DE2340515A1

DE2340515A1 - Kombinationspraeparat fuer die behandlung von mykobakteriosen

Info

Publication number: DE2340515A1
Application number: DE19732340515
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Saarstickstoff-Fatol GmbH
Current assignee: Saarstickstoff-Fatol GmbH
Priority date: 1973-08-10
Filing date: 1973-08-10
Publication date: 1975-03-13
Also published as: CA1036939A; PH11010A; IL45337A; FR2245364A1; GB1426996A; US4005207A; BE818585A; IL45337A0; ZA744888B; DE2340515B2; FR2245364B1

Description

Kombinationspräparat für die Behandlung von

Gegenstand der Erfindung ist ein oral applizierbares Kombinationspräparat für die Behandlung von Mykobakteriosen, insbesondere für die Behandlung von Lepra und Tuberkulose, auf der Basis von Isonikotinsäurehydrazid (freie internationale Kurzbezeichnung Isoniazid, nachfolgend kurz INH genannt), 2-Propyl-thioisonikotinsäureamid (Prothionamid = PTH) und/ oder 2-Äthyl-thioisonikotinsäureamid (Ethionamid = ETH) und Depotsulfonen und/oder Depotsulfonamiden. Als Depotsulfone und -sulfonamide kommen 4,4'-Diaminodiphenylsulfon (DDS), Sulfamethoxypyridazin o.a. sowie Kombinationspräparate mit SuIfonen und SuIfamiden, wie Trimethoprim-Sulfonamid-Präparate in Frage.

Die Erfindung betrifft insbesondere eine therapeutische Zubereitung auf der Basis TMi, PTH und DDS.

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Es ist bekannt, daß INH, ETH und PTH Hemmwirkung gegen den Erreger der Tuberkulose, das Mykobakterium tuberkulosis, besitzen und deshalb erfolgreich zur Behandlung der Tuberkulose angewandt werden.

Eine Wirkung gegen das an sich artverwandte Mykobakterium leprae, den Erreger der Lepra, besitzen die genannten Substanzen jedoch praktisch nicht. Vor Jahren mit INH in der medizinischen Praxis durchgeführte Versuche zur Behandlung der Lepra verliefen so enttäuschend, daß sie wieder aufgegeben wurden. Versuche oder Erfolge mit ETH und PTH gegen Lepra sind aus der medizinischen Praxis nicht bekannt, woraus man schließen kann, daß diese Substanzen ebenfalls gegen Lepra nicht wirksam sind.

Andererseits ist bekannt, daß DDS Wirksamkeit gegen das Mykobakterium leprae besitzt und deshalb seit vielen Jahren zur Behandlung der Lepra verwendet wird. Aufgrund seiner Toxizität kann es jedoch im allgemeinen nur in verhältnismäßig geringen Dosen verabreicht werden, die lediglich zu einer Hemmwirkung führen und eine Resistenz der Bakterien verursachen können. Die Erfolge dieser Behandlung halten sich daher in Grenzen, wobei eine jahrzehntelange, praktisch lebenslange Applikation mit letztlich doch nicht recht befriedigendem Erfolg notwendig ist.

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überraschenderweise wurde nun gefunden, daß eine Kombination der gegen Lepra praktisch unwirksamen Verbindungen INH, ETH und/oder PTH mit DDS zu einer auffallenden Steigerung der Wachstumshemmung von Mykobakterium leprae und damit zu einer wirksameren Therapie der von diesem Mykobakterium verursachten Erkrankung führt.

Das Mykobakterium leprae ist bisher im Labor nicht züchtbar. Neuerdings wurde jedoch festgestellt, daß das Mykobakterium marinum in vitro als Substitut für Laborversuche verwendet werden kann (vergleiche hierzu Enno Freerksen und Magdalena Rosenfeld in Arzneimittel-Forschung Nr. 22 (1972), Seite 1235 bis 1242 "A new analogous model for the detection and evaluation of chemotherapeutic products effective in Leprosy").

Inzwischen ist das Ergebnis der in-vitro-Versuche in Tierversuchen sowie beim Menschen an einer statistisch relevanten Zahl von klinischen und ambulanten Behandlungsfällen bestätigt worden. Während bei der bisher gebräuchlichen Therapie mit

DDS eine lebenslange Behandlung erforderlich ist und selbst eine jahrzehntelange Anwendung in sehr vielen Fällen nicht zu einer bakteriellen Negativierung (Verschwinden von lebenden

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Erregern aus Auswurf, Urin, Liquor, Eiter usw.) führt, wird eine solche bakterielle Negativierung mit der erfindungsgemäßen Kombination in Verbindung mit Rifampicin in bis zu 90 % der behandelten Fälle bereits während eines Zeitraumes von 12 Monaten erreicht, wobei eine auffallende klinische Besserung feststellbar ist. In einem Teil der Fälle trat die bakterielle Negativierung bereits nach vier bis sechs Wochen ein.

Die Kombination INH, ETH und/oder PTH mit DDS führt somit zu einer überraschenden synergistischen Wirkungssteigerung.

Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate besteht in der leichten Zugänglichkeit und Preisgünstigkeit der zu ihrer Herstellung verwendeten Verbindungen und in der Möglichkeit, bei Patienten, die das seit einiger Zeit zur Be.-handlung von Tuberkulose und von Lepra verwendete Rifampicin nicht vertragen, dieses durch das erfindungsgemäße Präparat zu ersetzen. Es ist auch möglich, die Therapie mit Rifampicin nach einer bestimmten Zeit abzusetzen und sie mit dem leichter zugänglichen und damit preisgünstigeren erfindungsgemäßen Kombinationspräparat fortzuführen. Dieser Gesichtspunkt ist insbesondere für die Entwicklungsländer von Bedeutung, in denen die Lepra fast ausschließlich auftritt.

Die Dosierung des INH beträgt bei der erfindungsgemäßen Kombination 5 bis 10 mg/kg Körpergewicht und liegt damit in dem für

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diese Verbindung bei der Behandlung von Tuberkulose üblichen Bereich. Die Dosis des DDS beträgt 1 bis 2 mg/kg Körpergewicht, die zum Teil ebenfalls bereits gebräuchlich'.ist. Aufgrund der durch die erfindungsgemäße Kombination möglich gewordenen erheblichen "Verkürzung der Behandlungsdauer werden die bei DDS gelegentlich beobachteten Nebenwirkungen außerordentlich selten vorkommen und auch dann nur in einem Maße, daß sie mit einer antitoxischen Vitamintherapie reversibel sind. Das PTH wird in der erfindungsgemäßen Kombination niedriger dosiert..als es nach den Erfahrungen mit dieser Substanz in der Tuberkülosetherapie bis jetzt gebräuchlich ist. Die bislang übliche Dosis beträgt 13 bis 18 mg/kg Körpergewicht täglich, die erfindungsgemäße Dosierung 5 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Durch diese relativ

niedrige Dosierung wird die Verträglichkeit des PTH wesent-

lieh verbessert.

Überraschenderweise wurde ferner festgestellt, daß INH und ETH sowie PTH nicht nur die Wirkung von DDS gegenüber Lepra in synergistischer Weise zu verstärken vermögen, sondern umgekehrt auch das gegen Tuberkulose praktisch unwirksame DDS bei gemeinsamer Verabreichung mit Tuberkulöstatika, deren Wirkung erheblich potenziert. Auch hier handelt es sich nicht um einen additiven sondern um einen synergistischen Effekt, der es ermöglicht, mit gleichen Mengen Tuberkulostatika eine größere therapeutische Wirkung ~u erreichen als bisher, bzw. die gleiche therapeutische Wirkung mit geringeren Mengen an Tuberkulostatika. 509811/0910

Hierbei ist zu beachten, daß die erfindungsgemäße Kombination Tuberkulostatika plus DDS nicht mit den in der Tuberkulosetherapie üblichen Kombinationen oder Kombinationspräparaten aus verschiedenen Tuberkulostatika zu vergleichen ist (INH+p-Aminosalicylsäure + Streptomycin, oder Rifampicin + 2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol + INH, oder INH + PTH + p-Aminosalicylsäure usw.). Bei diesen Kombinationen aus drei jeweils für sich tuberkulostatisch wirksamen Verbindungen sollen die primär resistenten Anteile einer pathogenen Bakterienpopulation aufgrund des verschiedenen Wirkungsmechanismus der Wirkstoffe miterfaßt werden, während bei der erfindungsgemäßen Kombination des gegen Tuberkulose praktisch unwirksamen DDS mit Tuberkulostatika die tuberkulostatische Wirkung synergistisch verstärkt wird.

Schließlich konnte festgestellt werden, daß die erfindungsgemäße Kombination auch bei Erkrankungen wirkt, die durch sogenannte atypische Mykobakterien verursacht werden und in vitro reproduzierbar sind, so zum Beispiel bei dem in tropischen Gegenden vorkommenden, durch Mykobakterium ulcerans verursachten und bisher ziemlich therapierestistenten Buruli-ulcus, bei Mykobakterium kansasii, Mykobakterium fortuitum und Mykobakterium avium, die sämtlich etwas seltener vorkommende Erkrankungen verursachen, die auch in unseren Breiten beobachtet werden.

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Die Kombination einer synergistisch verstärkten Wirkung gegen Lepra mit einer synergistisch verstärkten antituberkulösen Wirkung bei gleichzeitiger Wirksamkeit gegen atypische Mykobakteriosen ist deshalb von hervorragender Bedeutung, weil nicht selten im gleichen Patienten mehrere Mykobakteriosen ablaufen. Beispiele hierfür sind Leprakranke mit Tuberkulose und Tuberkulosekranke mit Lepra. Das erfindungsgemäße oral und damit einfach applizierbare Kombinationspräparat mit großer Breitenwirkung gegen Mykobakteriosen erleichtert somit die Seuchenbekämpfung wirtschaftlich und organisatorisch in außerordentlicher Weise. Außerdem sind komplizierte diagnostische Vorarbeiten, zum Beispiel die Typenbestimmung und die Resistenzbestimmung, wie sie für eine gezielte Therapie sonst erforderlich sind, aufgrund der vorteilhaften Eigenschaftender erfindungsgemäßen Kombination nicht mehr unbedingt notwendig. Der für die Therapie relevante Krankheitsbegriff läßt sich somit unter der Bezeichnung "Mykobakteriosen" zusammenfassen.

Die für die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate in Betracht kommenden Verbindungen werden in den oben angegebenen Dosierungen galenisch zu einer Tablette, zweckmäßig zu einem Dragee, konfektioniert. Sie können auch, gegebenenfalls zusammen mit Rifampicin, in Kapseln abgefüllt werden, erforderlichenfalls in unterteilte Kapseln, so daß die einzelnen Komponenten nicht miteinander in Berührung kommen. Wie schon erwähnt, ermöglicht dies eine einfache Behandlung, was für die Seuchenbekämpfung.

und eine konsequente antibakterielle Behandlung wesentlich ist.

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Die Komponenten der erfindungsgemäßen Kombination können unter Erzielung des gleichen Effekts natürlich auch getrennt verabreicht werden. Aus Gründen der Einfachheit und zur Vermeidung von Dosierungsfehlem ist es jedoch zweckmäßig, sie in einem Präparat zu vereinigen, wofür übliche Träger- und Hilfsstoffe verwendet werden können.

Eine Erklärung für den durch die erfindungsgemäße Kombination erzielten Potenzierungseffekt ist vermutlich darin zu sehen, daß die Sulfone und Sulfonamide die Bakterienoberfläche verändern, so daß sie für spezifisch wirksame Stoffe empfindlicher werden.

Das folgende Beispiel erläutert ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat .

Beispiel

Aus den folgenden Bestandteilen wurde ein Dragee hergestellt:

83 mg INH
8Ί mg PTH
33 mg DDS

Tablettier- und Dragierhilfsmittel ad 375 mg.

Selbstverständlich sind hu Rahmen der Erfindung Änderungen in den Mengenanteilen und in den Komponenten des Dragees möglich.

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Claims

Patentansprüche

φ Kombinationspräparat für die Behandlung von Mykobakteriosen, dadurch gekennzeichnet, daß es Isonikotinsäurehydrazid, 2-Äthyl- und/oder 2-Propyl-thioisonikotinsäureamid und Depotsulfone und/oder Depotsulfonamide sowie gegebenenfalls übliche Träger und Hilfsstoffe enthält.
2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Isonikotinsäurehydrazid, 2-Propyl-thioisonikotinsäureamid und k,4'-Diaminodiphenylsulfon oder Sulfamethoxypyridazin enthält. ,
3· Präparat nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es 83 mg Isonikotinsäurehydrazid, 84 mg 2-Propyl-thioisonikotinsäureamid und 33 mg 4,M¹-Diaminodiphenylsulfon je Dosierungseinheit enthält.
4. Präparat nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich Rifampicin enthält.

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