DE2357334A1

DE2357334A1 - PEPTIDES

Info

Publication number: DE2357334A1
Application number: DE2357334A
Authority: DE
Inventors: Dieter Dr Gillessen; Josef Prof Dr Rudinger; Rolf Dr Studer
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1972-11-24
Filing date: 1973-11-16
Publication date: 1974-06-06
Also published as: JPS4982682A; ZA737898B; BE807704A; FR2207715A1; NL7314486A; AU6147073A

Description

Dr. Ing. A. van der WaftDr. Ing.A. van der Waft Dr. Franz LedererDr. Franz Lederer PATENTANWALTIPATENT Attorney I

δ« Nov. 1973δ «Nov. 1973

EAM 4105/9EAM 4105/9

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/SchweizF. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel / Switzerland

PEPTIDEPEPTIDES

Die "vorliegende Erfindung betrifft neue Polypeptide der FormelThe "present invention relates to novel polypeptides the formula

MHMH

Y— Tyr—Leu—leu—Asp — Cys—Pro — Q—GIyY-Tyr-Leu-leu-Asp-Cys-Pro-Q-GIy

worin Q den Rest des Arginine oder Lysins und T den Rest des Cysteins, der ß-Mercaptopropionsäure (Mpr) oder GIy-Cys- darstellen und alle Aminosäuren mit einem Asymnetriezentium L-Konfiguration aufweisen, where Q the remainder of the arginine or lysine and T the remainder of the cysteine, the ß-mercaptopropionic acid (Mpr) or GIy-Cys- represent and all amino acids with an asymmetry have the L-configuration,

und deren pharmazeutisch anwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. and their pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salts, and processes for making these compounds.

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_ 2 —_ 2 -

Bei den unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen der FormelnIn the compounds of the formulas summarized under the formula I

Y— Tyr —Leu—Leu— Asp — Cy s— Pro —Arg— GIy — NH₂ IaY - Tyr - Leu - Leu - Asp - Cy s - Pro - Arg - GIy - NH ₂ Ia

Y—Tyr—Leu—Leu—Asp —Cys —Pro—Lys —Gly—M IbY-Tyr-Leu-Leu-Asp-Cys-Pro-Lys-Gly-M Ib

in denen Y die oben angegebenen Bedeutungen hat,in which Y has the meanings given above,

handelt es sich um Analoge und deren Derivate der in der Natur vorkommenden Neurohypophysen-Hormone, z.B. des Arginin- bzw. Lysin-Vasopressins, der Formelnare analogues and their derivatives of the naturally occurring neurohypophyseal hormones, e.g. arginine and lysine vasopressins, the formulas

NH_{0 0}
,2,2NH _{0 0}
, 2.2

Cy s—Tyr—Phe—GIu—Asp—Gy s —Pro —Arg — GIy—NHp HaCy s- Tyr Phe-Glu-Asp-Gy s -Pro-Arg - Gly-NHp Ha

SHo MH-SHo MH-

I²I² I ² I ²

Cys—Tyr— Phe — Glu—Asp —Cys—Pro —Lys—GIy -NHp Hb Cys Tyr Phe - Glu-Asp Cys - Pro -Lys Gly Hb -NHP

Gegenüber den in der Natur vorkommenden Vasopressinen unterscheiden sich die erfindungsgemässen Verbindungen durch den Ersatz der Aminosäure Phenylalanin durch Leucin, < der Aminosäure Glutamin durch Leucin und ggf. der Aminosäure Cystein durch ß-Mercaptopropionsäure oder das Dipeptid GIycy!cystein. Compared to the naturally occurring vasopressins, the compounds according to the invention differ in that they replace the amino acid phenylalanine with leucine, the amino acid glutamine with leucine and possibly the amino acid cysteine with β-mercaptopropionic acid or the dipeptide glycycysteine.

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Bei den -unter der allgemeinen Formel I zusammengefassten Verbindungen handelt es sich im einzelnen um die folgenden Polypeptide:In the -under the general formula I summarized Compounds are specifically the following polypeptides:

Cys—Tyr—Leu—leu—Asp—Cy s—Pro —Arg—GIy—NH₅ ■ IIICys-Tyr-Leu-leu-Asp-Cy s-Pro-Arg-GIy-NH ₅ III

C.C.

— [Leu , Leu ]-Argininvasopressin - [Leu, Leu] -arginin vasopressin

Cys—Tyr—Leu—Leu—Asp—Cys —Pro—Ly s— GIy—NH₂ IVCys - Tyr - Leu - Leu - Asp - Cys - Pro - Ly s - GIy - NH ₂ IV

= [Leu , Leu ]-Lysinvasopressin= [Leu, Leu] -lysinvasopressin

NH₀ NH ₀

I C. I C.

Mpr —Tyr—Leu—Leu—Asp —Cys —Pro —Arg—GIy-NH₂ VMpr - Tyr - Leu - Leu - Asp - Cys - Pro - Arg - GIy - NH ₂ V

= Deamino -[Leu , Leu ]-argininvasopressin= Deamino - [Leu, Leu] -argininvasopressin

Mpr— Tyr—Leu—Leu—Asp — Cys —Pro—Lys—GIy—NHp VIMpr - Tyr - Leu - Leu - Asp - Cys - Pro - Lys - GIy - NHp VI

L JL J

= Deamino -[Leu, Leu ]-lysinvasopressin= Deamino - [Leu, Leu] -lysinvasopressin

GIy — Cys —Tyr—Leu —Leu —Asp— Cys — Pro— Arg— GIy -NH₉ VIIGIy - Cys - Tyr - Leu - Leu - Asp - Cys - Pro - Arg - GIy - NH ₉ VII

|I | I.

= Gly-[Leu , Leu ]-argininvasopressin= Gly- [Leu, Leu] -argininvasopressin

NH₉ NH ₉

I ²
GIy—Cys—Tyr—Leu —Leu—Asp—Cys—Pro—Lys— GIy — NH₂ VIIII ²
GIy-Cys-Tyr-Leu-Leu-Asp-Cys-Pro-Lys-GIy-NH ₂ VIII

= Gly-[Leu, Leu ]-lysinvasopressin= Gly- [Leu, Leu] -lysinvasopressin

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Die in der vorliegenden Patentanmeldung verwendeten Abkürzungen für die einzalnen Aminosäuren und ihre Schutzgruppen sind die in der Peptidchemie bisher gebräuchlichen und dem Fachmann allgemein bekannten [Literatur: Schröder, E. und Lübke, K.,: The Peptides, Academic Press, New York & London, Bd. I (1965) und Bd. II (1966) und IUPAC-IÜB-Regeln]; sie bedürfen daher .hier keiner weiteren Definition. The abbreviations used in the present patent application for the individual amino acids and their Protective groups are those which have hitherto been used in peptide chemistry and are generally known to the person skilled in the art [literature: Schröder, E. and Lübke, K.,: The Peptides, Academic Press, New York & London, Vol. I (1965) and Vol. II (1966) and IUPAC-IÜB rules]; they therefore do not require any further definition here.

Im Übrigen wird die ß-Mereaptppropionsäure, die sich vom Cystein ableitet, in der vorliegenden Anmeldung ebenfalls als "Aminosäure" betrachtet, sodass beispielsweise von ß-Mercaptopropionyl-tyrosin als von einem Dipeptid usw. die Rede ist.Incidentally, the ß-Mereaptppropionäure, which is derived from cysteine, also considered in the present application as an "amino acid", so that, for example, from ß-mercaptopropionyl-tyrosine than a dipeptide etc. is mentioned.

Sofern nicht ausdrücklich anders vermerkt, handelt es sich bei den Aminosäuren mit einem Asymmetriezentrum stets um die L-Konfiguration.Unless expressly stated otherwise, the amino acids are with a center of asymmetry always around the L configuration.

Beispiele pharmazeutisch anwendbarer, nicht-toxischer Säureadditionssalze sind Salze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure oder mit organischen Säuren wie Essig-, Oxal-, Malein-, Aepfel-, Wein- oder Citronensäure.Examples of pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salts are salts with inorganic acids such as Hydrochloric acid, hydrogen bromide, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid or with organic acids such as acetic, oxalic, Maleic, malic, tartaric or citric acid.

Die neuen Polypeptide der Formel I und ihre Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, insbesondere dadurch, dass man a) von einem Peptid der FormelThe new polypeptides of the formula I and their acid addition salts can be prepared in a manner known per se be, in particular by the fact that a) of a peptide of the formula

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KH-R² KH-R ²

R¹— CH-CO—Tyr-Leu— Leu—Asp—HH- CH- CO—Pro-Q¹-R ¹ - CH-CO — Tyr-Leu— Leu — Asp — HH- CH- CO — Pro-Q ¹ -

CH₀ CH₉ CH ₀ CH ₉

2 I2 I.

S . _ g. ixS. _ g. ix

worin R Wasserstoff oder einen Rest R -NH-where R is hydrogen or a radical R -NH-

''

R Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder denR is hydrogen, an amino protecting group or the

ggf. geschützten Glycylrest, Wasserstoff oder eine Q¹ einen Rest der Formeloptionally protected glycyl radical, hydrogen or a Q ¹ radical of the formula

ρ
R Wasserstoff oder eine Amidschutzgruppe,ρ
R is hydrogen or an amide protecting group,

-KH-CH[ - (CH₂) ₅-NH-C HaH) -MR⁵] -CO- oder -MH-CH[-(CH₂)₄-m-R⁴]-CO- ,-KH-CH [- (CH ₂ ) ₅ -NH-C HaH) -MR ⁵ ] -CO- or -MH-CH [- (CH ₂ ) ₄ -mR ⁴ ] -CO-,

Wasserstoff oder eine schützende Gruppe undHydrogen or a protecting group and

..

R Wasserstoff oder eine den GuanidinrestR is hydrogen or a guanidine residue

· ■ ·· ■ ·

R Wasserstoff oder eine die ε-AminogruppeR is hydrogen or an ε-amino group

des Lysins schützende Gruppe bedeuten, abermean des lysine's protective group, but

12 "5 mindestens einer der Reste R , R und R bzw.12 "5 at least one of the radicals R, R and R or

- R eine Schutzgruppe darstellt bzw. enthält- R represents or contains a protective group

und alle Aminosäuren mit einem Asymmetriezentrum L-Konfiguration aufweisen,and all amino acids with a center of asymmetry have an L-configuration,

die Schutzgruppe(n) abspaltet und das freie Peptid gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein pharmazeutisch anwendbares, nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt, oder b) ein Peptid der Formelsplitting off the protective group (s) and optionally the free peptide by reaction with an organic or inorganic acid into a pharmaceutically usable, converted non-toxic acid addition salt, or b) a peptide of the formula

RH₉ -RH ₉ -

^!!

R'—CH-CO-0?yr—leu—leu—Asp—NH-CH-CO—Pro—Q —GIyR'-CH-CO-O? Yr-leu-leu-Asp-NH-CH-CO-Pro-Q-GIy

CH₉ CHCH ₉ CH

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worin Q die oben angegebenen Bedeutungen hat,wherein Q has the meanings given above,

6
R und-R jeweils Wasserstoff oder Sulfhydryl-6th
R and R are each hydrogen or sulfhydryl

schutzgruppen darstellen undrepresent protection groups and

R' Wasserstoff, H₂N- oder GIy-MH- ist undR 'is hydrogen, H ₂ N- or GIy-MH- and

alle Aminosäuren mit einem Asymmetriezentrum L-Konfiguration aufweisen,all amino acids with a center of asymmetry have an L-configuration,

oxydiert, unter gleichzeitiger oder vorgängiger Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Sc.hutzgruppen und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalis durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein pharmazeutisch anwendbares, nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt, oder c) ein Peptid der Formeloxidized, with simultaneous or prior elimination of any protective groups present and the reaction product, if desired, by reaction with an organic one or inorganic acid is converted into a pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salt, or c) a peptide of the formula

NH-R² NH-R ²

1 ■ " I1 ■ "I

R — GII- CO — Syr — Leu—Leu—Asp-MI— CH-CO —Pro —Q · — GIy -R - GII- CO - Syr - Leu — Leu — Asp-MI— CH-CO —Pro —Q · - GIy -

CH I CH I

I ^d ς f. I ^d ς f.

XIXI

worin R¹ Wasserstoff oder R^1:L-KH-,wherein R ^{1 is} hydrogen or R ^{1: L} -KH-,

11
R Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder den11
R is hydrogen, an amino protecting group or the

gegebenenfalls geschützten Glycylrest, ρ
R Wasserstoff oder eine Amidschutzgruppe,optionally protected glycyl residue, ρ
R is hydrogen or an amide protecting group,

Q' einen Rest der Formel ■ .Q 'is a residue of the formula ■.

-KH-CH[-(CH₂J₅-KH-Ci=KH)-KHR³]-CO- oder-KH-CH [- (CH ₂ J ₅ -KH-Ci = KH) -KHR ³ ] -CO- or

-KH-CH[-(CH₉),-KH-R⁴]-CO-,
R^ Wasserstoff oder eine den Gua.nidinrest-KH-CH [- (CH ₉ ), - KH-R ⁴ ] -CO-,
R ^ hydrogen or a gua.nidine residue

schützende Gruppe;
R Wasserstoff oder eine die ε-Aminogruppe desprotective group;
R is hydrogen or one of the ε-amino group of the

Lysins schützende Gruppe und 6
R^ und R jeweils Wasserstoff oder Sulfhydryl-Lysine's protective group and 6
R ^ and R each hydrogen or sulfhydryl

schutzgruppen darstellen, aber mindestensrepresent protecting groups, but at least

12 3 4-einer der Reste R , R und Έτ bzw. R^"12 3 4-one of the radicals R, R and Έτ or R ^ "

eine Schutzgruppe darstellt bzw. enthält und alle Aminosäuren'mit einem Asymmetrie-;.represents or contains a protecting group and all amino acids' with an asymmetry- ;.

A09B23/1105A09B23 / 1105

Zentrum L-Konfiguration aufweisen,Center have L-configuration,

unter gleichzeitiger'Abspaltung der Schutzgruppe(n) oxydiert und das Reaktionsprodukt gewünsentenfalls durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein pharmazeutisch anwendbares, n^cht-toxisches Säureadditionssalz überführt, oderoxidized with simultaneous splitting off of the protective group (s) and the reaction product, if desired, by reaction with an organic or inorganic acid converted into a pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salt, or

d) eine Verbindung der Formeld) a compound of the formula

T² T ²

Mpr—Tyr —Leu — Leu - Asp — Cys —Pro — Q — GIy —R⁸ XIIMpr - Tyr - Leu - Leu - Asp - Cys - Pro - Q - GIy - R ⁸ XII

worin Q die oben angegebenen Bedeutungen hat, R Hydroxy oder ein die Carboxylgruppewherein Q has the meanings given above, R is hydroxy or a carboxyl group

aktivierender Rest ist undactivating remainder is and

Mpr den Rest der ß~Mercaptopropionsäure bedeutet, amidiert oderMpr means the remainder of the ß ~ mercaptopropionic acid, amidated or

e) ein Hexapeptid der Formele) a hexapeptide of the formula

" R"R

- CO —Tyr—Leu—Leu—Asp-im—CH-CO—R ΧΙΙΓ ι - I- CO —Tyr — Leu — Leu — Asp-im — CH-CO — R ι - I

CH₀ CH₀ CH ₀ CH ₀

I 2 ! 2I 2! 2

mit einem Tripeptid der Formelwith a tripeptide of the formula

H—Prο—Q - GIy - NH₃ XIVH — Prο — Q — GIy — NH ₃ XIV

bzw. ein Heptapeptid der Formelor a heptapeptide of the formula

CH₂-CO-Tyr-Leu—Leu—Asp—ra—CH—CO—Pro-R⁸ XVCH ₂ -CO-Tyr-Leu-Leu-Asp-ra-CH-CO-Pro-R ⁸ XV

CH₉ . CH₀ CH ₉ . CH ₀

j 2 ,2j 2, 2

S— . . SS—. . S.

mit einem Dipeptid derς^ψξJ /110 5with a dipeptide of ς ^ ψξ J / 110 5

₂ XVI ₂ XVI

bzw. ein Octapeptid der Formelor an octapeptide of the formula

m_z m _z

CH₂- CO-Tyr-Leu—leu—Asp — OTI- CH-CO-Pro-Q —R⁸ XVII CH₂ CH₂ CH ₂ - CO-Tyr-Leu-Leu-Asp - OTI CH-CO-Pro-Q -R ⁸ XVII CH ₂ CH ₂

S SS S

mit Glycinamid umsetzt und das erhaltene Uonapeptid gegebenenfalls in ein pharmazeutisch anwendbares, nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt, "wobei in den Formeln XIV und XVI Q die oben angegebenen Bedeutungen hat, R Hydroxy oder eine die Carboxylgruppe aktivierende Gruppe darstellt, und alle Aminosäuren mit einem Asymmetriezentrum L-Eonfiguration a\xf weisen..reacts with glycine amide and optionally the uonapeptide obtained converted into a pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salt, "where in the formulas XIV and XVI Q has the meanings given above, R is hydroxy or a group which activates the carboxyl group, and all amino acids with a center of asymmetry L configuration a \ xf show ..

Die Oxydation einer Verbindung der Formeln X oder XI kann in bekannter Weise erfolgen (siehe z.B. Schröder-Lübke, Bd. I, Seite 275 ff)» vorzugsweise in wässriger oder wässrig-organischer lösung durch Einleiten von Luft oder Sauerstoff oder mittels Wasserstoffperoxid, Jod, 1,2-Dijodäthan oder Kaliumferricyahid. Allfällig vorhandene Sulfhydrylschutzgruppen können vorgängig der Oxydation oder simultan entfernt werden. Eine Verbindung der Formel XA compound of the formulas X or XI can be oxidized in a known manner (see e.g. Schröder-Lübke, Vol. I, page 275 ff) »preferably in aqueous or aqueous-organic solution by introducing air or Oxygen or by means of hydrogen peroxide, iodine, 1,2-diiodoethane or potassium ferricyahid. Any existing Sulfhydryl protective groups can be removed prior to the oxidation or simultaneously. A compound of the formula X

5 6
mit Ir = E = Wasserstoff, Trityl, Benzhydryl, Acetamidomethyl, Bensylthiomethyl und Isobutyloxymethyl kann beispielsweise mit Dirhodan ((SCH)₀) zum cyclischen Peptid5 6
with Ir = E = hydrogen, trityl, benzhydryl, acetamidomethyl, bensylthiomethyl and isobutyloxymethyl can for example with dirhodane ((SCH) ₀ ) to the cyclic peptide

5 6 oxydiert werden, eine Verbindung der Formel T mit R = R = Wasserstoff, Trityl oder Acetamidomethyl beispielsweise mit Jod.5 6 are oxidized, a compound of the formula T with R = R = hydrogen, trityl or acetamidomethyl, for example with iodine.

Die Abspaltung von Sehutzgrappen aus einem Peptid der Formeln IX oder XI kann ebenfalls in allgemein bekannter Weise und unter den für die einzelnen Gruppen geltenden Reaktionsbedingungen erfolgen.The cleavage of Sehutzgrappen from a peptide of the Formulas IX or XI can also be used in a generally known manner and among those for the individual groups applicable reaction conditions take place.

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Die Amidierung eines Peptide der Formel XII insbesondere eines solchen, in dem Q den Rest des Arginine darstellt, kann in an sich bekannter V/eise erfolgen, vorzugsweise durch schönenden Umsatz, des aktivierten Esters mit wässrigem Ammoniak.bei Raumtemperatur.The amidation of a peptide of the formula XII in particular one in which Q represents the remainder of the arginine can be carried out in a manner known per se, preferably by beautiful conversion of the activated ester with aqueous ammonia at room temperature.

Es können alle im Zusammenhang mit Peptidsynthesen bekannten Schutzgruppen verwendet werden.It can be anything related to peptide synthesis known protecting groups can be used.

Beispiele für Aminoschutzgruppen sind solche vom Acyl-Typ (wie Formyl, Benzoyl, Phthalyl, Trifluoracetyl, p-Tosyl, Aryl- und Alkylphosphoryl, Phenyl- und Benzylsulfonyl, Tritylsulfenyl, o-lfitrophenylsulfenyl ₉ γ-Chlorbutyryl oder o-Hitrophenoxyacetyl), vom Alkyl-Typ (wie Trityl, Benzyl, Alkyliden) oder vom Urethan-Typ (wie Carbobenzoxyj, p-Brorn-, p-Chlor- oder p-Methoxycarbobenzoxy, ToIylaxy-, Allyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, t-Butyloxy- oder 1,1-Dimethylpropyloxy-, 2-(p-Biphenylyl)-2-propyloxy-carbonyl oder Benzylthiocarbonyl). Ferner können Aminogruppen durch Protonierung geschützt werden. Beispiele für Amidschutzgruppen sind Xanthenyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl und 4,4'-Dimethoxybenzhydryl. Examples of amino protecting groups are those acyl type (such as formyl, benzoyl, phthalyl, trifluoroacetyl, p-tosyl, aryl and alkylphosphoryl, phenyl and benzylsulfonyl, tritylsulfenyl, o-lfitrophenylsulfenyl ₉ γ-chlorobutyryl or o-Hitrophenoxyacetyl), the alkyl -Type (such as trityl, benzyl, alkylidene) or of the urethane type (such as carbobenzoxy, p-bromo-, p-chloro- or p-methoxycarbobenzoxy, tolylaxy, allyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, t-butyloxy or 1,1-dimethylpropyloxy-, 2- (p-biphenylyl) -2-propyloxycarbonyl or benzylthiocarbonyl). Amino groups can also be protected by protonation. Examples of amide protecting groups are xanthenyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxybenzyl and 4,4'-dimethoxybenzhydryl.

Als spezielle Schutzgruppen für den Argininrest seien beispielsweise genannt: p-Tosyl, Carbobenzoxy, p-Nitrocarbobenzoxy, t-Butoxy-, Adamantyloxy- oder Isobornyloxycarbonyl. Der Argininrest kann ferner durch Protonierung oder Nitrierung geschützt werden.Examples of special protective groups for the arginine residue include: p-tosyl, carbobenzoxy, p-nitrocarbobenzoxy, t-butoxy, adamantyloxy, or isobornyloxycarbonyl. The arginine residue can also be protected by protonation or nitration.

Beispiele für Sulfhydrylschutzgruppen sind Alkyl- oder Arylthiogruppen wie Aethylthio, t-Butylthio oder Phenylthio; -ΑΙΙς^Ι- und substituierte Alkylgruppen wie t-Butyl, 2-Diäthoxy-'barbonyl-äthyl, Benzyl, Trityl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, 4-Picolyl, Benzylthiomethyl, Acetamidomethyl oder Isobutyl-Examples of sulfhydryl protective groups are alkyl or Arylthio groups such as ethylthio, t-butylthio or phenylthio; -ΑΙΙς ^ Ι- and substituted alkyl groups such as t-butyl, 2-diethoxy-'barbonyl-ethyl, Benzyl, trityl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, 4-picolyl, benzylthiomethyl, acetamidomethyl or isobutyl

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oxymethyl; Acylgruppen wie Carbobenzoxy, Benzoyl, Acetyl, p-Methoxy-benzyloxy-carbonyl oaer Aethylaminocarbonyl oder ίetrahydropyran-2-y1.oxymethyl; Acyl groups such as carbobenzoxy, benzoyl, acetyl, p-methoxy-benzyloxy-carbonyl or ethylaminocarbonyl or tetrahydropyran-2-y1.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln IX, X, XI, XII, XIII, XV! und XVII sind neue Verbindungen und ebenfalls Gegenstand der Erfindung»The starting compounds of the formulas IX, X, XI, XII, XIII, XV! and XVII are new compounds and also a subject of the invention »

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen kann in an sich bekannter Weise unter Verwendung der üblichen, insbesondere der obengenannten Schutzgruppen erfolgen,,The starting compounds can be prepared in a manner known per se using the customary, in particular of the above-mentioned protective groups,

Beispiele für Carboxylschutzgruppen sind O- und S-Ester .(wie Methyl-, Aethy1-, t-Butyl-, Benzyl-, Cyanomethyl-, Phthalimidomethyl-, 4-Picolyl-, 2-p-Tosyläthyl-, Phenyl-, p-Nitrophenyl-,. .Thiophenyl- oder p-Iitrobenzylester), Amide oder Hydrazide (wie Trityl-, Phenyl-, Carbobenzoxy- oder t-Butoxycarbonylhydrazide). Ferner kann die Carboxylgruppe durch Salzbildimg geschützt werden.Examples of carboxyl protective groups are O and S esters (such as methyl, ethyl, t-butyl, benzyl, cyanomethyl, Phthalimidomethyl, 4-picolyl, 2-p-tosylethyl, phenyl, p-nitrophenyl ,. .Thiophenyl or p-nitrobenzyl ester), amides or hydrazides (such as trityl, phenyl, carbobenzoxy or t-butoxycarbonylhydrazide). Furthermore, the carboxyl group be protected by salt formation.

Beispiele für aktivierte Carboxylgruppen sind Ester wie Cyanomethyl-, p-Cyanophenyl-,* p~Nitrophenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, Thiophenyl-, p-Nitrothiophenyl-, 1-Benztriazolyl-, Phthalimidyl-, 1-Succinimidyl-, 1-Piperidyl-, 8-Chinolyl-, 5-Chlor-8-chinolyl-, 2-Pyridyl-, 2-Thiopyridylester oder Azide.Examples of activated carboxyl groups are esters such as cyanomethyl, p-cyanophenyl, * p ~ nitrophenyl, 2,4,5-trichlorophenyl, Thiophenyl, p-nitrothiophenyl, 1-benzotriazolyl, Phthalimidyl, 1-succinimidyl, 1-piperidyl, 8-quinolyl, 5-chloro-8-quinolyl, 2-pyridyl, 2-thiopyridyl esters or azides.

Eine Verbindung der Formel X oder XI kann beispielsweise durch sukzessive Kettenverlängerung eines Dipeptides um eine Aminosäureeinheit oder aus 2 oder mehreren Bruchstücken synthetisiert werden. Durch Oxydation in bekannter Weise kann eine Verbindung der Formel XI inA compound of the formula X or XI can, for example, by successive chain extension of a Dipeptides can be synthesized around an amino acid unit or from 2 or more fragments. By oxidation in a known manner, a compound of the formula XI in

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eine Verbindung der Formel IX überführt werden. Eine Ausgangsverbindung der Formel IX kann aber auch z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formela compound of the formula IX can be converted. An output compound of the formula IX can also, for example, by reacting a compound of the formula

M-R² R⁹— CH- CO-Tyr —leu-Leu—Asp-HH- CII- CO- R⁸ XVIIIMR ² R ⁹ -CH-CO-Tyr -leu-Leu-Asp-HH-CII-CO-R ⁸ XVIII

CH₂ f 2CH ₂ f 2

S SS S

"vrorin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und"vrorin R and R have the meanings given above and

R Wasserstoff, eine geschützte Aminogruppe oder den geschützten GKLycylaminorest darstellt, mit einem Tripeptid der FormelR is hydrogen, a protected amino group or the protected GKLycylamino radical represents, with a tripeptide of the formula

H— Pro- Q' - GIy- KH₀ XIXH - Pro - Q '- GIy - KH ₀ XIX

C.C.

worin Q¹ die oben angegebene Bedeutung-hat, dargestellt werden. -wherein Q ^{1 has} the meaning given above. -

Eine Verbindung der Formel XII kann beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung XIII, in der R eine aktivierte Estergruppe darstellt, mit einem Tripeptid der FormelA compound of the formula XII can be obtained, for example, by a compound XIII in the R represents an activated ester group with a tripeptide of the formula

H-Pro-Q~G3_y-0H XX.H-Pro-Q ~ G3_y-0H XX.

umsetzt und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in einen aktivierten Ester überführt.and, if desired, the reaction product is converted into an activated ester in a manner known per se.

Eine Verbindung der Formel XVIII, in der R⁹ Wasserstoff : ist, kann aber auch leicht durch Entfernung der Amidschu'tzgruppe in ein Hexapeptid der FormelXHI überführt werden. DieA compound of the formula XVIII in which R ^{9 is} hydrogen: can also easily be converted into a hexapeptide of the formula XHI by removing the amide protection group. the

4098-23/11064098-23 / 1106

Eeptapeptide 2V und Octapeptide XVTI können z.B. durch Umsetzung des Hexapeptides XHI mit einer VerbindungEeptapeptide 2V and Octapeptide XVTI can e.g. by reacting the hexapeptide XHI with a compound

8 88 8

der Formel Pro-R bzw. Pro-Q-R erhalten werden.of the formula Pro-R or Pro-Q-R can be obtained.

Die Methode der Herstellung von Nonapeptiden der Formel I nach dem Prinzip 6+3, 7+2 oder 8+1 sowie durch Amidierung ist vorzugsweise für.die Reihe der Argininvasopressin-Analogen geeignet.The method of preparing nonapeptides of the formula I according to the principle 6 + 3, 7 + 2 or 8 + 1 as well as by Amidation is preferred for the arginine vasopressin analog series suitable.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I haben hormoneile Aktivität, qualitativ ähnlich der der Neurohypophysen-Hormone. Speziell hervorzuheben ist die starke natriuretische Aktivität. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind sowohl hinsichtlich der Wirkungsstärke als auch hinsichtlich der.Wirkungsdauer natürlichem Argininvasotocin ([lie ]-Argininvasopressin) und dem von V.J. Hruby et al. [j.Biol.Chem. 244, 3890 (1969)] hergestellten [leu⁴]-0xytocin, einem Neurohypophysen-Hormonanalogen, das die stärkste bisher bekannte natriuretische Aktivität aufweist, überlegen. Die blutdrucksteigernde Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen ist geringer als die von Argininvasotocin, so dass die natriuretische Aktivität der Verbindungen I gegenüber der blutdrucksteigernden Aktivität selektiv gesteigert ist.The compounds of the formula I according to the invention have hormonal activity, qualitatively similar to that of the neurohypophyseal hormones. Particularly noteworthy is the strong natriuretic activity. The compounds according to the invention are natural arginine vasotocin ([lie] -arginine vasopressin) and that of VJ Hruby et al. [j.Biol.Chem. 244, 3890 (1969)] produced [leu ⁴ ] -oxytocin, a neurohypophyseal hormone analog which has the strongest natriuretic activity known to date. The blood pressure-increasing effect of the compounds according to the invention is less than that of arginine vasotocin, so that the natriuretic activity of the compounds I is selectively increased compared to the blood pressure-increasing activity.

Das [Leu ,Leu ]-Argininvasopressin hat eine TRF (Tubular Rejections Fraction des Ha, nach Gort, et al. A.J. of Physiol. 21£ (1968) 921) an der Katze von 6_t3f° bei ΣΏ Mg/kg und eine Halbwertszeit der Wirkungsdauer von 40 Minuten. Das Deamino -[Leu ,Leu ]-argininvasopressin hat eine TRF„ von 4,3$ bei 20 μg/kg und eine Halbwertszeit der Wirkungsdauer von 45 Minuten. Das GIy-[LeU ,Leu J-argininvas.opressin hat eine TRFj^ von 5,2^ bei 50 μβ/^β und eine Halbwertszeit der Wirkungsdauer von 45 Minuten,The [Leu, Leu] -arginin vasopressin has a TRF (Tubular Rejections Fraction des Ha, according to Gort, et al. AJ of Physiol. 21 £ (1968) 921) in the cat of 6 _t 3 ° at ΣΏ Mg / kg and one Half-life of the duration of action of 40 minutes. The Deamino - [Leu, Leu] -argininvasopressin has a TRF "of $ 4.3 at 20 μg / kg and a half-life of the duration of action of 45 minutes. The GIy- [LeU, Leu J-argininvas.opressin has a TRFj ^ of 5.2 ^ at 50 μβ / ^ β and a half-life of the duration of action of 45 minutes,

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Aufgrund der angegebenen biologischen Aktivitäten eignen sich die Verbindungen zur Behandlung von Oedemen verschiedenster Art und allgemeinen Störungen des Elektro-Iytstoffwechseis, speziell solchen der Matriiamretention.On the basis of the specified biological activities, the compounds are suitable for the treatment of edema various types and general disorders of the electrolyte metabolism, especially those of matrix retention.

..Die Dosierung soll nach dem individuellen Bedarf geregelt werden und kann zwischen 100 μg bis 10 mg pro Einzeldosis, ein- bis mehrmals pro Tag verabreicht ₉ variieren.The dosage should be regulated according to individual needs and can vary between 100 μg to 10 mg per single dose, administered one to several times per day ₉ .

Die Uonapeptide können in Form der freien Basen oder als Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder mit Säuregruppen enthaltenden Polymeren (wie z»B. Carboxymethylcellulose oder Tanninsäure} entweder alleine oder in Form von geeigneten medizinischen Zubereitungen für ζ .Bo orale, parenterale„ enterale oder intranasale Applikation verabreicht werden. Zur Herstellung medizinischer Zubereitungen ' können die "Verbindungen mit anorganischen oder organischen Hilfsstoffen, die inert und physiologisch akzeptierbar sind, verarbeitet werden.The Uonapeptides can be in the form of the free bases or as salts with organic or inorganic acids or with polymers containing acid groups (such as carboxymethyl cellulose or tannic acid} either alone or in the form of suitable medicinal preparations for ζ .Bo oral, administered parenterally, enterally or intranasally. For the manufacture of medical preparations' can use the "compounds with inorganic or organic auxiliaries that are inert and physiologically acceptable, are processed.

Beispiele für solche Hilfsstoffe sindι Examples of such auxiliaries are ι

für Tabletten: lactose, Stärke, Talkum und Stearinsäurej für Injektionslösungen: Wasser„ Alkohole„ Glycerin undfor tablets: lactose, starch, talc and stearic acid j for injection solutions: water "alcohols" glycerine and

PflanzenölejVegetable oils

für Suppositorien; Hatürliehe und gehärtete OeIe, und Wachse; für intranasale Sprühlösungen: Wasser,, Glycerin und andere . flüssige Substanzen, die die Schleimhaut verträgt.for suppositories; Natural and hardened oils and waxes; for intranasal spray solutions: water, glycerine and others. liquid substances that the mucous membrane tolerates.

Die Zubereitungen können weiterhin beispielsweise geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- und Netzmittel sowie Süsstoffe, Farbstoffe und Geschmackstoffe enthalten.The preparations can also contain, for example, suitable preservatives, stabilizers and wetting agents as well as sweeteners, colorings and flavorings.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele illustriert. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.The invention is illustrated by the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.

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. (a) Z-Ir-Leucyl-Ir-asparaginyl-tS-'b@ii3yl-I»»cystei.nyl--Ir-prolyl--N -tosyl-L-arginyl-glyGinamid«. (a) Z-Ir-Leucyl-Ir-asparaginyl-tS-'b @ ii3yl-I »» cystei.nyl - Ir-prolyl - N -tosyl-L-arginyl-glyGinamid "

18,0 g Z-L-Asparaginyl-S-bsiizyl-L-Gysteinyl-L-prolyl-18.0 g Z-L-asparaginyl-S-bsiizyl-L-gysteinyl-L-prolyl-

N -tosyl-L-arginyl-glycinamid [hergestellt nach R.L. Huguenin und R.A. Boissonnas, HeIv. 49, 695 {1966}] wurden in 100 ml Eisessig gelöst und mit 100 kl einer 3 E EBr/Eisessig-Lb'sung versetzte Das Gemisch wurde 45 Minuten "bei Raumtemperatur gerührt und ansolilisssöad in 1 1 Aether eingetropft. Das ausgefällte Hydrob^omid des Pentapeptides wurde mit Aether gewaschenj über EOH und P₀Oj- gstrocknet und in 100 ml Methanol gelöst., Die Lösung würde über eine Säule von Dowex 2 (OH^For-ia} geg©6^-a_? das Eluat unter vermindertem. Druok eingeengt 'and der Rückstand in 100 ml DMF.gelöst, Sie. Lösung wurde- öei 0* mit 8^5 s Z-L-Leu-OPliNO,, versetat, die Mischung 5 i'age bei Rapjatemperattir aufbewahrt und das geschützte Hexapeptid dureh Zugabe ύοώ. 1 1 Aethylacetat ausgefällt _f mit lether- und Aethy lace tat gewaschen und getroclmet. Ausbeute: 16₉3 g; F. 183-185°? [a]p = -41,6° (c = 0.5, in DMF), · .N-tosyl-L-arginyl-glycine amide [produced according to RL Huguenin and RA Boissonnas, HeIv. 49, 695 {1966}] were dissolved in 100 ml of glacial acetic acid and mixed with 100 kl of an 3 E EBr / glacial acetic acid Lb'sung staggered The mixture was 45 minutes' stirring at room temperature and ansolilisssöad in 1 1 of ether is added dropwise. The precipitated Hydrob ^ omid the pentapeptide was treated with ether gewaschenj about EOH and P gstrocknet ₀ Oj- and dissolved in 100 ml of methanol. the solution was passed through a column of Dowex 2 (OH ^ For-ia} geg 6 © ^ _-a? the eluate under reduced. Druok concentrated 'and the residue dissolved in 100 ml DMF.gelöst you. wurde- solution öei 0 * 8 ^ 5 s ZL-Leu-OPliNO ,, versetat, the mixture 5 i'age at Rapjatemperattir stored and the protected hexapeptide addition dureh ύοώ. 1 1 ethyl acetate precipitated _f washed with ether and ethyl acetate and dried. Yield: 16 ₉ 3 g; mp 183-185 °? [a] p = -41.6 ° (c = 0.5, in DMF) , ·.

(b) Z-Ii-Leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-bensyl-I-cysteinyl-L-prolyl-K -tösyl-L-arginyl-glyciaamid.(b) Z-II-Leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-bensyl-I-cysteinyl-L-prolyl-K -tösyl-L-arginyl-glyciaamide.

Von 5,0 g Z-L-Leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-From 5.0 g of Z-L-Leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-

L-prolyl-N -tosyl-I-arginyl-glycinamid wurde in der unter (a) beschriebenen V/eise die Z-Schutzgruppe abgespalten und das erhaltene freie Amin wurde mit 1,85 g Z-L-Lsu-OPhKOp in 50 ml DMF umgesetzt. Die Mischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt, das geschützte Heptapeptid durch Zugabe von Aethylacetat ausgefällt, abfiltriert, mit Aethylacetat und Aether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4,5 ei F. 188-189°; M^= -41,2° (c'= 1, in DMF). :L-prolyl-N-tosyl-I-arginyl-glycine amide was split off in the procedure described under (a) and the free amine obtained was reacted with 1.85 g of ZL-Lsu-OPhKOp in 50 ml of DMF . The mixture was stored for 3 days at room temperature, the protected heptapeptide was precipitated by adding ethyl acetate, filtered off, washed with ethyl acetate and ether and dried. Yield: 4.5 at a mp 188-189 °; M ^ = -41.2 ° (c '= 1, in DMF). :

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(c) Tos-S-Benzyl-L~cysteinyl-O-benzyl-L-tyrosin-methy1-ester. (c) Tos-S-Benzyl-L ~ cysteinyl-O-benzyl-L-tyrosine methyl ester.

Eine Lösung von 21,9 g Tos-S-Benzyl-L-cystein, 19,3 g· O-Benzyl-L~tyrosin-methylester-hydrochlorid und 6,73 ml N-Methylmorpholin in-200 ml DMF wurde bei 0° mit 1,30 g Dicycloliexylcarbodiimid versetzt, 30 Minuten bei 0° und weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 15 Stunden bei 4° aufbewahrt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst und die lösung je dreimal mit 1 N HCl, gesättigter ITaCl-Lösung-, gesättigter NaHCO~-Lösung und gesättigter itfaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Aethanol/Hexan kristallisiert. Ausbeute; 25,7 g; F, 111-112°; [a]p⁵ = +2,9° (c = 1, in Methanol).A solution of 21.9 g of Tos-S-benzyl-L-cysteine, 19.3 g of O-benzyl-L-tyrosine methyl ester hydrochloride and 6.73 ml of N-methylmorpholine in 200 ml of DMF was at 0 ° 1.30 g of dicycloliexylcarbodiimide were added, the mixture was stirred at 0 ° for 30 minutes and at room temperature for a further 4 hours and stored at 4 ° for 15 hours. The precipitate was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate and the solution was washed three times each with 1N HCl, saturated ITaCl solution, saturated NaHCO ~ solution and saturated itfaCl solution, dried and under reduced pressure constricted. The residue was crystallized from ethanol / hexane. Yield; 25.7 g; F, 111-112 °; [a] p ⁵ = + 2.9 ° (c = 1, in methanol).

(d) Tos-S-Benzyl-L-cysteinyl-O-benzyl-L-tyrosin-hydrazid.(d) Tos-S-Benzyl-L-cysteinyl-O-benzyl-L-tyrosine hydrazide.

18 g Tos-S-Benzyl-1-cysteinyl-O-benzyl-L-tyroslnmethylester wurden unter Erwärmen in 150 ml Aethanol gelöst. Die Lösung wurde mit 7? 5 ml Hydrazinhydrat versetzt, 18 Stunden bei 50° und 5 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das auskristallisierte Dipeptidhydrazid wurde abfiltriert t mit Aethanol und Aether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 15,5 g; F. 179-180°; f>]^⁵ = +4,2° (c = 1, in DMF).18 g of Tos-S-benzyl-1-cysteinyl-O-benzyl-L-tyrosine methyl ester were dissolved in 150 ml of ethanol with heating. The answer was 7? 5 ml of hydrazine hydrate are added, stored at 50 ° for 18 hours and at room temperature for 5 hours. The crystallized was filtered off Dipeptidhydrazid t washed with ethanol and ether and dried. Yield: 15.5 g; 179-180 °; f>] ^ ⁵ = + 4.2 ° (c = 1, in DMF).

(e) Tos-S-Benzy1-L-cysteinyl-O-benzyl-L-tyrosyl-L-leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-=cysteinyl-I/-prolyl-N .tosyl-L-arginyl-glycinamid. (e) Tos-S-Benzy1-L-cysteinyl-O-benzyl-L-tyrosyl-L-leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L- = cysteinyl-I / -prolyl-N . tosyl-L-arginyl-glycine amide.

Eine Lösung von O_f95 g Tos-S-Benzy1-L-cysteiny1-0-benzyl-L-tyrosin-hydrazid in 15 ml DMi¹ wurde bei -20° mit 4,5 ml 2 K HGl in THF und 0,8 ml Isoamylnitrit versetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei -20° gerührt und bei dieserA solution of O _f 95 g of Tos-S-Benzy1-L-cysteiny1-0-benzyl-L-tyrosine hydrazide in 15 ml of DMi ¹ was at -20 ° with 4.5 ml of 2K HGl in THF and 0.8 ml of isoamyl nitrite added. The mixture was stirred for 40 minutes at -20 ° and at this

4 0 9 8 23/11064 0 9 8 23/1106

Temperatur nach Neutralisation mittels 1,01 ml N-Me thy I-morpholin mit einer Lösung von L-Leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl-N -tosyl-L-arginyl-glycinamid (erhalten durch Abspaltung der Z-Schutzgruppe von 1,83 g Z-Ir-Leucyl-L-leueyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-L-proIyI-N-tosyl-L-arginyl-glycinamid in der unter (a) beschriebenen Weise) in 10 ml DMP versetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei -20° gerührt und 15 Stunden bei aufbewahrt. Dann wurde filtriert, das geschlitzte Nonapeptid durch Eintropfen des Filtrates in Wasser ausgefällt, abfiltriert, der Niederschlag mit siedendem Aethanol digeriert, abfiltriert und der Rückstand getrocknet. Ausbeute: 1,2 g; P. 228-230°; [a]^⁵ = -24,8° (o = 1, in DMF).Temperature after neutralization using 1.01 ml of N-methyl I-morpholine with a solution of L-leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl-N-tosyl-L-arginyl glycine amide (obtained by splitting off the Z protective group from 1.83 g of Z-Ir-leucyl-L-leuyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-L-proIyI-N-tosyl-L-arginyl-glycine amide in the manner described under (a)) added to 10 ml of DMP. The mixture was stirred at -20 ° for one hour and stored at for 15 hours. It was then filtered, the slotted nonapeptide was precipitated by dripping the filtrate into water, filtered off, the precipitate was digested with boiling ethanol, filtered off and the residue was dried. Yield: 1.2 g; P. 228-230 °; [a] ^ ⁵ = -24.8 ° (o = 1, in DMF).

(f) [leu , Leu l-Argininvasopressin-diacetat.(f) [leu, Leu l-arginine vasopressin diacetate.

400 mg Tos-S-Benzyl-L-cysteinyl-O-benzyl-L-tyrosyl-L-leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cysteiiiyl-L-prolyl-N -tosyl-L-arginyl-glycinamid in 500 ml flüssigem Ammoniak wurden mit Natrium reduziert. Nach Entfernung des Ammoniaks wurde der Rückstand in 600 ml 0,2$iger Essigsäure gelöst und die Lösung mit NaOH auf pH 7,3 eingestellt. Daraufhin wurden 55 ml einer 0,01 M F^[Fe(GN)₆]-Lösung zugegeben, wobei durch Zusatz von etwas NaOH der pH-Wert auf 6,8-7,4 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 4° aufbewahrt und über eine Säule von Amberlite IR-45 (Cl"*-Form) gegeben. Das Eluat wurde mit Essigsäure angesäuert und an Amberlite CG-50 (H⁺-Form) adsorbiert. Nach Waschen mit 500 ml 0,2$iger Essigsäure wurde mit einem Gemisch aus £yridin/Eisessig/Wasser (30:4:66) eluiert und das Eluat unter intermediärer Auf-, nähme von Wasser zweimal lyophilisiert. Zur weiteren Reinigung wurde das Lyophilisat in 3 ml eines 0,5M Ammoniumacetat-Puffers (pH =6,4) gelöst und nochmals an einer Säule aus Amberlite CG-50 (H⁺-Form) chromatographiert. Das400 mg Tos-S-Benzyl-L-cysteinyl-O-benzyl-L-tyrosyl-L-leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl-N -tosyl-L- arginyl glycine amide in 500 ml of liquid ammonia was reduced with sodium. After the ammonia had been removed, the residue was dissolved in 600 ml of 0.2% acetic acid and the solution was adjusted to pH 7.3 with NaOH. Then 55 ml of a 0.01 MF ^ [Fe (GN) ₆ ] solution were added, the pH being kept at 6.8-7.4 by adding a little NaOH. The reaction mixture was stored at 4 ° for 15 hours and passed through a column of Amberlite IR-45 (Cl "* form). The eluate was acidified with acetic acid and adsorbed on Amberlite CG-50 (H ⁺ form). After washing with 500 ml of 0.2% acetic acid was eluted with a mixture of yridine / glacial acetic acid / water (30: 4: 66) and the eluate was lyophilized twice with intermediate uptake of water. For further purification, the lyophilisate was dissolved in 3 ml of a 0.5M ammonium acetate buffer (pH = 6.4) and ^{chromatographed again on a column of Amberlite CG-50 (H +} form)

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Eluat wurde mehrmals lyophilisiert. Ausbeute: 115 mg; [α]^⁵ = -10,3° (c = I," in 1 N Essigsäure). Papierelektrophorese;Eluate was lyophilized several times. Yield: 115 mg; [α] ^ ⁵ = -10.3 ° (c = I, "in 1 N acetic acid). Paper electrophoresis;

Puffer aus 2 ml Eisessig und 20 ml Pyridin, aufgefüllt mit Wasser auf 1 1 (pH = 6,0): ^Rf(A_riH_nin) = °>⁶⁴ " °'°⁵ϊBuffer made from 2 ml of glacial acetic acid and 20 ml of pyridine, made up to 1 l with water (pH = 6.0): ^R f (A _ri H _nin ) = °> ⁶⁴ "° '° ⁵ ϊ

Puffer aus 37 ml Ameisensäure und 25 ml Essigsäure, aufgefüllt mit Wasser auf 1 1 (pH = 1,7) = R_f (_Arginin)= °»47 - 0,05.Buffer consisting of 37 ml of formic acid and 25 ml of acetic acid, made up with water to 1 1 (pH = 1.7) = _f R _(arginine) = ° »47 to 0.05.

Beispiel 2Example 2

(a) ß-Benzylthiopropionyl-L-tyrosyl.-L-leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl~S-benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl-N -tosyl-L-arginyl-glycinamidο (a) β-Benzylthiopropionyl-L-tyrosyl.-L-leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl-N -tosyl-L-arginyl-glycinamidο

Eine Lösung von 0,373 g β-Benzylthiopropiony1-L~ tyrosin-hydrazid [hergestellt nach M. Zaoral et al, Collection Czech. Chem. Commun. £2, 1250 (1967)] in 10 ml DMF wurde bei -20°; mit 3 ml 2N HCl in THF und 0,4 ml Isoamylnitrit versetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei -20° gerührt und bei dieser Temperatur nach neutralisation mittels 0,675 ml N-Methylmorpholin mit einer Lösung von L-Leucyl-L-leucyl-L-aspäraginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl-N -tosyl-rL-arginyl-glycinamid (erhalten durch Abspaltung der Z-Schutzgruppe von 1,15 g Z-L-Leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-bengyl-L-cysteinyl-L-prolyl-li -tosyl-L-arginyl-glycinamid in der unter la beschriebenen Weise) in 10 ml DMF versetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei -15° gerührt und 3 Tage bei 4° aufbewahrt. Dann wurde filtriert, das geschützte Peptid durch Eintropfen des Filtrates in ein Gemisch aus Wasser/Aethanol (2:1) ausgefällt, abfiltriert, erneut in DMF gelöst,' durch Eintropfen dieser Lösung in Aethylacetat wieder ausgefällt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,8 g; F. 215-217°; [a]^⁵= -36,1° (c=l, in DMF).A solution of 0.373 g of β-benzylthiopropionyl-lyrosine hydrazide [prepared according to M. Zaoral et al, Collection Czech. Chem. Commun. £ 2, 1250 (1967)] in 10 ml DMF was at -20 °; 3 ml of 2N HCl in THF and 0.4 ml of isoamyl nitrite were added. The mixture was stirred for 40 minutes at -20 ° and at this temperature after neutralization using 0.675 ml of N-methylmorpholine with a solution of L-leucyl-L-leucyl-L-aspäraginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl- N-tosyl-rL-arginyl-glycine amide (obtained by splitting off the Z protective group from 1.15 g of ZL-leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-bengyl-L-cysteinyl-L-prolyl-li -tosyl- L-arginyl-glycine amide in the manner described under la) is added to 10 ml of DMF. The mixture was stirred at -15 ° for one hour and stored at 4 ° for 3 days. It was then filtered, the protected peptide was precipitated by dropping the filtrate into a mixture of water / ethanol (2: 1), filtered off, redissolved in DMF, precipitated again by dropping this solution in ethyl acetate, filtered off and dried. Yield: 0.8 g; M.p. 215-217 °; [a] ^ ⁵ = -36.1 ° (c = 1, in DMF).

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"1 "Z A - "1 " ZA -

(b) Deamino -[leu , Leu j-argininvasopressin-diacetat.(b) Deamino - [leu, Leu j-arginin vasopressin diacetate.

350 mg ß-Benzylthiopropionyl-L-tyrosyl-L-leucyl-L-leucyl—L-asparaginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl-IT -tosyl-L-arginyl-glycinamid wurden analog zu der unter If beschriebenen Weise in das gewünschte Deamino -[Leu ,. Leu ]-argininvasopressin-diacetat überführt. Ausbeute: 129 mg; [a]jp = -91,1° (c = 1, in 95#iger Essigsäure) Papierelektrophorese:350 mg of β-benzylthiopropionyl-L-tyrosyl-L-leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl-IT -tosyl-L-arginyl glycine amide were converted into the desired deamino - [Leu,. Leu] arginine vasopressin diacetate convicted. Yield: 129 mg; [a] jp = -91.1 ° (c = 1, in 95 # acetic acid) Paper electrophoresis:

Puffer aus 2 ml Eisessig und 20 ml Pyridin, aufgefüllt mit Wasser auf 1 1 (pH = 6.,O): R_f(_Arglnin)= 0,42 ± 0,05;Buffer of 2 ml of glacial acetic acid and 20 ml of pyridine, made up to 1 _l _{with water (pH = 6, O): R f} (arglnine) = 0.42 ± 0.05;

Puffer aus 37 ml Ameisensäure und 25 ml Essigsäure, .aufgefüllt mit Wasser auf 1 1 (pH=l,7): R_f/Arginin) ⁼⁰*²4 ~ °>⁽ Buffer of 37 ml formic acid and 25 ml acetic acid, filled with water to 1 1 (pH = 1.7): R _f / arginine) ^{= 0} * ² 4 ~ °> ⁽

Beispiel 3 Example 3

(a) Z-Grlycyl-S-benzyl-L-cysteinyl-L-tyrosyl-L-leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl-lT-tosyl-L-arginyl-glyeinamid. (a) Z-Grlycyl-S-benzyl-L-cysteinyl-L-tyrosyl-L-leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl-IT-tosyl-L-arginyl -glyeinamide.

Eine Lösung von 0,465 g Z-Grlycyl-S-benzyl-Ii-cysteinyl-L-tyrosin-hydrazid [erhalten nach K. Jost et al., Collection Czech. Chem. Cömmun. 26, 2496 (Ϊ961)] in 10 ml DHP wurde bei -20° mit 2,4 ml 2Hi HCl in THP und 0,3 ml Isoaraylnitrit versetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei —20° gerührt und bei dieser Temperatur nach Neutralisation mittels 0,54 ml ΪΓ-Methylmorpholin mit einer Lösung von L-Leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl-Ji -tosyl-L-arginyl-glycinamid (erhalten durch Abspaltung der Z-Schutzgruppe von 0,92 g Z-L-Leucyl-L-leueyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-eysteinyl-L-prolyl-N -tosyl-L-arginyl—glycinamid in der unter la beschriebenen Weise) in 8 ml DMF versetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei -15° gerührt und 2 Tage beiA solution of 0.465 g of Z-Grlycyl-S-benzyl-II-cysteinyl-L-tyrosine hydrazide [Obtained from K. Jost et al., Collection Czech. Chem. Comun. 26, 2496 (Ϊ961)] in 10 ml DHP at -20 ° with 2.4 ml of 2Hi HCl in THP and 0.3 ml of isoarayl nitrite offset. The mixture was stirred for 40 minutes at -20 ° and at this temperature after neutralization by means of 0.54 ml ΪΓ-methylmorpholine with a solution of L-leucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl-Ji -tosyl-L-arginyl glycine amide (obtained by splitting off the Z protecting group from 0.92 g of Z-L-leucyl-L-leuyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-eysteinyl-L-prolyl-N -tosyl-L-arginyl-glycinamide in the under la described manner) added to 8 ml of DMF. The mixture was stirred for one hour at -15 ° and for 2 days at

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aufbewahrt. Dann wurde filtriert, das geschützte Dekapeptid durch Eintropfen des Filtrates in ein Gemisch aus Wasser/ Aethanol (4:1) ausgefällt, abfiltriert, der Niederschlag erneut in DMF gelöst, durch Eintropfen dieser Lösung in Aethylacetat wieder ausgefällt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,65 g; F. 226-230°; WY^ = -37,0° (c=l, in DHF) „kept. It was then filtered, the protected decapeptide was precipitated by dropping the filtrate into a mixture of water / ethanol (4: 1), filtered off, the precipitate was redissolved in DMF, precipitated again by dripping this solution in ethyl acetate, filtered off and dried. Yield: 0.65 g; M.p. 226-230 °; WY ^ = -37.0 ° (c = 1, in DHF) "

(b) Gly-[Leu , Leu l-argininvasopressin-diacetat.(b) Gly- [Leu, Leu l-arginine vasopressin diacetate.

350 mg Z-Glycyl-S-benayl-L-cysteinyl-L-tyrosyl-Iileucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-ey s t e iny 1-L-prolyl-N -tosyl-L-arginyl-glycinamid wurden analog zu der unter If beschriebenen Weise in das gewünschte Gly-[Leu-, Leii^]-argininvasopressih-diacetat überführt. Ausbeute: 76 iag; [a]p = -70,2° (c= 1, in 95$iger Essigsäure). Papierelektrophorese:350 mg Z-Glycyl-S-benayl-L-cysteinyl-L-tyrosyl-Iileucyl-L-leucyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L-ey s t e iny 1-L-prolyl-N -Tosyl-L-arginyl-glycine amide were analogous to that under If described in the desired Gly- [Leu-, Leii ^] - argininvasopressih diacetate convicted. Yield: 76 iag; [a] p = -70.2 ° (c = 1, in 95% acetic acid). Paper electrophoresis:

Puffer aus 2 ml Eisessig und 20 ml Pyridin, aufgefüllt mit Wasser auf 1 1 (pH = ⁶»°)^:R _f (Arginin)= °'⁷⁴> * °»°⁵iBuffer of 2 ml of glacial acetic acid and 20 ml of pyridine, made up to 1 liter with water (pH = ⁶ »°) ^{: R} _f (arginine) = ⁷⁴ > * °» ° ⁵ i

Puffer aus 37 ml Ameisensäure und 25 ml Essigsäure, aufgefüllt mit Wasser auf 1 l(pH = 1,7): ^Rf(Arginin) ⁼ 0,49 - 0,05.Buffer of 37 ml formic acid and 25 ml acetic acid, made up to 1 l with water (pH = 1.7): ^R f (arginine) ⁼ 0.49-0.05.

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Beispiel 4Example 4

Es wurden in an sich bekannter V/eise Sublingualtabletten folgender Zusammensetzung hergestellt: -It was produced in the form of known V / eise sublingual tablets of the following composition:

a) [ Leu , Leu*" ] -A rgininva s opr e s s in-a) [Leu, Leu * "] -A rgininva s opr e s s in-

diacetat ~ 5,83 mgdiacetate ~ 5.83 mg

Milchzucker 66,17 mgMilk sugar 66.17 mg

Zucker pulv. . 20,00 mgPowdered sugar. 20.00 mg

Polyvinylpyrrolidon 7,00 mgPolyvinylpyrrolidone 7.00 mg

Magnesiumstearat 1,00 mgMagnesium stearate 1.00 mg

100,00 mg100.00 mg

b) '[Leu ,Leu j-Argininvasopressin-b) '[Leu, Leu j-argininvasopressin-

diacetat - 11,66 mgdiacetate - 11.66 mg

Milchzucker 71,34 mgMilk sugar 71.34 mg

Mannit 60,00 mgMannitol 60.00 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 5,00 mgHydroxypropyl methyl cellulose 5.00 mg

Magnesiumstearat 2,00 mgMagnesium stearate 2.00 mg

150,00 mg Beispiel 5 150.00 mg Example 5

Es wurde in an sich bekannter V/eise eine Injektionslösung folgender Zusammensetzung hergestellt: An injection solution of the following composition was prepared in a manner known per se:

pro mlper ml

[ Leu-⁵,Leu ] -Argininvasopressin-[Leu- ⁵ , Leu] -arginin vasopressin-

diacetat · 0,12 mgdiacetate x 0.12 mg

ITaCl 9,00 mgITaCl 9.00 mg

HGl 0,1 N ad pH 3,5 q.s.HGl 0.1 N ad pH 3.5 q.s.

H₂O ad injekt. ad 1,0 mlH ₂ O ad inject. ad 1.0 ml

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»ι ; ι ·" 21 ·" ^{C C} ^l t . t ο .»Ι; ι · "21 ·" ^CC ^l t. t ο.

Beispiel 6Example 6

Es wurde in an sich, bekannter Weise ein Lyophilisat folgender Zusammensetzung hergestellt;In a manner known per se, it became a lyophilizate made of the following composition;

r 3 4tr 3 4t

LLeu ,Leu J-ArgininvasopressinLLeu, Leu J-arginine invasopressin

diac et atdiac et at

L-AepfelsäureL-malic acid

D-MannitD-mannitol

Gewicht steileWeight steep 6060 11,11 7474 1,1, 0000 150,150

163,34163.34

Um eine anwendungsfertige Injektionslösung zu erhalten werden 163,34 mg des Lyophilisat es in 10 ml aqua dest. ge3_öst.To obtain a ready-to-use injection solution, 163.34 mg of the lyophilisate are dissolved in 10 ml of distilled water. ge3_öst.

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Claims

Pat ent ans prüche TiU Verfahren zur Herstellung von Polypeptiden der Formel Pat ent claims TiU process for the production of polypeptides of the formula

T² T ²

Y— Tyr—Leu—Leu— Asp—Cys —Pro —Q —GIy—MIY-Tyr-Leu-Leu-Asp-Cys-Pro-Q-GIy-MI

worin Q den Rest des Arginine oder Lysins undwhere Q is the remainder of the arginine or lysine and

Y den Rest des Cysteins, der ß-Mercaptopropionsäure oder Gly-Cys- darstellen und alle Aminosäuren mit einem Asymmetriezontrum L-Konfiguration aufweisen,Y represent the remainder of the cysteine, the ß-mercaptopropionic acid or Gly-Cys- and all Have amino acids with an asymmetry zone of the L configuration,

und deren pharmazeutisch anwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) . von einem Peptid der Formeland their pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salts, characterized in that a). of a peptide of the formula

KH-R² KH-R ²

, I, I.

'R —CH-CO- Tyr—Leu— Leu— Asp— KH- CH—CO —Pro—Q¹ —GIy—'R —CH — CO — Tyr — Leu— Leu— Asp— KH — CH — CO —Pro — Q ¹ —GIy—

rar PfTrar PfT

CH₂ CH₂ CH ₂ CH ₂

r. ο TYr. ο TY

jj ' jj JLJx. yy ' yy JLJx.

worin R¹ Wasserstoff oder einen Rest R^1:L-HH-, R Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder, den gegebenenfalls geschütztenwherein R ^{1 is} hydrogen or a radical R ^{1: L} -HH-, R is hydrogen, an amino protective group or the optionally protected one

Glycylreat,
ρ
R Wasserstoff oder eine Amidschutzgruppe,Glycylreat,
ρ
R is hydrogen or an amide protecting group,

Q' einen Rest der FormelQ 'is a remainder of the formula

-ΝΗ-0Η[-(0Η₂)₃-ΙΤΗ-σ(=ΚΗ)-ΝΗί1⁵]-00- oder-ΝΗ-0Η [- (0Η ₂ ) ₃ -ΙΤΗ-σ (= ΚΗ) -ΝΗί1 ⁵ ] -00- or

-NH-CH[-(CH₉ K-NH-R⁴]-CO- ,-NH-CH [- (CH ₉ K-NH-R ⁴ ] -CO-,

"5"5

R Wasserstoff oder eine den GuanidinrestR is hydrogen or a guanidine residue

R Wasserstoff ader eine die ε-Aminogruppe desR hydrogen or one the ε-amino group of the

schützende Gruppe und Wasserstoff ader eine Lysins schützende Gruppe bedeuten, aberprotective group and hydrogen or a lysine protective group mean, however

409823/1105409823/1105

* - 25 - ■' - ■■■■■ :* - 25 - ■ '- ■■■■■:

12'· mindestens einer der Reste R , R und12 '· at least one of the radicals R, R and

ry Λ ry Λ

R bzw, R eine Schutzgruppe darstelltR or R represents a protective group

bzw; enthält und alle Aminosäuren mitrespectively; contains and all amino acids with

einem Asymmetrie ζ ent rum !«-Konfigurationan asymmetry ζ ent rum! «configuration

aufweisen,exhibit,

die Schutzgruppe(η) abspaltet und das freie Peptid gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein pharmazeutisch anwendbares, nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt, oder b) ein Peptid der Formelthe protective group (η) is split off and the free peptide optionally by reaction with an organic or inorganic one Acid converted into a pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salt, or b) a peptide of the formula

7 -¹ 7 - ¹

R'— CH- CD — Tyr —Leu —Leu— Asp -NH- CH-OQ-Pr ο - QR'— CH- CD - Tyr —Leu —Leu— Asp -NH- CH-OQ-Pr o - Q

CH · · CHCH · · CH

IR C. IIR C. I

S—R^D ΈΓ—B- XS-R ^D ΈΓ -B- X

R^ und R jeweils Wasserstoff oder Sulfhydryl-R ^ and R each hydrogen or sulfhydryl

schutzgruppen darstellen und R⁷ Wasserstoff, H₂N- oder GIy-NH-.ist undrepresent protecting groups and R ^{7 is} hydrogen, H ₂ N- or GIy-NH-. is and

alle Aminosäuren mit einem Asymmetriezentrumall amino acids with a center of asymmetry

L-Konfigurätion aufweisen,Have L-configuration,

oxydiert, unter gleichzeitiger oder vorgängiger Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Sehutzgruppen und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein,pharmazeutisch anwendbares, nicht-toxisches Säureadditions.salz überführt, oder c) ein Peptid der.Formeloxidized, with simultaneous or previous cleavage any protective groups present and the reaction product, if desired, by reaction with an organic one or inorganic acid into a, pharmaceutically applicable, non-toxic acid addition salt, or c) a peptide der.Formel

23/t1023 / t10

H-R*MR*

R^CH-CO—Tyr-Leu—Leu—Asp—M-CH—CO—Pro-Q'-GIy-NH₂ CH₂ CH₂ - _R ^ CH-CO — Tyr-Leu — Leu — Asp — M-CH — CO — Pro-Q'-GIy-NH ₂ CH ₂ CH ₂ - _

S—R⁵ R^—S ^XI S-R ⁵ R 1- ^{S XI}

worin R Wasserstoff oder R -MH-*where R is hydrogen or R -MH- *

R Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oderR is hydrogen, an amino protecting group or

den ggf. geschützten Glyeylrest, ρ
R Wasserstoff oder eine Amidschutzgruppe;the possibly protected glyeyl residue, ρ
R is hydrogen or an amide protecting group;

Q¹ einen Rest der FormelQ ^{1 is} a radical of the formula

-NH-CH[ - (CH₂) -MH-C (=ΗΗ)-HHR⁵J-CO- oder-NH-CH [- (CH ₂ ) -MH-C (= ΗΗ) -HHR ⁵ J-CO- or

-KH-CH[-(CH₉).-HH-R⁴]-CO-, R^ Wasserstoff oder eine den Guanidinrest-KH-CH [- (CH ₉ ) .- HH-R ⁴ ] -CO-, R ^ hydrogen or a guanidine residue

schützende Gruppe,
R Wasserstoff oder eine'die e-Aminogruppeprotective group,
R is hydrogen or an amino group

des Lysins schützende Gruppe unddes lysine protective group and

6
R und R jeweils Wasserstoff oder Sulfhydryl-6th
R and R each hydrogen or sulfhydryl

schutzgruppen darstellen, aber mindestens einer der Reste R , R und R -bzw, R⁴ eine Schutzgruppe darstellt bzw. enthält und alle Aminosäuren mit einem Asymmetriezentrum L-Konfiguration aufweisen,represent protecting groups, but at least one of the radicals R, R and R or R ⁴ represents or contains a protective group and all amino acids with a center of asymmetry have an L-configuration,

unter gleichzeitiger Abspaltung der Schutzgruppe(n) oxydiert und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein pharmazeutisch anwendbares, nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt, oder
d) eine Verbindung der Formeloxidized with simultaneous splitting off of the protective group (s) and, if desired, converted the reaction product into a pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salt by reaction with an organic or inorganic acid, or
d) a compound of the formula

409823/1105409823/1105

Mpr—Tyr — Leu—Leu—Asp—'Cys—-Pro — Q —Gly—R XIIMpr - Tyr - Leu - Leu - Asp - 'Cys - Pro - Q - Gly - R XII

ο ■ -ο ■ -

. ' R Hydroxy oder ein die Carboxylgruppe. 'R is hydroxy or a carboxyl group

aktivierender Rest ist undactivating remainder is and

Mpr den Rest der ß-Mercaptopropionsäure bedeutet, amidiert oder ■ , ■ ■Mpr means the remainder of the ß-mercaptopropionic acid, amidated or ■, ■ ■

e) ein Hexapeptid der Formel ,. .e) a hexapeptide of the formula,. .

" ML₀ - " ML ₀ -

¹ ■ fl ¹ ■ fl

CO-Tyr-Leu-Leu-Äsp—MH- CH-CO-R .XIIICO-Tyr-Leu-Leu-Äsp-MH-CH-CO-R .XIII

f₂ S f ₂ p

mit einem Tripeptid der Pormel ·with a tripeptide of the formula

H—Pro—Q—&ly—Mi₂ . XIVH — Pro — Q — & ly — Wed ₂ . XIV

bzw", ein Heptapeptid der. Formelor ", a heptapeptide of the formula

CH₂-CO—Tyr—Leu—Leu—Asp -NH- CH-CO—Pro ~R^Ö XV CH₉ ' '■ CH₀' S ■ —S ■ CH ₂ —CO — Tyr — Leu — Leu — Asp —NH — CH — CO — Pro ~ R ^Ö XV CH ₉ '' ■ CH ₀ ' S ■ —S ■

mit einem Dipeptid der Formelwith a dipeptide of the formula

H-Q-GIy-M₂ XVIHQ-GIy-M ₂ XVI

bzw. ein Octapeptid der Formelor an octapeptide of the formula

409823/1105409823/1105

ο ^ κ 7 ^ ^¹ Λο ^ κ 7 ^ ^ ¹ Λ

GlV- ÖO—£yr — Leu —Lau— Asp—HH—CH-CO-Pro— Q—R 3fifTI I <; - ι GlV- ÖO- £ yr - Leu - Lau - Asp - HH - CH - CO - Pro - Q - R 3fifTI <; - ι

mit Glycinamid umsetzt und das erhaltene ITonapeptid gegebenenfalls in ein phaT^mazeutisch an%7endba,res. nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt, wobei in den Formeln JTV und XVI Q die oben angegebenen Bedeutungen hat, R Hydroxy oder eine die Carboxylgruppe aktivierende (rruppe darstellt, und alle Aminosäuren mit einem Asymmetriesentrum !-Konfiguration aufweisen.reacted with glycine amide and the ITonapeptide obtained, if necessary, in a phaT ^ pharmaceutical at% 7endba, res. transferred non-toxic acid addition salt, where in the formulas JTV and XVI Q has the meanings given above, R represents hydroxyl or a group activating the carboxyl group, and all amino acids with a center of asymmetry have a configuration.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass [Leu , löu ]-Argininva"sopressin oder ein Salz davon hergestellt wird.2. The method according to claim 1, characterized in that [Leu, Löu] -Argininva "sopressin or a salt thereof will be produced.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass [leu^, Leu ]-Lysinvasopressin odsr ein Salz davon hergestellt wird. 3. The method according to claim 1, characterized in that [leu ^, Leu] -lysinvasopressin or a salt thereof is produced.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Deamino -[Leu , Leu ]-argininvasopressin oder ein Salz davon hergestellt wird. 4. The method according to claim 1, characterized in that deamino - [Leu, Leu] -argininvasopressin or a salt thereof is prepared.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Deamino -[leu , Leu^j-lysinvasopressin oder ein Salz davon hergestellt wird. 5. The method according to claim 1, characterized in that deamino - [leu, Leu ^ j-lysinvasopressin or a salt thereof is produced .

6. Verfahren nach Anspruch l_f dadurch gekennzeichnet, dass Gly-[Leu , Leu ]-argininvasopressin oder ein Salz davon hergestellt wird. 6. The method according to claim l _f, characterized in that Gly- [Leu , Leu] -argininvasopressin or a salt thereof is produced.

409823/1105409823/1105

7. Verfahren nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass GKLy-[LeU , Leu ]-lysinvasopressin oder ein Salz davon hergestellt wird.7. Procedure according to. Claim 1, characterized in that that GKLy- [LeU, Leu] -lysinvasopressin or a salt is made of it.

409823/1 105409823/1 105

8. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder mehrere Vor bindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder eines oder mehrere ihrer nicht-toxischen Säu.readditior*Gsalze mit xur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich jη solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern vermischt.8. Process for the production of pharmaceutical preparations, characterized in that one or more before bonds of the formula I according to claim 1 or one or several of their non-toxic acidic acid readditior * salts with xur Therapeutic administration suitable, non-toxic, inert, solid or conventional per se jη such preparations mixed liquid carriers.

9. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet dur-cli oincn Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der Formel I geinn.s:; Anspruch 1 oder eines oder mehrerer ihrer nieht--t.oxi;-»chorj. Säureadditionssalse.9. Pharmaceutical preparations, marked dur-cli oincn Content of one or more compounds of the formula I geinn.s :; Claim 1 or one or more of its nieht - t.oxi; - »chorj. Acid addition saline.

409 8 2 37 1 iff 6-409 8 2 37 1 iff 6-

10. Ein Polypeptid der Formel10. A polypeptide of the formula

Y—Tyr—leu—Leu^Asp —Cys—Pro—Q—Gly—Y — Tyr — leu — Leu ^ Asp —Cys — Pro — Q — Gly—

LILI

worin Q den Rest des Arginins oder Lysins und Y den Rest -des Cj^steins, der ß-Mereaptopropionsäure oder Gly-Öys- darstellen und alle Aminosäuren mit einem Asymmetrie-Zentrum L-Eonfiguration aufweisen,where Q is the remainder of the arginine or lysine and Y the remainder of the Cj ^ stone, the ß-mereaptopropionic acid or Gly-Oys- represent and all amino acids with a center of asymmetry Have L-configuration,

und dessen pharmazeutisch anwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze. .and its pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts. .

11. [Leu , Leu ]-Argininvasopressin und dessen pharmazeutisch anwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze.11. [Leu, Leu] -arginin vasopressin and its pharmaceutical applicable, non-toxic acid addition salts.

12. [Leu , Leu*"]-Lysinvasoprossin und dessen pharma-zeutisch anwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalse.12. [Leu, Leu * "] - Lysinvasoprossin and its pharmaceuticals applicable, non-toxic acid addition salts.

. 13. Deamino -[Leu , Leu ]-argininvasopressin und dessen pharmazeutisch anwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze.. 13. Deamino - [Leu, Leu] -argininvasopressin and its pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts.

14« Deamino -[Leu , Leu ]-lysinvasopressin und dessen pharmazeutisch anwendbare,, nicht-toxische Säureadditionssalse.14 «Deamino - [Leu, Leu] -lysinvasopressin and its pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts.

3.5. G-Iy-[LoU. , Leu ] rargininvas opr es ein und dessen pharmazeutisch anwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze.3.5. G-Iy- [LoU. , Leu] rargininvas opr it one and that pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts.

16« GIy-[JjS^i-⁵, Leu ]-lysimrasopressin und dessen pharmazeutisch anwendbare, nicht—toxische Säureadditionssalze.16 "GIy- [JjS ^ i- ⁵ , Leu] -lysimrasopressin and its pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salts.

409823/1106409823/1106