DE2365322C3

DE2365322C3 - Subst.-Methyl-phosphonsäuredimethylester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2365322C3
Application number: DE19732365322
Authority: DE
Inventors: Jasjit Singh Groton Johnsen Michael Ross Gales Ferry Conn Bmdra (VStA)
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1972-11-08
Filing date: 1973-11-07
Publication date: 1977-10-13

Description

worin Ar cine Phenyl-. 3.4-Diinulht»x>phenyI-. .Vl · Mcthy'icndioxypficnyl-. 3.4,5 - Trimethoxyphenyl-, u- <»der //-Naphlhyl- oder monosubstiluierlc Phuiiylgruppc bcdculet, worin der Sub· stitucnl ein Ilalogcnutoin, eine Trilluormclhyl-. Phenyl-, niedere Alkyl- «der niedere Alkoxygruppe ι s bedeutet, und η und in jeweils ganze Zahlen von O bis 3, wobei die Summe von η und in die Zahl 3 nicht überschreitet, darstellen.

2. Vccfahrcn zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß

man Melhylphosphonsluire-dimelhylcsterder l-'ormel (CH₁O)₂P(O)CI I., mit n-Bulylliibium metuilicit und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem niederen Alkylester der allgemeinen Formel

O
ii
Ar [CH₂),,, O (CH,),, CW₁ C O R

worin Ar. m und /1 die in Anspruch I angegebene Bedeutung besitzen und R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt.

Gegenstand vorliegender Anmeldung sind subst,-Mcthyl-phosphonsäuredimcthylcster der allgemeinen Formel

O OCH,

T/

Ar (CH₂),, O-(CH₂^CH,-C CH₂ P

(Vl)

OCH,

worin Ar cine Phenyl-, 3,4-Dimcthoxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 3,4,5 - Trimclhoxyphcnyl-, \- oder /y-Naphthyl- oder inonosubstituierte Phenylgruppe bedeutet, worin der SubstituerU ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Phenyl-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet; und η und in jeweils ganze Zahlen von O bis 3, wobei die Summe von η und m die Zahl 3 nicht überschreitet, darstellen, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Methylphosphonsäurcdimethylesterder Formel (CH₃O)₂P(O)CH₃ mit n-Butyllilhium metalliert und das erhaltene Reaktions-

Reaktionsschema A

Ar-(C-H₂)_m- 0-(CH₂J_nCH₂COOCH,
(D

produkt mit einem niederen Alkylester der allgemeinen Formel

O
I!
Ar-(CH₂)_m-O-(CH,), CYl₂ -C -O- R

worin Ar, m und /1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt.

Die Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Analoga natürlich vorkommender Prostaglandine, in die sie in der in obengenanntem Stammpatent (Patentanmeldung P 23 55 540.0) beschriebenen Weise übergeführt werden können. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bildet die erste Stufe der im nachfolgenden Schema A teilweise wiedergegebenen Synthese der Prostaglandine (Stufe I —»2). Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte können sodann mit dem bekannten Aldehyd H zu dem Enon 3 umgesetzt werden.

O OCH₃ il T/

-» Ar—(CH₂),,-0-(CH₂J₁₁CH₂- C- CH₂- P

(2) OCH₃

O / < O>-C~O CHO

Il -c—o

rf

(CH₂J_n-O-(CH₂J_nAr

(3)

Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbin- mäßen Zwischenproduktes für die Synthese von

düngen gemäß der Erfindung sind im Handel er- 65 16-Phenoxy-prostaglandincn, d. h. 2-Oxo-3-phenoxy-

ihältlich oder können nach bekannten Verfahren her- propylphosphonsäure-dimcthylester, kühlt man zu-

dgestcllt werden. nächst eine Lösung von Mcthylphosphonsäure-di-

,Zur Herstellung beispielsweise des erfindungsge- mcthylcster in Tetrahydrofuran unter einer Stick-

stoffatrnosphiire auf -7KC und fügt sodann langsam tropfenweise n-ßutyllithium in lluxttn /u Nach Rühren wird iropfcnweise 2-Phcnoxycssigsüure-nK·· tbylcstcr zugegeben. Nach 3 bis 4 Stunden hai - 78 C wird das Reaktionsgemisch bis auf Umgcbungslemperaluren erwärmt, mit Essigsäure neutralisiert und im Rotationsverdampfer zu einem weißen OeI eingeengt. Das gelatinöse Material wird in Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden wieder gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.

Zur Hersteilung von erfindungsgemäßen Zwischenprodukten für die Synthese von substituierten I6-Phen- is oxyprostaglandincn benötigt man substituierte Phenoxycssigsäurcn, die durch Kondensation des entsprechenden Phenols mit einer Halogcncssigsäurc oder einem Halogenessigsäureeslcr in Gegenwart einer Base hergestellt werden (vgl. Acta Chem.

t Scandinavica, Bd. 5, S. 519 [1951], oder Agri. Food

& Chem.. Bd. 4, S. 49 (1956)]. So führt die Kondensation ψ von Brommethylacetat mil Sesmol in Gegenwart von Natriummethylat zum 3,4-Melhylendioxyphenoxy-essigsäure-methylester. In ähnlicher Weise kann man p-Chlorphenoxyessigsäure. 3,4,5-Trimcthoxy-

phenoxyessigsäure und p-Ph '^!phenoxyessigsäure herstellen.

Diese Säuren können nach herkömmlichen Verj! fahren in die Ester und daraus nach dem erfindungs-

% gemäßen Verfahren in die Phosphonate überfuhrt werden, wie zuvor für die erfindungsgemäßen Zwi- ϊ schenprodukte für die Synthese der unsubstiluierten j 16-Phenoxy-prostaglandine beschrieben wurde.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischen-

produkte für die Synthese von 16-Phenylpropoxyprostaglandinen benötigt man die Phenylpropoxy- ^! essigsäure. Diese wird nach dem im Bull. Soc. Chim.,

Bd. 51, S. 691 (IV32) beschriebenen Verfahren hergestellt, in den Ester und daraus nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in das Phosphonat überführt, wie zuvor für die erfindungsgernäßen Zwischenprodukte für die Synthese der 16-Pheioxyproslaglandine beschrieben wurde.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte für die Synthese von 16-Benzyloxyprostaglandinen benötigt man Benzyhilycolsäure, die nach dem in HeIv. Chim. Acta, Bd'. Ib, S. 1130 (1933) beschriebenen Verfahren hergestellt und nach Standardverfahren in den Ester und daraus nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in das Phosphonat überführt wird.

Falls die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte für die Synthese von 16-Phenäthoxyprostagiandinen gewünscht werden, stellt man die Phenäthoxyessigsäure z.B. nach dem Verfahren von Roth st ein. Bull.

Soc. Chim.. Bd. 51, S. 691 (1932) h«r und tibcrRihri diese in den Ester und daraus nach dem erfindungs· gemäßen Verfahren in das Phosphonat.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte für die Synthese von 17-PnenoxyprostaglancJinen wird 3-Phenoxy propionsäure in den Ester und daiaus nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in das Phosphonai überführt.

Zur Herstellung der crfindungsgcmäßen Zwischenprodukte für die Synthese von IK-Phenoxy proslaglandincn wird 4-Phcnoxybui>ronitril mit einer IO%igen wäßrig-methanolischen Chlorwasscrstofflösung unter Rückfluß erwärmt, um diese Verbindung in die 4-Phenoxybuttersäurc überzuführen, die in den Ester und nach dem crfindungsgcmäßen Verfahren in das Phospr.inal überführt werden kann.

Zur Herstellung der erfmdungsgcmäßen Zwischenprodukte für die Synthese von 19-Phenoxyproslaglandincn wird 5-Phcnoxyvaleriansäure benötigt, die nach dem in J. Arn. Chem. Soc, Bd, 50, S. 1967 (1928) beschriebenen Verfahren hergestellt und, wie zuvor für die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte für die Synthese der 16-Phenoxy-prostaglandinc beschrieben, in das Phosphonat überführt werden kann.

Um zu zeigen, daß die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte hergestellten Prostaglandinderivaie überlegene Wirksamkeiten gegenüber bekannter Prostaglandinen aufweisen, wurden die folgenden Endprodukte I und II hinsichtlich der nachstehend aufgeführten Wirksamkeiten mit den beiden natürlich vorkommenden Prostaglandänen IiI und IV verglichen:

I: l6-Phcnoxy-f;-tetranor-PGE₂-p-biphenylester.

II: l6-Phenoxy-(/;-tetranor-PGF_2!I-p-biphenylester.

Ill: PGE₂.

IV. PGF_2e.

Die folgenden Wirksamkeiten wurden bestimmt:

1. Relative Stärke der spasmogenen Wirkung am isolierten Meerschweinchen-Uterus (SW), wobei die Wirkung von PGE₂ und PGF₂₁ = 100 gesetzt wurde;

2. Schwellenwert (in jxg/kg i. v.) der Wirkung auf den Blutdruck bei Hunden (BD);

3. Relative Stärke der Einleitung der Diarrhöe bei Mäusen (D), wobei die Stärke von PGE₂ = HK) gesetzt wurde;

4. Antjulkus-Wirksamkeit in Ratten (U) p. o. bei

weifacher Dosis in mg;

5. Relative Stärke (Stärke χ Dauer) der Hemmung der Magensäuresekretion in Ratten (MS), wobei die Stärke von PGE₂ = KX) gesetzt wurde;

6. Minimale wirksame Dosis der einen Abort herbeiführenden Wirksamkeit in Ratten (A) in mg/kg subcutan.

Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Verbindung Nt.	SW	BO	l>	U	MS	Λ
I	100	0,4 senkend	50 60	0,1 aktiv	4200	0,0001
II	10a 200	1,0 erhöhend	1400		700	0,0003
HI	100	0,16 senkend	100	0,5 inaktiv	100	1,0
iV	100	1,0 erhöhend	6,5		0	0,3

23

Die IJnlersudiiingseigebnisse /eigen, daß die er· finduiigsgcmäßcn Phosphorsäureester /wischenpi"· (liiklc /in Herstellung von Prostagliindinderivaten sind, die stärker und selektiver wirken als die bekannten natürlich vorkommenden Prostaglandine. So ·■ weist /.U. der |f>-Pbenoxy-">-lctrai)or-P(H.₂-p-biphenylesler (I) eine ähnliche spasmogcne Wirksamkeil in vitro am Meerschweinchen-Uterus, füllleitung der Diarrhöe bei Mäusen Ii. v.) und blutdrucksenkende Wirksamkeit bei Hunden (i. v.) sowie eine viel ge- «< ringere bronehodilalorisehe Wirksamkeit als POI-, fill) auf. ist aber lOOOOfach stärker wirksam als einen Abort einleitendes Mittel bei Rallen als POh₃. Der K) Phcrioxy-iw-lclranor-POF^-p-bipheiivlcstei (II) weist entsprechend eine ähnliche spasmogcnc is Wirksamkeil in vitro am Meerschwcinehen-Ulerus end bluldruekcrhöhcnde Wirksamkeit bei Hunden (i. ν.) wie PCiI _2a (IV) auf. ist jedoch !OOOfach stärke· wirksam als einen Abort einleitendes Mittel bei ffRaUenalsPGF,,.

S" * Beispiel I

^r' äDimcthyl^-oxo-S-phcnoxypropylphosphonal

:( Emc Lösung von 33,2 g (268 mMol) Dimethyl- ?.; mcfhyjphosphonal in 360 ml trockenem Tclrahydro-

ffuran*wurde unter einer Atmosphäre trockenen Stick- : fstoffs auf -78' C gekühlt, Die gerührte Phosphonal-322

Ι()Μΐημ winde mil 118 ml einer 2 34iii< >Iaien ,

von ii-Uiilvllilhium in Hexan tropfenweise wählend 18 Minuten mit einer soldier; Geschwindigkeit vei sel/l. daß die Reaklionsleniperalur niemals ulvi

65 C anstieg Nach weiterem 5iniiiiiligem Rühren bei 78 C wurden iinpfenwcise 22.2g (ΠΙ mMoli Metli>l-2-phenoxyacelat mi. einer Geschwindigkeit /ugegenen. daß die Reaklionsleinperalui weniger als

70 C betrug (20 Minuten). Nach 3.5 Stunden bei

78 C ließ man das Rcaklionsgemisdi sich aul I !mgebungstemperalur erwärmen. Hs wurde mit 14 ml hssigsäure neutralisiert und /u einem weißen Gel rolationsverdampfl. Das gelatinöse Material wurde in 175 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wurde 3mal mil je IOD ml Chloroform extrahiert, die vereinten organischen hxlraklc wurden wieder gewaschen (50 cm¹ H₂O); über Magnesiumsulfat getrocknet, /u einem rohen Rückstand eingeengt (Was serstrahlpumpe) und destilliert: Siedepunkt 172 bis 175 C/0.5 mm. wobei 24,6 g Diinetbyl-2-oxn-3-phent)xypropylphosphonal erhalten wurden.

Das NMR-Speklrum (CDCI₁) zeigte ein bei 3.75 Λ (.1 --= I l,5cps.6HjzentricrlesDoublet RIr(CTI₁O)-PO : ein Single; bei 4,7 Λ (2 H) für Q₁H₅O -CTiJ-CO: ein bei 3.24 Λ (J = 23 cps. 2H) zentriertes Doublet für -CO-CTj₂-P sowie ein Multiple! bei 6,8 bis 7,5») (5H) für die aromatischen Protonen.

Claims

Patentansprüche:

1. Subsl.-Mclhyl-phnsphonsäuredimclhylester der allgemeinen lormel

O O OC¹H,

Ar

Il
CHiWIIj ⁽' CII₂

(Vl)