DE2363139A1 - 1-substituierte pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
1-substituierte pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittelInfo
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- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
und Lizenzen
KS/Hg
1-Substituierte Pyrazolone-(5), Verfahren zu ihrer Herstellung
sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-substituierte Pyrazolone-(5)»
mehrere Verfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Diuretika
und Antihypertensiva.
Es ist bereits bekannt geworden, daß 3-Aminopyrazolone als
Farbkuppler für die Farbphotographie (A. Weissberger et al,
J. Amer. Chem. Soc. 64, 2183 (1942) ) bzw. als Zwischenprodukte
zur Herstellung von Farbkupplern verwendet worden sind
(Britisches Patent 599 919; US-Patent 2 267 523; US-Patent 2 376 38o; US-Patent 2 511 231; US-Patent 2 6oo 788; US-Patent
2 619 419; US-Patent 2 672 417).
Weiterhin ist bekannt geworden, daß Pyrazolon-(5)-derivate
als Antipyretika, Analgetika und Antiphlogistika verwendet
werden (vgl. G. Ehrhart und H. Ruschig, "Arzneimittel", Bd. 1, S. 148 (1972) ).
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Ihre Verwendung als Diuretika und Ant ihy pert ens iva ist jedoch
neu und bisher nicht bekannt geworden.
Es wurde gefunden, daß 1-substituierte Ityrazolone-(5) der
allgemeinen Formel I
" A /R
f ι
N HC-R2
in welcher
R Tür Wasserstoff, Amino, Alky I, Alkenyl, Phenyl oder
Trifluormethyl steht und
R für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder gegebenenfalls
substituiertes Aryl oder Aralkyl steht, und
R2 für Alkyl steht und R5 für einen substituierten Arylrest,
der bis zu zwei gleiche oder verschiedene Substituenten
aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy enthält, oder einen Alkylamino-,
Trifluormethoxy-, Nitro-,Cyano-, Carbonamido-, Sulfonamide)- oder SOn~Alkylrest (n-0 bis 2),
gegebenenfalls zusammen mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen oder
Trifluormethyl enthält,
wobei gegebenenfalls zwei Subetituenten am Arylrest
gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen
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isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits 1 bis 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome
enthalten kann, oder für einen Naphthylrest oder für einen Pyridylrest steht,
als solche oder in Form ihrer Salze starke diuretische, saluretische, antihypertensive und antithrombotische Eigen- ■
schäften aufweisen.
Die Verbindungen enthalten ein asymmetrisches C-Atom. Selbstverständlich
können die Racemate in die Antipoden gespalten und die Antipoden als solche oder in Form ihrer Salze verabreicht
werden.
Außer in der Form, die durch FormeI I repräsentiert wird,
können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in einer
der folgenden tautomeren Formen oder als Gemische derartiger
tautomerer Formen vorliegen;
II III
Speziell die 3-Aminopyrazolone-(5) können darüber hinaus noch in folgenden Imino-Formen vorliegen:
IV
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Weiterhin wurde gefunden, daß man 1-substituierte Ityrazolone-
(5) der Formel I erhält, wenn man
A) Hydrazine der Formel VI
R3-CH-NH-KH2 VI
in welcher
2 3
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit gegebenenfalls in verschiedenentautomeren Formen
auftretenden Essigsäurederivaten der Formel VII,
Y -'C- COX VII I
γ· ·
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
X für einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder
Alkylaminore st,
Y für Wasserstoff und ~
Y1 für Nitril oder für die Gruppe -C stehen in
\γ?ι
welcher Y" ein Waeeeratoffatom oder einen Alkylrest
oder einen Phenylrest oder einen Trifluormethylrest bedeutet, oder
y 2 Y und Y1 gemeinsam für die Gruppe =C stehen, wobei
\γιι ι
Υ"» für einen Alkoxy^» Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkyl-
mercapto- oder Aralkylmercaptorest oder die Aminogruppe steht,
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gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer oder saurer Katalysatoren wie Alkali- und
Erdalkalihydroxide und -k&rbonate oder wie Halogen-*
wasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren, bei Temperaturen zwischen TO und 2000O umsetzt.
B) Verbindungen der Formel VIII
R5 - CH - A I
VIII
in welcher
R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, und
A einen austretenden Rest wie Halogen oder
den Dialkyloxonium-9 Dialkylsulfonium- oder
Trialkylammoniumrest oder den Aryl- oder Trifluormethylsulfonsäurerest darstellt,
mit Pyrazolon-(5)-derivaten der Formel IX
IX
in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen wie Alkalihydroxide,
-karbonate, -alkoholate, -hydride oder -amide bei Temperaturen zwischen 1o und 2oo°C umsetzt,
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insbesondere für den Fall, daß R in Formel I eine Amino
gruppe darstellt,
C) Pyrazolon-(5)-Derivate der Formel X
HG-R
in welcher
12 3
R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und
Z für Halogen oder einen Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylmercapto-
oder Aralkylmercaptorest steht,
mit Ammoniak
gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zw
reagieren läßt,
reagieren läßt,
Temperaturen zwischen 50 und 150°C und erhöhtem Druck
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oder
insbesondere für den Fall, daß R in Formel I eine
Aminogruppe darstellt,
D) Pyrazolon-(5)-derivate der Formel XI,
R1^ i/ NH-C-O-Z1
j i· · XI
HC-R2
R3
in welcher
12 ^
R , R und R"^ die oben angegebene Bedeutung haben und
R , R und R"^ die oben angegebene Bedeutung haben und
Z für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest steht, mit Säuren oder Laugen
gegebenenfalls in "Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 200 C hydrolysiert,
oder
insbesondere für den Fall, daß R in Formel I für
Wassers'
stehen,
Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl und R für Wasserstoff
E) Acetylencarbonsäurederivate der Formel XII,
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in welcher
R für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl steht und
Z einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder Alkylaminorest bedeutet,
mit Hydrazinen der Formel VI,
R5-CH-NH-NHO VI
in welcher
2 3
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen bei Temperaturen
zwischen 50° und 200°C umsetzt.
Die Darstellung der optischen Antipoden der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt
nach literaturbekannten Methoden (vgl. z.B. "Houben Weyl",
IV/2, Seite 509 ff) durch Wechselwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem chiralen Medium vorzugsweise
durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindung
mit dem Derivat einer optisch aktiven Säure, wie z.B. Camphersulfonsäure, Brom-Camphersulfonsäure oder Chinasäure
oder eine optisch aktive Base, wie z.B. Brucin, Morphin oder Strychnin zu einem Gemisch diastereomerer
Reaktionsprodukte, die mit Hilfe physikalisch chemischer Methoden wie z.B. der Fraktionierung getrennt und rein
dargestellt und anschließend wieder in ihre Komponenten zerlegt werden,
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oder
durch Umsetzung der optisch reinen Hydrazine der Formel VI, die nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden
können
mit Essigsäurederivaten der Formel VII oder
durch Umsetzung optisch reiner Pyrazolon-5-derivate der
Formel X, die ebenfalls nach literaturbekannten Methoden erhältlich sind .
mit Ammoniak oder
durch Hydrolyse optisch reiner Pyrazolon-5-derivate der
Formel XI oder
durch Umsetzung der optisch reinen Hydrazine der Formel VI mit Acetylencarbonsäurederivaten der Formel XII.
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überraschenderweise seigen die erfindungagemäßen neuen 1-substituierten Pyrazolone-(5) starke diuretische, saluretieche, antithrombotische und ant!hypertensive Wirkungen.
Von den aus dem Stand der Technik bekannten Pyrazolon-(5)-derivaten sind bisher diuretische, saluretische, antithrombotische und ant!hypertensive Wirkungen nicht bekannt geworden, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, hinsichtlich dieser speziellen pharmazeutischen Wirkungen eine neuartige Stoffklasse darstellen und als Bereicherung der
Pharmazie anzusehen sind.
Je nach der Art der verwendeten Ausgangsstoffe kann die
Synthese der erfindungagemäßen Verbindungen durch folgende
Formelschemata wiedergegeben werden, wobei 3-Amirio-1-(iX/-
methyl—4—chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(<X/-äthy 1-benzyl)
-pyrazolon-(5), 3,4-Dimethyl-1 - (cL -methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
, 3-Amino-4-methyl-1~('3C -äthylbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Amino-1-(oC-methyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5)
und 3-Methyl-1-( f& -methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
als Beispiele gewählt und die möglichen, gegebenenfalls isolierbaren Zwischenstufen des Reaktionsablaufes nicht wiedergegeben wurden.
A) 1.) Cl-// \\-CH-NH-NH0 +
H2N
Le A 15 450 , - 10 -
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Αλ
2.) Cl-/?
-CH-NH-NH2 + CH3
.NH
C2H5
+ H3C-C-CH2-C
.CH,
B) HjC
CH,
+ Cl-CH-
Cl
H3C
HC-CH
Cl
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- 11 -
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Cl
HC-C2H5
Al H, C
5
5
NH,
HC-C2H5
O CH3 _^ NH-C-O-C-CH.
' N I
CH,
HC-CH,
Ξ) H5C2OO-CsC-CH,
,NH3
HC-
CH,
NH
HC- CH3 I
Cl HC-CH,
Cl
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Al
Verfahrensvariante A
Gemäß Verfahren A wird ein Hydrazin der Formel VI
R5 - CH - NH - NH0 VI
mit einem Essigsäurederivat der Formel VII
2
R vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen
R vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen
Y - C - COX VII I Y1
umgesetzt.
In der Formel VI steht vorzugsweise stoffatomen und
R vorzugsweise für
einen substituierten Phenylrest, der durch 1 bis
2 geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreate mit bis zu θ Kohlenstoffatomen, insbesondere
durch 1 bis 2 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder vorzugsweise durch 1-2 Alkoxyreste
mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch 1 Cycloalkyl- oder
Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder
durch 1 bis 2 Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom oder durch 1 bis 2 Trifluormethylreste oder
durch eine Trifluormethoxy-, Nitro-, Cyanogruppe oder eine Dialkylamino-, Carbonamido- oder Sulfon-.
amidogruppe, deren Stickstoffatom durch 1 oder 2 geradkettige oder verzweigte-Alkylgruppen mit jeweils
1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann und
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wobei die vorerwähnten Alkylgruppen gerneinaam mit dem
Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen
Ring bilden können, der ein Sauerstoffatom als zusätzliches Heteroatom enthalten kann,
oder durch eine SC^-Alkyl-Gruppe, wobei η für 0 bis 2,
insbesondere für 0 oder 2 steht, und der Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthält, substituiert ist Und wobei 2 Subetituenten am Phenyl- oder Naphthylrlng
gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen, isocyclischen
oder heterocyclischen Ring, der 1 Schwefeleder 1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten kann, bilden
können,
oder für einen Naphthylrest oder für einen Pyridylrest.
oder für einen Naphthylrest oder für einen Pyridylrest.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Hydrazine der Formel VI sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten
Methoden hergestellt werden (vgl. z. B. Houben-Weyl, "Methoden
der organischen Chemie", Band X, 2, Seite 6).
Als Beispiele seien genannt:
■X -Methy 1-3-chlorbenzy lhy draz in, Ä'-Methy 1-3-brombenzy 1-hydrazin,
<£-Methy1-4-chlorbenzylhydrazin, <£-Methy 1-4-brombenzylhydrazin,
oi-Methyl-3,4-dichlorbenzylhydrazin, o6-Methyl-3,4-dibrombenzylhydrazin,
&,-Methyl-3-brom-4-chlorbenzy1-hydrazin,c6-Methyl-4-brom-3-chlorbenzylhydrazin,
<X. -Methy 1-4-me thy lbenzy lhy drazin,<X-Methy 1-3-methylbenzy !hydrazin,
cC -Methy 1-3-äthylbenzylhydrazin, oC -Methy 1-4-trifluormethy 1-b
en zy lhy draz in, oC-Methyl-3-chlor-4-methylbenzylhydrazin,
oc -Methyl-4-chlor-3-methylbenzy!hydrazin, öCwMethyl-4-methyl-3-trifluormethylbenzylhydrazin,
c^-Methyl-3-chlor-4-trifluormethy
lbenzy lhy draz in, <*--Methyl-4-chlor-3-trif luormethy lbenzyl-
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hydrazin, ot-Methyl-4-aulf onamid obenzy lhy draz in, <*—Methy 1-4-chlor-3-sulfonamid
obenzy lhy draz in, ^-Methyl-4-methoxybenzylhydrazin,oC-(Naphthyl-(2)-)äthylhydrazin,
c<c-Methyl-3,4-tetramethylenbenzylhydrazin,
<X-Methy1-3,4-methylendioxybenzylhydrazin,
^-Äthyl-4-chlorbenzylhydrazin, ^-Äthyl-3-chlorbenzylhydrazin,
■y* -Äthyl-y^-dichlorbenzylhydrazin, <x.-Äthyl-4-broia-3-chlorbenzylhydrazin,
.^-Äthyl^-chlor^-methyl-benzylhydrazin.
In der Formel VII
VII
steht R vorzugsweise für Wasserstoff, einen Alkyl- oder
Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe, welche gegebenenfalls
durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
substituiert sind,
X vorzugsweise für Hydroxyl, eine gegebenenfalls verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenetoffatomen,
insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy-, eine Amino-, eine
Alkylamino- oder eine Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bia 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe,.
Y vorzugsweise für Wasserstoff und Y1 vorzugsweise für Nitril oder q
vorzugsweise für die Gruppe -C^ , wobei Y"
vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Phenylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe
steht, oder
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Y und Y' gemeinsam vorzugsweise für die Gruppe
/ NH2
=0 , wobei Y"1 einen Alkoxy- oder Alkyl
=0 , wobei Y"1 einen Alkoxy- oder Alkyl
mereaptorest mit jeweils 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen
in fler Alky!gruppe oder einen Benzyloxy-,
Phenoxy-, Benzyliaercaptorest oder eine Aminogruppe bedeutet.
Die gemäß Formel YII als Ausgangsstoffe verwendeten Essigsäurederivate
sind literaturbelcannt oder können nach literaturbekannten
Verfahren hergestellt werden (vgl. Org. Synth., Coll. I, 249; Org. Synth. 41_, 5o; Cope, J. Amer. ehem. Soc.
62, 1o47 (1945); C. C. Steele, J. Amer. ehem. Soc. 53>, 286
(1931); A. H. Cook, J. ehern«, Soe. (London) 1949» 3224).
Als Beispiele seien genannt:
Cyanessigsäuremethylester, Cyanessigsäureäthylester,
Cyanessigsäurepropylester, Gyanessigsäureisopropylester, Cyanessigsäure-n-butylester (vgl. Org. Synth. 41, S. 5),
Cyanessigsäureisobuty!ester, Cyanessigsäure-tert.-butylester,
Cyanessigsäurehexylester, Cyanessigsäurebenzy!ester, Cyanessigsäureamid,
Cyanessigsäuremethylamid, Cyanessigsäurediäthylamid, Cyanessigsäurebutylamid,
<5*- -Cyanopropionsäureiaethy lest er, <^-Cyanopropionsäureäthylester,
^C -Cyanopropionsäurepropy!ester, tfC-Cyanoproplonsäureisopropylester,
<x~-Cyanopropion8äure-n-butylester, «X-Cyanopropionsäureieobutylester,
Ok-Cyanopropionsäure-tert.-butylester,
CC -Cyanopropionsäurehexylester, <C-Cyanopropionsäurebenzylester,
ijC.-Cyanopropionsäureamid, ^-Cyanopropionsäuremethylamid,
& -Cyanopropionsäurediäthylamid , Λ-Cyanopropionsäurebutylamid,
öC -Cyanobuttersäureäthylester, Λ-Cyanobuttersäure-tert.-butylester,
Ä--Cyanobuttersäurediäthylamid,
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ß-Amino-ß-methoxy acry lsäureäthy Ie et er, ß-lmino-ß-äthoxy acrylsäureäthylester,
ß~Amino-ß-~butaxy-acrylsäur@buty !ester,
ß-Amino-ß-phenoxyaeryIsäureäthylester, ß-Araino-ß=benzyloxyacryleäurebenzy!ester,
ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureaEiid,
ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäurediäthylamid, ß-Amino-ß-methy1-mercaptoacryIsäureäthy!ester,
ß-Amino-ß-benzylmercaptoacrylsäureäthylester,
ß-Amino-ß-methylm@reapto-acrylsäure&iaid,
β,β-Diaminoacrylsäursäthy!ester, β,β-Diaiaino-acrylaäureamid,
ß-Amino-ß-meth.oxymethacrylßäureätliylesterg
ß-Amino-ß-äthoxymethacryIsäureäthyleater9
ß-Amino-ß-butoxymethacrylsäurebutylester,
ß-Amino-ß-phenoxymethacrylsäureäthj!ester,
ß-Amino-ß-benzyloxymetliacry Isäureäthy !ester t
ß-Amino-ß-methylmercaptomethacrylBäureäthylester^
ß-Amino-ß-benzylmercaptomethacryIsäureäthylester5
ß-Amino-ß-äthoxymethacrylsäureamiö s ß-Amino-ß-äthoxymethacrylsäurediäthylamidp
ß-Amino-ß~methylmercaptomethacrylsäureamid
, ß, ß~Diamiiiomethacry Isäureäthy !ester,
ß.ß-Diaminomethacrylaäureamid, fl-Aiaino-B-athoxy-t^^-athylecry
Isäureäthy Isst er, ß-Amino-ß-methy !mercapto- ,56-ät hy lacry 1-säureäthy
lest er, ß-Axnina-ß-äthoxy - <3^-äthy lacry laäureamid,
ß-Amino-ß-äthoxy-oC -phenylacryIsäureäthy!ester,
ß-Amino-ß-äthoxy~^-benzylacryIsäureäthy!ester,
jL-Formylessigsäureäthy!ester, X-Pormylpropionsäsireäthy!ester,
Acetessigsäureäthylester, Acetessigsäure-n-butylester,
Acetessigsäure-isopropy!ester, Acetessigsäure-tert.-butylester,
Acetessigsäure-diäthylamid, Propionylessigsäureäthylester,
Propionylessigsäure-isopropy!ester, Propionylessigsäure-n-butylester,
BenzoylessigsäuTeäthylester,
(iC-Acetylpropionsäureäthy!ester, &~-Acet^lpropionsäure-nbuty
!ester, ^-Acetylpropionsäure-tert.-butylestsrs
oC -Propionylpropionsäureäth^lester, «Jt-Propionylpropionsäureisopropylester,
^-Acetylbuttersäureäthylester,
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c*> -Propionylbiattereäureäthyleater, ^-Propionylbuttersäureieopropylester,
et-Benzoylaeetesaigsäureäthyleater, t),L),O-'Frii'Juorace
le'jis i ßsiiurciithyle ate r.
Ale Verdünnungsmittel kommen alle Inerten und - soweit Bit
Wasser mlecfebar - gegebenenfalls mit Wasser verdünnten*
organischen Lösungsmittel in Präge. Hierzu gehören vorzugsweise
^Kohlenwasserstoffe wie Benzol* Toluol.,. Xylol, Halogen-Kohlenwasseretoffe
wie Methylenchlorid9 Chloroform, Tetrachlorkohlenstoffs
Chlorbenzolj -Alkohole wie Methanol,
Äthanolp Propanol, Butanole Benzylalkohol, GlykolmomoEäethyläther,
Äther wie Tetrahydrofuran, Dloxan« Glykoldlmethylätherf
Aside wie Demthylformemid^ Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon,
Hexaiaethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide
wie Dimethylsulfoxid 9 Sulfone wie SuIfolan und Basen wie
Pyrldln, Plkolln^ Colliding Lutidin und Chinolln.
Als basische Kondensationsmittel kommen anorganische und
organische Bösen In Frage«
Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid,
Kaliumcarbonat und Alkoholate wie Natriuaalkoholat
und Kaliiusallcoholat.
Als saure Katalysatoren kommen anorgaaiache und organische
Säuren in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren.»
Schwefelsäure und Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure
und Tri fluorine thylsulf onsäure.
Die Reaktionstemperatüren können In einem großen Bereich
variiert werden«, Im allgemeinen arbeitet man zwischen 1o und
2oo°C, vorsugsweise zwischen 2o und 1oo C. Man arbeitet bei
Ii or ma ld ruck, ee kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen
bei höherem Druck gearbeitet werden«
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema A 1) werden 1 Mol des Hydrazine VI und 1 Mol
des ß-Aminoacryleäurederivates YII (Y und Y1 gemeinsam für
/
=C ) zur Reaktion gebracht. Man kann dabei sowohl von
=C ) zur Reaktion gebracht. Man kann dabei sowohl von
γ« ι
dem ß-Amlno-acrylSäurederivat in freier Form als auch von
seinen Säureadditions salzen ausgehen. Im letzteren Fall
setzt man zweckmäßig ein Mol einer Base zu, um das ß-Aminoacrylsäurederivat
in Freiheit zu setzen. Arbeitet man mit dem Hydrazin- und ß-Aminoacrylsäurederivat in freier Form,
so ist die Zugabe von 1 bis 1o $ eines sauren Katalysators
zweckmäßig. Man kann auch so vorgehen, daß man eine entsprechend geringere Menge einer Base zur Neutralisation des
Salzes des ß-Aminoacrylsäurederivates dem Reaktionsgemisch
zusetzt. Bei Verwendung des Säureadditionssalzes ist die Reaktion auch so durchführbar, daß/han die zunächst entstehenden
Amidrazone der Formel XI
HH2 (XOC)(R1 )C=C^ .HCl
^R5 XI
isoliert und diese sodann in einem zweiten Reaktionsschritt
thermisch oder durch die Einwirkung eines basischen Kondensationsmittels zu den erfindungsgemäßen Verbindungen cyclisiert.
Besonders vorteilhaft ist jedoch die einstufige
Synthese.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß
Reaktionsschema A 2) setzt man auf 1 Mol des Hydrazins VI
1 Mol des Cyanessigsäurederivates VII (Y = H, Y1 = Nltril) und
1 - 3 Mol, vorzugsweise 2 Moldes basischen Kondensat!ons-
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mittels ein. Die erfindungsggmäßen Verbindungen fallen bei
dieser Arbeitsweise in Form ihrer SalE® an und können durch
Behandlung mit äquivalenten Mengen einer verdünnten Säure in Freiheit gesetzt werden. Sie lassen eich leicht durch Um-r
kristallisation aus einem geeigneten !lösungsmittel oder durch Lösen mit verdünnter Natronlauge, Filtration in Gegenwart
von Tierkohle und Wiederausfällung durch verdünnte Säuren
reinigen.
Im Falle der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema A3) wird 1 Mol des Hydrazinderivates
VI mit 1 Mol des ß-Ketosäurederivates VII (Y = H,
Y1 = _q^ ) in einem geeigneten Verdünnungsmittel umge-
\γιι
setzt, wobei die Reaktionsmischung nach Beendigung der exothermen Anfangsreaktion vorzugsweise zwei Stunden bei erhöhter
Temperatur gerührt wird. Die meist kristallin anfallenden erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht durch
Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel reinigen.
Gemäß Verfahren B wird eine Verbindung der Formel VIII
-CH-A VIlI ,2
mit einem Ityrazolon-(5)-derivat der Formel IX
IX
O H
umgesetzt.
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2353139
In der Formel VIII eteht
A für einen austretenden Rest wie Halogen oder dem Dialkyl-
- oxonium-, Dialkylsulfonium- oder Trialkylaiamcmiiamrest
oder den Aryl- oder Triflizormethylaulfonsäurereet, vorzugsweise
Jedoch für Chlor oder Brom» und
R2 und R5 haben die unter Verfahrenavariante A angegebene
Bedeutung.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten. Verbindungen der Formel VIII
sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. Houben-Weyl, "Methoden der
organischen Chemie", Band V, 3 (1962) und Band V, 4 (196o) ). Für die insbesondere verwendeten Halogenverbindungen seien
als Beispiele genannt:
^-Methyl-3-chlorbenzy lchli?rid, ^-Methyl-3~brom-benzylchlorid,
A/ -Methyl-^-chlorbenzylchiorid, <& -Methyl-4-brom-bensylchlorid,
cC -Methyl-^^-dichlorbensylehloriä, ^-Methyl-4-brom-3-chlor·-
benzylchlorid , ^-Methyl-^-methyl-benzy!chlorid, <x,-Methyl-4-trifluormethylbenzylchlorid,
öt-Methyl~3-chlor-4-methylbenzylchlorid,
trtz-Methyl-^-chlorbenzylbromia,& ~Methyl-3,4~dichlorbenzylbromid,Φ-Methyl-3-chlor-4-methyl-benzylbromid,
°i< -Äthyl-3t4-dichlorbenzylchlorid, oC-Äthyl-3-chlor-4-methylbenzy
!chlor iä.
In der Formel IX
IX
steht R vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine Trifluormethylgruppe
oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 2 C-Atomen, oder vorzugsweise
für eine Phenylgruppe oder vorzugsweise für eine Aminogruppe und
R hat die unter A angegebene Bedeutung.
R hat die unter A angegebene Bedeutung.
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ιs\>i ι ja
DLe gemäß Formel IX ale Ausgangsstoffe verwendeten I^razolon-(t>)-derivate
sind literaturbekannt oder können nach
I 11eratürbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z. B.
B. Graham et al, J. Amer. ehem. ijoc» TJy 983 (1949); R. Jones
et al, Tetrahedron J_9, 1497 (1963) ).
Ai« Beispiele seien genannt: 3~Methyl-pyr^zolon-(L»), i-ÄthyJ
pyrazolon-(5)t 3-Trifluormethylpyrazoloh-(ij),
aaolon-^ ), 3-Methy 1-4-pheny l-pyraüoion-C^),
y 1-py razolon-(b ), 3-Amino-pyraiSolon-(^ ),
^-Amlnü-4-niethylpyrazolon-(i?), 3~Amino-4-pheny Ipy
Als V"erdünnunge!sitt®l ko^aa all® inertÄB Löeungemlttel in
Frage, Hierzu gehören vorzugsweise Kohlönwaaserstoffe wie
-Eensolj Toluol, Xylol, Alkohole wie Methanol, Äthanol,
Pr^opanol, Butanolg Benzylalkohol p Glykolsonoiaethyläther,
Äther wie Tetrahydro furan, Di©3iasaff Slykoldimethyläther,
Amide wie Dimethylformaiaid „ Birnethylacetamid, N-Methjlpyrrolidon,
Hezaaethylphoephorsäuretriemid, Sulfoxide wie
Dimethylsulfoxid und Sulfone wie SuIfolan.
Als-Basen kommen anorganische und organische Basen in Frage.
Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide und -karbonate
wie Natriumhydroxid und -carbonat, Alkoholate wie Natriumalkoholat,
Alkalihydride und -amide wie Natriumhydrid oder
Natriumamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich
variiert werden.
Vorzugsweise arbeitet man zwischen 2o und 12o°C. Man arbeitet unter Normaldruck, es kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen
bei höherem Druck gearbeitet werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema B wird in einem geeigneten Lösungsmittel zu-
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nächst aus einem Mol des Pyrazolon-Derivatea IX mit Hilfe
eLner äquimolaren Menge einer Base ein UaIz dargestellt. Zu
der Lösung dieses Jalzes wird ein Mol der Halogenverbindung
gegeben und die ganze Ueaktionsmiechung vorzugsweise bei erhöhter
Temperatur gerührt.
Die isolierung der erfindungsgemäüen Verbindungen erfolgt
vorzugsweise derart, daü man das Lösungsmittel im Vakuum a'bdestilliert, den Rückstand in Wasser aufnimmt und die
wässrige MLachung schwach sauer stellt. Die bei dieser Arbeitnweine
unfaJ leiiden erfindungagemäüen Verbindungen lassen
sich durch Umkrintal1iaatlon aus einem geeigneten Lösungsmittel
leicht reinigen.
uemäii Verfahren C wird ein Pyrazolon~(5)-derivat der Formel X>
mit.Ammoniak zur Reaktion gebracht.
In der Formel X steht
Z vorzugsweise für Halogen, einen geradkettigen oder verzweigten
Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzyloxyrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylmercaptorest,
insbesondere für Chlor oder Brom, und
12 3
R , R und R-^ haben die oben angegebene Bedeutung.
R , R und R-^ haben die oben angegebene Bedeutung.
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Die gemäß Formel X als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolon-(5)-derivate
können in einfacher Weise nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. Japanisches Patent
2872 ('64) (1961), G.Barnikow, Chem.Berc 100, 1661 (1967)).
Für die vorzugsweise verwendeten Halogenverbindungen (Z= Chlor oder Brom) seien als Beispiele genannt:
-methyl-4-ehlorbenzyl)-pyrazolon-(5)»
3-Chlor-1 - (oi, -inethy 1-4-brombenzy 1 )-pyrazolon- (5)»
3-Ch}.or-1-( öt-methy1-3, 4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Chlor-1 -(OC -methy l-4-brom->3-chlorbenzy 1 )-pyrazolon-(5)»
3-Chlor-1-(oC-methyl-3-chlor-4-methyIhenzy1)-pyrazolon-(5),
3-Brom-1-( öC-methy 1-3,4-dichlorbenzy l)-=py razolon-(5),
3-Brom-1-(ot -methyl-4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Brom-1-(o6-methyl-3-chlor-4~methylbenzyl)-pyrazolon-(5 )»
3-Chlor-1-( «λ,-äthy 1-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5 )»
3-Chlor-1-(ö^-äthyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5)»
3-Ghlor-4-methyl-1-(«C-methy1-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Chlor-4-methy1-1-(at -methyl-4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-
3-Chlor-4-pheny 1-1 -( 06 -methy 1-3,4-dichlorbenzy 1 )-pyrazolon-(5)«
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser uaä alle inerten undsoweit
mit Wasser mischbar - gegebenenf&lle mit Wasser verdünnten
organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol,
Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethyläther und Äther wie Tetrahydrofuran,
Dioxan und GIykoldimethylather.
Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich
variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 2ο und
22o°C, vorzugsweise zwischen 5o und 15o°C. Man kann sowohl unter Normaldruck als auch in geschlossenen Gefäßen bei
höheren Drucken arbeiten.
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Bei der Durchführung des erfind imgsgemäß©». Verfahrens gemäß
Reakt ions schema C wird ein Mol des Pyrazolon-cierivates X
mit einem 2- bis 2ofachen, vorzugsweise lofachen Überschuß
an Ammoniak zur Reaktion gebracht.
Man arbeitet vorzugsweise so, daß man die Reaktionapartner
gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel in einem geschlossenen Gefäß bei erhöhter Temperatur umsetzt. Die dabei
anfallenden erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht
durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel
reinigen.
VerfahreneVariante D
Gemäß Verfahren D wird ein Pyrazolon~(5)-derivat der
Formel XI, 0 ■
NH-C-OZ1
XI
R3 in welcher -
R1, R2 und R3 die unter Verfahrensvariante A angegebene
Bedeutung haben und
Z1 vorzugsweise für eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für die tert.-Butylgruppe, oder für einen
Phenyl- oder Benzylrest steht,
mit anorganischen oder organischen Säuren wie beispielsweise
Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure,
Trifluoressigsäure oder Mischungen derselben
mit Basen wie Alkali- oder Erdalkalihydroxiden
gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Temperaturen
zwischen 50° und 2000C hydrolysiert.
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B09828/09 9 5
it»
Die gemäß Formel XI als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolon-(5)-derivate
sind bisher nicht bekannt geworden, können jedoch nach literaturbekannten Methoden hergestellt
werden, indem man 2.B. die Carbonsäure der Formel XIII (R1, R und R^ haben die oben angegebene Bedeutung),
{ COOH ·, ■
HC-R2
R3
R3
die ihrerseits durch Hydrolyse der entsprechenden aus gegebenenfalls substituierten Oxalessigestern und
Hydrazinen der Formel VI darstellbaren Ester erhalten werden, gemäß einer modifizierten Curtius-Reaktion
mit Diphenylphosphorylazid (T0 Shioiri et al, J.Amer.
chem.Soc. 94, 6203 (1972)) oder nach der Methode von
Weinstock (J.Org.Chem. .26, 3511 (1961)) umsetzt.
Als Beispiele seien genannt:
3-Carbäthoxyamino-l-(a-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3~Carbäthoxyamino-l-(a-methyl-4-brombenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Carbäthoxyamino-l-(a-methyl-3.4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Carb-tertr-butoxyamino-1-(a-methy1-3.4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Carbäthoxyamino-l~(a-methyl-4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Carbäthoxyamino-l-(a-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Carbpropoxyamino-l-(a-äthyl-3.4-dichlörbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Carb-tert.-butoxyamino-1-(a-methy1-4-brom-3-chlorbenzyl)-
pyrazolon-(5)
3 Carb-tert.-butoxyamino-1-(a-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-
pyrazolon-(5)
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3-Carbphenoxyamino-l- (α-methyl-3.4-dichlorbenssyl) pyra2olon-(5)
3-Carbbenzyloxyamino-l-(a-methyl-3.4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
Als Verdünnungsmittel Kommen Wasser und - soweit mit Wasser mischbar - alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage.
Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Aethanol, Propanol, Aethylenglykol, Glykolmono'methyläther und Aether
wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werdeni Vorzugsweise arbeitet man zwischen 70°
und 1500C. Normalerweise erfolgt die Umsetzung unter Normaldruck,
man kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck arbeiten.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema D wird ein aliquoter Teil des
Pyrazolonderivates XI gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel vorzugsweise mit dem fünf- bis zwanzigfachen
Ueberschuß einer wässrigen Säure- oder Baselösung bei erhöhter Temperatur gerührt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
fallen nach Neutralisation der Reaktionslösung aus und können durch Umkristallisation aus einem geeigneten
Lösungsmittel leicht gereinigt werden.
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Verfahrensvariante E
Gemäß Verfahren E wird ein Acetylencarbonsäurederivat der Formel XII
0 Z2-C-C-" C - R4 XII
mit Hydrazinen der Formel VI
R3-CH-NH-NH2 VI
R2
umgesetzt.
In der Formel XII stehen
R4 vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Pheny!gruppe und
Z2 vorzugsweise für Hydroxyl, eine gegebenenfalls verzweigte
Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine
Eenzyloxy-j, eine Amino-, eine Alkylamino- oder eine
Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Acetylencarbonsäurederivate
der Formel XII sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. Beilsteins
Handbuch der organischen Chemie 2, III, 1<W ff (1961) und
9, III, 3061 ff (1971)).
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Als Beispiele seien genannt:
Propiolsäureäthylester, Propiolsäure-n-butylester»
Propiolsäureisopropylester, Propiolsäurebenzylester*
Propiolsäureamid, Propiolsäuredimethylamid, Propiolsäur·- äthylamid, Tetrolsäureäthylester, Tetrolsäure-n-propylester,
Tetrolsäureisopropylester, Phenylpropiolsäureäthylester, Phenylpropiolsäure-n-butylester, Phenylpropiolsäureisopropylester,
Phenylpropiolsäurebenzylester, Phenylpropiolsäureamid,
Phenylpropiolsäureäthylamid, Phenylpropiolsäuredimethylamid.
In der Formel VI haben R2 und R3 die unter Verfahrensvariant·
angegebene Bedeutung. Bezüglich der Darstellung und Angabe von Beispielen gelten ebenfalls die Ausführungen unter
Verfahrensvariante A. v
Als Verdünnungsmittel kommen alle Inerten und - soweit mit
Wasser mischbar - gegebenenfalls mit Wasser verdünnten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogen, Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Chlorbenzol, Alkohole wie Methanol, Aethanol) Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethylather,
Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylather,
Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon,
Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wi· Dimethylsulfoxid, Sulfone wie SuIfolan und Basen wie Pyridin,,
Pikolin, Collidin, Lutidin und Chinolin.
Als basische Kondensationsmittel kommen anorganische und organische Basen in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise
Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat.und
Alkoholate wie Natriumalkoholat und Kaliumalkoholat.
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. 509828/0995
\0
Die Reaktlonstemperaturen können in einem großen Bereich
variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 50° und 2000C, vorzugsweise zifischen 70° und 1500C. Man
arbeitet bei Normaldruck, es kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß
Reaktionsschema E wird .gegebenenfalls in einem geeigneten Verdünnungsmittel 1 Mol des Acetylencarbonsäurederivates XII
mit 1 Mol des Hydrazins VI zur Reaktion gebracht. Die gegebenenfalls nach Abdampfen des Verdünnungsmittels meist
kristallin anfallenden erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel
gereinigt werden.
Die in den Verfahrenevarianien A bia E genannten Mengenan
gaben können selbstverständlich geringfügig variiert werden.
Außer den unten angeführten Heretellungsbeispielen seien noch
die folgenden erfindungsgemäßen Wirkstoffe genannt:
3-Amino-4-methyl-1-(oi' -methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)i
3-Amino-4-methy 1—1 - ( ^ -met hy 1-3,4-d i chi or benzy 1) -py raz olon- (5 ) ,
3-Amino-4-methyl-1-( 06 -methy l-3-chlor-4-methy lbenzy I)-
pyrazolon-(5)»
3-Amino-4-methy 1-1 -( oL -methy 1-4-trifluormethy lbenzy I)-
pyrazolon-(5)»
3-Amino-4-methyl-1-(u6-metfayl-3-chlor-4-brombenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Amino-4-methyl-1-(oC -(naphthyl-(2))-äthyl)-pyra8olon-(5),
3-Amino-4-methyl-1 -(«*'-methyl-3-f luorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Amino-4-methyl-1-(o^-methyl-4-f luorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Amino-4-me thyl-1 - (al -me thyl-3,4-dif luorbenzyl) -pyrazolon- (5),
3-Amino-4-me thyl-1-(<*· -me thyl-3-chlor-4-fluor benzyl )-pyrazolon-(5),
3-Amino-4-methyl-1 -(a -methyl-3,4-di-(fluorinethyl)-benzyl)-pyrazolon-
3-Amino-4-me thyl-1 -(N--me thyl-3,4- te tr amethylenbenzyl) -pyrazolon- (5
3-Amino-4-methyl-1-(^-methyl-2,3-tetramethylenbenzyl)-pyra*zolon-(5),
3-Amino-4-methyl-1 -(»<.-(4-pyridyl)-Uthyl)-pyrazolon-(5),
3-Amino-4-methyl-1-(«t.-(3-pyridyl)-äthyl)-pyrazolon-(5),
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3,4-Dimethyl-1-(^-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3,4-Dimethy 1-1 - (o^-methy l*-3-chlor-4-methy lbenzy 1 )-py razolon- (5)»
3,4-Dimethy1-1-(^-methyl-4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3,4-i)imethyl-1-(<* -methyl-4-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5),
3,4-Dimethy1-1-(oc -(naphthyl-(2))-äthyl)-pyraeolon-(5) ,
1 _ (v.-Methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon- (5),
3-Amino-1-(ou -methyl-3-chlorbenzyl)-pyräzolon-(5),
3-Amino-1-(oO-methyl-3-brombenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Amino-1-(cv-methyl-3-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5)»
3-Amino-1-(au -methy1-4-fluorbenzy1)-py razolon-(5),
3-Amino-1 -( cc -methy 1-4-chlorbenzy 1 )-py razolon-(5) t
3-Amino-1-(o6 -methyl-4-jodbenzyl)-pyrazolon-(5)f
3-Amino-1-(oc-methy1-4-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5)t
3-Amino=-1-{Ot'=methyl-4-trifluormethoxybenzyl)-py razolon-(5)»
3-Afflino-1-(^--methy1-3-trifluormethyl-4-methylbenzy1)-
pyrazolon-(5)»
3no1-(öC-methyl-3-chlor-4-brombenzyl)-pyrazolon-(5)t
3-Amino-1-(o-methyl-4-chlor-3r-sulfonamidobenzyl)-pyrazolon-(5)
-(naphthyl-(2))-äthyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-1-(o6-äthyl-4-nitrobenzyl)-pyrazolon-(5)»
3-Amino-1-(<£ -äthyl-4-cyanobenzyl)-pyrazolon-(5)»
3-Amino-1-(ot -n-propyl-2-chlor-4-fluorbenzy1)-pyrazolon-(5),
3-Amino-1-(& -methyl-3,4-difluorbenzyl)-pyrazolon-(5)>
3-Amino-1-(ßi. -methyl-3,4-di-(trifluormethyl)-benzyl)-pyrazolon-(5)»
3-Amino-1-(*. -(4-pyridyl)-äthyl)-pyrazolon-(5),·
3-Amino-1-(« -(3-pyridyl)-äthyl)-pyrazolon-(5),
3-Amino-1-(* -methyl-3,4-tetraraethylentienzyl)-pyrazolon-(5),
3-Amino-1-(^i -methyl-2,3-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5) t
3-Methy1-1-(oc-methy1-4-butylbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Methy 1-1 -(Oi, -methy 1-3-trif luormethy l-4^chlorbenzy 1 )-
pyrazolon-(5)»
3-Methy1-1-(O- -methyl-4-sulfonamidobenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Methy 1-1 -( CL -methy 1-4-d imethy laminobeniy 1 )-pyrazolon-( 5 ),
3-Methy1-1-(«,-methy1-3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Methyl-1-(ot'-methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Methy 1-1 -(oO -methy 1-2-chlorbenzy 1 )-pyrazolon-(5),
3-Methyl-1-(o^ -methy1-3,5-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
Le A 15 450 _ 31 _
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3-Methy 1-1-(^ -methyl-J-fluorbenzylJ
3_Methyl-1~{<^ »methy l-4-ehlor-3-brombenzyl)--pyrazolon-(5)»
3-Methy 1-1 - {«^ -methy 1-4-f luor-3-chlorbenzy 1)-py razolon-(5),
3-Methy 1-1 -( <*, -methy l~3-methy lbenzy 1 )-py razolon-(5),
3-Methy 1-1 - (o& -methy 1-4-äthy lbenzy 1)-py razolon- (5)»
3-Methy l~1-( <& -methyl-4-chlor-3-methyl)-pyrazolon-(5)ι
3-Methy1-1-(o^ -methy1-4-fluor-3-methy1)-py raz olon-(5) f
3-Methyl-1-(öt/-methyl-3-methyl-5-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Methyl-1-(°^-methy1-3,5-dimethylbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Methy1-1-(oC-methyl-3~chlor-4-trifluormethylbenzyI)-
pyrazolon-(5)ι
3-Methyl-1-( eC'-methyl-3-methyl-4"-trif luormethy lbenzy 1 )-
pyrazolon-(5)
3-Methy 1-1 -( cc -methy 1-3-methoxy benzy 1 )-pyrazolon- (5 ),
3-Methy1-1-(o6 -methyl-4-äthoxybenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Methy1-1-(Φ -methy1-3-äthylbenzy1)-pyrazolon-(5),
3-Methyl-1-( -methyl-3j4-difluorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Methyl-1-( -(3-pyridyl)-äthyl)-pyrazolon-(5),
3-Methyl-1~( -methyl-3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-.Methyl-1 -( -methyl-Z^-tetramethylenbenzylJ-pyrazolon-CS),
3-Äthyl-1-( oi'-methyl-3-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Äthyl-1-( «ΧΛ-methy l-3-chlor-4-methy lbenzy l)-pyrazolon-(5),
3-Äthy1-1-(«/-methy1-3»4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Äthyl-1-( ©^-methyl-4-trifluormethoxybenayl)-pyrazolon-(5)»
3-Äthyl-1-( ο*--methy l-4-methyl-3-trif luormethy lbenzy I)-
pyrazolon-(5)»
3-Äthyl-1-(o6-methyl-4-brom-3-chlor'benzyl)-pyrazolon-(5),
3-Isopropyl-1-( <>i'-methyl-3,4-älchlorben2yl)-pyrazolon-(5),
3-Trifluormethyl-1-(>
-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Trifluormethyl-1-(cL -methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon- (5),
3-Trifluormethyl-1-(U-methyl-4-brombenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Trifluormethyl-1-(ot-methyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5 ),
3-Trifluormethyl-1-(-X -methyl-3-chlor-4-methyl)-pyrazolon-(5),
3-Trifluormethyl-1-(ex -(naphthyl-(2))-athyl)-pyrazolon-(5),
3-Trifluormethyl-1-(x-methyl-3-brom-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
Le A 15 450 - 32 -
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ti
3-Phenyl-1-( «/-methyl-3f4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)»
3-Pheny 1-1-(oi. -methyl-3-chior-4--aiethylbÄnzyl)-pyrazolon-(5)f
3-Pheny1-1-(&-methy1-3-methy1-4-chlorbenzy1)-pyrazolon-(5),
3-Phenyl-1-( ^-n-propylbenzylJ-pyrazolon-CS),
3-Phenyl-1-(c*' -äthyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)»
3-Pheny1-4-methy1-1-(Φ -methylbenzyl)-pyrazolon-(5)»
3-Pheny1-4-methy1-1-(<^-methy1-4-trifluormethylbenzy1)-
pyrazolon-(5),
3-Pheny1-4-methy1-1-(o^-methyl-3»4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)ι
3-Pheny l-4-äthy 1-1 - (cP -methy l-3-chlor-4-methy lbenzy I)-
pyrazolon-(5)»
3-Pheny l-4-äthy 1-1-(cX'-ät hy 1-3,4-dimethy lbenzy l)-pyrazolon-(5).
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel
verwendbare Substanzen. Sie bewirken bei oraler oder parenteraler
Anwendung eine Steigerung der Wasser- und Salzausscheidung und können daher zur Behandlung oedematöser und
hypertoner Zustände und zur Ausechwemmung toxischer Substanzen
dienen. Darüber hinaus können die Verbindungen bei akutem Nierenversagen eingesetzt werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekanntsr Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden wie Tabletten,
Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung
inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen
oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa
o,5 bis 9o Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen
Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen,
gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall "der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische
Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
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Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle'(z. B. Erdnuß-/
Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe
wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z.. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B.
hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel wie nichtionogene
und anionische Emulgatoren (z. B. Polyäthylen-Fettsäure-Ester, Poly oxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und
Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Methylcellulose,
Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und
Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze
wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat
zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten.
Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat
und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für
orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern
oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der
Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für
den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in
Le A 15 450 - 34 -
5098 28/0995
Wasser gut lösliche Salze zu "bilden vermögen.
Diese Salze werden erhalten, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel mit
der äquimolaren Menge einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base vereinigt. Als Beispiele seien genannt:
Natronlauge, Kalilauge, Äthanolamin, Diethanolamin, Triäthanolamin,
Amino-tris-hydroxymethyl-methan, Glucosamin,
N-Methylglucosamin. Derartige' Salze können auch für die orale
Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je nach Wunsch beschleunigen
oder verzögern. Als Beispiele seien außer den oben bereits erwähnten Salzen genannt: Magnesiumsalze, Calciumsalze,
Aluminiumsalze und Eisensalze.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei
parenteraler Applikation Mengen von etwa o,o1 bis 5o mg/kg,
vorzugsweise etwa o,1 bis 1o mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei
oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa o,1 bis 5oo mg/kg, vorzugsweise o,5 bis 1oo mg/kg Körpergewicht pro
Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom
Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem
Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall,
zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Pällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten
Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der
Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen in der Veterinär- als auch in der
Humanmedizin.
Le A 15 450 - 35 -
.5 09828/0995
Für die Formulierungen seien folgende Beispiele genannt:
1.) 2oo g 3~Amino-1-(ok-methyl~4~chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
werden zu einem Pulver gemahlen, mit 3oo g Lactose und 2oo g Kartoffelstärke vermischt und nach Befeuchten
mit einer wässrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen werden 60 g Talk und 5 g Natriumlaurylsulfat
hinzugefügt. Aus dieser Mischung werden ca. 1o 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 2o mg
gepreßt.
2.) 2o g des Natriumsalzes von 3-Methy1-1-(CO -methy1-3-
chlorbea«yl)-pyraäBOlön-(5) werden in 1000 ml Propylenglykol
gelöst und mit Wasser auf 5ooo ml aufgefüllt. Diese Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterile
Ampullen von je 5 ml Inhalt und je 20 mg Wirketoffgehalt
abgefüllt.
Zur Demonstration der diuretischen und saluretischen Wirkung
der erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrem zeitlichen Verlauf wurde das in Beispiel 6 beschriebene 3-Methyl-1-(of-methyl«
3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) Hunden verabreicht.
Die übrigen Verbindungen zeigen vergleichbare Eigenschaften,
Die Wirksamkeiten einiger Verbindue£en öind in Tabelle II
angegeben.
Le A 15 450 - 36 -
509828/0695
Dlurese-Versuch mit Hunden
a) Methode
Es wurden weibliche Beagle-Hunde verwendet.
Am Versuchstag erhielten die Tiere mit der Schlundsonde alle 3o Minuten 1 ml/kg ainer Lösung, die o,4 $>
NaCl und o,2 $> KCl enthielt. Danach wurde das Prüf präparat oral
appliziert und der Harn gesammelt. Eine Veränderung der Elektrolytausscheidung wurde durch Vergleich mit Kontrollgruppen
erkannt, die das verwendete Lösungsmittel erhielten. Die Harnmengen wurden in ml/kg ungerechnet. Aus dem
Harnvolumen und der gemessenen Elektrolytkonzentration konnte dann die Ausscheidung in ,uVal/kg errechnet werden.
Die Bestimmung von Natrium und Kalium erfolgte f3ammenphotoraetrisch,
die Bestimmung von Chlorid potentiometrisch.
b) Resultate
Die Ergebnisse sind in Tabelle I und II dargestellt. Die renale Natrium- und Wasserausseheidung wurde nach oraler
Verabreichung des Versuchspräparates beträchtlich gesteigert. Die Wirkung war dosisabhängig.
Le A 15 450 - 36 a -
509828/0995
tr« Tabelle
Ausscheidung in ml baw„ ,uMol/kg/3o Minuten
Minuten nach Applikation
Minuten nach Applikation
o Gesamt»usscheidung
1-3o 31~6o 61»9o 91~12o 121-15o 151-I80 nach Applikation
Kontrolle Harn 1,1 1,3 1,3 1,4 1,4 ο,7 7,2
Na+ 68 79 45 57 51 36 336
K 88 88 64 45 42 25 352
tn CD CD |
VjJ -O |
1 | mg/kg | Harn | 4, | 5 | 11, | 9 | 4, | 6 | 3, | 9 | 1, | 0 | 0, | 6 | 26 | »5 |
OO | I | p.o. | Na+ | 358 | 1238 | 535 | 428 | 64 | 14 | 2637 | ||||||||
KJ CO |
K+' | 17o | 259 | 165 | 212 | 1o2 | 67 | 975 | ||||||||||
O CO |
3 | mg/kg | Harn | 1o, | 0 | 16, | 1 | 9, | 8 | 5, | 0 | 2, | 5 | 2, | 0 | 45 | ,4 | |
tn | p.o. | Na+ | 969 | 1932 | 1251 | 622 | 283 | 218 | 5275 | |||||||||
K+ | 216 | 259 | 216 | 152 | 119 | 1o3 | AO65 | |||||||||||
Wirkung von 3-Methyl-1-(<X/-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-py.rasolan-(5) auf die renale Elekt.rolyt-
und Wasserausscheidung wacher Hunde in ihrem zeitlichen Verlauf und ihrem Gesamteffekt nach
Stunden (Mittelwerte von je 4 Tieren). ■ r%o
Tabelle la
σ co co ro
V>» co
! O CO CO
Harn | K" | Kontrolle | ι ä | 2„ | Ausscheidung in ml bzw. | Applikation | ä 1! | μ Mol/kg/ | 6. | 15 | min | 7. | 8. Ö.Periode n.Applika tion |
Gesamteffekt | |
Dosis | + | .Harn | Perioder | ,0 | Perioden | 6, | 5,3 | 4,8 | |||||||
mg/kg | aa+ | 15 min | ? mm | 469 | 418 | 361 | Gesamtaus- | ||||||||
i.V. | K+ | b | 43 | 38 | 27 | scheidung η.Applikation (3.-8.Periode) |
|||||||||
1. | 3 | ,7 | 4. | 6 | 13, | 12,9 | 11,7 | 35,8 | |||||||
0,3 | . 2,b | 13 | 7,4 | 502 | 1363 | 1272 | Ι18Ί | 2532 | |||||||
16 | 12 | 516 | 52 | ,9 | 109 | 0 | 107 | 98 | 287 v± | ||||||
12 | 3 | 74 | 14 | Ί1Λ | |||||||||||
1,0 | 2,7 | 20 | 14,8 | 467 | 7733 | ||||||||||
16 | 24 | 565 | 113 | ,3 | 9 | 657 | |||||||||
31 | 127 | ||||||||||||||
;>■ 1.Periode n.Applika tion |
|||||||||||||||
5,4 | |||||||||||||||
266 | |||||||||||||||
53 | |||||||||||||||
9,5 | |||||||||||||||
.885 | |||||||||||||||
1U3 |
Wirkung von i-AEin0-1-G<-methyl-3,4-dichlorbenzyi)-pyrazolon-(5) auf die reuaie Elektrolyt- und
Wasserausscheidung wacner Hunde in ihrem zeitlichen Verlauf und ihrem Gesamteffekt mach 1,5 Stunden
(iiitteiwerte ν cn je 4 Tieren),
Tabelle II
K H2O
Kontrolle
168 136 2,4
- X / NN —
CH,
Br-// XV,-CH-N
CH, 0
•K=i
3 mg/kg p.o. 11o6 334 8,7
Le A 15 450
- 39 -
509 82 8/0995
26 g Acetessigsäureäthylester wurden in 20 ml abs. Äthanol
gelöst. Zu dieser Lösung wurden langsam unter Stielestö£f 30,0g
oC-Methyl-4-methylbenzylhydrazin in wenig abs. Äthanol zugegeben.
Nach Abklingen der exothermen Reaktion wurde die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Beim Abkühlen kristallisierte das Rohprodukt aus, welches durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt wurde.
Fp. 144-146° C; Ausbeute 28 g(65?6 d. Theorie)
Analog der in Beispiel 1 .beschriebenen Arbeitsweise wurden
folgende Verbindungen synthetisiert:
Nr. Strukturformel Umkristallisa- Ausbeute' Fp.
tion aus C°
CH
3 w_
r.Λ I , Br-// Vl-CH-N
Dimethylformamid
Äthanol
63
H, C- /f Vw-CH-N
Methanol
Le A 15 450
-40«
509828/0995
509828/0995
7 V
8,3 g (0,074 Mol) Tetrolsäureäthylester wurden zusammen mit
11,3 g *-Methyl-4-fluorbenzylhydrazin in 70 ml n-Butanol
8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingeengt, der feste Rückstand aus Äthanol
umkristallisiert Fp. 140-142° C; Ausbeute 4 g (25 % d.Th.)
NH
Cl-// \y-CH-N
Cl 0
Zu einer Lösung von 31,8 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester
und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure in 15ο ml Äthanol wurden
bei Rauntemperatur unter Stickstoff gas 41 g oe-Methyl-3t4-dichlorbenzylhydrazin,
gelöst in abs. Äthanol, tropfenweise zugegeben. Nach zweistündigem Rühren und Stehenlassen über
Facht wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer maximal
eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in 2n-Natronlauge gelöst. Bventuell nicht umgesetzte Ausgangsprodukte bzw.
Nebenprodukte wurden mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde anschließend mit Essigsäure auf
pH 5 gebracht. Das dabei anfallende Öl wurde in Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase über Na2SO, getrocknet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisierte äas Reaktionsprodukt aus.
Es wurde aus Methanol umkristallisiert. Fp.' 127 - 129°C,· Ausbeute'21 g (38,5 f° d. Theorie)
Es wurde aus Methanol umkristallisiert. Fp.' 127 - 129°C,· Ausbeute'21 g (38,5 f° d. Theorie)
LeA 15 450 -41-
50982 8/0995
H, C-/
CH3
-CH-Ϊ
-CH-Ϊ
OHj
0'
Zu einer Lösung, von 28.8 g (0,2 Mol) X-Methyl-acetessigester
in 40 ml Äthanol wurden unter N2~Gas 30 g Ov -Methyl-4-methyl-
benzylhydrazin in Äthanol gegeben, wobei die Temperatur auf 700C
stieg. Das Reaktionsgemisch wurde nach beendeter Zugabe 2
Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Beim Erkalten kristallisierte das Reaktionsprodukt aus. Es wurde
aus Methanol umkristallisiert. Fp. 131-133° C; Ausbeute 27 g (59 % d. Theorie)
Analog der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise.wurden
folgende Verbindungen synthetisiert :
Nr. | I Strukturformel |
^CH3 ^CH3 |
Umkristal- Iisation aus |
Aus
beute ?6 d.Th. |
Fp. 0C |
8 | _. ίΗ3 /N=. Cl-// v^-CH-N' Cl 0 |
CH3 ^CH3 |
Äthanol | 60 | 160 - 162 |
9 | CH, /—^ I /R= H5C-/7 \>-CH-N ci^^ ^ |
Methanol | 65 | H5 - U7 |
Le A 15 450
-42-
5G9828/099B
?H3 Ν—yCH,
CH-N^-"
Cl-A \V-CH-N
Cl
Äthanol
CH3
-1ο2-1ο4
17 g (0.1 Mol) A-Liylacutessigester wurden unter Stickstoff
zu einer Mischung aus 20,5 g ^-Methyl^^-dichlorbenzylhydrazin
und 30 ml abs. Äthanol gegeben, wobei eine Temperaturerhöhung auf 55° C stattfand. Die Reaktionsmischung
wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten kristallisierte das Reaktionsprodukt aus·.
Fp. 124 bis 125° C; Ausbeute 23,ο g ( 75 % d.Th.)
Analog Beispiel 11 wurden erhalten:
Nr. Strukturformel
Umkrietalli
sation
aus
Auebeute
# d.Th.
# d.Th.
Fp.
'C
Xv -CH-N O
CH,
Äthanol
4-8,5
138 139
Le A 15 450
-43-
509828/0995
nH3
,N-Cl-// ^-CH-N'
Ol °
Zu einer Suspension von 10,0 g (0,22 Mol) Natriumhydrid in 200 ml abs. Dimethylformamid wurden 25,2 g 3-Methyl-4-äthylpyrazolon-(5)
portionsweise zugegeben.
Nach beendeter Hp-Entwicklung wurden zu der Reaktionslösung
41,8 g (o,2 Mol) Λ- Methyl-3,4-dichlorbenzylchlorid tropfenweise
gegeben. Anschließend wurde 2 Stunden bei 60 C gerührt, das Lösungsmittel im Vakum abdestilliert, der Rückstand in
Wasser aufgenommen und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Das dabei erhaltene Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert.
v Fp. 153-155°C; Ausbeute 16,7 g (28 % d.Theorie)
Cl
Zu einer Lösung von 20,5 g (o,1 Mol) j(*-Methyl-3,4-dichlorbenzylhydrazin
in 20 ml abs.Äthanol wurden unter Stickstoff 20,6 gr^-Phenylacetessigester getröpfelt, wobei die Temperatur
der Reaktionsmischling auf 55 C stieg. Nach zweistündigem Erhitzen der Reaktionslösung unter Rückfluß kristallisierte
das Reaktionsprodukt beim Abkühlen des Reaktionsgemisches aus. Die abgesaugten Kristalle wurden mit Äther nachgewaschen
und aus einem Äthanol/Dimethylformamid-Gemisch umkristallisiert.
Fp. 214-216 ° C;Ausbeute 26 g ( 75 % d. Theorie)
Fp. 214-216 ° C;Ausbeute 26 g ( 75 % d. Theorie)
Le A 15 450 -44-
509828/0995
25 H3C-
-CH-O
N^CH3
\V-0CH,
Zu einer Lösung von 15 gA-Methyl-4-methylbenzylhydrazin in
30 ml abs. Äthanol wurden in Inertgasatmosphäre 31 g tX-(4-Methoxybenzyl)-acetessigester gegeben, wobei sich
die Temperatur der Reaktionsmischung auf 600C erhöhte. Nach
2stündigem Erhitzen unter Rückfluß und Stehenlassen
über Nacht kristallisierte das Produkt aus, welches aus einem Gemisch aus Äthanol und wenig Dimethylformamid umkristallisiert
wurde.
Fp. 146-147 ° C; Ausbeute 20 g ( 60 % d. Theorie)
Fp. 146-147 ° C; Ausbeute 20 g ( 60 % d. Theorie)
Analog Beispiel 15 wurden erhaltens
Strukturformel
Umkristal lisation
Ausbeute i> d.Th.
Pp.
On
ei-y/
/
/
Cl
CH3 -CH-N
CH
Äthanol
172 174
Cl-// N\-CH-N
Dimethylformamid/ Äthanol
73
175 177
Le A 15 450
-45-
509828/0995
D vs. ι -* s
H3C vy ~CH"F
0,2 Mol 1 -(>-Methyl-3i-chlor-4-methylbenzyl) -3-chlorpyrazolon- (5
wurden in 100 ml Äthanol gelöst, mit 17 g Ammoniak versetzt und im Rührautoklaven 2 Stunden auf 150° C erhitzt.
Nach Einengen der Reaktionslösung wurde das Rohprodukt erhalten. Es wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert.
Fp. 86-88° C; Ausbeute 4,2 g (8,5 % d. Theorie)
CH, „ /NH2
o,1 Mol 1-(^-Methyl-4-Fluorbenzyl)-3-äthoxycarbonylaminopyrazolon-(5)
wurden in 200 ml wässriger Zn-Salzsäure nach Zugabe von 40 ml Eisessig 2 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Nach Abkühlung und Neutralisation mit verdünnter Natronlauge konnte kristallines Produkt abgesaugt werden.
Es wurde aus wenig Äthanol umkristallisiert. Fp. 128-130°C; Ausbeute 17,5 g ( 79 % d.Th.)
Diese Verbindung wird erhalten aus Acetessigester und
Qi, -Pyridyl-(4)-äthylhydrazin. Umkristallisiert aus Äthanol.
Fp. 146-148°C; Ausbeute 42 % der Theorie.
Le A 15 450 - 46 -
509828/0995
2363739
CH N
/ —
Diese Verbindung wurde erhalten aus c*-Naphthyl-(2)-äthylhydrazin
und Acetessigester. Umkristallisiert aus Äthanol. Fp. 145-1470C; Ausbeute 35 % der Theorie.
Diese Verbindung wurde erhalten aus Trifluoracetessigsäureäthylester
und o(.-Methyl-3,4-dichlorbenzylhydrazin. Umkristallisiert
aus Äther/Äthanol.
Fp. 203-2050C; Ausbeute 23 % der Theorie.
Fp. 203-2050C; Ausbeute 23 % der Theorie.
Diese Verbindung wurde erhalten aus Trifluoracetessigsäureäthylester
und tt-Methyl-4-Fluorbenzylhydrazin. Reinigung aus Äther
mit Petroläther gefällt.
Fp. 168-1700C; Ausbeute 32 % der Theorie.
Fp. 168-1700C; Ausbeute 32 % der Theorie.
Le A 15 450
- 47 -
509828/0995
CH—
C2H5
Diese Verbindung wurde erhalten aus Benzoylessigester und
C*--Methylbenzylhydrazin. Umkristallisiert aus Dimethylformamid
Fp. 170-1720C; Ausbeute 78 % der Theorie.
Diese Verbindung wurde erhalten aus Benzoylessigester und ti. -Methyl-Sj^-dichlorbenzylhydrazin. Umkristallisiert aus
Dimethylformamid.
Fp. 155-1570C; Ausbeute 86 % der Theorie.
Fp. 155-1570C; Ausbeute 86 % der Theorie.
Le A 15 450
- 48 -
509828/0995
Claims (5)
- Pa t entansprücheK für Waueerotoff, Amino, Alkyl, Alkenyl, Phenyl oderTrifluormethyl steht und
R für Wasβeretoff, Alkyl, Alkenyl oder gegebenenfallssubstituiertes Aryl ode"r Aralkyl steht, und ,2,3R fur Alkyl steht undfür einen substituierten Arylrest, der bis zu zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy enthält oder einen Alkylamino-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Cyano-, Carbonamido-, Sulfonamido- oder SOn-Alkylrest (n = 0 bis 2), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl enthält,wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits 1 bis 2 Sauerstoff oder Schwefelatome enthalten kann, oder für einen Naphthylrest oder für einen Pyridylrest steht.Le5A 15 450 - 49 -509828/0995 - 2. Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten Ityrazolonen-(5) der Formel Iin welcherR far Wasserstoff, Amino, Alkyl, Alkenyl, Phenyl oder Tr !fluorine thyl steht,h für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aralkyl steht undR2 für Alkyl steht undR für einen substituierten Arylrest,der bis zu zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy enthält, oder einen Alkylamino-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Carbonamido-, Cyano-, Sulfonamide- oder SO -Alkylrest (n = O'bis 2), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder 2 Substltuenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl enthält,wobei gegebenenfalls zwei üubstituenten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oder unyerzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits t bis 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann, oder für einen Naphthylrest oder Pyridylrest steht, dadurch gekennzeichnet, daß manLe A 15 450 -50-50 9 828/0995A) IJydrazine der Formel VIR 3-CH-NH-NH~ VIR2in welcherR und R^ die oben angegebene Bedeutung haben,rait Kssigsaurederivaten der Formel VII,1Y-C- COX Y1in welcherR die oben angegebene Bedeutung hat,X für einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder Alkylaminorest,Y ' für Wasserstoff und n .Y1 für Nitril oder die Gruppe -C stehen, in welcher\ γιιY" ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest oder einen Phenylrest oder einen Trifluormethylrest bedeutetoder NH/•"tipY und Y1 gemeinsam für die Gruppe =C stehen, wobei^ΝγΐΙ IY"1 für einen Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylmercapto- oder Aralkylmercaptorest oder die Aminogruppe steht,gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer oder saurer Katalysatoren wie Alkali- und Erdalkalihydroxide und -karbonate oder wie HalogenwasBerstoffsauren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren, bei Temperaturer
odertüren zwischen 1o und 2oo C umsetzt,Le A 15 450 - 51 -509 8 28/0995S3B) Halogenverbindungen der Formel VIIIir - gh - . A XZVIIIin welcher2 3
R und R die oben angegebene Bedeutung haben und A für Chlor, Brom oder Jod steht,mit Pyrazolon-(5)-derivaten der Formel IXΟ
υIXin welcherR und R die oben angegebene Bedeutung haben,gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen wie Alkalihydroxide, -!carbonate, -alkoholate, -hydride oder -amide bei Temperaturen zwischen 1o und 2oo°C umsetzt,oderinsbesondere für den Fall, daß R in Formel I eine Amino-gruppe darstelltC) 1-substituierte Pyrazolon-(5)-derivate der Formel XR1-RN 2Le A 15 450-52-509828/0995insbesondere für den Fall, daß R in Formel I eine Aminogruppe darstellt,C) Pyrazolon-(5)-derivate der Formel X,R1ur_ p2 R3-in welcherR1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und Z für Halogen-oder einen Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylmercapto· oder Aralkylinercaptorest steht,rsit Ar.nor.iak gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C und Drucken zwischen und 50 atm. umsetzt,insbesondere für den Fall, daß R in Formel I eine Amir.ojruppe darstellt,D) Pyrazclon-(5)-derivate der Formel XI,0 R! χ NH-C-O-Z1HC-R2in welcherR1 , R2 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben und Z1 für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest steht,r.it Säuren oder Laugengegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Tem? peraturen zwischen 20° und 2000C hydrolysiert,Le A 15 450 - 53 -509828/09952383139 -55-oderinsbesondere für den Fall, daß R in Formel I fürWasserstoff, Alkyl oder Phenyl und R1 für Wasserstoffstehen,Ξ) Acetylencarbonsäurederivate der Formel XII, :' '0
Z2-C-C =G- R* ' XIIin welcherR* für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl steht undZ2 einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder Alky L-amir.orest bedeutet,mit Kydrazinen der Formel VI,R3-CK-NK-NH2ι ' ■ VIR2in welcherR2 und R3 die oben angegebene Bedeutung habengegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen bei Temperaturen zwischen 50° und 2000C umsetzt. , - 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1-eubotituierten Pyrazolon-(5) gemäß Anspruch 1.
- 4. Verfahren zur Heratellung von diuretiachen und saluretischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-sub« etituierte Pyrazolon-(5)-derivate gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxioohen, pharmazeutisch.geeigneten Trägerstoffen vermieoht.Le A 15 450
- 5 0 9828/0995
Priority Applications (60)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2363139A DE2363139A1 (de) | 1973-12-19 | 1973-12-19 | 1-substituierte pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
AR253331A AR207444A1 (es) | 1973-04-17 | 1974-01-01 | Procedimiento para la produccion de nuevas pirazolonas-(5)1-substituidas |
FR7411495A FR2226172B1 (de) | 1973-04-17 | 1974-03-29 | |
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