler Trübung 3. Jie minimale Trübung 3 ist in der Hegel geringer eic die Grund— trübung 1. Infolge einsetzender Gerinnselbildung nimmt die Trübung mehr oder weniger stark'zu. Ss ist Aufgabe der ZJrfinching, diesen Zeitpunkt sicher zu erfassen» Dem zeitlichen Verlauf der Trübung entspricht analog der zeitliche Verlauf des verstärkten oder unverstärkten elektrischen signals (-¹Ig. 2) _¥ des I.Ießwandlers 13 (Fig. 4). Durch die Art der reßwanulung erfolgt dieser Vorlauf unter urngeEhrten Vorzeichen. Der G-rundtrübung 1 entspricht ein Grunds ignclv/ert 7, während der minimalen Trübung 3 ein maximaler Signalwert 9 entspricht. Der löschschalter 17 wird zum Zeitpunkt 5 geöffnet. Die Signalscliwankungen sind bereits sb-geklungen. Am Speicher 16 liegt eine Spannung, die um den Spannungsabfall der Diode 15, geringer ist als der momentane Signa.lv/ert 8. Diese Spannung v;ird im Speicher 16 eingespeichert. "Vegen der Polung der Diode 15 kann der Speicher nur zunehmenden .Spannungen folgen, nicht aber abnehmenden. Polglich wird eine Spannung gespeichert, die um den Spannungsabfall der Diode 15 geringer als der maximale Signalwert 9 ist. Der an dew einen Eingang des Differenzverstärkers 22 anliegende Signalbezugr-wert Io ist um de^ opa.mungsabfall der Dioden 19 geringer als die im Speicher 16 gespeicherte Spannung. Die Impedanzwandler 16;21 bewirken keinen Spannungsabfall. Zusammengenommen ist der ßignalbezugsweiM; Io um die ipamiungsab-

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fälle der Dioden 15 und 19 geringer als der maximale Signalwert 9ο Diese Differenz ergibt den Schwellwert 11. Durch überbrücken einer der beiden Dioden 19 vermittels des Schalters 2o kann der Schwellwert 11 auf den Schwellwerk 11' verkleinert und damit der Signalbezugswert Io auf- den Viert Io^f vergrößert werden. Der momentane Signalwert 8 liegt über den Impedanzwandler 21 am zweiten Eingang des Differenzverstärker 22 an_e Zwischen den Eingängen des Differenzverstärkers 22 liegt somit ein Differenzsignal 12 aus dem Signalbezugswert Io und dem momentanen Signalwert 8. Das Differenzsignal 12 nimmt maximal den Betrag des Schwellwertes 11 an«, Mit einsetzender Gerinnse!bildung nimmt die momentane Trübung 2 zu und der momentane Signalwert ab. Im gleichen Maße nimmt das Differenzsignal 12 (]?ig_o3) ab und wird schließlich Hull. Im Moment des Uullwerdens erzeugt der Differenzverstärker 22 ein Signal, das auf den Stopp-ilingang '24 des Zeitzählers 23 gelangt und dort den ZeitZählvorgang beendet, der mit Zugabe 4 der gerinnungsauslösenden Substanz ausgelöst wurde. Die Gerinnungszeit 43 erstreckt sich zwischen den Zeitpunkten 4 unä 6.

In der l?ig. 2 ist der Schwellwert 11 zwecks 'Übersichtlichkeit übertrieben groß dargestellt. In V/irkliclikeit ist der Schwellwert 11 bezogen auf den maximalen Signalwert 9 wesentlich kleiner.

Sine zweite Schaltungsanordnung (7ig<. 5) besteht ebenfalls aus zwei Zweigen, die eingangsseitig in doppelter ",/eise miteinander verknüpft sind. Jeder Zweig enthält hintereinander geschaltet einen Differenzverstärker 26;27, einen Tiefpaß 28;29, einen Schwellwertschalter 3o;31 und "einen Leistungsverstärker 32;33.

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- Io -

Der erste Zweig enthält außerdem ein dem-Leistungsverstärker 32 nachgeschaltetes Relais 34, während der Ausgang des Leistungsver-■ stärkers 33 des zweiten Zweiges mit einem Stopp-Eingang 24 eines' Zeitzählers 23 verbunden ist. Der -P'lus-Singang des Biff er ens Verstärkers 26 des ersten Z?;eiges und der Hinus—Eingang des Differenz-Verstärkers 27 bilden den Eingang der Schaltungsanordnung und sind mit dem Signalverstärker 14 verbundene Der'Minus-3ingang des Differenzverstärkers 26 ist direkt mit dem Abgriff eines Potentiometers 3:

verbunden, während der Plus-Uingang des Differenzverstärkers 27

an
indirekt über zwei Dioden 35 diesen Abgriff gekoppelt ist. Sine der beiden Dioden 35 ist durch einen Behälter 36 IiTa er brückbar. Das Relais 34 ist mit einem Arbeitskontakt 37 versehen, der in die Stromzuführung eines Stellmotors 38 eingefügt ist. Der Stellmotor 38 ist über Umformerelemente mit dem Abgriff des Potentiometers 39 gekoppelt.

Der erste Zweig mit den Sehalteinheiten 26; 28; 3o; 32; 34 und 37 hat in Verbindung mit dem Stellmotor 38 und dem Potentiometer 39 die IHmktion eines Speichers_β Sei Zunahme des momentanen Signalv/ertes 8 wird die Spannung des zweiten Eingangs (".linus-IJ ingang) des Differ en:; ν er stärker s 26 über die nachfolgenden Sehr.lteinheiten 28; 3o; 32; 34; 37, den Stellmotor 38 und das Potentiometer bis zur Übereinstimmung nachgeregelt. Bei Abnahme des momentanen Signalwertes 8 setzt die ITachregelung aus und die Spannung am Liinus-Il ingang des Differenzverstärker 26 bleibt konstant. Ebenfalls konstant bleibt damit der um den Gparnungcabfall der Dioden 35 geringere Signalbeaugswert Io am Plus-Eingang des Differenzverstärkers 27. Der Schwellwert 11 ist durch den genannten Spannungsabfall gegeben. Er kann durch Schließen des Schalters 36 verringert

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■werden. Das Differenzsignal 12 lieg t zwischen den "beiden "Dinfangen des Differ ens Verstärkers 27 an. Sinkt der momentane L'i,^r;nal\7ert 8 auf den Signalbezugswert Io ab, d.h. wird das Jifferenzsignal 12 ITuIl, so schaltet der Schwellwertschalter in seinen anderen Sustand um. Der dabei entstehende Schaltsprung wird durch den Leistungsverstärker .33 verstärkt und dem Stopp-Dingang 24 des Zeitzählers 23 zugeführt, wo er den ZeitzMhlvorhang beendet. Die Tiefpässe 28;29 haben neben der Unterdrückung von 'Jtörcparjaungen die Aufgabe, die nach Z^ßabe 4 der g er innungsaus lösenden Substanz infolge von Luftblasen in dem .'-i^nal auftretenden starken Schwankungen, die zud.em duroh die differenzverstärker 26;27 noch verstärkt werden, zu unterdrücken.

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Claims

Patentansprüche £401084

l.\ Verfahren zur Bestimmung von Gerinnungszeiten von Blut oder Blutplasma mit Hilfe eines aus ihren elektrischen, optischen oder mechanischen gerinnungsveränderlichen Größen durch einen I.Ießwandler erzeugten elektrischen Signals, dadurch gekennzeichnet, daß ein von einem nach Zugabe (4) einer gerinnungsauslösenden Substanz auftretenden Uaximalwert (9) des elektrischen Signals um einen stetig . oder in Stufen einstellbaren, definierten ochwellwert (11) abweichender Signalbezugswert (lo) gespeichert v;ird, wobei eine Speicherung erst ab einem vorbestimmten Seitpunkt (5) nach Zugabe (4) der gerinnungsauslo'senden Substanz möglich if't, daß aus dem Signalbezugswert (lo) und einem momentanen Signs.lwert (8) ein Oifferenzsigns.1 (12) gebildet wird und daß die gleichzeitig mit Zugabe (4) der gerinnungcauslösenden Substanz ausgelöste Zeitmesseung zum Zeitpunkt des ITullwerdens (6) des Differenzsignals (12) gestoppt wird.

2* Schaltungsanordnung zur Durchführung des Yerfalirens nach Anspruch 1 mit einem ITeßwandler, einem 3 ignclv er starker und einem Zeitzähler, dadurch gekennzeichnet, daß eine sue einer oder mehreren Dioden (15), einem Speicher (16), einem Impedanzwandler (18) unu einer oder mehreren dioden (19) oder einem in seinem Spannungsabfall regelbaren Transictor bestehende Hintereinanoerschaltung und ein Impedanzwandler (21) eingangs α ei tig an den oignalverr:tMrker (14) f-nge-

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schlossen sind, während sie ausgangsseitig an je einen Eingang eines Differenzverstärkers (22) geführt sind, daß der Eingang des Speichers (16) vermittels eines Löschschalters (17) an Hasse legbar ist, daß die Impedanzwandler (18;21) gleich dimensioniert sind, daß bei mehreren Dioden (19) mindestens eine durch einen Schalter (2o) überbrückbar ist und daß der Ausgang des Differenzverstärkers (22) an den Stopp-Eingang (24) des Zeitzählers (23) angeschlossen ist«

3. Schaltungsanordnung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1 mit einem Keßwandler, einem GignalverstUrker und einem Zeitzähler, dadurch gekennzeichnet, daß eine erste aus einem Differenzverstärker (26), einen Tiefpaß (28), einem Schwellwertschalter (3o), einem Leistungsverstärker (32) und einem Relais (34) bestehende Hintereinanderschaltung und eine zweite aus einem Differenzverstärker (27), einem Tiefpaß (29), einen Schwellwertschalter (31) und einem Leistungsverstärker (33) bestehende Hintereinanderschaltung vergesehen sind, daß der Plus-Bingsng des ersten Differenzveretärkers (26) und der ί,-'inus-Bingang des zweiten Differenzverstärkers (27) verbunden und an den Signaleerstärker (14) angeschlossen sind, daß der. !.linus-Singang des ersten Differenzver^tärkers (26) direkt und der Plus-Eingang des zweiten Differenzverstärkers (27)

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•ft·

unter Torschaltung einer oder mehreren Dioden (35) oder eines in seinem Spannungsatfall regelbaren Transistor mit dem Angriff eines Potentiometers (39) verbunden ist, wobei bei mehreren Dioden (35)-mindestens eine Diode durch einen Schalter (36) überbrückt ar ist, daß sich in der Stromzuführung eines den Abgriff des Potentiometers (39) "betätigenden Stellmotors (38) ein Arbeitskontakt (37) des Relais (34) "befindet und daß der Ausgang des zweiten leistungsverstärkers (33) mit dem Stopp-Singang (24) des Zeitzählers (23) verbunden ist.

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