DE2355365A1 - Verfahren zur herstellung von naminoalkylsubstituierten benzamiden - Google Patents

Description

A 61

Societe d',Etudes Scientifiques et Industrielles de L'Ile-de-France Paris / Frankreich

Verfahren zur Herstellung von U-amirioalkylsubstituierten Eenzamiden

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-aminoalkylsubstituierten Benzamiden der allgemeinen Formel

CO-UE-S-E

Γ|Γ^0Ει ""Y (IY)

in der R₁ ein V.asserstofiatom oder eine Alkylgruppe, R2 eine. Aminogruppe oder eine in diese üfcerführo.a-e Gruppe, R^ und R.

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— 1 —

Wasserstoffatome oder Alkylgruppen, W eine Alkylengruppe und X ein V/asserstoff- oder ein Ciiloratom bedeuten.

Von den erfindungsgemäß hergestellten Produkten (IV) befindet sich H-(2-Diäthyluminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-cnlorbenzamid im Handel. Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in hohen Ausbeuten aus substituiertenBenzamiuen (III), welche neue synthetische Zwischenprodukte sind, eriiu.lt en werden können.

Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel

^R5

C=F-YZ-U (I)

^R6 ^A

in der R,, R. und ■;." v/ie oben definiert iixid und Rj- und Rr Reste von Acylgruppen, derer, ttrmir.ale Ge.rbonylgruppen entfernt v.orden sind, "bedeuten, mit ε inen Acylierungsmittel zur Z in führung, einer Acylgruppe der al Ig eine inen Formel

GO-
^ j"0*1 CII)

— ⁱ

2
in der r^, Rp und X die obigen _iedeutur„_eii auf'.ve-2.i;en. umsetzt U-Ci d&3 ^o gebildete substituierte _br.zöx-;id der :ilige._;.einen Pornel

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BAD ORIGINAL

CO-A

fV^0R1 (HD

- ^R2

in der E₁, IL₃ und X wie oben definiert sind und A eine Gruppe der ollgenieinen Formeln

-N-W-N

• /5 Y-C

-N-W-N

"I

^R4

, in denen Ii₇, R., R₅, Rg .und W die obigen Bedeutunger, aufweisen und Y eine von einem Acylierungsmittel isolierte bzw. stammende anionische Atomgruppierung ist, hydrolysiert.

BAD

Die zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehörenden Amine (I) sind neue Verbindungen und können beispielsweise mittels der folgenden Verfahren hergestellt werden:

CO

^L5-^l6

(II) R^-COOH oder ein reaktives Derivat desselben mit einer funktioneilen Gruppe an der Carboxylfunktion

R₅-COITH-W-N

R,

--C=U-W-N

Halogen

Λ R

Iminohalogenierungsmittel (z.B. Phosphorpentahalogenid)

- 4 BAD

Mittel zur.Einführung einer Iminoäthergruppe (z.B. ein Alkohol)

(In diesem Falle ist Rg
ein Alkoholrest)

In den vorstehenden Formel schemata sind R^, R₄, R₁- und wie oben definiert.

G-einäß dem Verfahren der Erfindung wird ein Acylierungsmittel zur Einführung einer Acylgruppe der allgemeinen Formel

CO- -

I '

R2

mit einem Amin (I) umgesetzt.

.Die in den allgemeinen Formeln für das Amin (i) und das AcylierungBBiittel verwendeten Symbole können die folgenden Bedeutungen aufweisen: Die Alkylgruppen R., R, und R, können Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppen od.dgl. sein. Die in eine Aminogruppe überführbare G-ruppe R„ kann z.B, eine Hitro-, Benzylamino-, Tritylamino- und-Acylaminogruppe od.dgl. sein. Als Acylgruppe in der vorstehend genannten Acyl-

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BAD

aminogruppe können z.B. Reste aliphatischer, aromatischer und heterocyclischer Carbonsäuren, Amide und Sulfonsäuren, deren •OH-G-ruppe entfernt worden ist, sowie Kohlensäureester genannt werden. Insbesondere sind Alkanoylgruppen wie Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Yaleryl-, Is ovaleryl-, Caproyl-, Önanthyl- und Octanoylgruppen zu nennen, weiterhin CycIoalkanearbonylgruppen wie Cyclopentancarbonyl- und Cyclohexancarbonylgruppen, Aryloylgruppen wie Benzoyl-, Toluoyl- und Naphthoylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen wie Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl- und Butoxycarbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen wie Phenyloxycarbonyl-, Tolyloxycarbonyl- und Naphthyloxycarbonylgruppen, Aralkyloxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl- und Phenethyloxycarbonylgruppen, heterocyclisclie Carbonylgruppen wie liicotinoyl—, Piperazin-1 -carbonyl-, Morpholin-4-carbonyl-, Pyrrol-2-carbonyl- und Furan-2-carbonylgruppen sowie Succinyl-, Malonyl-, Kaleoyl-, Phthaloyl-, Benzolsulfonyl- und Carbamoy!gruppen. Diese Gruppen Wärmen unsubstituiert sein. Sie können jedoch auch, die folgenden Substituenten aufweisen: Halogenatome wie Chlor, Brom und Jod, Alkoxygruppen wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxygruppen, Alkylthiogruppen wie Methylthio-, Äthyithio-, Propylthio- und Butylthiogruppen, Aryloxygruppen wie Phenyloxy-, Tolyloxy- und liaphthyioxygruppen, Arylgiruppen v/ie Phenyl-, Tolyl- und Kaphthylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen wie Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl- und Butoxy-

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carbonylgruppen, Acyloxygruppen wie Acetyloxy-, Prop ionyl oxy-*, Butyryloxy- und Benzoyloxygruppen, Acylthiogruppen wie Acetylthio-, Propionylthio-, Butylthio- und Benzoylthiogruppen, Acylaminogruppen wie Formamid-, Acetamid-, Propionamid-, Butylamid-, Benzamid-, tert.-Butoxyearbonylamino-, Allyloxycarbonylamino-, Cyclohexyloxycarbonylamiho-, Phenoxycarbonylamino-, Phenylthiοcarbony!amino-, Benzyloxycarbonyl amino- und Toluolsulfonylaminogruppen sowie heterocyclische Gruppen wie Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, 2-0xobenzothiazolin-3-yl- und Imidazolidinylgruppen. Die Halogenatome gemäß der Gruppe X schließen Chlor, Brom, Jod und Fluor ein. Als Alkylengruppe W können z.B. Äthylen-, Propylen- und Butylengruppen od.dgl. genannt werden..

Die Gruppen R₁- und Rg als Reste einer Acylgruppe, deren terminale Carbonylgruppe entfernt worden ist₅ können z.B. Wasserstoffatome, geradkettige,^verzweigte und cyclische, gesättigte und ungesättigte aliphatisehe Kohlenwasserstoffgruppen, welche ein Sauerstoff- oder Schwefelatom in der Kohlenstoff kette oder an den liolekülenden aufweisen, aromatische aliphatisehe Kohlenwasserstoffreste, aromatische οxyaliphatisehe Kohlenwassersto'ffreste, aromatische thi ο aliphatisehe Kohlenwasserstoffreste, mit heterocyclischen Gruppen substituierte aliphatisehe Kohlenwasserstoffreste, heterocyclische oxyaliphatische Kohlenwasserstoffreste und heterocyclische thiοaliphatisehe Reste genannt werden. Die zuletzt genannten Reste schließen die zuvor genannten aliphatischen Kohlenwas-

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-T-BAO

serstoffreste ein, die direkt über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom mit aromatischen Kohlenwasserstoffresten oder hetero cyclischen G-ruppen verbunden sind. Weiterhin sind aromatische Kohlenwasserstoffreste und heterocyclische Gruppen zu nennen. Als der oben genannte aliphatische Kohlenwasserstoff rest können z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexadienyl-, Vinyl-, Allyl-, 1-Propenyl-, Cyclopentylmethyl-/ Cyclohexy!methyl-, Cycloheptylmethyl-, Cyclohexyläthyl-, Cyclohexenylmethyl-, Cyclohexadienylmethyl-, Methoxymethyl-, Cyclohexyloxymethyl- und Methylthiomethylgruppen genannt werden. Als die oben genannten aromatischen Kohlenwasserstoffreste sind z.B. Phenyl-, iTaphthyl-, Tolyl-, XyIyI-, Mesityl- und Cumolylgruppen zu nennen. Als die oben genannten heterocyclischen Gruppen sind z.B. Reste von gesättigten und ungesättigten, monocyclischen und polycyclischen Heteroverbindungen zu nennen, welche mindestens ein Heteroatom im Ring enthalten. Beispiele hierfür sind Furan, Ihiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Thiatriazol, Oxatriazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Benzothiophen, Benzofurane Indol, Indazol, Benzimidazol, Benzothiazole Benzooxazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, liaphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin und Imidazolidin. Diese aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, aromatischen Kohlenwasserstoffreste und heterocyclischen

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BAD

Gruppen können an beliebigen Positionen mindestens einen geeigneten Substituenten enthalten, der aus der von Halogenatomen und Hydroxyl-, Mercapto-, Carboxyl-, Alkyl-, Alkoxy-, AlkyItMο-, Uitro-, Cyan-, Alkanoyl-, Aralkanoyl-, Arylcarbonyl-, Alkanoyloxy-,' Aralkanoyloxy- und Arylcarbonyloxygruppen gebildeten Gruppe ausgewählt -ist. Hydroxyl-, SuIfonyl- und Mercaptogruppen als Substituenten können mittels herkömmlicher Schutzgruppen blockiert werden-.

Das Acylierungsmittel zur Einführung einer Acylgruppe der allgemeinen Formel

■ CO-

wird vorzugsweise in Form eines reaktiven Derivats der entsprechenden Carbonsäure eingesetzt, wobei die Carboxylgruppe durch eine funktionelle Gruppe, z.B. eine Säureanhydrid-, aktive Amid- und aktive Estergruppe, ersetzt ist. Als derartige reaktive Derivate können z.B. Säurechloride, Säureazide, Säureanhydride od.dgl., Dialkvl-Phcsphorigsäure-Mischanhydride, Phenyl-phosphorige Säure-Mischanhyaride, Dipheiiyl-phosphorige Säure-Mischanhydride, Dibenzyl-pLosphorige Säure-Kischanhydride, halogenierte phosphorige Säure-Mischanhydride, Dialkylphosphorsäure-Mischanhydride, s'chwef elige Stlure-LIischanhydz'ide, IMoüchwefelsäure-Mischanhydride, Schwefelsäure-Kisciianhydride,

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BAD

Alkylkohlensäure-Misciianhydride, aliphatische CarbonsäureifLLschanhydride (als aliphatische Garbonsäure kann z.B. Pivalinsäure, Pentenearbonsäure, IsopentancarTbonsäure, ' 2-Ätl:ylbutancarbonsäure und Trichloressigsäure genannt werden), aromatische Carbonsäure-Mischanhydride (als aromatische Carbonsäure kann z.B. Benzoesäure genannt werden) und symmetrische Säureanhydride, Säureamide mit Imidazol, 4-substituierte Imidazole, DimethyIpyrazol, Triazol, Tetrazol od.dgl. sowie Ester wie Cyanmethylester, Metlioxymethylester, Vinylester, Propargylester, p-Hitrophenylester, 2,4-Dinitropnenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Methansulfonylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester_s p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymetny!thioester, Pyranylestef, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolyl;fcliioester sowie Ester mit K,B-Dimethy!hydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, IT—Hydroxysuccinimid und IT-Hy dr oxy phthalimid genannt werden. Die jeweils einzusetzenden Verbindungen können in geeigneter Weise in Abhängigkeit von der einzusetzenden organischen Carbonsäure ausgewählt v/erden.

Die Reaktion v/ird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Hierfür können sämtliche Lösungsmittel eingesetzt; werden, die'die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. z.B. Benzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran u.dgl.

Für die Durchführung des Verfahrens der Erfindung ist die ■Temperatur nicht besonders kritisch. Die Reaktionstemperaturen

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a ■

werden in geeigneter Weise von der Fatur des einzusetzenden Amins (I) und des Acylierungsmittels ausgewählt.

Die so erhaltenen substituierten Benzamide (HI)₉ die ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung gehören, sind Verbindungen der allgemeinen Formeln

CO 3J-W-U

1 -n \-r,

oder Isomere derselben.

Anschließend wird das substituierte Benzamid (III) erfindungsgemäß zu den Produkten (IY) hydrolysiert» Die Hydrolyse wird in ausreichendem üiaße lediglich dadurch bewirkt, daß man das das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt (III) enthaltende flüssige Reaktionsgemisch in Wasser gießt. Die Hydrolyse kann jedoch auch in Gegenwart eines Hydroxids, Garbonats*

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- 11 BAD

oder Bicarbonats eines Alkali- oder Erdalkalimetalls wie Natrium, Kalium oder Magnesium durchgeführt werden. Beispiele hierfür sind Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Magnesiumhydroxid od.dgl., Basen wie Trialkylamine, Pyridin und Picolin oder eine Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure, Schwefelsäure od.dgl. Die Hydrolyse kann auch durch Alkoholyse unter Verwendung eines Alkohols als Lösungsmittel bewirkt werden.

Bei dieser Reaktion kann es gelegentlich vorkommen, daß, falls die in eine Aminogruppe überführtare Gruppe R₂ eine Acylaminogruppe ist, auch diese Gruppe bei der Reaktion hydrolysiert wird und das herzustellende Produkt (IV) erhalten wird, in welchem die Gruppe R₂ in eine Aminogruppe umgewandelt worden ist. Das Verfahren der Erfindung umfaßt auch dieses Merkmal.

Die Reaktionstemperatur ist bei der Hydrolysereaktion nicht besonders kritisch. Bei milden Temperaturen, z.B. bei solchen in der Uähe der Raumtemperatur, kann die Reaktion in ausreichendem Maße ablaufen.

Falls die Gruppe X des Reaktionsproduktes (IV) ein Y/asserstoffatom ist, kann es gewünschtenfalls in eine Verbindung überführt werden,'in der X ein Chloratom ist. Dies kann durch Umsetzung mit einem Chlorierungsmittel bewirkt werden. Als

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- 12 -BAD ORIGfNAL

Chlorierungsmittel können z.B. Chlor, Isocyanurchlorid und N-Chlorsäureamide oder -imide wie N-ChIοracetamid und ΪΓ-Chlorsuccinimid genannt werden. Diese Chlorierungsreaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als lösungsmittel hierfür können beliebige Lösungsmittel eingesetzt werden, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, z.B. niedere Alkohole, Dioxan und Essigsäure. Obwohl die Temperatur für diese Chlorierungsreaktion nicht besonders.kritisch ist, wird die Reaktion in vielen Fällen unter Kühlen oder Erhitzen durchgeführt.

Falls die Gruppe R₂- des Produktes eine in eine Aminogruppe überführbare Gruppe darstellt, kann diese Gruppe eine ITitro-, Benzylamino- oder Tritylaminogruppe sein, die dann durch Hydrolyse, Hydrogenolyse od.dgl. in die Aminogruppe überführt werden kann. . .

Die Erfindung wird im folgenden anhand eines Ausführungs- beispiels näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 4-/~U-(2-Diäthylaminoäthyl)imino_7-pentan-2-on:

12 g 2,4-Pentandion werden in 10 ml, wasserfreiem Äthanol gelöst. Dazu werden 13,9 g 2-Diäthylaminoäthylamin, gelöst in 20 ml wasserfreiem Äthanol,' gegeben. Die Mischung wird 4 Stun-

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den bei Raumtemperatur gerührt. Dann v/ird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man' 17 g 4-/~li-(2-Diäthylaminoäthyl)imino_7-pentan-2-on mit einem Siedepunkt von 114 bis 115°C/4 mmHg erhält.

Herstellung von F-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid:

2,97 g 4-/~N-(2-Diäthylaminoäthyl)imino_7-pentan-2-on, hergestellt wie oben; werden in 20 ml trockenem Chloroform gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von 2,62 g 2-Methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoesäurechlorid in 40 ml trockenem Formaldehyd bei Raumtemperatur unter Rühren sowie unter Ausschluß von Wasserdampf gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene flüssige Reaktionsgemisch wird mit 10 $iger Salzsäure extrahiert und der Extrakt mit Äthyläther gewaschen. Der pH-Wert wird mit Kaliumcarbonat auf 9 eingestellt. Die Flüssigkeit wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 3»2 g H-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid erhält.

Das so erhaltene Produkt wird aus Äthyläther unikristallisiert, wobei man Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 99» 5 bis 101⁰C erhält.

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Wenn man das Verfahren des obigen Beispiels wiederholt, wobei man anstelle von 4-^ H-(2-Diäthy laminoäthy 1) imino T-pentan-2-on M-(2-Diäthy laminoäthy 1) iminome thy lbenzol (Siede punkt 97 bis 101°G/0,5 mmHg), 2-/J N-( 2-Diäthy laminoäthy 1) imino j methy!phenol (Siedepunkt 114-116°C/0,2mmHg) oder 2-/7 N-(2-Diäthylaminoäthy1)imino -propionsäureäthy!ester (Siedepunkt 137 bis 139°C/8 mmHg) "verwendet, erhält man das gleiche Produkt. ■

Gemäß ähnlicher Yerfanren können die folgenden Verbindungen hergestellt Werdens

li_( 2-Diäthy laminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamia (Schmelzpunkt 145 - 146°C),

Έ-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzamid (Schmelzpunkt 70 - 72°C),

U- (2-Diäthylaminoätb.yl) -2-methoxy-4-aminobenzamid (gelbe, klebrige Paste),

H-(2-Aminoäthyl)-2-metlioxy-4-amino-5-chlorbenzamid (Schmelzpunkt 150 - 153⁰C) und

U_(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-benzylaminobenzamid (Schmelzpunkt 106 - 1O8°C).

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Die so erhaltenen Verbindungen, lT-(2-Diäthylaminoäth.yl)-2-methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid, N-(2-Diäthylaminoäthyl)~ 2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzamid und IT-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-benzylamino-5-chlorbenzamid, können zu M-(2-Diä thy laaninoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenz amid mit einem Sclunelzpunkt von 145 bis 146⁰C umgewandelt werden, z.B. durch Hydrolyse unter Erhitzen in einer wässrigen Natriumhydroxid-Lösung, durch Reduktion in Äthanol unter Verwendung eines Raney-Hickel-Katalysators bzw. durch Reduktion- in Äthanol unter Verwendung eines Palladium/Kohlenstoff-Katalysators.

1,0 g N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-aminobenzamid, hergestellt gemäß einem ähnlichen Verfahren, wird in 26 ml Essigsäure gelöst. Dazu werden 10 ml Essigsäure mit einem Gehalt von 0,35 g Chlor tropfenweise innerhalb einer Zeitspanne von 20 Minuten gegeben, wobei man die Temperatur der Lösung auf 15 bis 2O⁰C unter Rühren hält. Man läßt das erhaltene Gemisch über Facht stehen. ITach Beendigung der Reaktion wird die Essigsäure aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Die Umkristallisation des Rückstands aus Benzol ergibt N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 142⁰C.

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Claims (2)

1. P at ent an/s ρ rüche

   Verfahren zur Herstellung von Ή-aminoalkylsubstituierten Benzamiden der allgemeinen Formel

   X-^y

   R,

   in der R. ein Wasserstoffa,tom oder eine Alkylgruppe, R_? eine Aminogruppe oder eine in diese überf.ührbare G-ruppe, R-, und R. Viasserstoffatome oder Alkylgruppen, W eine Alkylengruppe und X ein Wasserstoff- oder ein Chloratom "bedeuten, dadurch gekennzeichnet , daß man ein substituiertes Benzamid der allgemeinen Formel

   CO-A

   ί₂ ■ :

   in der R., Rp und X wie oben definiert sind und A eine Gruppe der allgemeinen Formeln

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   -N-W-H

   Y-C-R_K 5

   0 / -N-W-ET

   Ii

   ^E5 ^H

   y

   in welchen "R-, E. und W die obigen Bedeutungen aufweisen, Rc und Ur Eeste von Acylgruppen, deren terminale Carbonylgruppen entfernt worden sind, bedeuten und Y eine von einem Acylierungsmittel isolierte anionische Atomgruppierung ist, hydrolysiert.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Ii-amino alkyl substituierten Benzamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net', daß man ein Amin der allgemeinen. Formel

   /3

   C=N-W-IT (I)

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   in der IU, R^,

   und W wie oben definiert sind, mit

   einem Acylierungsmittel zur Einführung einer Acylgruppe der allgemeinen Formel

   CO-

   in der R-,» R₂ "U²¹^ Σ die obigen Bedeutungen aufweisen, umsetzt und das so erhaltene Produkt hydrolysiert»

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