DE2362589A1 - Neue araliphatische ketone und carbinole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue araliphatische ketone und carbinole und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

Case 5/615
Dr.Bu./Zo.
DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS
Neue araliphatische Ketone und Carbinole und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue araliphatische Ketone und Carbinole der allgemeinen Formel I,
C-CH (-CHp) -AC-CH9V-CH,
j und Verfahren zu ihrer Herstellung.
;Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiiphlogistisch.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten die Reste
R1 und Rp Wasserstoffatome oder einer dieser beiden Reste ein : Fluor- oder Chloratom und. der andere ein Wasserstoff- '-. atom;
R ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe; s H . ■
,A die Gruppe ^C=O oder ^C
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Ζ. und Zp Wasserstoffatome oder, sofern m die Bedeutung null annimmt, zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung;
das Symbol η bedeutet die Zahlen 0, 1, 2, das Symbol m die Zahlen 2, 4, 6, 8, oder auch null, sofern mindestens eines der vier folgenden Erfordernisse erfüllt ist: R. oder Rp ist ein Fluor- oder Chloratom oder R ist die Methyl- oder Äthylgruppe oder η die Zahl 1 oder 2 oder A die Gruppe \ .—H
*0H
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
1. Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch Umsetzung von Metallorganylen mit geeigneten, polare C-X-Mehrfachbindungen (die Bedeutung von X wird nachfolgend definiert) enthaltenden Verbindungen und nachfolgende Hydrolyse erhalten und zwar
a) durch Reaktion von Metallorganylen der allgemeinen Formel
M (-CH2)n-CH3 II
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,
« X
I H
C —CH (-CH-) - C-Y III
I I 2' 1 z2
oder
b) durch Reaktion von Metallorganylen der allgemeinen Formel IV,
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C — CH (-CH2) -K Z1 Z2
mit Verbindungen der allgemeinen Formel V
X
Y-C (-CH2)n-CH3 (V)
In den allgemeinen Formeln IIs III, IV und V haben die Symbole R, R^5 Rp, Z^, Zp, m und η die eingangs angegebenen Bedeutungen, X ist ein Sauerstoffatom, sofern Y ein Wasserstoffatom oder eine NH?=Gruppe bedeutet, oder ein Stickstoffatom, sofern Y die Bedeutung einer .zusätzlichen Bindung zwischen C und X annimmt, M ein Lithiumatom oder der Rest MgHaI, worin Hai ein Chlor-, Brom- oder .Todatom bedeutet.
Sofern der Rest -C-Y in Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V die Gruppe -C-NH2 oder die Cyangruppe be-
deutet, erhält man nach Umsetzung mit den Organometallverbindungen der allgemeinen Formeln II bzw. IV und nachfolgender hydrolytischer Aufarbeitung Bipheny!derivate der allgemeinen Formel I, in. der A die Ketogruppe bedeutet.
Bedeutet der Rest -C-Y in Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V dagegen eine Gruppe -CH=O, so erhalt man als Endprodukte Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
H
A die Gruppe ^C ist9 sofern man das Metallorganyl im
OH
Überschuß oder in mindestens stöchiometrischem Mengenverhältnis einwirken läßt; verwendet man dagegen die den allgemeinen Formeln III und V entsprechenden Aldehyde bei die-
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ser Umsetzung im Überschuß, so schließt sich an die eigentliche Umsetzung der metallorganischen Verbindung mit der Carbony!verbindung noch eine durch die entstandenen Metallalkoholate katalysierte Oxidation durch den überschüssigen Aldehyd an, so daß man nach Hydrolyse Gemische von Ketonen und Alkoholen der allgemeinen Formel I erhält, in der also A die Grupne
,,C=O oder ^,C bedeutet. Aus diesen Gemischen lassen
OH
sich anschließend durch die unter 3. und k. beschriebenen Reduktions- oder Oxidationsverfahren einheitliche Endprodukte der allgemeinen Formel I herstellens in der A entweder die Gruppe ^CHOH oder ^C=O bedeutet.
Die Umsetzungen der Metallorganyle der allgemeinen Formeln II und IV mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V erfolgt bei Temperaturen zwischen -80°c und +1^O0C, bevorzugt -4O0C bis +600C, vorzugsweise in Gepenwart von ätherartigen Lösungsmitteln wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Äthylenglykoldimethylather, Anisol, gegebenenfalls auch im Gemisch mit aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol. Die Umsetzung kann gelegentlich ,jedoch auch mit Vorteil in aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie n-?entan, n-Hexan oder n-Heptan vorgenommen werden. Den allgemeinen Formeln III und V entsprechende Carbonsäureamide werden vorteilhaft in Gegenwart von Methylenchlorid umgesetzt, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 50°C.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z.. und Z„ zusammen eine zusätzliche C-C-Bindung bedeuten, können leicht zu den gesättigten Verbindungen der allgemeinen' formel I, in der Z. und Z2 Wasserstoffatome bedeuten, hydriert werden und zwar
a) durch katalytische Hydrierung
Die katalytische Hydrierung erfolgt in Gegemrart der üblichen Katalysatoren, besonders in Gegenwart von fein verteilten Metallen der VIII, Mebengruppe des Periodischen
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Systems, beispielsweise von Raney-Kobalt, Raney-Nickel, Palladium auf Tierkohle, Palladium auf Bariumsulfat, Platin bzw. Platin(IV)-oxid. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 1 bis 1,2 Mol Wasserstoff äogebrochen» Als Lösungsmittel werden Carbinole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder Äther wie Dioxan oder Ester niederer aliphatischer Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäuremethylester oder Essigsäureäthylester, oder Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 0 und 400C, bevorzugt bei Zimmertemperatur, und einem Druck von 0 bis 100 at, bevorzugt 1 bis 5 at.
Geht man von Verbindungen der allgemeinen Formel I auss in der Z. und Z2 zusammen eine zusätzliche C-C-Bindung bedeuten und A die Gruppe C=O ist, so wird in der Regel die Carbony1-gruppe partiell mitreduziert. Die anfallenden Gemische von der allgemeinen Formel I entsprechenden Ketonen und Carbinolen, in denen Z. und Zp Wasserstoffatome bedeuten, lassen sich durch Reduktion bzw. Oxidation, wie unter 3. und 1J. beschrieben, leicht in einheitliche Endprodukte der allgemeinen Formel I, in der A entweder die Gruppe ^. C=O oder die Gruppe ^CC^qH ist, überführen oder aber nach säulenchromatographischen Verfahren gut voneinander trennen.
Die partielle Reduktion der Carbony!gruppe A unterbleibt jedoch, wenn man das aus Nickel(II)-acetat durch Reduktion mit Natriumborhydrid in Äthanol erhältliche kolloidale Nickelborid (P-2-Katalysator) als Hydrierkatalysator verwendet.
b) Die Absättigung der olefinischen Doppelbindung in Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z5 eine zusätzliche Bindung und A die Gruppe ^C=O darstellt, kann auch mit nascierendem Wasserstoff durchgeführt werden. Geeignet ist die Reduktion mit Natriumamalgam in saurem Medium,; wobei man durch vorsichtiges Zutropfen von verdünnter Essig-
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säure alkalische Reaktion vermeiden muß, sowie die Einwirkung" von Zinkamalgam, wobei man bevorzugt in Gemischen von Äthanol und wäßriger Essisäure und bei Temperaturen von 60°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittelgemisches arbeitet.
Geeignet zur Absättigung der olefinischen Doppelbindung ist weiter die elektrolytische Reduktion in nahezu neutralem oder in saurem Medium. Beispielsweise wird das betreffende o£,ß-ungesättigte Keton in Essigsäure in Gegenwart von verdünnter Schwefelsäure im Kathodenraum einer Elektrolysierzelle reduziert, wobei der Aiodenraum mit 20 proz. Schwefelsäure gefüllt wird. Als Kathoden kommen Bleizylinder oder eine etwa 1 cm hohe Quecksilberschicht, als Anoden Blei- oder Kohlestäbe in Betracht. Die Elektrolyse kann jedoch auch unter Verwendung eines Gemischs aus Äthylacetat, Äthanol, Wasser und Kaliumacetat als Kathodenflüssigkeit durchgeführt werden.
Schließlich werden Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der Z. und Z? Wasserstoffatome und A die Gruppe -C=O
bedeutet, auch dadurch erhalten, daß man die entsprechenden ofc ,ß-ungesättigten Ketone der allgemeinen Formel I in einer wässrig-äthanolischen Ammoniaklösung mit wässerigem Titan-(Ill)-chlorid auf dem Dampfbad erwärmt.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe
C=O bedeutet, oder die nach Verfahren 1 erhaltenen Gemische, die solche Verbindungen enthalten, lassen sich leicht zu solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I reduzieren, in der A die Gruppe ^ CC^0H darstellt:
a) durch Reduktion mittels komplexer Hydride:
Als komplexe Hydride lommen in Frage: Alkali- oder Erdalkalialuminiumhydride, zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Magnesiumaluminiumhydrid, Alkoxyaluminiumhydride, zum Beispiel Natrium-bis(2-methoxy-äthoxy)-
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dihydroaluminat, Lithium-trimethoxyaluminiumhydridc, Lithiumtris-(tert«butoxy)-aluminiumhydrids Alkali- und Erdalkaliborhydride und -alkoxyborhydride, zum Beispiel Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Calciumborhydrids Lithiumcyanoborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriummethoxyborhydrid., Zinkborhydrid. Es können auch Kombinationen von Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid mit Lewis-Säuren, be'son- '■ ders mit Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid3 verwendet werden. Schließlich ist - sofern in den Ausgangsverbindungen der; allgemeinen Formel I Z1 und Zp Wasserstoffatome sind- auch Diboran für die Reduktion geeignet» Diboran braucht nicht als solches verwendet zu werden j es kann auch in der Lösung, in der die Reduktion durchgeführt wird? in situ entwickelt wer- . den, beispielsweise durch Umsetzung von Natriumborhydrid in Diäthylenglykoldimethylather mit wasserfreiem Chlorwasserstoff, mit Schwefelsäures Chlorsulfonsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Borhalogeniden«, Zinn(II)-chloride Quecksilber(I)-chlorids Aluminiumchlorid oder dergleichen.
Die Reduktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt in Äthern wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan9 Diäthylenglykoldimethylather, Tri-: äthylenglykoldimethylather, gelegentlich auch in aromatischen. Kohlenwasserstoffen, beispielsweise in Benzol, oder in Gemischen dieser Lösungsmittel. Reduktionen mit Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Natrium-trimethoxyborhydrid können ; auch in niederen Alkoholen, bevorzugt in Äthanol, oder in Alkohol-Wasser-Gemischen durchgeführt werden. Geeignete Re- ; duktionstemperaturen liegen - abhängig von dem verwendeten ί komplexen Hydrid - zwischen -80 und +10O0Cj bevorzugt werden Temperaturen zwischen 0 und +300C. '.
Im allgemeinen bleibt bei diesen Reduktionen mit komplexen ■
Metallhydriden die geometrische Anordnung der Substituenten ;
an einer eventuell vorhandenen olefinischen Doppelbindung \
unveränderts gelegentlich wird jedoch partielle Isomeri- j
siebung beobachtet s so daß man nach Aufarbeitung Gemische i
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von E- und Z- Isomeren isoliert.
b) mit primären oder sekundären Alkoholen in Gegenwart von Alkoholaten von Metallen der 1. bis 3. Hauptgruppe des Periodensystems, beispielsweise mit Isopropanol in Gegenwart von Aluminiumisopropylat s Magnesiumisopropylat, Natriumäthylat, Aluminiumdichlorisopropylat. Man arbeitet bevorzugt in aromatischen Kohlenwasserstoffen als Lösungsmitteln, beispielsweise in Benzol- oder Toluollösung, und bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels j wobei zweckmäßig das gebildete Keton, zum Beispiel Aceton, laufend aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert wird. Die Reduktion kann jedoch auch in Abwesenheit der primären oder sekundären Alkohole mit den Metallalkoholaten allein, aim Beispiel mit geschmolzenem Aluminiumisopropylat oder mit Aluminiumisopropylat in Toluollösung durchgeführt werden.
c) durch Einwirkung unedler Metalle in alkalischem Milieu: Geeignet'sind beispielsweise Natrium, Natriumamalgam, Calcium, Magnesium, Zink, Zinkamalgam, Aluminium oder Aluminiumamalgam. Als Lösungsmittel kommen niedere Alkohole wie Methanol oder Äthanol, feuchter Äther oder feuchtes Benzol in Betracht. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. In einer Variante dieses Verfahrens reduziert man mit Natrium in flüssigem Ammoniak und in Gegenwart von überschüssigem Ammoniumchlorid.
Haben in Verbindungen der allgemeinen Formel I R1 oder R2 die Bedeutung eines Chloratoms, so ist bei allen Reduktionen mit unedlen Metallen damit zu rechnen, daß das Chloratom durch Wasserstoff gaiz oder teilweise ersetzt wird. Eventuell vorhandene olefinische Doppelbindungen werden ebenfalls abgesättigt, so daß in den erhaltenen Endprodukten der allgemeinen Formel I Z. und Z„ nur noch die Bedeutung eines Wasserstoff atoms besitzen können.
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d) durch katalytische Hydrierung:
Eine ganze Reihe von Katalysatoren kommt für diese Reduktion in Betracht: Platin aus Hexachloroplatinsäure, aus Ammoniumhexachloroplatinat9 aus. Platin(IV)-oxids Raney-Nickel, Palladium auf TIeTkOhIe4 Kupfer-barium-chromoxid, Ruthenium oder Rhodium auf Tierkohle, Kupferchromit. Man arbeitet unter alkalischen, neutralen oder sauren Bedingungen in Lösungsmitteln wie Alkoholen, Gemischen von Wasser und Alkoholen, Äthern, beispielsweise Dioxan, in Essigsäureäthylester oder niederen aliphatischen Carbonsäuren, beispielsweise Eisessig oder Trifluoressigsäure. Mit den genannten Metallkatalysatoren arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20 und 10O0C, vorzugsweise jedoch oberhalb +400C; die oxidischen Katalysatoren erfordern Temperaturen zwischen 100 und 25O°C.
Bei Carbony!verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z. und Z„ zusammen eine zusätzliche C-C-Bindung bedeuten, wird zunächst das gesättigte Keton gebildet, das erst nachfolgend durch ein zweites Mol Wasserstoff zum sekundären Alkohol reduziert wird.
e) durch Reduktion mittels Thioharnstoff-S.S-dioxid:
Die Umsetzung wird in wässerig-äthanolischer Lösung in Gegenwart von Ätzalkalien durchgeführt, bevorzugt beim Siedepunkt des verwendeten Losungsmittelgemisches. Zweckmäßig verwendet man einen Überschuß des genannten Reduktionsmittels, und zwar bis zu 3,0 Mol auf 1 Mol des zu reduzierenden Substrats. Es hat sich bewährt, pro Mol Reduktionsmittel 2 Mol Alkalihydroxid zu verwenden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe
^CC^"7" bedeutet, oder die nach Verfahren 1 erhaltenen Gemische, die solche Verbindungen enthalten, lassen sich leicht zu Verbindungen der allgemeinen Formel I oxidieren, in der A die Grujpe ^,C=O bedeutet.
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Die Oxidation erfolgt
a) mit Cr(VI)-Verbindungen:
Als geeignete Cr(VI)-Verbindungen sind besonders hervorzuheben: Natrium- und Kaliumdichromat, Chrom(VI)-oxid und Di-tert. butyl-chromat. Man kann in einer ganzen Reihe von Lösungsmitteln arbeiten, z.B. in Wasser, Eisessig, Aceton, Petroläther, Benzol, Tetrachlormethan, Pyridin oder Dimethylformamid oder in Gemischen davon. Man arbeitet bei 0-1000C, bevorzugt bei Zimmertemperatur oder mäßig erhöhten Temperaturen.
Besonders zu erwähnen sind Oxidationen mit
Chrom(VI)-oxid oder Dichromat in wäßrig-schwefelsaurer Lösung, wobei man zweckmäßig Eisessig, eventuell auch noch Benzol, als zusätzliche Lösungsmittel verwendet;
Chrom(VI)-oxid oder Dichromat in Eisessig; Chrom(VI)-oxid in Pyridin;
Chrom(VI)-oxid in wäßrig-schwefelsaurer Lösung in Gegenwart von Aceton;
Di-tert.butyl-chromat in unpolaren Lösungsmitteln wie Petroläther, Tetrachlormethan oder Benzol;
Chrom(VI)-oxid in Dimethylformamid in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure.
b) mit Mangan(IV)-oxid:
Dieses Verfahren ist speziell zur Oxidation von oG,ß-ungesättigten Carbinolen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z2 also eine zusätzliche C-C-Bindung bedeuten, geeignet.
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Man verwendet zweckmäßig einen großen Überschuß an Oxidationsmittel ο Als Lösungsmittel kommen bevorzugt Petroläthers Aceton,, Diäthylather und Tetrahydrofuran in Betracht. Brauchbar ist auch die Verwendung von Benzol9 Chloroform oder Tetrachlormethan als Lösungsmittel» Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 0° und 1000C9 vorzugsweise aber bei Zimmertemperatur durchgeführts bei der Oxidation von der allgemeinen Formel I entsprechenden ©&sß~ungesättigten Carbinolen (Z1 und Zp bilden zusammen eine zusätzliche C-C-Bindung) auch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
c) mit Ketonen in Gegenwart von Alkoholaten von Metallen der
1. bis 3» Hauptgruppe des Periodensystems. Als Katalysatoren bewährt haben sich Aluminiumalkoholate des zu oxidierenden Carbinols, Aluminiumphenolat s Al-uminiumisopropylats besonders aber Aluminium-tert.butylat s als Wasserstoffacceptoren Aceton, 1,4-Benzochinon und Cyclohexanon, vorteilhaft unter Verwendung von Benzol oder Toluol als zusätzlichen Lösungsmitteln. Man arbeitet bevorzugt bei erhöhten Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittelgemischs und mit einem großen Überschuß des Wasserstoffacceptors.
d) mit wasserfreiem Dimethylsulfoxid in Gegenwart von N.N'- ^ Dicyclohexylcarbodiimid und sauren Agenzien. Als saure Agenzien kommen vor allem mittelstarke anorganische oder organische Säuren in Betracht: Beispielsweise wasserfreie Phosphorsäure, phosphorige Säure, Cyanessigsäure oder Pyridiniumphosphat, Pyridiniumsulfat ; besonders bewährt haben sich Dichloressigsäure und Pyridiniumtrifluoracetat. Die sauren Agenzien werden bevorzugt in einer Menge von 0s5 Mol pro Mol zu oxidierenden Carbinols der allgemeinen Formel I eingesetzt; es können jedoch auch kleinere oder größere Mengen verwendet werden a beispielsweise 0sl oder 1,0 Moläquivalente an saurem Agens. Dicyclohexylcarbodiimid wird sweekmäßig in einem Überschuß von wenigstens 2 Mol pro Mol Carbinols bevorzugt in einer Menge von 3 Mol pro Mol Carbis verwendet, überschüssiges Dicyclohexylcarbodiimid wird
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nach Beendigung der Oxidation bevorzugt durch Zugabe von Oxalsäure entfernt, die mit Dicyclohexylearbodiimid rasch unter Bildung von Kohlendioxid, Kohlenmonoxid und Ν,Ν1-Dicyclohexyl-harnstoff reagiert. Der Dicyclohexy!harnstoff kann auf Grund seiner minimalen Löslichkeit in den meisten organischen Lösungsmitteln vom gesuchten Produkt leicht abgetrennt werden. Die zur Oxidation verblendete Menge an Dimethylsulfoxid ist unkritisch; es sind .jedoch xvenigstens äquimolare Mengen - bezogen auf das zu oxidierende Carbinol erforderlich.
Es ist häufig vorteilhaft, der Reaktionsmischung inerte Cosolventien zuzusetzen, insbesondere solche, die mit Wasser nicht mischbar sind, beispielsweise Benzol oder Allylacetat. Hierdurch wird die an sich beschränkte Löslichkeit von Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylsulfoxid verbessert, daneben verläuft die Umsetzung weniger exotherm, da in weniger konzentrierter Lösung gearbeitet wird.
An Stelle von N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid können auch andere substituierte Carbodiimide verwendet v/erden, z.B. Μ,Ν'-Diisopropylcarbodiimid, Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid, N,Mf-Di-(p-tolyl)-carbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-/l-(3-pyridyl)-l-äthy37carbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-Cp-toluolsulfonyD-carbodiimid, ohne daß diese wasserabspaltenden und Dimethylsulfoxid in diesen Oxidationsreaktionen aktivierenden Carbodiimide gegenüber N,M'-Dicyclohexylcarbodiimid jedoch wesentliche Vorteile bringen. Auch einige andere Verbindungen, die im mechanistischen Verhalten den Carbodiimiden ähneln und gleichfalls Oxidationen durch , Dimethylsulfoxid katalysieren, sind geeignet, beispielsweise N-Äthyl-5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat, Trichloracetonitril, Xthoxy-acetylen oder Diphenylketen-p-tolylimin. Auch Oxidationen mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart von anorganischen oder organischen Säureanhydriden, beispielsweise von Acetanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure oder Pyridinanhydrosehwefelsäure sind durchführbar.
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Statt Dimethylsulfoxid können auch andere Sulfoxide Verwendung finden, beispielsweise Tetramethylensulfoxid.
e) mit 2.3-Dichlor-5.6-dicyan-l.ii-benzochinon in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Anisol, Benzol oder Toluol oder Gemischen davon und bei Temperaturen zwischen 10°C und der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels„
5. Verbindungen der allgemeinen 'Formel I5 in der A die Grupne bedeutet, lassen sich auch durch Verseifung und anschließende Decarboxylierung von ß-Ketoestern der allgemeinen Formeln vi und VII,
Il
- c™~ (caj -CH, vi
COOR5
— CH- CHo-
COOR5
Z1, Z„ und η die eingangs de
in denen die Symbole R, FL, R
finierten Bedeutungen besitzen, m die Werte 2, 4, 6, 8 annehmen kann und Rj- einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aral kylrest bedeuten kann, herstellen.
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Die Verseifung wird in alkalischer, gewöhnlich in schwach alkalischer, oder in saurer Lösung durchgeführt. Die Decarboxylierung wird durch Säuren und Basen, insbesondere durch schwache
Basen wie Anilin oder Pyridin, katalytisch beschleunigt. ;
Besonders leicht können solche Verbindungen der allgemeinen For- '■ mein VI und VII verseift werden, in denen R1- einen tertiären
Alkylrest bedeutet. In einer Variante dieses Verfahrens wer- ;
den solche tert. Alkylester pyrolysiert, bevorzugt in Gegen- !
wart einer Spur p-Toluolsulfonsäure, wobe^ neben den gesuchten ! Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe
>C=0 ist, noch Kohlendioxid und ein Isoalkylen gebildet wer- \
den. ;
Die alkalische Spaltung der ß-Ketoester der allgemeinen Formeln : VI und VII wird bevorzugt in wässerigen Alkali- oder Erdalkali'- ■ hydroxidlösungen, beispielsweise in 5$iger wäßriger Natronlauge,
durchgeführt. Mit Wasser mischbare Cosolventien, wie Äthanol,
n-Propanol oder Dioxan, können zugesetzt werden. Man arbeitet ; anfangs bei Zimmertemperatur, kocht abschließend zur Vervollständigung der Kohlendioxidabspaltung jedoch noch einige Stunden un- ■ ter Rückfluß. ■
Zur sauren Hydrolyse eignen sich bevorzugt wäßrige Mineralsäu- i ren, zum Beispiel Schwefelsäure, Phosphorsäure, Gemische von Eisessig und wäßriger Schwefelsäure, saure Ionenaustauscher wie ; Dowex 50 W χ 2.
In einer Variante dieses Verfahrens werden Ester der allgemeinen
Formeln VI und VII durch Erhitzen mit Natriumchlorid in Gegenwart von feuchtem Dimethylsulfoxid auf Temperaturen zwischen
140 und 1850C decarbalkoxyliert, wobei man in einem Schritt direkt und in guten Ausbeuten Ketone der allgemeinen Formel I erhält, in der A die Gruppe ^C=O ist. An Stelle von Natriumchlorid können auch andere Alkalimetallhalogenide und -pseudohalogenide,
zum Beispiel Alkalimetallfluoride, -chloride, -bromide, Natriumcyanid oder Natriumazid, sowie Natriumphosphat verwendet werden.
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Dimethylsulfoxid kann durch andere dipolare aprotische Lösungsmittels zum Beispiel Dimethylformamidj Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid ersetzt werden; in den niedri- : ger siedenden Lösungsmittelns wie in feuchtem Dimethylformamid, ; sind jedoch längere Reaktionszeiten erforderlich.
Verbindungen der allgemeinen Formel I31 in der R ein Wasserstoff-
atom«, Z. und Z„ zusammen eine C-C-Bindung, A die Gruppe ^ C=O ; bedeuten und m den Wert null annimmt 3 erhält man auch ! a) durch Kondensation von Aldehyden der allgemeinen Formel VIII,
VIII
R1
in der die Reste
R1 und Rp die oben genannten Bedeutungen besitzens mit Ketonen der allgemeinen Formel IX9
H3C-C(-CH2)n-CH3 (IX) in der η die eingangs genannten Werte annehmen kannο
Die Umsetzung wird durch Basen katalysiert. Geeignete basische Katalysatoren sind alkoholische oder wäßrige Lösungen von Alkali- oder Erdalkalihydroxidens insbesondere wäßrige Natronoder Kalilauge, Aluminiumalkoholate, Piperidinacetat oder basische Ionenaustauscherβ Um eine Umsetzung des Ketons der allgemeinen Formel IX mit 2 Molekeln des Aldehyds der allgemeinen Formel VIII zu vermeiden ^ wird das Keton zweckmäßig in einem 3- bis 100-fachen molaren Überschuß angewendet« Als zusätzliche Lösungsmittel können Wasser und niedere Alkohole mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Gemische davon zugesetzt werden= Die Reaktion lord bei -10 bis ^500Cj bevorzugt bei 20 bis 250C durchgeführt ο
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In einer Variante dieses Verfahrens arbeitet man unter Verwendung von Zinkoxid als Katalysator und bei Temperaturen zwischen 150 und 2000C3 bevorzugt 170 bis 19O0C5 sowie unter erhöhtem Druck von 10 bis 300 at, bevorzugt 50 at, unter Verwendung inerter Schutzgase, verzugsweise von Stickstoff.
Bei allen diesen Verfahren wird bei geeigneter Reaktionsführung praktisch ausschließlich die der Carbonylgruppe benachbarte Methylgruppe, nicht dagegen die Methylengruppe angegriffen, so daß fast ausschließlich die oben formulierten Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den genannten Bedeutungen der Reste P, Z1, Zp und A entstehen. Bezüglich der olefinischen doppelbindung sind in diesen Verbindungen Aryl- und Acylrest E-konfiguriert. Ci
Hat in einem Keton der allgemeinen Formel IX η den Wert null, wird also ein Aldehyd der allgemeinen Formel VIII mit Aceton kondensiert, so können auch saure Agenzien, insbesondere MineralsSuren, als Katalysatoren für die Kondensationsreaktion verwendet werden. Besonders bewährt haben sich hierfür Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff und deren wäßrige oder alkoholische Lösungen.
b) durch Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel VIII mit Triphenylphosphinacylmethylenen der allgemeinen Formel X,
p = CH - c - (cH2)n -ca χ
in der
η die eingangs genannten Werte annehmen kann. Die Peaktion wird bevorzugt in ätherischen Lösungsmitteln, z.B. in Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldimethylather, Diathylenpilykoldimethyl-
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äthers und bei Temperaturen zwischen 50 und 1200C3, bevorzugt 60 bis 80°Cs durchgeführt.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I5, in der Z. und Z„ zusammen eine C-C-Bindung und A die Gruppe ^C=O bedeuten,, m den Wert null annimmt und die übrigen Reste die eingangs definierten Bedeutungen besitzen,, lassen sich wie folgt herstellen: durch Kondensation von Aldehyden der allgemeinen Formel VIII oder von Ketonen der allgemeinen Formel XI5
R2
■ in der
R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutets mit Crotons^'ureestern der allgemeinen Formel XII,
XII
H3C C02R4
in der die Reste
R, und R|| gleich oder voneinander verschieden sein können und niedere Alkylreste mit 1 bis *l Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aryl- oder Aralkylreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Kondensation unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart von starken Basen, zum Beispiel von Alkalimetallalkoholaten, bevorzugt Kaliummethylat oder Kalium-tert.-butylat, in Gegenwart von
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dipolaren aprotischen Lösungsmitteln wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder in Gegenwart von Al-
kalimetallamiden, zum Beispiel Lithiumamid, vorzugsweise in flüssigem Amoniak erfolgt,
sowie anschließende Verseifung und Decarboxylierung der primär entstehenden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XIII,
R OR3
C = CH -C= CH- COOH XIII
κ w
in der die Reste R, R^, R„ und R, der oben genannten Bedeutung entsprechen. &
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird auf die Isolierung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XIII verzichtet, vielmehr nach Beendigung der Kondensationsreaktion konzertrierte Salzsäure zum Reaktionsgemisch gegeben und durch kurzes Erwärmen auf 80 bis 1000C direkt und in guter Ausbeute in Eint op f verfahren das gewünschte Endprodukt erhalten.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z. und Zp Wasserstoffatome und A die Gruppe ^C=O bedeuten, lassen sich auch er halten durch thermische Decarboxylierung eines Gemisches von Carbonsäuren der allgemeinen Formeln XIV und XV,
H-CH2-(CH2)m-C02H
XIV
H02C-
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in denen die Symbole R5 R^8 R35 m und η die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzen» Geeignet ist beispielsweise die trockene Destillation eines Gemisches der Calcium- oder Bariumsalze von Säuren der allgemeinen Formeln XIV und XV, daneben ein Kontaktverfahren, bei dem ein Gemisch von Säuren der allgemeinen Formeln XIV und XV bei Temperaturen zwischen 300 und 48O0C über Katalysatoren von Calcium-, Barium= oder Thoriumoxid oder Mangan(II)-oxid auf Bimsstein geleitet wird und dabei direkt in ein Keton der allgemeinen Formel I9 in der Z1 und Zn Wasserstoffatome und A die Gruppe 'S» ^
^C-Q bedeutet s und in Kohlendioxid und Wasser zerfällt.
In einer weiteren Variante werden Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIV mit Alkalisalzen von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XV und den Anhydriden von Sauren der allgemeinen Formel XV pyrolysiert.
Bei allen diesen Verfahrensvarianten entstehen Ketongemische, aus denen die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe ^.C=O darstellt, durch übliche physikalische Trennverfahren s beispielsweise fraktionierte Destillations fraktionierte Kristallisation oder chromatographische Methoden leicht rein erhalten werden können. Die Ausbeuten an den gewünschten Reaktionsprodukten sind besonders gut, wenn die Carbonsäuren der allgemeinen Formel XV im Überschuß eingesetzt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Metallorganyle der allgemeinen Formel.11 und die Verbindungen der allgemeinen Formeln V und IX sind literaturbekannt.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Y ein Wasserstoffatom ist, werden auf an sich bekannten Wegen, z.B. durch Reduktion eines entsprechenden Nitrils, erhalten. Das Nitril wird beispielsweise mit der äquivalenten Menge eines komplexen Hydrids wie z.B. Lithiumaluminium-tri-tert.butoxyhydrid oder Lithiumtriäthoxyaluminiumhydrid in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -700 und *20°C
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reduziert; durch Hydrolyse mit Wasser oder verdünnten Säuren wird der Aldehyd freigesetzt (vgl. H.C. Brown et al., Tetrah. Letters 3, 9 (1959).
Die Verbindungen der allgemeinen formel III, in der X ein Sauerstoffatom, Y die NHo-Gruppe und Z. und Z2 Wasserstoffatome bedeuten, lassen sich, sofern m gleich null ist, aus Biphenyl-Verbindungen der allgemeinen Formel XVI,
—\ /—c —¥
IF-J.
in der W R2 R1 ^
die Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder einen beliebigen Acyloxyrest bedeutet, durch Umsetzung mit 1,1-Dichlortfthylen in Schwefelsäure herstellen, wobei das sich bildende Zwischenprodukt anschließend durch Zugabe von Wasser hydrolysiert wird. Die dabei erhaltene Carbonsäure wird anschließend in ihr Siiurechlorid und dieses mittels Ammoniak in das entsprechende Säureamid der allgemeinen Formel III übergeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der X ein Sauerstoffatom, Y die NHp-Gruppe und Z. und Z2 zusammen eine Doppelbindung bedeuten, werden wie folgt erhalten: Umsetzung eines Ketons der allgemeinen Formel XI, .
XI
mit der Zinkverbindung eines oC-Halogencarbonsäureesters führt zu einem Ester der allgemeinen Formel XVIII,
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C-CH2- COOR6 XVIII
OH
in der der Rest
: Rg einen Alkylrest darstellt. Diese Umsetzung erfolgt in· einem organischen Lösungsmittels beispielsweise in einem Äther oder in Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C. Der Ester der allgemeinen Formel XVIII wird anschließend mit einem wasserabspaltenden Mittel, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, welches mit Wasser nicht mischbar ist, vorteilhafterweise unter Benutzung eines Wasserabscheiders, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches behandelt. Als wasserabspaltendes Mittel kommen zum Beispiel Salze des Pyridins oder von Alkylpyridinen mit Eklogenwasserstoffsäuren, Kaliumhydrogensulfat, Zinkchlorid, Phosphoroxyhalogenide oder p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als Lösungsmittel zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol in Frage. Der dabei entstehende ungesättigte Ester wird anschließend mittels Ammoniak in die Verbindung der allgemeinen Formel III übergeführt, in der Y die NHp-Gruppe, X ein Sauerstoffatom und Z1 und Z„ zusammen eine Doppelbindung bedeuten. Durch Dehydratisierung lassen sich hieraus die unter die allgemeine Formel III fallenden Nitrile herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der X ein Stickstoffatom bedeutet und Y die Bedeutung einer zusätzlichen Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und X zukommt, Z. und Z„ Wasserstoffatome sind und die Reste R, R. und Rp wie oben definiert j sind, also die unter die allgemeine Formel III fallenden Nitrile, • sind beispielsweise auch wie folgt zugänglich: eine Verbindung der allgemeinen Formel XIX,
I
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CH - CH2 - Hal XIX
in der
Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom bedeutet, wird mit Kaliumcyanid zu einem entsprechenden Nitril der allgemeinen Formel III, in der m gleich null ist und Z1 und Z2 Wasserstoffatome bedeuten, umgesetzt. Diese Nitrile lassen sich gewünschtenfalls zu den entsprechenden Carbonsäuren verseifen, die dann mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther zu deg entsprechenden Alkoholen reduziert werden; diese Alkohole werden anschließend mittels Phosphor(III)-halogeniden zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel XIXa umgesetzt, die sich von der allgemeinen Formel XIX dadurch unterscheidet, daß die Seitenkette um eine -CH?-Gruppe verlängert ist. Aus der Verbindung der allgemeinen Formel XIXa läßt sich dann in gleicher Weise mittels Kaliumcyanid das um eine weitere -C^-Gruppe in seiner Seitenkette verlängerte Nitril herstellen. Durch gegebenenfalls mehrmalige Wiederholung dieser Schritte sind sämtliche der allgemeinen Formel III entsprechende Nitrile mit m^O zugänglich.
Diese Nitrile lassen sich ihrerseits auch zu den als Ausgangsverbindungen für das Verfahren 8 dienenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIV verseifen.
Die Verbindungen dar allgemeinen Formel XIX sind beispielsweise wie folgt herstellbar: durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Biphenyls mit Äthoxalylchlorid und wasserfreiem Aluminiumchlorid erhält man den entsprechenden 2-(4-Biphenylyl)-glyoxylsäureester, der verseift wird und nach Umsetzung mit einem Mol eines Alkylmagnesiumbromids eine entsprechende 2-(4-Biphenylyl)-2-hydrοxy-alkansäure ergibt. Mittels Jodwasserstoffsäure in
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Essigsäure läßt sich daraus die entsprechende 2-(iJ-Biphenylyl)-alkansäure erhalten; die Reduktion dieser Säure mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther führt zu einem 2-(M-Biphenylyl)-carbinol der allgemeinen Formel XX,
CH - CH2- OH XX
j welches durch Erwärmen mit einem Phosphortrihalogenid, z.B. mit
j Phosphortribromid, in die entsprechende Verbindung der allgemei-
nen Formel XIX überführbar ist. Ä
j Die Metallorganyle der allgemeinen Formel IV lassen sich in an
■ sich bekannter Weise aus den entsprechenden Halogenverbindungen
der allgemeinen Formel XXI
CH — (CHp)— CHp Hal XXI -1 ά
Z1 Z2
herstellen, in der die Symbole, R, R1, R2, Z^, Z2 und m wie eingangs definiert sind, und Hai ein Halogenatom bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXI, in der Z. und Z2 Wasserstoff atome bedeuten, sind über die Verbindungen der allgemeinen Formel XIX zugänglich und zwar in der oben beschriebenen Weise mittels Kettenverlängerung durch Umsetzung mit.Kaliumcyanid, Verseifung des Nitrils, Reduktion der entstehenden Carbonsäure zum Carbinol und Umsetzung des letzteren mittels Phosphortrihalogeniden.
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Verbindungen der Formel XXI, in der Z. und Z- eine zusätzliche C-C-Bindung bilden, erhält man beispielsweise durch Erhitzen von Verbindungen der allgemeinen Formel XXII,
Hai
XXII Hai
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit starken Alkalien, etwa mit alkoholischer Kalilauge auf 1200C. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXII ihrerseits erhält man beispielsweise durch Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel XXIII,
O XXIII
mit Phosphor (V)-halogeniden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII gewinnt man zum Beispiel aus Glycidestern der allgemeinen Formel XXIV,
— COOR7 XXIV
in der der Rest R„ einen Alkylrest bedeuten kann, durch Verseifung mit heißer wässerig-alkoholischer Natriumhydroxid-Lösung und anschließende Decarboxylierung der nach Ansäuern erhaltenen aiycidsäuren. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV lassen sich ihrerseits nach literaturbekannten Verfahren aus Ketonen der allganeinen Formel XI bzw. Aldehyden der allgemeinen Formel VIII durch Einwirkung von einem Chloressigsäureester und Natriumamid gewinnen.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI, in der Z^ und Z2 Wasserstoffatome darstellen, lassen sich dadurch herstellen, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel XXV,
XXV
in der R, R. und R2 wie eingangs definiert sind und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Alkalisalz oder Alkoxymagnesiumsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVI,
R5OOC - CH2 - C(-CHg)n - CH3 XXVI
in der Rj- wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird. Als Alkalisalz der Verbindung der allgemeinen Formel XXVI wird insbesondere das Natrium- oder Kaliumsalz eingesetzt, als Alkoxymagnesiumsalz beispielsweise das Äthoxymagnesiumsalz. Die Umsetzung eines HaIogenids der Formel XCV mit einem Salz der Verbindung der Formel XXVI erfolgt beispielsweise in einem niederen Alkohol. Es lassen sich auch vorteilhafterweise Kohlensäureester, beispielsweise Diäthylcarbonat, zur Vermeidung der Alkoholyse als Lösungsmittel verwenden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich in gleicher Weise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIXa oder einer analogen Verbindung der allgemeinen Formel XIXa, deren Seitenkette um 2, Ί oder 6 -CH2-Gruppen verlängert ist, mit einem Alkalisalz oder Alkoxymagnesiumsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVI herstellen.
Die Aldehyde der allgemeinen Formel VIII erhält man beispielsweise aus Nitrilen der allgemeinen Formel XXVII,
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CN XXVII
R2
durch Reduktion mit NatTiumhypophospb.it in Re^enwart von Raney-Nickel in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser, Eisessig und Pyridin nach der Methode von O.G. Backeberg und B. Staskun, J. Chem. Soc. (London) 1962, 3961.
Aldehyde der allgemeinen Formel VIII, in der R. ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man auch aus Biphenylen <§er allgemeinen Formel XXVIH
XXVIII
durch Umsetzung mit Dichlormethyl-alkyl-äthern, beispielsweise DichlormethyIbutylather, in Gegenwart von Titan (IV)-Chlorid nach der Methode von A. Rieche, H. Gross und E. Höft, Chem. Ber. 9J, 88 - 9H (I960) herstellen.
So wurden beispielsweise erhalten:
2'-Fluor-il-biphenylcarboxaldehyd, F. H2 - 43°C,
2-Pluor-4-biphenylcarboxaldehyd, SdnQ 1
S'-Chlor-lJ-biphenylcarboxaldehyd, F. 65 - 66°C;
Sd^0,2 mmHgli|n " >
2-Chlor-il-biphenylcarboxaldehyd, bei Raumtemperatur ölige flüssigkeit , wurde ohne Reinigung durch Destillation verwendet.
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Verbindungen der allgemeinen Formel X sind in Anlehnung an Angaben von P. Ramirez und S, Dershowitz, J. org. Chemistry 22 , 41 (1957) aus Phosphoniumsalzen der allgemeinen Formel XXIX,
Si
- C — (CH2)n -
XXIX
in der X ein Halogenatom ist, durch Einwirkung von Basen leicht erhältlich. Die Salze der allgemeinen Formel XXIX ihrerseits erhält man durch Einwirkung von Halogenketonen der allgemeinen Formel XXX
Hai - CH2 -C- (CH2)n - CH, XXX
auf Triphenylphosphin.
Die Ketone der allgemeinen Formel XI können, sofern R1 und Rp nicht voneinander verschieden sind oder R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, in einfacher Weise aus einem entsprechend substituierten Biphenyl durch Umsetzung mit Acetylchlorid oder Propionylchlorid in Gegenwart von vrasserfreiem Aluminiumchlorid gewonnen werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XI, in der R2 ein Was s erst off atom ist, werden beispielsweise aus 3' -Halogen-1! ·- amino-aceto (oder-propio-)phenonen durch Diazotierung und anschließende Umsetzung mit Benzol in Gegenwart von Natronlauge
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oder Natriumacetat bereitet. So wurde zum Beispiel 4-Acetyl-2-chlor-biphenyl vom Schmelzpunkt 42 - 440C und Kp.
hergestellt. Man kann diese Ausgangsverbindungen jedoch auch durch Umsetzung von Methylmagnesiumhalogeniden mit geeigneten 4-Cyan-2-halogen-biphenylen und nachfolgende Hydrolyse der entstehenden Ketiminmagnesiumhalogenide synthetisieren. In dieser Weise wurde zum Beispiel 4-Acetyl-2-fluor-biphenyl vom F. 97 980C erhalten.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XII sind nach den Angaben von E.E. Smissman und A.N. Voldeng, J.org.Chemistry 29 3 316I (1964) aus geeigneten Acetessigestern und Orthoameisensäureestern in Gegenwart katalytischer Mengen Schwefelsäure zugänglich.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität zum Beispiel die folgenden Substanzen untersucht:
A = (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-ol
B = 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol
C = 8-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-octanol
D = 6-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-hexanon
E = 4-(4-Biphenylyl)-2-pentanon
F = 8-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-octanon
G = (E)-4-(4-Biphenylyl)-3-penten-2-on
H = (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-penten-2-on
I = 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-pentanol
K = (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-penten-2-ol
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Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre
antiexsudative Wirkung" gegenüber dem Kaolinödem und dem Carra-
geeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach
oraler Gabe an der Ratte untersucht.
a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote:
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von HILLEBRECHT (Arzneimittel-Porsch. 4_, 607 (1951O) durch die subplantare Injektion von 0,05 ml einer !Obigen Suspension von Kaolin in O,85$iger NaCl-Lb"sung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPPNER und CERLETTI (Int. Arch. Allergy Immunol. Jj2, 89 (1958)) angegebenen Technik vorgenommen.
Männliche PW 49-Ratten in einem Gewicht von 120-150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 Min. vor Auslösung des ödemes per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere^verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35#igen Abschwächung der Schwellung führte (ED,,-).
b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote:
Der Auslösung des ödemes diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 5^4 (1962)) die subplantare Injektion von 0,05 ml einer l^igen Lösunpr von Carrageenin in O,85#iger NaCl-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min. vor der Ödemprovokation verabfolgt.
Pur die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Meßwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten.
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c) Akute Toxizität:
Die LDr-n wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) PW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechnung der LD erfolgte soweit möglich nach LITCH^IELD und WILCOXOM aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben.
d) Der therapeutische Index als Maß für die therapeutische Breite wurde durch'Bildung des Quotienten aus der oralen LD^0 an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED^q berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnissen sind in der nachfolgenden Tabelle zusairanengestellt.
Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antxphlogistischen Wirkung.
Da die Toxizität nicht parallel zur %ntiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen das Phenylbutazon in ihr.em therapeutischen Index um den Paktor 2 oder mehr.
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Substanz Kaolinödem Carrageenin-
ödem		 Mittel
wert		 akute ToxizitSt Ratte Therapeutischer Index KJ
Phenyl
butazon		 ED,,- per os
mg/kg		 ED,,_ per os
mg/kg		 ED35
mg/kg		 mg/kr. Vertrauensgrenzen
bei 95 proz. Wahr
scheinlichkeit		 Verhältnis zwischen
toxischer u. antiexsu-
dativer Wirkung		 2589
A
B		 58 69 63,5 864 793 - 942 13,6
C 15
16		 10
9,5		 12,5
12,75		 > 2400
I960		 (0 von 10 Tieren
verstorben)
1441 - 2666		 154 %
D 15 17 16 760 618 - 935 ^7,5 T
E 9 10,5 9,75 965 661 - 1409 99
P 21 15 18 1120 941 - 1333 62
G 9,8 14,5 12,15 785 609 - 1013 64,6
H
I		 .23,5 8,6
K 37
17		 11
16,5
17,5 17
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
(E)-*<-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on
In einem 6-1-Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Innenthermometer legt man 200,2 g (1,0 Mol) 2'-Fluor-4-biphenylcarboxaldehyd, 3500 g (60,3 Mol) Aceton und 200 ml Methanol vor. Zu dieser Lösung tropft man unter gutem Rühren die Lösung von 2,805 g (0,05 Mol) Kaliumhydroxid in 16 ml Wasser, wobei man eine Reaktionstemperatur von 20 bis 25°C einhält. Dann wird noch 3 Stunden gerührt, das fest abgeschiedene Nebenprodukt abfiltriert, das Filtrat durch tropfenweise Zugabe von Eisessig neutral gestellt und im Vakuum eingedampft.
Der verbleibende Rückstand wird dreimal aus Diisopropylather und einmal aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Diisopropy1-äther (Volumverhältnis 1:1) unter Verwendung von Aktivkohle urakristallisiert. Die fahlgelben Kristalle schmelzen bei 113-H1J0C. Die Ausbeute beträgt 101,2 g (42 % der Theorie).
Beispiel 2
(E)-4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-3-bUten-2-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd und Aceton in einer Ausbeute von 56 % der Theorie. Die fahlgelben Kristalle schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther unter Verwendung von Aktivkohle bei 124-125°C.
Beispiel 3 (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2'-Fluor-4-biphenylcarboxaldehyd und Aceton in einer Ausbeute von 31 % der Theorie. Die fahlgelben
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Kristalle schmelzen nach dreimaligem Umkristallisieren aus Diiso propylather bei 82~83°C.
Beispiel M
(E)-M- (2f-Fluor-4-bipheny IyI) -3°buten_^2^on
10,0 g (0,05 Mol) 2'-Fluor-4-biphenylcarboxaldehyd, 290 g (5,0 Mol) Aceton und 2,05 g (0,025 Mol) Zinkoxid werden im Autoklaven 8 Stunden unter Stickstoff und einem Druck von 70 at auf l80°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Katalysator abfiltriert } das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird einmal aus Äthanol und zweimal aus Diisopropylather umkristallisiert, wonach die fahlgelben Kristalle bei 113-H4°C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 7,30 g (61 % der Theorie),
Beispiel 5 (E)-l-(2f-Fluor-4-biphenylyl)-l-hexen°3-on .
Hergestellt analog Beispiel 4 aus 2'-Fluor-il-biphenylcarboxaldehyd mit 2-Pentanon in einer Ausbeute von 56 % der Theorie. Die fahlgelben Kristalle schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 52-53°C.
Beispiel 6
• (E)-4-(2t-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-'on
:In eine Mischung von 10,0 g (0,05 Mol) 2'-Fluor-4-biphenylcarbox-
• aldehyd und 290 g (5,0 Mol) Aceton leitet man unter Einhaltung einer Temperatur von -20 bis -15°C trockenen Chlorwasserstoff bis zur Sättigung ein. Dabei färbt sich die Lösung rot. Man läßt noch 2 Tage bei#Zimmertemperatur stehen, löst das dunkle Produkt in 2 1 Äther und wäscht dreimal mit Wasser, daijn einmal mit 2-proz. Natronlauge, schließlich abermals mit Wasser. Man trocknet mit Natriumsulfat fund behandelt die Lösung mit Aktivkohle. Das Lösungsmittel wird imί
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jVakuum abgedampft, der Rückstand dreimal aus Diisopropyläther unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 5,41 g (45 % der Theorie) an fahlgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 113-1140C.
Beispiel 7 (E)-4-(2-Chlor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on
Hergestellt analog Beispiel 6 aus 2-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd und Aceton in einer Ausbeute von 52 % der Theorie. Die fahlgelben Kristalle schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 70 - 71°C.
Beispiel 8
(E)-M-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on
Eine Mischung aus 38,0 g (0,19 Mol) 2-Fluor-4-biphenylcarboxaldehyd, 78,5 g (0,247 Mol) Triphenylphosphinacetylmethylen und 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der verbleibende Rückstand zur Abtrennung des als Nebenprodukt entstandenen Triphenylphosphinoxids in wenig Äthanol aufgekocht. Man läßt erkalten, nutscht die erhaltenen Kristalle ab und kristallisiert sie zur weiteren Reinigung noch zweimal aus Äthanol um. Die Ausbeute an fahlgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 83°C beträgt 40,2 g (88 % der Theorie).
Beispiel 9 (E)-4-(2-Chlor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on
Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd ,und Triphenylphosphinacetylmethylen in einer Ausbeute von 80 % der ,Theorie. Die fahlgelben Kristall^ schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 70 - 71°C
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Beispiel 10 j(E)-4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on
,Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2'-Chlor-4-biphenylcarboxaldehyd und Triphenylphosphinacetylmethylen in einer Ausbeute von 81 % der Theorie. Die fahlgelben Kristalle schmelzen nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Diisopropylather und Essigsäureäthylester (Volumverhältnis 2 : 1) bei 124 - 125°C.
Beispiel 11
(E)-4-(2-FlUOr-4-biphenylyl)-3-penten-2-on
Zu einer Lösung von 97,0 g (0,453 Mol) 4-Acetyl-2-fluor-biphenyl und 103,0 g (0,651 Mol) (E)-3-Ä"thoxy-crotonsäureäthylester in 1 1 wasserfreiem Dimthylformamid gibt man auf einmal 72,8 g (0,649 Mol) Kalium-tert.butylat, wobei die Temperatur spontan von +20 auf +380C ansteigt und die Mischung sich intensiv rot färbt. Man rührt eine weitere Stunde unter Einhaltung einer Temperatur von 32 bis 35°C, tropft dann zu dem noch warmen Ansatz 200 ml konz. Salzsäure und erhitzt 30 Minuten auf eine Temperatur von 90 bis 1000C. Nach Beendigung der Kohlendioxid-Entwicklung rührt man die erkaltete Mischung in 1 1 Eiswasser ein, filtriert den gelblichen Nieder-. schlag ab, wäscht ihn mit Wasser gründlich aus und kristallisiert =ihn unter Verwendung von Aktivkohle einmal aus Methanol und zwei- : mal aus Diisopropylather um. Man erhält die fahlgelben Kristalle
vom Schmelzpunkt 103°C in einer Ausbeute von 75,0 g (65 % der ■ Theorie).
! Beispiel 12 (E)-4-(2f-Chlor-4-biphenylyl)-3-penten-2-on
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-Acetyl-2'-chlor-biphenyl und (E)=3=Äthoxy-crotonsäureäthy!ester in einer Ausbeute von 50 % der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan und Petroläther
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schmelzen die fahlgelben Kristalle bei 80 - 8l°C.
Beispiel 13 (E)-*t-(H-Biphenylyl)-3-penten-2-on
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-Acetyl-biphenyl und (E)-3-Äthoxy-crotonsäureäthylester in einer Ausbeute von 62 % der Theorie Die fahlgelben Kristalle schmelzen bei 130 - 1320C (Isopropanol).
Beispiel lH
(E)-^-(2>-Pluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on
Zu einer Suspension von 0,2 Mol Lithiumamid in 300 ml wasserfreiem flüssigem Ammoniak wird eine Lösung von 15,8 g (0,1 Mol) (E)-3-Äthoxy-crotonsäureäthylester in 20 ml trockenem Äther gegeben, worauf man 10 Minuten rührt. Dann tropft man eine Lösung von 20,02g (0,1 Mol) 2f-Fluor-4-biphenylcarboxaldehyd in 20 ml absolutem Äther zu, rührt 1 \^eitere Stunde bei der Temperatur des siedenden Ammoniaks und treibt anschließend das Ammoniak durch vorsichtiges Erwärmen ab. Zum Rückstand gibt man 200 ml Dimethylformamid und 100 ml konzentrierte Salzsäure und erhitzt die Mischung unter Rühren 1JO Minuten auf 1000C. Die erkaltete Mischung wird in 500 ml Eiswasser eingerührt, der gelbliche Niederschlag abgenutseht, mit Wasser ausgewaschen und aus Cyclohexan und Diisopropylather umkristallisiert. Man erhält 14,8 g (62 % der Theorie) an fahlgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 113 - H1I0C.
Beispiel 15 2)-(2«-piuor-4-biphenylyl)-2-pentanon
Zu einer Methylmagnesiumjqdidlösung, hergestellt aus 12,2 g (0,5 Mol) Magnesium und 71 g (0,5 Mol) Methyljodid in insgesamt 400 ml wasserfreiem Äther, tropft man innerhalb von 1 Stunde eine Lösung von 25,7 g (0,1 Mol) 3-(2f-Fluor-4-biphenylyl)-butyramid in 750 ml
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trockenem Methylenchlorid und kocht anschließend zur Vervollständigung der Umsetzung 6 Stunden unter Rückfluß. Den erkalteten Ansatz 'rührt man in ein Gemisch aus 2 kg Eis und 100 ml konz„ Schwefelsäure ein, trennt die organische Phase ab, wäscht sie zweimal mit Wasser, dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, abschließend abermals mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der verbleibende feste Rückstand wird zweimal aus Benzin (Sdp. 60 bis 80°C) umkristallisiert, wonach die farblosen Kristalle bei 60 - 610C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 22,0 g (86 % der Theorie).
Beispiel 16 4-(2f-Chlor-4-biphenylyl)-2-pentanon
Hergestellt analog Beispiel 15 aus 3-*(2'~Chlor-4-biphenylyl)-butyramid und Methylmagnesiumjodid in einer Ausbeute von 78 % der Theorie. Das farblose, hochviskose öl siedet bei Sdp. ~ ~, TT 134 -
' 0,0; mmHg J
137°C.
Beispiel 17
2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-heptanon
Hergestellt analog Beispiel 15 aus 3"(2'-Fluor-4-biphenyIyI)-butyramid und n-Propylmagnesiumbromid in einer Ausbeute von 85 % der Theorie. Das farblose, hochviskose öl siedet bei Sdp.n oi- „
0,Oo mmHg
133 - 1350C.
Beispiel 18
(E)-4-(2'-Fluor-4frbiphenylyl)-3-penten-2-on
Zu einem Grignard-Reagens, hergestellt aus 12,2 g (0,5 Mol) Magnesium und 71 g (0,5 Mol) Methyljodid in 500 ml wasserfreiem Äther, tropft man innerhalb von 75 Minuten eine Lösung von 23,7 g (0,1 ;Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-crotononitril in 500 ml trockenem
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Methylenchlorid, erhitzt anschließend noch 4 1/2 Stunden unter Rückfluß und rührt den erkalteten Ansatz in ein Gemisch aus 2 kg Eis und 100 ml konz. Schwefelsäure ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 1-proz. wäßriger Schwfelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und abermals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende feste Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wonach die fahlgelben Kristalle bei 92°C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 7,2 g (28 % der Theorie).
Beispiel 19 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol
In das unter völligem Ausschluß von Luftsäuerstoff hergestellte Grignard-Reagens aus 47,0 g (0,168 Mol) l-Brom-2-(2'-fluor-4-biphenylyl)-äthan und 4,0 g (0,165 Mol) Magnesium in 60 ml wasserfreiem Äther tropft man unter Rühren die Lösung von 5>82 g (0,132 Mol) Acetaldehyd in 10 ml trockenem Äther. Alle Operationen werden unter Einsts tickst off durchgeführt. Nach beendeter Zugabe erhitzt man unter Rühren noch 2 Stunden auf dem Wasserbad, kühlt ab, hydrolysiert durch Zugabe von 50 g zerstoßenem Eis und gibt anschließend so viel halbkonzentrierte Salzsäure zu, daß sich der entstandene Niederschlag gerade löst. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und abermals Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man den Äther ab und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Petroläther unter Verwendung von Aktivkohle um. Man erhält das gesuchte Produkt in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 59 - 60°C und in einer Ausbeute von 9>0 g (28 % der Theorie).
Beispiel 20 l-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-3-hexanol
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Analog Beispiel 19 wird das Grignard-Reagens aus 3590 g (0,118 Mol) l-Brom-2-(2'-chlor-4-biphenylyl)-äthan und-2,9 g (0,119 Mol) Magnesium mit 13,35 g (0,185 Mol) Butyraldehyd in absolutem Äther umgesetzt. Das entstandene Gemisch von l-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-3-hexanol und l-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-3-hexanon (31 g, etwa 91 % der Theorie) wird in 1 1 Äthanol gelöst und nach Zugabe einer Löisung von 2,10 g (O9O56 Mol) Natriumborhydrid in 300 ml Äthanol eine
j Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das überschüssige Natriumjborhydrid wird durch Zugabe von 3 ml Eisessig zersetzt, die !Mischung anschließend eingedampft, der Rückstand in 500 ml Wasser !aufgenommen, wonach man mit Äther erschöpfend extrahiert. Die ver-Ieinigten Ätherauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet, einge- ; dampft, der Rückstand in Petroläther aufgenommen und an insgesamt :1 kg Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Petroläther und jÄthylenchlorid (Volumverhältnis 1 : I)2, später von Äthylenchlorid/ JEssigsäureäthylester (Volumverhältnis 8 : 2) zum Eluieren chromato-'graphiert. Das Hauptprodukt wird in Äther aufgenommen, die Äther- :lösung mit Aktivkohle behandelt und abermals eingedampft. Man er-.hält das gesuchte l-(2'-Chlor~4-biphenylyl)-3-hexanol als farbloses öl in einer Ausbeute von 8,70 g (26 % der Theorie).
!Beispiel 21
6-(4-BiphenyIy1)-2-hexanol
Hergestellt analog Beispiel 20s jedoch ohne daß eine abschließende säulenchromatographische Reinigung erforderlich war, aus dem Grignard-Reagens von 84,0 g (0,29 Mol) 1-(4-Biphenylyl)-4-brom-butan und 7jO8 g (0,291 Mol) Magnesium sowie 14,2 g (0,32 Mol) Acetaldehyd und durch anschließende Umsetzung mit Natriumborhydrid. Man erhält die farblosen Kristalle vom Schmelzpunkt 62 - 63°C (Petroliäther) in einer Ausbeute von 38*0 g (44 % der Theorie).
Beispiel 22
6-(2'-Fluor-4-biphenylyl)"2-hexanol
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Hergestellt analog Beispiel 20 aus dem Grignard Reagens von 1-Brom-4-(2'-fluor-4-biphenylyl)-buten und Magnesium sowie Acetaldehyd in einer Au&eute von 29 % der Theorie. Die farblosen Kristalle schmelzen nach dem Chromatographieren an Kieselgel unter Verwendung von Benzol/Essigsäureäthylester (Volumverhältnis 9δ : 2) zum Eluieren und nach zweimaligem Umkristallisieren aus Petroläther bei 52 - 530C
Beispiel 23
8-(2'-Fluor-4-biphenyIy1)-2-octanol
Hergestellt analog Beispiel 20 aus dem Grignard-Reagens von 1-Brom-6-(2t-fluor-4-biphenylyl)-hexan und Magnesium sowie Acetaldehyd in einer Ausbeute von 42 % der Theorie. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 64 - 650C (Petroläther).
Beispiel 24 12-(4-Biphenylyl)-2-dodecanol
Hergestellt analog Beispiel 20 aus dem Grignard-Reagens, das man aus l-(4-Biphenylyl)-10-brom-deean und Magnesium erhalten hat, mit Acetaldehyd in einer Ausbeute von 69 % der Theorie. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 84 - 850C (Petroläther).
Beispiel 25
4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-pentanol
Zu einer Lösung ναι 0,5 Mol Methylmagnesxumbromid in 200 ml Äther tropft man unter Rühren 96,9 g (0>4 Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butanal (Sdp.Q Qi| mmHK 112 - 1140C), gelöst in dem gleichen Volumen wasserfreiem Äther, Nach beendeter Zugabe erhitzt unter Rühren noch 2 Stunden auf dem Wasserbad, kühlt ab, hydrolysiert durch Zugabe von 50 g zerstoßenem Eis und gibt anschließend so viel 50-proz. wäßrige Ammoniumchloridlösung zu, daß sich der anfangs ent-
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!standene Niederschlag löst. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, !die wäßrige Phase noch zweimal mit Äther extrahiert; die vereinigjten Auszüge werden mit Wasser gründlich gewaschen. Nach dem i Trocknen über Natriumsulfat destilliert man den Äther ab und ;destilliert den verbleibenden Rückstand im Feinvakuum. Man erhält 'das gesuchte 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-pentanol in Form eines Gemisches von Diasteromeren und als farbloses 'Öl vom Sdp.r, ^r TT
1 0,06 mmHg
122 - 124°C in einer Ausbeute von 55,8 g (54 % der Theorie).
Beispiel 26
4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanon
In einer Hydrierbirne werden in Wasserstoffatmosphäre 15 g (0,06 Mol) Nickel(II)-acetat-tetrahydrat, gelöst in 600 rnl 95-proz. Äthanol, mit 60 ml 1 m Natriumborhydrid-Lösung zu schwarzem, kolloidalem Nickelborid (P-2-Katalysator) reduziert. Um eventuelles unverbrauchtes ßorhydrid zu beseitigen, gibt man zunächst 14 g (0,24 Mol) Aceton zu, schüttelt 1 Stunde bei Zimmertemperatur und hydriert nach Zugabe von 30.0 g (0,123 Mol) (E)-4-(2·-Fluor-4-biphenylyl)-3~buten-2-on bei 5 at Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat in Vakuum eingeengt. Den Rückstand verteilt man zwischen Wasser und Essigsäureathylester, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand im Feinvakuum destilliert. Man erhält 18,5 g (62 % der Theorie) eines farblosen, viskosen als vom Sdp.Q ^ mmHp153 - 155°C, das bei längerem Stehen erstarrt. Schmelzpunkt: 300C.
Beispiel 27 4-(2>-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol
24,5 g (0,101 Mol) (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-ol, gelöst in 300 ml Äthylacetat, werden bei Raumtemperatur und 3 at Wasserstoffdruck und in Gegenwart von 8,5 g Raney-Nickel bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert vom Ka-
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talysator ab, dampft das Piltrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan/Petroläther (Volumverhältnis 1:1) zweimal um. Man erhält 15,0 g ( 61 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 59 - 60°C.
Beispiel 28 4-(2f-Chlor-4-biphenylyl)-2-butanol
Hergestellt analog Beispiel 27 aus (E)-4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-3-buten-2-ol in einer Ausbeute von 33 %. Das Produkt wurde als farbloses, nicht kristallisierendes öl erhalten und durch Chromatographieren an Kieselgel unter Verwendung von anfangs Benzol, später Benzol/Essigsäureäthylester (Volumverhältnis 9:1) zum Eluieren gereinigt. Die Charakterisierung erfolgte durch IR-, UV- und NMR-Spektren sowie durch Elementaranalyse:
C16H17ClO (260,8) Ber. C 73,70 H 6,57 Cl 13,60
Gef. C 73,70 H 6,70 Cl 13,30
Beispiel 29
4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol
Hergestellt analog Beispiel 28 aus (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-ol in einer Ausbeute von 89 % der Theorie. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzin schmelzen die farblosen Kristalle bei 40 - 42°C.
Beispiel 30 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-pentanon
Hergestellt analog Beispiel 26 aus (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-penten-2-on in einer Ausbeute von 80 % der Theorie. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 85 - 860C (Diisopropylather).
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Beispiel 31 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanon
Hergestellt analog Beispiel 26 aus (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on in einer Ausbeute von 62 % der Theorie. Die farblosen Kristalle schmelzen nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzin ■ bei 41 - 42°C.
Beispiel 32 4-(2-Chlor-4-biphenylyl)-2-butanon
Hergestellt analog Beispiel 26 aus (E)-4-(2-Chlor-4--biphenylyl)-3-buten-2-on in einer Ausbeute von 68 % der Theorie als farbloses, hochviskoses öl vom Sdp.n nR „,^„„148 - 153°C.
! Beispiel 33 : 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-pentanol
ι —
: Hergestellt analog Beispiel 28 aus (E)-4=(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-
penten-2-ol in einer Ausbeute von 45 % der Theorie» Die farblosen j Kristalle schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Petroläther : unter Verwendung von Aktivkohle bei 53 - 54°C. Nach H-NMR-spektros-
kopischer Untersuchung liegt nur eines der beiden möglichen Dia-• stereomeren vor. Aus den Mutterlaugen kann man in einer Ausbeute : von nochmals 29 % der Theorie ein nicht kristallisierendes Gemisch der beiden Diastereomeren (farbloses, hochviskoses öl) isolieren.
Beispiel 34 l-(2f-Fluor-4-biphenylyl)-3-hexanon
Hergestellt analog Beispiel 26 aus (E)-I-(2'-Fluor-4-biphenyIyI)-l-hexen-3~on in einer Ausbeute von 74 % der Theorie. Das farblose,
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hochviskose, nicht kristallisierende öl wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt und durch IR-, UV- und NMR-Spektren sowie durch die Elementaranalyse charakterisiert. C18H19PO (270,35) Ber. C 79,97 H 7,08
Gef. C 79,90 H 7,10
Beispiel 35
4-(2'-Fluor-4-biphenyIy1)-2-pentanon
2,5^3 E (0,01 Mol) (E)-4-(2l-Pluor-4-biphenylyl)-3-penten-2-on werden in 50 ml Benzol in Gegenwart von 0,5 g 5-proz. Palladium auf Calciumcarbonat in einer Parr-Apparatur bei Zimmertemperatur und 5 at Wasserstoffdruck bis zur Aufnahme von 0,01 Mol Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator "ab, engt das FiItratim Vakuum ein und reinigt den verbleibenden Rückstand zunächst durch Chromatograph!eien am Kieselgel, dann durch zweimaliges Umkristallisieren aus Benzin. Man erhält 1,87 g (73 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 60 bis 610C.
Beispiel 36
(E)-4-(4-Biphenylyl)-3-buten-2-ol
In einer trockenen Destillationsapparatur mit 60-cm-Vigreux-Koilonne erhitzt man 13,0 g (0,0585 Mol) (E)-4-(4-Biphenylyl)-3~buten- |2-on mit 12,5 g (0,0612 Mol) Aluminium-isopropylat und I90 ml ■ !(2,48 Mol) Isopropanol unter gelindem Rückfluß, so daß nur etwa ;5 Tropfen in der Minute abdestillieren. Nach etwa 5 Stunden ist -im Destillat mit salzsaurer 2.i!-Dinitrophenylhydrazin-Lösung kein !Aceton, im Reaktionsgemisch dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar. Das Isopropanol wird unter !schwachem Vakuum abdestilliert, der Rückstand durch Zugabe von ■ j50 g gestoßenem Eis und 31J ml 6n Salzsäure hydrolysiert. Man extrajhiert erschöpfend mit Essigsäureäthylester, wäscht die vereinigten !Auszüge mit Wasser, 5-proz. Natronlauge und abermals Wasser, Ltrocknet sie über Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel im Vakuum
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Iab und kristallisiert den Rückstand einmal aus Cyclohexan/Essig- ;säureäthylester (Volumverhältnis 9:1) und einmal aus Benzol um. Man erhält 11,0 g (84 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom ;Schmelzpunkt 138 - 139°C.
Beispiel 37 (E)-4-(4-Biphenylyl)-3-buten-2-ol
"22,2 g (0,1 Mol) (E)-4-(4-Biphenylyl)-3-buten-2-on, gelöst in 1 :95-proz. Äthanol, werden portionsweise innerhalb von 10 Minuten ;zu einer Lösung von 1,9 g (0,05 Mol) Natriumborhydrid in 300 ml ;95~proz. Äthanol gegeben. Anschließend läßt man 1 Stunde bei Zimmertemperatur rühren. Der Überschuß an Reduktionsmittel wird durch vorsichtige äigabe von 3 g Eisessig zerstört, das Lösungsmittel· anschließend im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Zum Rückstand gibt man 500 ml Wasser, extrahiert dann erschöpfend mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherauszüge mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester/Petroläther (Volumverhältnis 1:9) unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 16,1 g (72 % :der Theorie) an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 138 - 139°C, nach Dünnschiohtchromatogramm, Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Spektren völlig identisch mit einem nach Beispiel 36 erhaltenen Präparat.
Beispiel 38 ■4-(4-Biphenylyl)-2-butanol
Hergestellt analog Beispiel 37 aus 4-(4-Biphenylyl)-2-butanon in einer Ausbeute von 79 % der Theorie. Die farblosen Kristalle schmelzen nach zweimaligem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 73 - 74OC.
.Beispiel 39
(E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-ol
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Hergestellt analog Beispiel 36 aus (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on in einer Ausbeute von 77 % der Theorie. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Benzol als Eluens sowie Umkristallisieren aus Diisopropyläther und Cyclohexan, jeweils unter Verwendung von Aktivkohle, schmelzen die farblosen Kristalle bei 98 - 99°C.
Beispiel 40 (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-ol
Hergestellt analog Beispiel 37 aus (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on in einer Ausbeute von 4l % der Theorie. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Diisopropyläther unter Verwendung von Aktivkohle schmelzen die farblosen Kristalle bei 98 - 99°C.
Beispiel 41 4-(2t-Chlor-4-biphenylyl)-2-butanol
Hergestellt analog Beispiel 37 aus 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-2-butanon in einer Ausbeute von 33 % der Theorie. Die Verbindung wurde nach Chromatographieren an Kieselgel in Form eines farblosen, viskosen Öls erhalten und durch IR-, UV-, H-NMR-Spektren und Elementaranalyse charakterisiert.
C16H17ClO (260,8) Ber. C 73,70 H 6,57 Cl 13,60
Gef. C .73,60 H 6,71 Cl 13,73
Beispiel 42 (E)-4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-3-buten-2-ol
Hergestellt analog Beispiel 37 aus (E)-4-(2'-Chlor-4-biphenylyl-3~buten-2-on in einer Ausbeute von 95 % der Theorie. Die farblosen Kristalle .schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther/ Petroläther (Volumverhältnis 1:2) und Cyclohexan bei 64 bis 650C.
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Beispiel 43 (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-ol
j Hergestellt analog Beispiel 37 aus (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-13-buten-2-on in einer Ausbeute von 88 % der Theorie. Die farblosen * Kristalle schmelzen nach dreimaligem Umkristallisieren aus Cyclo- ' hexan bei 107 - 108°C.
!Beispiel 44 4-(2-Chlor-4-biphenylyl)-2-butanol
1 Hergestellt analog Beispiel 37 aus 4-(2-Chlor-4-biphenylyl)-2-butanon in einer Ausbeute von 78 % der Theorie. Das Produkt wurde ,nach Chromatographieren an Kieselgel als farbloses, viskoses, nicht !kristallisierendes öl (Rp 0,60s Merck-DC-Fertigplatten Kieselgel- |60 Ppt54i Schichtdicke 0,25 mm; Benzol/Essigsäureäthylester im Volum-Iverhältnis 1 : 1 als Fließmittel) erhalten, das durch IR-, UV-, ■NMR-Spektren und durch Elementaranalyse charakterisiert wurde. :Cl6H17C10 (260,8) Ber. C 73,70 H 6,57 Cl 13,60 ί Gef. C 73,50 H 6,7^ Cl 13,38
jBeispiel 45
|(E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-penten-2-ol
I '
I
'Hergestellt analog Beispiel 36 aus (E)-4-(2-Fluor~4-biphenylyl)-j3-penten-2-on in einer Ausbeute von 88 % der Theorie. Die farblosen !Kristalle schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyljäther bei 980C.
I ■ !Beispiel 46
14-(2'-Chlor-4-biphenyIyI)-2-pentanol
!Hergestellt analog Beispiel 37 aus 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-2-
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pentanon in einer Ausbeute von 93 % der Theorie. Das farblose, !viskose, nicht kristallisierende, aus einem Gemisch der beiden -möglichen Diastereomeren bestehende öl ließ sich durch Destil-
ilation im Feinvakuum reinigen: Sdp._ _,. „ 126 - 128°C. ι 0,0h mmlig
:C17H19C1° (27M) Ber- c 74,31 H 6,97 Cl 12,90 I Gef. C 7h,hO H 7,06 Cl 12,70 . -
Beispiel 46
; 4-(2f-Fluor-4-biphenyIyI)-2-pentanol \
Hergestellt analog Beispiel 37 aus 4-(2*-Fluor-4-biphenyIyI)-2-pentanon in einer Ausbeute von 83 % der Theorie. Das farblose, viskose, aus einem Gemisch der beiden möglichen Diastereomeren bestehende öl siedet bei Sdp.~ ne: „ 122 - 124°C. ; 0,0b mmfig
'Beispiel 47 :2-(2>-Fluor-^-biphenylyl)-4-heptanol
iZu einer Suspension von 1,0 g (0,0264 Mol) Lithiumaluminiumhydrid iin 50 ml wasserfreiem Äther tropft man innerhalb von 90 Minuten eijne Lösung von 15,5 g (0,0545 Mol) 2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4- [ iheptanon in 600 ml trockenem Äther, rührt 45 Minuten bei Zimmer-,temperatur und kocht anschließend 4 Stunden unter Rückfluß. Unter
I ι
■äußerer Kühlung mit einem Eisbad tropft man dann nacheinander 1 ml ! Wasser, 1 ml 15-proz. Natronlauge und nochmals 2 ml Wasser ein, j [filtriert dann vom Niederschlag ab und engt das Filtrat im Vakuum j !ein. Der ölige Rückstand, bestehend aus den beiden möglichen Dia- ;■ jstereomeren des 2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-heptanols wird im Peinvakuum destilliert und geht bei Sdp.n n7 „„„1Ί2 - 145°C über. Die Ausbeute beträgt 15,1 g (97 % der Theorie).
Beispiel 48
(E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-penten-2-ol
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!Hergestellt analog Beispiel 37 aus (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-•3-penten-2-on in einer Ausbeute von 73 % der Theorie. Die färb-*
!losen Kristalle schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Cyclo- !hexan bei 86°c.
'Beispiel 49 (E)-4-(4-Biphenylyl)-3-penten-2-ol
Hergestellt analog Beispiel 37 aus (E)-4-(4-Biphenylyl)-3-penten-.2-on in einer Ausbeute von 66 % der Theorie. Die farblosen Kristalle schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther :bei 147 - 1480C.
Beispiel 50 ■(E)-4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-3-penten-2-ol
Hergestellt analog Beispiel 37 aus (E)-4-(2·-Chlor-4-biphenylyl)-3~penten-2-on in einer Ausbeute von 45 % der Theorie. Das farblose, =nicht kristallisierende öl siedet bei Sdp.Q gmmH 148 - 1500C.
'Beispiel 51 4-(4-Biphenylyl)-2-pentanol
.Hergestellt analog Beispiel 37 aus 4-(4-Biphenylyl)-2-pentanon in deiner Ausbeute von 88 % der Theorie. Die farblosen Kristalle ■ schmelzen bei 58 - 60°C (Cyclohexan). Nach H-NMR-spektroskopischen !Untersuchungen liegt nur eines der beiden möglichen Diastereoir.jren
Beispiel 52
'4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanon
!25,O g (0,104 Mol) (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-onJ
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gelöst in I5OO ml Essigsäureäthylester, werden bei Raumtemperatur und 3 at Wasserstoffdruck und in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel bis zur klaren Verlangsamung der Wasserstoffaufnähme hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Piltrat im Vakuum ein und löst den Rückstand, bestehend aus einem Gemisch von 4-(2·- Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol und dem gesuchten 4-(2f-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanon, in einem Gemisch aus 155 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid, 155 ml trockenem Benzol, 8,25 ml (0,102 Mol) Pyridin und 4,15 ml (0,056 Mol) Trifluoressigsäure. Nach Zugabe von 64,0 g (0,31 Mol) N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann verdünnt man die Mischung mit 2,5 1 Äther, worauf man unter Rühren eine Lösung von 39,08 g (0,31 Mol) Oxalsäuredihydrat in 250 ml Methanol eintropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung, die etwa 30 Minuten anhält, versetzt man mit 2,5 1 Wasser und entfernt den unlöslichen N.N'-Dieyclohexylharnstoff dirch Filtration. Man trennt die Schichten, schüttelt die organische Phase zweimal mit 5~proz. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit Wasser aus, trocknet sie mit Natriumsulfat, filtriert und dampft das Lösungsmittel ab. Der verbleibende ölige Rückstand, der immer noch kleine Mengen an Dicyclohexylharnstoff enthält, wird an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren chromatographiert und zweimal im Feinvakuum destilliert. Man erhält 12,5 g (50 % der Theorie) des oben formulierten Ketons vom Sdp.^ ^153 - 155°C bzw. Sdp.^ mmHgl48 - I5O0C und vom Schmelzpunkt 3O0C (Petroläther).
Beispiel 53
6- (4-Biphenylyl)-2-hexanon
Ein analog der in Beispiel 21 beschriebenen Grignard-Reaktion erhaltenes Gemisch von 6-(4-Biphenylyl)-2-hexanon und 6-(4-Biphenylyl)-2-hexanol wird entsprechend den Angaben in Beispiel 52 mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart von N.N'-Dicyelohexylcarbodiimid und Pyridiniumtrifluoracetat oxidiert. Man erhält das gesuchte 6-(4-Bipheny IyI)-2-hexanon in einer Ausbeute von 40 % der Theorie. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 51 - 52°C (aus Benzin und Petroläther).
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.Beispiel 54
;6-(2!-Fluor-4-biphenylyl)-2-hexanon
:20,0 g (0,0734 Mol) 6-(2!-Fluor-4-biphenylyl)-2-hexanol werden in einem Gemisch aus 110 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid, 110 ml absolutem Benzol, 5,9 ml (0,0732 Mol) Pyridin und 2,95 ml (0,0397 Mol) 'iTrifluoressigsäure gelöst. Man gibt 45,5 g (0,22 Mol) N.N'-Dicycloihexylcarbodiimid zu und rührt 14 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann ;verdünnt man die Mischung mit 2 1 trockenem Äther, tropft unter !Rühren eine Lösung von 27,7 g (0,22 Mol) Oxalsäuredihydrat in I80 ml Methanol 2u und versetzt nach Beendigung "der Gasentwicklung, die 'etwa 30 Minuten andauert, mit 2 1 Wasser. Der unlösliche N.N'-Dicyclohexyl-harnstoff wird abfiltriert, die wäßrige und die organische Schicht werden getrennt. Die organische Phase wird zweimal smit 5-proz. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit Wasser ge- ;waschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Benzol !zum Eluieren Chromatographiert, anschließend dreimal aus Benzin umkristallisiert. Man erhält 7,0 g (35 % der Theorie) an farblosen !Kristallen vom Schmelzpunkt 37 - 380C.
Beispiel 55
: 8-(2*-Fluor-4-biphenyIyI)-2-octanon
!Hergestellt analog Beispiel 54 aus 8-(2'-Fluor-4-biphenylyl>-2-■octanol durch Oxidation mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Pyriidiniumtrifluoracetat und N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in einer Ausjbeute von 80 % der Theorie. Die farblosen Kristalle schmelzen nach ,säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel unter Verwendung tvon Benzol/Petroläther (Volumverhältnis 9:1) zum Eluieren und Um- !kristallisieren aus Benzin und Benzin/Petroläther (Volumverhältnis
!ί : 1) bei 32°C.
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Beispiel 56
4-(2'-Chlor-4-biphenyIyI)-2-butanon
Hergestellt analog Beispiel 54 aus 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-2-butanol durch Oxidation mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Pyridiniumtrifluoracetat und N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in einer Ausbeute von 92 % der Theorie. Die farblosen Kristalle schmelzen nach säulenchromatographiseher Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Benzol/Petrolather (Volumverhältnis 2:1) zum Eluieren und Umkristallisieren aus Petroläther und Äthanol bei ;34 - 350C
Beispiel 57 4-(2t-Fluor-il-biphenylyl)-2-pentanon
0,O1Il ml (0,5 m Mol) Dichloressigsäure werden zu einer eiskalten, gerührten Lösung von 258 mg (1 m Mol) 4-<2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-'pentanol (Gemisch der beiden möglichen Diastereomeren) und 515 mg :(2,5 m Mol) N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in einer Mischung von j5 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid und 5 ml absolutem Benzol gegeben. Man rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur, kühlt dann auf :0°C und gibt eine konzentrierte wäßrige Losung von 189 mg (1,5 m Mol) Oxalsäuredihydrat zu. Man hält weitere 20 Minuten bei Zimmeritemperatur, verdünnt mit 50 ml Essigsäureäthylester und filtriert. Die organische Phase wird fünfmal mit Wasser gewaschen, über Na-Itriumsulfat getrocknet uid im Vakuum eingedampft. Man reinigt den 'Rückstand zunächst durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Benzol/Petroläther (Volumverhältnis 9:1) zum ■Eluieren, dann durch zweimaliges Umkristallisieren aus Benzin. Man !erhält IJ^ mg (68 % der Theorie)-an farblosen Kristallen vom j Schmelzpunkt 60 bis 6l°C.
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Beispiel 58 (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-penten-2-on
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-Acetyl-2'-fluor-biphenyl und .(E)-3-Äthoxy-crotonsäureäthylester in einer Ausbeute von 44 % der Theorie. Die fahlgelben Kristalle schmelzen nach den Umkristalli-.sieren aus Isopropanol bei 92 - 93°C.
Beispiel 59
I(E)-l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-l-hexen-3-ol
Hergestellt analog Beispiel 36 aus (E)-l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-l-hexen-3-on in einer Ausbeute von 87 % der Theorie. Die farblosen •Kristalle schmelzen nach säulenchromatographiseher Reinigung an !Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid zum Eluieren und nach Umkristallisatxon aus Benzin bei 41 - 42°C.
Beispiel 60 l-(2f-Fluor-4-biphenylyl)-3-hexanol
Hergestellt analog Beispiel 27 aus (E)-l-(2l-Fluor-4-biphenylyl)-l-hexen-3-ol in einer Ausbeute von 85 % der Theorie. Das farblose, -viskose, nicht kristallisierende öl wurde durch Säulenchromato- ;graphie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid zum 'Eluieren gereinigt und durch IR-, UV-, H-NMR-Spektren und Elementaranalyse charakterisiert.
5C18H21PO (272.37) Ber. C 79,38 H 7,77
Gef. C 79,50 H 7,90
Beispiel 61
4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol
;Zu einer Lösung von 2,423 g (0,01 Mol) 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-
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butanon in 200 ml 95-proz. Äthanol gibt man 2,4O g (0,06 MoI) Na- ' triumhydroxid, gelöst in 120 ml Wasser, dann unter Rühren und in
kleinen Portionen innerhalb von 2 Stunden 3,244 g (0,03 Mol) Thio- : harnstoff-S,S -dioxid, wobei man eine Temperatur von 80 bis 90°C
einhält, und kocht abschließend noch 2 Stunden unter Rückfluß. Das; Äthanol wird abdestilliert, die verbleibende wässerige Lösung er- I !schöpfend mit Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte über Na- | jtriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird in Benzol gelöst und an 100 g Kieselgel chromatographiert, wobei Spuren ' an Ausgangsmaterial abgetrennt werden. Aus der Hauptfraktion erhält man reines, farbloses 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol vom
!Schmelzpunkt 40 - 420C (Benzin) in einer Ausbeute von 2,19 g (90 %
ι der Theorie). :
!Beispiel 62 j
4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol !
!Hergestellt analog Beispiel 61 aus 4-(2'-Pluor-4-biphenylyl)-2-butanon in einer Ausbeute von 93 % der Theorie. Die farblosen Kri-
!stalle schmelzen bei 59 - 60°C (Cyclohexan/Petroläther im Volumverhältnis 1:1). ;
i !
'Beispiel 63
j 4-(2'-Fluor-4-biphenyIy1)-2-pentanon ;
!Ein mit Thoriumdioxid gefülltes von außen elektrisch beheizbares
!Verbrennungsrohr aus Pyrexglas von 90 cm Länge und 2 cm Durchmesser wird auf 430 bis 45O°C aufgeheizt, sorgfältig mit Kohlendioxid be-
:spült und dann unter weiterem Spülen mit Kohlendioxid über eine Ein :laßkammer mit einem Gemisch von 258,3 g (1,0 Mol) 3-(2'-Fluor-4-jbiphenyIyI)-buttersäure (Schmelzpunkt: 98 - 990C) und l8o g (3,0 ' Mol) Essigsäure beschickt, wobei eine Zugabegeschwindigkeit von ; 115 Tropfen pro Minute nicht überschritten werden soll. Die gesamte
!Lösung soll das Reaktionsrohr in etwa 18 bis 21 Stunden passieren,
j Nach vollständiger Zugabe der Reaktionsmischung wird das Rohr mehr-
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fach mit jeweils 10 ml Eisessig gespült, um das Reaktionsprodukt völlig zu entfernen. Destillat und Waschlösungen werden vereint, mit 500 g Eiswasser versetzt und mit einem kleinen Überschuß an 50-proz. wäßriger Natronlauge alkalisch gestellt« Das ölige Produkt wird abgetrennt, die wäßrige Phase erschöpfend mit Äther extrahiert. Die mit dem öl vereinigten organischen. Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird sorgfältig an insgesamt 5 kg Kieselgel unter Verwendung von anfangs Benzol, später Benzol/ Methylenchlorid (Volumverhältnis 1:1) zum Eluieren zwecks Entfernung von höhermolekularen Nebenprodukten chromatographiert. Man isoliert nach Eindampfen der Eluate und Umkristallisieren aus Benzin 53,4 g (21 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 60 - 61°C.
!Beispiel 64 '4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-pentanon
Hergestellt analog Beispiel 63 aus 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-butter-,säure (Schmelzpunkt: 96 - 97°C) und Essigsäure in einer Ausbeute iVon 15 % der Theorie. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 85 ;86°C (Diisopropyläther).
jBeispiel 65
i4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol
•Zu einer Lösung von 25,3 g (0,105 Mol) (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-J3-buten-2-on in 400 ml wasserfreiem Methanol werden 15,3 g (0,63 Mol) Magnesium gegeben und die bald lebhaft werdende Reaktion durch {Wasserkühlung so weit gemäßigt, daß die Mischung nicht zu heftig unter Rückfluß kocht. Das Metall verschwindet innerhalb von 2 Stun-'den. Es entsteht eine klare Lösung, die durch Destillation vom Methanol befreit wird. Dann setzt man 100 ml Eiswasser zu,' anschließend 80-proz. Essigsäure bis zur schwach sauren Reaktion.
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Das abgeschiedene öl wird in Essigsäureäthylester aufgenommen, die Lösung mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und abermals Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird dreimal aus Benzin umkristallisiert, wonach die farblosen Kristalle bei 40 bis 42°C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 17,9 g (70 % der Theorie).
Die gleiche Verbindung wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen in einer Ausbeute von 76 % der Theorie erhalten, wenn man 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanon an Stelle von (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on verwendet.
Beispiel 66
4-(2t-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol
Hergestellt analog'Beispiel 65 aus (E)-4-(2l-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on in einer Ausbeute von 72 % der Theorie. Die farblosen Kristalle schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei |59 bis 600C.
Beispiel 67
i4- (2'-Fluor-4-biphenyIy1)-2-butanol
Zu einer Lösung von 24,0 g (0,1 Mol) (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-; 3-buten-2-on in 1 1 wasserfreiem Methanol werden in kleinen Portionen 46,0 (2,0 Mol) frisch geschnittenes Natrium gegeben, wobei die ' lebhafte Reaktion durch äußere Kühlung so weit gemäßigt wird, daß . die Mischung nicht zu lebhaft kocht. Nach völliger Auflösung des Metalls wird das Methanol weitgehend abdestilliert, zum Rückstand 1 1 Eiswasser gegeben, die Mischung anschließend mit Essigsäure ; schwach angesäuert. Las abgeschiedene öl wird in üther aufgenommen, die Lösung mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung \ und abermals mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird zweimal aus Petroläther umkristallisiert, wonach die farblosen Kristalle bei 59 bis
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i60°C schmelzen. Die Ausbeute beträgt l8,l g (74 % der Theorie).
'Beispiel 68
■4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanon
[16,44 g (0,0684 Mol) (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)=3-buten-2-ön werden in 200 ml Äthanol gelöst, hierzu werden 250 ml 20-proz. !wässeriges Ammoniak gegeben. Unter ständigem Erwärmen, wobei teil-[weise Entmischung eintritt, gibt man nach und nach 220 ml 15-proz. ;Titan-(III)-chlorid-Lösung zus deren rasche Entfärbung die ein- ; !tretende Reaktion anzeigt. Nach halbstündigem Erwärmen wird der !Titansäureniederschlag abgenutscht, das Piltrat mit Wasser verdünnt jund ausgeäthert. Auch der Titansäureniederschlag wird gründlich mit jÄther ausgezogen. Die vereinigten Ätherlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird an insgesamt 800 g Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren chromatographiert, das so gereinigte Produkt nochmals ■ jaus Benzin zweimal umkristallisiert, wonach die farblosen Kristalle, !bei 41 - 42°C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 6,9 g (42 % der '■
Theorie). ;
Beispiel 69- :
j4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-pentanon
Hergestellt analog Beispiel 68 aus (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-penten-2-on in einer Ausbeute von 37 % der Theorie. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 60 bis 6l°C (Benzin).
Beispiel 70
4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanon
Eine Lösung von 32,87 g (0,1368 Mol) (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3~buten-2-on in 200 ml Eisessig wird mit 20 bis 25 ml 2 η Schwefelsäure versetzt, bis eben Abscheidung des cC-jß-ungesättigten Ketons
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erfolgt. Dieses Gemisch wird in den Kathodenraum einer mit . Diaphragma versehenen Elektrolysezelle gegeben und bei 60 Volt und 5 bis 6 Amp. elektrolysiert, wobei der Anodenraum mit 20-proz. Schwefelsäure gefüllt ist. Als Kathode dient eine 1 cm hohe Quecksilberschicht, als Anode ein Kohlestab. Die starke Wärmeentwicklung während der Elektrolyse macht eine intensive Innen- und Außenkühlung nötig. Nach 6 Stunden wird die Hauptmenge des Eisessigs im Wasserstrahlvakuum abgedampft, der Rückstand mit Soda neutralisiert, anschließend die Mischung ausgeäthert. Dabei fällt ein dimeres Nebenprodukt aus, das abgenutscht wird. Aus den ätherischen Auszügen, die mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet werden, erhält man.nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren und Destillation im Feinvakuum (Sdp.Q n nrou-150 - 155°C) 6,92 g (21 % der Theorie) an farb
losen Kristallen vom Schmelzpunkt 300C (Petroläther).
Beispiel 71 j
i
^-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanon ·
iUnter äußerer Kühlung mit Eis gibt man zu einer Lösung von 8,22 g , 1(0,0342 Mol) (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on in 30 ml | 'Äthanol 93 g (0,101 Mol) 2,5-proz. Natriumamalgam zusammen mit klei nen Mengen 50-proz. Essigsäure (insgesamt 15 mlj 0,125 Mol), wobei : ;man sorgfältig darauf achten muß, daß die Mischung immer schwach 'sauer reagiert. Die Mischung wird während der Amalgamzugabe, die j etwa 1 Stunde beansprucht, kräftig geschüttelt, dann über Nacht stehen gelassen, mit Wasser verdünnt, mit Soda neutralisiert und ; !mit Äther erschöpfend extrahiert. Die vereinigten und getrockneten : jÄtherextrakte werden eingedampft, der verbleibende Rückstand durch sorgfältiges Chromatographieren an Kieselgel und durch Destil- ' jlation an der ölpumpe (Sdp.Q |jl53 - 1550C) gereinigt. Man erhält das farblose, viskose öl, das beim Anreiben mit Petroläther zu 1 Kristallen vom Schmelzpunkt 300C erstarrt, in einer Ausbeute von :
3,65 g (44 % der Theorie). '■
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i :
,Beispiel 72
!^-(2-Fluor-4-biphenylyl)~2-butanon
8,22 g (0,03^2 Mol) (E)-4-(2-Pluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on werden in 30 ml Äthanol gelöst, worauf man bei Temperaturen zwischen 80 und 1000C 9,5 g analgamiertes Zink zusammen mit insgesamt 68 ml 50-proz. Essigsäure innerhalb von 36 Stunden portionsweise zugibt. ■Anschließend wird die erkaltete Reaktionsmischung mit 500 ml Wasser verdünnt und erschöpfend ausgeäthert. Die eingedampften Ätheriauszüge werden durch sorgfältiges Chromatographieren an insgesamt 700 g Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren von di- !meren Reaktionsprodukten und Ausgangsmaterial befreit; das derart gereinigte Produkt wird nochmals aus Benzin umkristallisierts wonach die farblosen Kristalle bei 41 bis 42°C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 124 g (15 % der Theorie).
Beispiel 73
4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol
Zu einer Mischung aus 2,40 g (O9Ol Mol) (E)-4-(2'-Pluor-4-bi- : phenylyl)-3-buten-2-on, 10,7 g (0,2 Mol) Ammoniumchlorid, 100 ml jabsolutem Äther und 100 ml flüssigem Ammoniak tropft man unter Einjhaltung einer Temperatur von -40° C bis zur Siedetemperatur des !Ammoniaks und unter Rühren eine Lösung von 3,45 g (0,15 Mol) Najtrium in 150 ml flüssigem Ammoniak innerhalb von 3 Stunden zu. jNach Abdampfen des Ammoniaks gibt man 100 ml Wasser zu, trennt die ■Schichten und zieht die wässerige Phase erschöpfend mit Äther aus. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden getrocknet und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von anfangs !Benzol, später Benzol/Methylenchlorid (Volumverhältnis 1 : 1) zum jEluieren chromatographiert. Man erhält die Substanz in Form färb- !loser Kristalle vom Schmelzpunkt 59 bis 600C (Cyclohexan/Petrolä'ther im Volumverhältnis 1:1). Die Ausbeute beträgt 1,51 g (62 % der Theorie).
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Die gleiche Verbindung wird unter den gleichen Reaktionsbedingun gen in einer Ausbeute von 68 % der Theorie erhalten, wenn man 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanon an Stelle von (E)-4-(2f-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on verwendet.
Beispiel Ik
(E)-4-(2f-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-o,l
Zu einer Lösung von 12,014 g (0,05 Mol) (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on in 50 ml wasserfreiem Benzol tropft man unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 5 bis 15°C innerhalb von 45 Minuten insgesamt 7,22 g (0,025 Mol) einer 70-proz. Lösung von Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-dihydroaluminat in Benzol, worauf man weitere 2,5 Stunden bei der angegebenen Temperatur rührt. Anschließend zersetzt man durch vorsichtige, tropfenweise Zugabe von 20 ml 20-proz. Salzsäure und rührt weitere 20 Minuten. Die Benzolschicht wird abgetrennt und zweimal mit je 40 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden nochmals mit ml Äther ausgezogen. Der Ätherauszug wird mit der Benzolphase vereinigt, worauf man diese Lösung mit Natriumsulfat trocknet und eindampft. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Benzol als Eluens säulenchromatographisch gereinigt, anschließend jeweils einmal aus Diisopropylather und Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält die farblosen Kristalle vom Schmelzpunkt 98 bis 99°C in einer Ausbeute von 10,1 g (83 % der Theorie).
Beispiel 75
'(E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-penten-2-ol
hergestellt analog Beispiel 74 aus (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-
penten-2-on in einer Ausbeute von 76 % der Theorie. Die farblosen !Kristalle schmelzen nach säulenchromatographischer Reinigung an jKieselgel und Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei 980C.
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!Beispiel 76 j
4-(2'-Fluor-4-biphenyIy1)-2-pentanol
;Zu einer Lösung von 8,97 g (0,035 Mol) 4-(2·-Fluor-4-biphenyIyI)- ;2-pentanon in 50 ml trockenem Benzol gibt man innerhalb von 2
■Minuten 6,07 g (0,021 Mol) einer 70-proz. Lösung von Natrium-bis-
(2-methoxy-äthoxy)-dihydroaluminat in Benzol, wobei man von außen ;mit Eis kühlt. Anschließend rührt man 1 Stunde bei Zimmertemperatur, zersetzt mit 10-proz. Salzsäure, trennt die Schichten und
wäschst die wässerige Phase mit 2 χ 20 ml Äther. Die vereinigten
organischen Lösungen werden getrocknet und im Vakuum eingedampft, j der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt und
:abschließend im Peinvakuum destilliert. Das farblose, viskose, aus einem Gemisch der beiden möglichen Diastereomeren bestehende öl
■siedet bei Sdp.Q Q& mmH 121 - 126°C. Die Ausbeute beträgt 6,15 g
(68 % i)
mmH 121 - 126° (68 % der Theorie).
Die gleiche Verbindung wird in der gleichen Ausbeute erhalten, wenn die Reihenfolge des Zusammengebens von 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-,2-pentanon und Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-dihydroaluminat vertauscht wird.
Beispiel 77
; 4-(2'-Fluor-4-biphenyIy1)-2-butanol
,12,0 g (0,05 Mol) (E)-4-(2f-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on, ge-.löst in 200 ml Äthanol, werden in Gegenwart von 5 g Kupfer-chromoxid bei 175°C und 150 at Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme hydriert, wozu etwa 20 Minuten erforderlich
!sind. Nach dem Erkalten wird vom Katalysator abfiltriert, das
■Filtrat eingeengt, der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von anfangs Benzol, später Benzol/Methylenchlorid (Volumverhältnis
,1 : 1) zum Eluieren diromatographiert, das erhaltene Produkt
!schließlich noch zweimal aus Petroläther unter Verwendung von
!Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält das gesuchte Produkt in
•Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 59 - 6O0C und in einer
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Ausbeute von 10,5 g (86 % der Theorie).
Beispiel 78
4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol
12,0 g (0,05 Mol) (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on, gelöst in 200 ml Äthanol, werden in Gegenwart von 2 g Raney-Nickel bei 3 at Druck und 145°C bis zur Aufnahme von 0,1 Mol Wasserstoff hydriert. Nach dem Erkalten wird der Katalysator abfiltriert, das Piltrat eingeengt, der Rückstand zur Abtrennung von Nebenprodukten an Kieselgel sorgfältig chromatographiert, das so erhaltene Rohprodukt nochmals aus Petroläther umkristallisiert. Die Ausbeute an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 59 bis 60°C beträgt 5,1 g (42 % der Theorie).
Beispiel 79
4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol
24,03 g (0,1 Mol) (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on, gelöst in 150 ml 96-proz. Äthanol, werden bei Zimmertemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel hydriert. Nach Absorption von etwa 0,1 Mol Viasserstoff, nach etwa 20 Minuten, sinkt die Geschwindigkeit der Wasserstoffaufnahme stark ab. Nach Zugabe von 0,5 ml 40-proz. Natronlauge wird die Wasserstoffaufnähme wieder rascher, die Hydrierung ist nach einer Gesamtdauer von etwa 90 Minuten beendet. Die vom Katalysator befreite Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert und eingedampft, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und erschöpfend ausgeäthert. Aus den Ätherextrakten erhält man 19,2 g (79 % der Theorie) der oben formulierten Verbindung in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 40 bis 42°C (Benzin) .
Beispiel 80 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol
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12.0 g (0,05 Mol) (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on, gelöst in 100 ml 96-proz. Äthanol, werden bei Zimmertemperatur und (-3 at Druck in Gegenwart von O3I g Platindioxid und 1 ml einer O3I :m Eisen(II)-sulfat-Lösung bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert, was etwa 5 Stunden erfordert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Aus der Ätherlösung erhält man rohes-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol, das durch Umkristallisieren aus Benzin unter Verwendung von Aktivkohle gereinigt wird. Schmelzpunkt: 40 bis 42°C. Die Ausbeute beträgt 10,1 g (83 % der Theorie).
Beispiel 81
4-(2'-Fluor-4-biphenyIyI)-2-butanol
29.1 S (0,12 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanon, in 200 ml ^Äthanol gelöst, werden mit 1 g lö-proz. platinierter Aktivkohle ,und 3 ml einer 10-proz. wäßrigen Hexachloroplatin(IV)-säurelösung versetzt und 4 Stunden bei Normaldruck in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator entfernt, das Filtrat eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und das erhaltene Produkt abschließend jnoeh zweimal aus Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt: 59 ;bis 600C. Die Ausbeute beträgt 24,5 g (84 % der Theorie).
!Beispiel 82
14-(2'-Fluor-4-biphenyIy1)-2-pentanon
[Unter kräftigem Rühren und unter äußerer Kühlung mit Eis tropft {man eine Lösung von 33,58 g (0,13 Mol) 4-(2!-Fluor-4-biphenyIyI)-l2-pentanol (Gemisch der beiden Diastereomeren) in 500 ml Benzol zu
einer Lösung von 68,6 g (0,23 Mol) Natriumdichromat-dihydrat in einem Gemisch aus 50 ml Eisessig, 90 ml konzentrierter Schwefelsäure : und 300 ml Wasser. Anschließend wird noch 24 Stunden unter Einhai- : tung einer Temperatur von 25 bis 300C nachgerührt.
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I . " 61j " 2382583
!Die Benzolschicht wird abgetrennt, zweimal mit je 100 ml Wasser, !einmal mit 200 ml gesättigter Sodalösung und nochmals mit 100 ml Wasser gewaschen, mit Aktivkohle geklärt, über Natriumsulfat geitrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird an Kie-'selgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren chromatographiert, !das erhaltene Produkt anschließend aus Benzin umkristallisiert.
Die Ausbeute beträgt 21,7 g (65 % der Theorie). Schmelzpunkt": 61
bis 62°C.
'Beispiel 83
: 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-pentanon
Eine Mischung von 3*1,0 g (0,31I Mol) fein gepulvertem Chrom(VI)-,oxid und 5OO ml Eisessig wird unter kräftigem Rühren auf dem Dampfbad erwärmt und langsam mit einer Lösung von 25,83 g (0,1 Mol) 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-pentanol (Schmelzpunkt: 53 bis 51I0C) in 100 ml Eisessig versetzt. Nach 15 Minuten läßt man erkalten, rührt die Mischung in 2 1 Eiswasser ein und extrahiert erschöpfend mit Äther. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser, gesättigter ;Natriumhydrogencarbonat-Lösung und abermals mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle und Natriumsulfat behandelt und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird zur Abtrennung von Nebenprodukten und !Ausgangsmaterial an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum iEluieren sorgfältig chromatographiert, abschließend aus Diisopropylather und Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält die farblosen !Kristalle vom Schmelzpunkt 85 bis 860C in einer Ausbeute von 10,8 g ! % der Theorie). ■
Beispiel 84
4-(2'-Fluor-4-biphenyIyI)-2-butanon
Unter kräftigem Rühren und äußerer Kühlung mit Eis gibt man zu 70 ; ml wasserfreiem Pyridin 6,2 g (0,062 Mol) Chrom(VI)-oxid, 15 Minu- : ten später auf einmal eine Lösung von 4,89 g (0,02 Mol) 4-(2'- j Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol in 10 ml trockenem Pyridin, beläßt !
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;30 Minuten bei O bis 5°C, anschließend 1β Stunden bei Raumtempejratur. Dann rührt man die Mischung in 300 ml Eiswasser ein, extrahiert erschöpfend mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherauszüge •zweimal mit Wasser, einmal mit 1-proz. Salzsäure, abermals mit Wasjser, dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und noch- :mals mit Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie ein. 'Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren chromatographiert, das erhaltene Hauptprodukt abschließend 'im Peinvakuum destilliert. Ma.n erhält das gesuchte 4 = (2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanon vom Sdp.Q ^151 bis 1540C und Schmelzpunkt ;30°C (Petroläther) in einer Ausbeute von 3,25 g (67 % der Theorie).
Beispiel 85 (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on
;24,2 g (0,1 Mol) (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-ol werden in 100 ml Aceton gelöst und unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 5 bis 10°C tropfenweise mit einer Lösung von 10,0 g (0,1 Mol) Chrom(VI)-oxid in 35 ml 35-proz. wäßriger Schwefelsäure versetzt. Man läßt 5 Stunden nachrühren, verdünnt mit 500 ml Eiswasser, extrahiert erschöpfend mit Äther und arbeitet wie in Beispiel 83 ;auf. Man erhält das fahlgelbe (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten- ;2-on van Schmelzpunkt 82 bis 830C (Diisopropylather) in einer Ausbeute von 17,5 g (73 % der Theorie).
ϊ
'Beispiel 86 >4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanon
Unter Eiskühlung gibt man zu 139,0 g (1,88 Mol) tert* Butanol 75,0 g '(0,75 Mol) Chrom(VI)-oxid, verdünnt die Reaktionsmischung mit 750 ml 'Benzol und trocknet die erhaltene benzolische Lösung von Di-tert.- ; jbutyl-chromat über wasserfreiem Natriumsulfat. Diese Oxidations- ; jmischung rührt man innerhalb von 30 Minuten in eine Lösung von 61,1 ig (0,25 Mol) 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol in 100 ml trockenem, JBenzol ein, wobei die Innentemperatur bei 5 bis 60C gehalten wird. ■
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!Anschließend rührt man 48 Stunden bei 350C, versetzt zur Hydrolyse' •von überschüssigem Reagens mit einer wäßrigen Lösung von 126 g !(1,0 Mol) Oxalsäure-dihydrat, trennt die Schichten und zieht die iwäßrige Phase noch zweimal mit je 200 ml Benzol aus. Die vereinig- :ten Benzolphasen werden mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogen- ;carbonat-Lösung und wiederum Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren gereinigt und abschließend aus Benzin zweimal umkristallisiert. Man erhält das gesuchte 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanon vom Schmelzpunkt 41 bis 42 C in einer Ausbeute von 22,4 g (37 % der Theorie).
Beispiel 87 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanon
110 mg (0,45 m Mol) 4-(2-Pluor-4-biphenylyl)-2-butanol werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und mit 166 mg (1,66 m Mol) Chrom-(Vl)-oxid versetzt, worauf man 3 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugibt. Unter gelegentlichem Umschwenken läßt man 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, versetzt mit 100 ml Essigsäureäthylester und schüttelt unter äußerer Kühlung mit Leitungswasser sorgfältig mit 100 ml 10-proz. Natriumhydrogensulfit-Lösung durch. Man trennt die Phasen, zieht die wäßrige Schicht noch dreimal mit je 50 ml Äthylacetat aus. Die vereinigten Essigesterphasen werden !anschließend je einmal mit angesäuerter Natriumhydrogensulfit-Lösung, 1 η Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und inach dem Trocknen mit Natriumsulfat im Vakuum, zuletzt bei 80 C, eingedampft, wobei auch das Dimethylformamid restlos entfernt wird. Der Rückstand wird an 10 g KLeselgel und unter Verwendung von Benzol zum Eluieren chromatographiert, das Hauptprodukt anschließend aus Benzin umkristallisiert. Man erhält das gesuchte 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanon vom Schmelzpunkt 41 bis 420C in einer Ausbeute von 80,7 mg (74 % der Theorie).
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'Beispiel 88
'(E)-4-(2t-Pluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on
;4,O7 g (0,0168 Mol) (Ε)-4-(2·-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-ol werden in 60 ml Äther gelöst, worauf man 20 ml Wasser zufügt. Zu :der gut gerührten Mischung gibt man unter Stickstoff-Atmosphäre
;innerhalb von 30 Minuten tropfenweise 5,25 ml 8 η wäßriger Chrom-■säure-Lösung, worauf man weitere 16 Stunden bei Zimmertemperatur jrührt. Man trennt die Schichten, zieht die wäßrige Phase erschöpfend mit Äther aus, vereinigt die Ätherphasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird zweimal aus Diisopropylather und einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und Diisopropylather (Volumverhältnis 1 : 1) unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert. Die fahlgelben Kri- !stalle schmelzen b.ei 113 - 1140C. Die Ausbeute beträgt 2,46 g X&l % der Theorie).
Beispiel 89 \ (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on
32,4 g (etwa 0,37 Mol) aus Mangan(II)-sulfat und Kaliumpermanganat !frisch bereitetes .Mangan(IV)-oxid werden in 200 ml Toluol suspendiert und unter Rühren am Wasserabscheider bis zur völligen Entwässerung erhitzt. Anschließend gibt man 21,8 g (0,09 Mol) (E)-4-j(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-ol zu und kocht über Nacht unter iRückfluß, wonach die Wasserabscheidung beendet und laut Dünnschicht-
Ichromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr nachzuweisen ist. Man filidampft die vereinigten Filtrate im Vakuum ein. Den Rückstand krijstallisiert man zweimal aus Diisopropyläther unter Verwendung von Aktivkohle um.
Schmelzpunkt: 82 - 830C
Ausbeute: 16,0 g (74 % der Theorie). ;
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!Beispiel 90
s4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanon
;Zu einer Mischung von 65,0 g (0,60 Mol) 1,4-Benzochinon, 14,8 g j ^0,06 MoI) Aluminium-tert.butylat und 1 1 wasserfreiem Toluol gibt ΐ :man unter Rühren 31,03 g (0,127 Mol) 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2- ; ;butanol. Unter gelegentlichem Umrühren läßt man 8 Tage bei Zimmertemperatur stehen, gibt dann vorsichtig 5 ml Wasser zu und entfernt idas entstandene Aluminiumhydroxid durch Filtration. Die verbleibenjde Toluol-Lösung wäscht man nacheinander mit je 500 ml 5-proz. Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird zweimal aus Benzin umkristal— lisiert. Die farblosen Kristalle schmelzen bie 41 bis 420C. Die Ausbeute beträgt 21,85 g (71 % der Theorie).
ι ä
Beispiel 91 ι
j !
'(E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-on ·
24,23 g (0,1 Mol) (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-ol und 15»81 g (0,1 Mol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon werden in 200 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 20 g Aktivkohle wird filtriert, das Filtrat vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren chromat ο graphisch gereinigt. Das; so erhaltene Produkt wird aus Diisopropylather umkristallisiert, j wonach es bei 82 bis 830C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 21,1 g j (88 % der Theorie).
Beispiel 92 !
4-(4-BiphenyIy1)-2-pent anon
15,1 g (0,0486 Mol) 2-Acety1-3-(4-biphenyIyI)-buttersäureäthylester werden mit 60 ml (etwa 0,075 Mol) 5-proz."Natronlauge und 200 ml Äthanol 19 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei der
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j - 69 - 23S2583
!Ester verseift und die Säure bereits teilweise decarboxyliert wird.
Zur Vervollständigung der Kohlendioxidabspaltung kocht man noch 'S Stunden unter Rückfluß, destilliert das Äthanol ab, kühlt dann ab und äthert mehrfach aus. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft; der Rückstand wird abschließend aus Benzin (Sdp. βθ bis 8O0C) umkristallisiert. Man erhält 10,0 g (86 % der Theorie) des gesuchten l|-(ij-Biphenylyl)-2-pentanons vom Schmelzpunkt 59 bis 6o°C.
Beispiel 93 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-pentanon
Hergestellt analog Beispiel 92 aus 2-Acetyl-3-(2-fluor-4-biphenylyl)-buttersaureäthylester in einer Ausbeute von 19 % der Theorie. Die farblosen Kristalle schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 85 bis 86°C.
Beispiel 3h
Hergestellt analog Beispiel 92 aus 2-Acetyl-3-(2'-chlor-ii-biphenylyl)-buttersäureäthylester in einer Ausbeute von 81 % der Theorie. Das farblose öl siedet bei Sdp.Q Qlt- U11111Ip-12O bis 1300C.
Beispiel 95 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-pentanon
.32,84 g (0,1 Mol) 2-Acetyl-3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester werden mit 200 ml 20-proz. Salzsäure und 200 ml Äthanol unter Rückfluß gekocht, bis eine entnommene Probe, die durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf etwa pPI 2 bis 3 gebracht wird, keine positive Eisen(III)-chlorid-Reaktion auf ß-Ketoester mehr zeigt (6 bis 8 Stunden). Man destilliert das Äthanol ab, läßt erkalten, äthert mehrfach aus, wäscht die vereinigten Ätherauszüge mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und abermals
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mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Der nach Abdestillie- ' ren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzin bei 60 bis 610C. Die Ausbeute beträgt 19,5 g (76 % dsr Theorie).
Beispiel 96 it~(2-Pluor-1l-biphenylyl)-2-pentanon
3,56 g (0,01 Mol) 2-Acetyl-3-(2-fluor-4-biphenylyl)-buttersäuretert.butylester, hergestellt aus l-Brom-l-(2-fluor-4-biphenylyl)-äthan und Acetessigsäure-tert.butylester in Gegenwart von Kaliumtert.butylat, werden im Ölbad auf 150°C erwärmt. Nach Zusatz von 0,1 g p-Toluol-sulfonsäure setzt lebhafte Gasentwicklung ein. Zur Beendigung der Zersetzung wird noch 60 Minuten auf 2000C erhitzt. Man läßt erkalten und die Ätherlösung wird mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der verbleibende Rückstand aus Diisopropyläther und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 1,77 g (69 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 85 bis 860C.
Beispiel 97 ^-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-pentanon
Eine Mischung von 3,56 g (0,01 Mol) 2-Acetyl-3-(2-fluor-4-biphenyIyI)-buttersäure-tert.butylester, 20 ml konz. Salzsäure und ■20 ml Dioxan wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man läßt erkalten, verdünnt mit 100 ml V/asser und extrahiert erschöpfend mit Äther. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der verbleibende Rück-.stand aus Petroläther zweimal umkristallisiert. Man erhält 1,86 g :(73 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 85
;bis 860C.
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Beispiel 98 ■4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-pentanon
Man erhitzt unter Rihren ein Gemisch von 32,84 g (0,1 Mol) 2-Acetyl-3-(2-fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester, 6,43 g (0,11 Mol) . Natriumchlorid und 5,4 ml (0,3 Mol) Wasser in 50 ml Dimethylsulfoxid 5 Stunden auf 1500C. Nach dem Erkalten rührt man die Reaktions-Imischung in 200' ml Wasser ein und nimmt das abgeschiedene öl in _Äther_auf_.__JDie JLtherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand, 4-(2-Pluor-4-biphenylyl)-2-pentanon, schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Diisopropylather bei 85 bis 860C. Die Ausbeute beträgt 8,7 g (34 % der Theorie).
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen der allgemeinen Formel I, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 25 bis 400 mg, vorzugsweise 50 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen:
i Beispiel I Tabletten mit 50 mg (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-ol
!zusammensetzung:
1 Tablette enthält
Wirksubstanz 50,0 mg
Maisstärke 247,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
310,0 mg i Herstellungsverfahren;
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer ; l4#igen Lösung des Polyvinylpyrrolidon in Wasser durch Sieb !1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch obiges J Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstea- Irat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 310 mg
!Stempel: 10 mm, flach
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- 73 - 2362583
Beispiel II Dragees mit 100 mg Q5)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-ol
[ Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält: ι
!		 Herstellungsverfahren: 100,0 mg
Wirksubstanz 170,0 mg
Maisstärke 8,0 mg
Gelatine 18,0 mg
Talk H1O mS
Magnesiumstearat 300,0 mg
;Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer '10#igen wässrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, ,'bei 450C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt 'und zu Drageekernen verpreßt.
!Kerngewicht: 300,0 mg
■Stempel: 10 mm, gewölbt
Die Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle !überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. "Drageegewicht: 58Ο mg.
Beispiel III Gelatine-Kapseln mit 200 mg 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol
'Zusammensetzung:
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1 Gelatine-Kapsel enthält:
j Wirksubstanz 200,0 mg
j Maisstärke 190,0 mg
\ Aerosil 6,0 mg
' Magnesiumstearat 4,0 mg
' 400,0 mg
ι Herstellungsverfahren:
I Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt.
Kapselinhalt: 400 mg
Beispiel IV Suppositorien mit 200 mg 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol
1 Zusammensetzung:
:1 Zäpfchen enthält:
'Wirksubstanz 200,0 mg
.Supposxtorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 450»0 mg
1 650,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird .bei 380C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
Zäpfchengewicht: 1,65 g
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Beispiel V
Suspension mit 200 mg 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol
Zusammensetzung:
Wirksubstanz Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) Benzoesäure Natriumcyclamat Aerosil Polyvinylpyrrolidon Glycerin Grapefruit-Aroma
Dest. Wasser ad
Herstellungsverfahren:
4,0 ε
0,02 ε
0,1 g
0,2 g
1,0 ε
0,1 ε.
25,0 ε
0,1 ε
100,0 ml
In dem auf 700C erwärmten Wasser werden nacheinander DONSS, Benzoesäure, Natriumcyclamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst. Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die' feinpulverisierte Wirksubstanz. Anschließend wird aromatisiert und mit Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt. 5 ml Suspension enthalten 200 mg Wirksubstanz.
Beispiel VI
Dragees mit 100 mg (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-5-penten-2-ol
Zusammensetzung: ' ·
, i
Wirkssubstanz 100,0 mg ;
Milchzucker 55,0 mg j
Maisstärke 42,0 mg ' - ·
509 8 28/1037
2362583
I Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg j Magnesiumstearat I3O mg
I 200,0 mg
Herstellungsverfahren; i
!Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke
;wird mit einer Öligen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidone '
Jdureh Sieb 1,5 nun granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals ;
•durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit i
;Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. \
'Kerngewicht: 200 mg ;
■ 1
Stempel: 8 mm,, gewölbt ; Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekannten Verfahren
jmit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und \ Talkum bestehen, die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienen- :
wachs poliert. I
Drageegewicht: 290 mg :
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Claims (3)

Patentansprüche
1.) Neue araliphatische Ketone und Carbinole der allgemeinen Formel I,
-C-CH ·.'■.-..■/·.■ ντ—γ }—-/ I I
in der
R1 und Rp Wasserstoffatome oder einer dieser beiden Reste
ein Fluor- oder Chloratom und der andere ein Wasserstoffatom; R ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe;
*s ^ *f* H
A die Gruppe ^C = O oder -—· c \ QH
Z1 und Zp Wasserstoffatome oder, sofern m die Bedeutung null
annimmt, zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohleristoff-Bindung;
das Symbol η die Zahlen 0,1,2 und m die Zahlen 2,4,6,8 oder auch null, sofern R1 oder R„ ein Fluor- oder Chloratom und/oder, R die Methyl- oder Äthylgruppe und/oder η die Zahl 1 oder 2 und/ oder A die Gruppe "^-^oH darstellt» bedeuten.
2.) (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-ol
3.) 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol '
4.) 8-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-octanol
5.) 6-(2l-Fluor-4-biphenylyl)-2-hexanon
6.) 4-(4-Biphenylyl)-2-pentanon
7.) 8-(2l-Fluor-4-biphenylyl)-2-octanon
8.) (E)-4-(4-Biphenylyl)-3-penten-2-on
9.) (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-penten-2-on
.0.) 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-pentanol
.) (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-penten-2-ol
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2362509
12.) Verfahren zur Herstellung von neuen araliphatischen Ketonen und Carbinolen der allgemeinen Formel I
R CH (- I I Z2 I Z1
>ffl-A(-CH2)n-CH3 I
in der
R1 und Rp Wasserstoffatome oder einer dieser beiden Reste ein Fluor- oder Chloratom und der andere ein Wasserstoffatom; R ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe; A die Gruppe ^-C = O oder ^-C \qh
Z1 und Zp Wasserstoffatome oder, sofern m die Bedeutung null annimmt, zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung;
das Symbol η die Zahlen 0,1,2 und m die Zahlen 2,4,6,8 oder auch null, sofern R^ oder R« ein Fluor- oder Chloratom und/ oder R die Methyl- oder Äthylgruppe und/oder η die Zahl 1 oder
2 und/oder A die Gruppe . -CC^gg darstellt, bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß
a.) entweder Metallorganyle der allgemeinen Formel II
M (-CH2Jn-CH3 II
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
— C— CH (-CH9) - C - Y
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oder
Metallorganyle der allgemeinen Formel IV
C —
mit Verbindungen der allgemeinen Formel V,
Y -
(-CH2)n-CH3
(V)
bei Temperaturen zwischen -8O0C und +10O0C in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt werden, wobei in den allgemeinen Formeln II, III, IV und V die Symbole R, R1, Rp, Z1, Zp4 m und η die eingangs erwähnten Bedeutungen haben, X ein Sauerstoffatom ist, sofern Y ein Wasserstoffatom oder eine NH?-Gruppe bedeutet, oder ein Stickstoffatom darstellt, sofern Y die Bedeutung einer zusätzlichen Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und X annimmt, und M ein Lithiumatom oder den Rest Mg Hai bedeutet, worin Hai ein Chlor-, Bromoder Jodatom ist, oder
b.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Zp Wasserstoffatome bedeuten, Verbindungen ■ der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Zp zusammen eine ( zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten, ent- ; weder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, oder, falls in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel I A die : Gruppe ^C = O bedeutet, auch mit nascierendem Wasserstoff,, durch kathodische Reduktion oder mit einem Titan(III)-halo-j genid hydriert werden oder ' :
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c.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe ^"c\oh darstellt, Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe ^- C = 0 bedeutet, mittels komplexer Hydride in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -80°C und +1000C, oder mit primären oder sekundären Alkoholen in Gegenwart von ; Alkoholaten von Metallen der 1. bis 3. Hauptgruppe des Periodensystems, oder durch die Einwirkung unedler ; Metalle .in alkalischem Medium in Gegenwart eines hydroxygruppenhaltigen oder wasserhaltigen organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, oder durch katalytische \ Hydrierung in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischeni 20 und 25O0C oder durch die Einwirkung von Thioharnstoff-S,S-dioxid in wässerig-alkoholischer Lösung in Gegenwart von Ätzalkalien bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des \ Lösungsmittels, reduziert werden, oder
d.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe ^C = 0 bedeutet, Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe ^c\qh darstellt, mit Chrom(VI)-Verbindungen bei Temperatüren zwischen 0° und 1000C oder mit Mangan(IV)-oxid in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0° und 1000C oder mit Ketonen in Gegenwart von Alkoholaten von Metallen der 1. bis 3. Hauptgruppe des Periodensystems bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reak- * tionsgemisches oder mit wasserfreien Dialkylsulfoxiden oder Alkylensulfoxiden in Gegenwart von Aktivatoren und sauren Agenzien oder mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,dibenzo chinon in inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 100C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, oxidiert werden oder
e.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe ^-C = 0 bedeutet, ß-Ketoester der
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allgemeinen Formeln VI und VII,
R COORC
.11-
— c— c —
=/ V=/ I I
VI
-CH"
COOR
VII
in welchen die Symbole R, R1, R2, Z1, Z2 und η die eingangs definierten Bedeutungen besitzen, m die Werte 2,4,6,8 annehmen kann und R1- einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, verseift und decarboxyliert werden oder
f.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, Z. und Zp zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, A die Gruppe ^C = 0 bedeuten und m den Wert null annimmt, entweder Aldehyde der allgemeinen Formel VIII,
— C
VIII
R2
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in der die Reste
R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit Ketonen der allgemeinen Formel IX,
Ii ix
H3C - C (-CH) -
in der η die eingangs genannten Werte annehmen kann, in Gegenwart basischer Katalysatoren bei Temperaturen zwischen -100C und +500C oder in Gegenwart von Zinkoxid bei Temperaturen zwischen 150 und 2000C unter Inertgas von 10 bis 300 at Druck oder, falls die Verbindung der allgemeinen Formel IX Aceton ist, auch in Gegenwart saurer Agenzien oder
Aldehyde der allgemeinen Formel VIII mit Triphenylphosphinacylmethylenen der allgemeinen Formel X,
CH-C- (CH2)n -CK.
in der η die eingangs genannten Werte annehmen kann, bei Temperaturen zwischen 50 und 1200C umgesetzt werden oder
g. ) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z? zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und A die Gruppe C = 0 bedeuten, m den Wert null annimmt und die übrigen Reste die eingangs definierten Bedeu-
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tungen besitzen, Aldehyde der allgemeinen Formel VIII oder Ketone der allgemeinen Formel XI,
— C «=■ 0
in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, mit Crotonsäureestern der allgemeinen Formel XII
— 0,
H3C
XII
in der die Reste R, und R1., die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aryl- oder Aralkylreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, unter Ausschluß von Wasser in Gegenwart starker Basen und dipolarer aprotischer Lösungsmittel oder in Gegenwart von Alkalimetallamiden kondensiert und die entstehenden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XIII
OR,
— C — CH - C - CH - COOH XIII
anschließend verseift und decarboxyliert werden oder
5098 2 87 1037
OJi
h.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z. und Z Wasserstoff atome und A die Gruppe ^C = bedeuten, Gemische von Carbonsäuren der allgemeinen Formeln XIV und XV,
H-CH2-(CH2)m-C02H
XIV
H02C-(CH2)n-CH3 XV
; in denen die Symbole R, R^, R«, m und η die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzen, thermisch decarboxyliert werden und aus den so erhaltenen Reaktionsgemischen die gewünschten Verbindungen durch physikalische Trennverfahren isoliert werden.
13.) Verfahren gemäß Anspruch 12a, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe ^-C=O darstellt, Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V, in der der Rest
X Ο
IJ Π
- C - Y die Gruppe - C - NH2
oder die Cyangruppe bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln II bzw. IV umgesetzt werden.
14.) Verfahren gemäß Anspruch 12a) dadurch gekennzeichnet, daß
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zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe ^c\oH darstellti Verbindungen der allgemeinen Formeln III bzw. V, in der der Rest
- C - Y die Gruppe - CH = 0 bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln II bzw. IV umgesetzt werden, wobei die Metallorganyle im Überschuß oder in mindestens stöchiometrischem Mengenverhältnis eingesetzt werden«
15.) Verfahren gemäß Anspruch 12a), dadurch gekennzeichnet, daß
die den allgemeinen Formeln III und V entsprechenden Aldehyde im Überschuß eingesetzt werden, wobei nach der Hydrolyse des : Reaktionsgemisches ein Gemisch von Ketonen und Alkoholen der allgemeinen Formel I entsteht.
16.) Verfahren gemäß Anspruch 12a und 15, dadurch gekennzeichnet, ■ daß das gemäß Anspruch 15 erhaltene Gemisch von Ketonen und j Alkoholen der allgemeinen Formel I zu einem einheitlichen Endprodukt der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe ^. C -. ^1TT ist, reduziert wird.
; 17.) Verfahren gemäß Anspruch 12a und 15, dadurch gekennzeichnet, daß das gemäß Anspruch 15 erhaltene Gemisch von Ketonen und ' Alkoholen der allgemeinen Formel I zu einem einheitlichen Endprodukt der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe ^C = : ist, oxidiert wird.
18.) Verfahren gemäß Anspruch 12a, 13, 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Diäthyläther5 Tetrahydrofuran, j 1,4-Dioxan, Äthylenglykoldimethylather, Anisol, Gemische von ; Äthern mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, aliphatische : Kohlenwasserstoffe oder Methylenchlorid verwendet wird.
j 19-) Verfahren gemäß Anspruch 12 b, dadurch gekennzeichnet s daß die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Raney-Kobalt, Raney-Niekel, Palladium auf Tierkohle, Palladium auf Bariumsulfat, · j Platin oder Platin(IV)-oxid bis zur Aufnahme von 1 bis 1,2
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Mol Wasserstoff in Gegenwart eines niederen aliphatischen Alkohols, eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, Äthers oder ' Esters einer niederen aliphatischen Carbonsäure oder in Gemischen dieser Stoffe als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° und 1JO0C und bei einem Druck von 0 bis 100 at durchgeführt wird.
20.) Verfahren gemäß Anspruch 12 b und 19, dadurch gekennzeichnet, daß die bei der katalytischen Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Zp zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten und A die Grup pe ^-C = O ist, entstehenden Carbinole und Ketone der allgemeinen Formel I, in der Z. und Zp Wasserstoffatome sind, anschließend zu einem einheitlichen Endprodukt der Formel I, in der A die Gruppe ^C=O ist, oxidiert werden.
21.) Verfahren gemäß Anspruch 12 b und 19, dadurch gekennzeichnet, daß die bei der katalytischen Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z. und Z„ zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten und A die Grup pe ~P Cd^oH i-sts entstehenden Carbinole und Ketone der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z2 Wasserstoffatome sind, anschließend zu einem einheitlichen Endprodukt der Formel I, in der A die Gruppe ^- c::^.0H ^st' reduziert werden.
22.) Verfahren gemäß Anspruch 12 b und 19 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe ^C = O ist und Z. und Zp Wasser st off atome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z? zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bilden und A die Gruppe ^C=O darstellt, in Gegenwart von kolloidem Nickelborid hydriert.
23.) Verfahren gemäß Anspruch 12 b, dadurch gekennzeichnet, daß die Absättigung der olefinischen Doppelbindung durch nascierenden Wasserstoff mittels Natriumamalgam in saurem Medium, mittels Zinkamalgam in wässrigen Alkohol-Essigsäuregemischen ·
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I - 87 -
oder mittels Elektrolyse in neutralem oder saurem Medium er-
I folgt.
j24o) Verfahren gemäß Anspruch 12 bs dadurch gekennzeichnet j daß : j als Titan(III)halogenid Titan(III)chlorid verwendet wird und ;
i die Reduktion in einer wässrig-äthanolischen Ammoniaklösung I bei Temperaturen bis 1000C durchgeführt wird.
J25.) Verfahren gemäß Anspruch 12 C9 dadurch gekennzeichnet, daß als j komplexe Hydride Alkali- oder Erdalkylialuminiumhydride, Alkoxyi alümlniümhydride, Alkali- und Erdalkaliborhydride, Cyano- und Alkoxybörhydride, Kombinationen von Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid mit Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid j oder Diboran verwendet werden und die Reduktion in einem Äther, j aromatischen Kohlenwasserstoff oder in Gemischen dieser Stoffe ι als Lösungsmittel, Reduktionen mit Natriumborhydrid, Natrium-S cyanoborhydrid und Natrium-trimethoxyborhydrid auch in Alkoho-
1 len als Lösungsmittel durchgeführt werden.
;26.) Verfahren gemäß Anspruch 12cs dadurch gekennzeichnet, daß die \ Reduktion mit Isöpröpänol in Gegenwart von Aluminiumisöpropylat, Mägnesiumisopropylat, Nätriumäthylat oder Aluminiumdichlarisopropylat in Anwesenheit eines aromatischen Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt wird.
27·) Verfahren gemäß Anspruch 12 c, dadurch gekennzeichnet, daß für die Reduktion Natrium, Natriumamalgam, Calcium, Magnesium, Zink, Zinkamalgam, Aluminium oder Aluminiumamalgam, als Lösungsmittel Alkohole, feuchter Äther, feuchtes Benzol verwendet werden, wobei solche Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen, . in der Z1 und Z_ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms haben.
28.) Verfahren gemäß Anspruch 12 c und 27S dadurch gekennzeichnet, i daß Natrium in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Ammoniumchlorid verwendet wird, wobei solche Verbindungen der allge- ·. meinen Formel I entstehen, in der Z* und Zp Wasserstoffatome
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sind.
29·) Verfahren gemäß Anspruch 12 c, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung mit Platin, Raney-Nickel, Palladium auf Tierkohle, Kupfer-barium-chromoxid, Ruthenium, Rhodium auf Tierkohle oder Kupferchromit in Alkoholen, Gemischen von Wasser und Alkoholen, Äthern, Essigsäureestern : oder aliphatischen Carbonsäuren als Lösungsmitteln, bei Anwendung von Metallkatalysatoren bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, bei Anwendung von oxidischen Katalysatoren bei Temperaturen zwischen 100 und 25O°C, erfolgt, wobei solche Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen, in der Z1 : und Z2 Wasserstoff atome und A die Gruppe ^ C\0H bedeuten
30.) Verfahren gemäß Anspruch 12 d, dadurch gekennzeichnet, daß als Chrom(VI)-Verbindungen Natriumdichromat, Kaliumdichromat, Chrom(VI)-oxid oder Di-tert.butyl-chromat in Wasser, Eisessig, Aceton, Petroläther, Benzol, Tetrachlormethan, Pyridin, Dimethylformamid, verdünnter Schwefelsäure oder Gemischen dieser Lösungsmittel zur Anwendung kommen oder die Oxidation mit
! Chrom(VI)-oxid in Dimethylformamid in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt wird. j
! j
31.) Verfahren gemäß Anspruch 12 d, dadurch gekennzeichnet, daß j
I
ι Mangan(IV)-oxid in Gegenwart von Petroläther, Aceton, Diäthyl-?
i
äther oder Tetrahydrofuran verwendet wird.
32.) Verfahren gemäß Anspruch 12 d, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation mit Ketonen in Gegenwart von Aluminiumalkohola-ι ten durchgeführt wird unter Verwendung von Aceton, Cyclohexanon oder 1,4-Benzochinon und von Benzol oder Toluol als zusätzliches Lösungsmittel.
33.) Verfahren gemäß Anspruch 12 d, dadurch gekennzeichnet, daß als Dialkylsulfoxid oder Alkylensulfoxid DimethyIsulfoxid
oder Tetramethylensulfoxid verwendet wird.
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■34.) Verfahren gemäß Anspruch 12 d und 33» dadurch gekennzeichnet, daß als Aktivatoren der Dialkyl- oder Alkylensulfoxide Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimide Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid, N,NT- : Diäthylcarbodiimid, N,N'-Di-(p-tolyl)-carbodiimids N-Cyclo- : hexyl-Nt-ZJ-(3-pyridyl)-l-äthyl7-carbodiimid, N-äthyl-5-' phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat, Trichloracetonitril, Äthoxyacetylen oder Diphenylketen-p-tolylimin oder anorganische oder organische Säureanhydride wie Acetanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure oder Pyridinantiydroschwefeisäure verwendet werden.
35·) Verfahren gemäß Anspruch 12 d, 33 und 3^j dadurch gekennzeichnet, daß als saure Agenzien wasserfreie Phosphorsäure, phosphorige Säure, Cyanessigsäure, Pyridiniumphosphat, Pyridiniumsulfat, Dichloressigsäure und Pyridiniumtrifluoracetat zur Anwendung kommen.
36.) Verfahren gemäß Anspruch 12 d, 33, 3^ und 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von mit Wasser nicht mischbaren Cosolventien wie Benzol oder Äthylacetat durchgeführt wird.
37.) Verfahren gemäß Anspruch 12 e, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung in schwach alkalischer oder saurer Lösung durchgeführt und die Decarboxylierung durch Säuren oder Basen katalytisch beschleunigt wird.
38.) Verfahren gemäß Anspruch 12 e und 37» dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VII, in der Rc einen tertiären Alkylrest bedeutet, in Gegenwart von p- ■ Toluolsulfonsäure pyrolysiert werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen, in der A die Gruppe --C=O ist. ;
39.) Verfahren gemäß Anspruch 12 e, dadurch gekennzeichnet, daß : Ester der allgemeinen Formeln VI und VII durch Erhitzen mit Alkalxmetallhalogeniden- und pseudohalogeniden oder Natrium- ;
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phosphat in Gegenwart von feuchtem Dimethylsulfoxid oder anderen dipolaren aprotischen Lösungsmitteln auf Temperaturen zwischen 1*10 und 185°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe ^ C = 0 bedeutet, decarbalkoxyliert werden.
1IO.) Verfahren gemäß Anspruch 12 f, dadurch gekennzeichnet, -daß als* basische Katalysatoren alkoholische oder wäßrige Lösungen von j Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, Aluminiumalkoholate, Piperi-r dinacetat oder basische Ionenaustauscher verwendet werden, daq Keton in einem 3- bis 100-fachen molaren Überschuß angewendet j wird und als Lösungsmittel Wasser oder Alkohole eingesetzt I
i werden. J
41.) Verfahren gemäß Anspruch 12 f, dadurch gekennzeichnet, daß j die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII ι mit einer solchen der allgemeinen Formel X in ätherischen i
Lösungsmitteln erfolgt. j
42.) Verfahren gemäß Anspruch 12 g, dadurch gekennzeichnet, daß als Basen Alkalimetallalkoholate in Gegenwart von Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid Verwendung finden.
43.) Verfahren gemäß Anspruch 12 g, gekennzeichnet durch die Verwendung von Alkalimetallamiden in Gegenwart von flüssigem Ammoniak.
44.) Verfahren gemäß Anspruch 12 g, 42 und 43» dadurch gekennzeich net daß das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIl-X ohne vorherige Isolierung in Gegenwart konzentrierter Salzsäure bei 80 bis 1000C decarboxyliert wird.
45.) Verfahren gemäß Anspruch 12 h, dadurch gekennzeichnet, daß die thermische Decarboxylierung durch trockene Destillation eines Gemisches der Calcium- oder Bariumsalze von Säuren der allgemeinen Formeln XIV und XV erfolgt.
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•46.) Verfahren gemäß Anspruch 12 h, dadurch gekennzeichnet, daß i_ die thermische Decarboxylierung eines Gemisches von Säuren ; der allgemeinen Formeln XIV und XV bei Temperaturen zwischen 300 und 48O°C über Katalysatoren von Calcium-, Barium- oder ; Thoriumoxid oder Mangan(II)-oxid auf Bimsstein erfolgt, wobei direkt ein Keton der allgemeinen Formel I erhalten wird, ί in der Z. und Zp Wasserstoffatome und A die Gruppe ^ G s 0 bedeutet.
47.) Verfahren gemäß Anspruch 12 h, gekennzeichnet durch die Pyro-* lyse von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIV mit Alkalisalzen von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XV und Anhydriden der Säuren der allgemeinen Formel XV.
48.) Verfahren gemäß Anspruch 12 hs 45, 46 und 47, dadurch gekennzeichnet, daß aus den dabei entstehenden Ketongemischen die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe ^> C = 0 darstellt, durch fraktionierte Destillation, fraktionierte Kristallisation oder durch chromatographische Methoden isoliert werden.
49.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I neben üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
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DE2362589A 1973-12-17 1973-12-17 Neue araliphatische ketone und carbinole und verfahren zu ihrer herstellung Ceased DE2362589A1 (de)

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