DE2336678A1

DE2336678A1 - PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS THEREOF

Info

Publication number: DE2336678A1
Application number: DE19732336678
Authority: DE
Inventors: Gilbert Carraz; Pierre Luc Eymard; Alain Jean-Grandremy; Charles Pigerol
Original assignee: Labaz SA
Current assignee: Labaz SA
Priority date: 1972-07-21
Filing date: 1973-07-19
Publication date: 1974-01-31
Also published as: BE802451A; AU5769973A; IE38033B1; AT326671B; ZA734406B; FR2193604A1; SE399556B; AU470607B2; HU167313B; OA04539A; ES417142A1; NO137691C; AR197241A1; CA986518A; SU468422A3; YU180673A; NO137691B; GB1384150A; CH579552A5; JPS4980082A

Description

NACHGEREICHTISUBMITTED I.

~~~~ PATENTANWÄLTE~~~~ PATENT AGENCIES

dr. W. Schalk · dipl.-ing. R Wirth · dipl.-ing. G. Dannenberg DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEI NHOLD · DR. D. GUDEL dr. W. Schalk dipl.-ing. R Wirth dipl.-ing. G. Dannenberg DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEI NHOLD · DR. D. GUDEL

6 FRANKFURTAM MAIN6 FRANKFURTAM MAIN

CR. ESCHENHEIMER STRASSE 39CR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

Br 118Br 118

LABAZ.LABAZ.

avenue Pierre 1er de Serbie 39avenue Pierre 1er de Serbie 39

75 - P a r 1 s 8e France 75 - P ar 1 s 8e France

Pyridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende therapeut· is ehe Zusammensetzungen .Pyridine derivatives, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, pharmakologisch wirksame Pyrimidin-Derivate, auf pharmazeutische und veterinärmedizinische Präparate, die diese Derivate enthalten, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen Pyrimidin-Derivate.The present invention relates to new pharmacological effective pyrimidine derivatives, to pharmaceutical and veterinary preparations containing these derivatives, and a process for the preparation of the new pyrimidine derivatives.

30988 5/148830988 5/1488

Die erfindungsgemassen Pyrimidin-Derivate können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:The pyrimidine derivatives of the present invention can be prepared by the following general formula are shown:

NHRNHR

In dieser Formel ..steht E für eine Dipropylacetyl-, Tripropylacetyl-, 2-Äthyl-2-butyl·αcetyl- oder 2-Methyl-2-pentytacetylgruppe^und R-j für Wasserstoff oder eine Dipropylacetyl-, Tripropylacetyl-, 2-Äthyl-2-butyl«acetyl- oder 2-Methyl-2-pentylacetylgruppe. In this formula ... E stands for a dipropylacetyl, tripropylacetyl, 2-ethyl-2-butyl · αcetyl or 2-methyl-2-pentytacetyl group ^ and R-j for hydrogen or a dipropylacetyl, tripropylacetyl, 2-ethyl-2-butyl «acetyl or 2-methyl-2-pentyl acetyl group.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch brauchbaren einfachen (Mono-) und doppelten (Di-) Säure-Additionssalze der Pyrimidin-Derivate gemäss Formel I.The present invention also encompasses those pharmaceutically useful simple (mono-) and double (di-) acid addition salts of the pyrimidine derivatives according to formula I.

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man — entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, und gegebenenfalls in Anwesenheit einer starken tertiären aliphatischen Base, wie z.B. Trimethylamin oder Triathylamin — 2,4-Diamino-5-p-chlorph.enyl-6-äthyl-i)yrimidin (. das auch die Bezeichnung "Pyri-The compounds of formula I can be prepared by - either in the absence of a solvent or in a solvent such as pyridine and optionally in the presence of a strong tertiary aliphatic base such as e.g. trimethylamine or triethylamine - 2,4-diamino-5-p-chloroph.enyl-6-ethyl-i) yrimidine (. which is also called "Pyri-

methamin trägt") der folgenden Formel:methamine carries ") of the following formula:

*) Der Acetylrest als Bestandteil des Restes R ist also mit geradkettigen Alkylgruppen substituiert,die zusammen 6 Kohlenstoffatome besitzen, oder durch 3 geradkettige Alkylgruppen mit je 3 Kohlenstoffatomen.*) The acetyl radical as part of the radical R is therefore straight-chain Substituted alkyl groups which together have 6 carbon atoms, or by 3 straight-chain alkyl groups with each 3 carbon atoms.

23368782336878

mit einer geeigneten Menge einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:with an appropriate amount of a compound of the following general terms Formula:

in der Rc für eine 2-Heptyl-, 3-Heptyl-, 4-Heptyl- oder 4-(4-Propyl)-heptylgruppe und Rg für Chlor oder eine Gruppein the Rc for a 2-heptyl, 3-heptyl, 4-heptyl or 4- (4-propyl) -heptyl group and Rg is chlorine or a group

IiIi

— 0 C Rr- 0 C Rr

steht, wobei R^ die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel II; erhitzt und auf diese Weise-das gewünschte mono- oder"di-substituierte Derivat der Formel I in Form einer freien Base erhält, die gegebenenfalls mit einer stöchiometrischen Menge einer organischen oder anorganischen Säure zu einem pharmazeutisch brauchbaren einfachen oder doppelten Säure-Additionssalz umgesetzt werden kann.stands, where R ^ has the same meaning as in formula II; heated and in this way-the desired mono- or "di-substituted The derivative of the formula I is obtained in the form of a free base, optionally with a stoichiometric amount of a organic or inorganic acid converted into a pharmaceutically acceptable single or double acid addition salt can be.

Die Verbindung der Formel II wird in solcher Menge angewendet, dass 1 oder 2 molare Äquivalente mit 1 molaren Äquivalent Pyrimethamin umgesetzt werden* Während der Reaktion wird eine SäureThe compound of the formula II is used in such an amount that 1 or 2 molar equivalents with 1 molar equivalent of pyrimethamine be reacted * During the reaction becomes an acid

3 Π 9 R F R / 1 A ^c< '· 3 Π 9 RFR / 1 A ^c <'

gebildet, die anorganisch ist, wenn die Verbindung der Formel II ein Acylchlorid ist, oder organisch, wenn die Verbindung der Formel II ein Anhydrid ist. Diese Säure kann in dem Reaktionsmedium durch einen Überschuss an Pyrimethamin oder durch eine tertiäre aliphatische Base, wie z.B. Trimethylamin oder Triethylamin, neutralisiert werden.formed, which is inorganic when the compound of the formula II is an acyl chloride, or organic when the compound of the Formula II is an anhydride. This acid can be in the reaction medium by an excess of pyrimethamine or by a tertiary aliphatic base, such as trimethylamine or triethylamine, be neutralized.

Von den Verbindungen der Formel II sind die Chloride ebenso bekannt wie die Anhydride, bei denen R,- für eine 3-Heptyl- oder 4-Heptylgruppe steht. Anhydride, bei denen R₁- für eine 2-Heptyl- oder 4-(4-Propyl)-heptylgruppe steht, können gemäss dem Verfahren aus "Helv.Chim.Acta 45", (1962), Seiten 717-737, hergestellt werden.Of the compounds of the formula II, the chlorides are just as well known as the anhydrides in which R, - is a 3-heptyl or 4-heptyl group. Anhydrides in which R ₁ - is a 2-heptyl or 4- (4-propyl) -heptyl group can be prepared according to the process from "Helv.Chim.Acta 45", (1962), pages 717-737 .

Wird das Pyrimethanin durch den Dipropylacetylrest diacyliert, so ist bei dem erhaltenen 2,4-Bis-dipropylacetamido-5-p-chlorphenyl-6-äthyDÄ>yrimidin ein allotropisches Phänomen festzustellen. Es wurde gefunden, dass die Yiirkung von Dipropylessigsäureanhydrid auf Pyrimethanin-Base eine Verbindung liefert, die nach der Auskristallisation aus Pentan bei 89° schmilzt. Diese erste allotropische Form wird nachstehend als "Form W" bezeichnet. Das Vorhandensein anderer allotropischer Formen des 2,4-Bis-dipropylacetamido-5-p-chlorphenyl-6-äthyl'i)yrimidins wurde durch verschiedene Versuche bewiesen, die zu folgenden Ergebnissen führten:If the pyrimethanine is diacylated by the dipropylacetyl radical, for example, in the 2,4-bis-dipropylacetamido-5-p-chlorophenyl-6-ethyDÄ> yrimidine obtained detect an allotropic phenomenon. It has been found that the action of dipropyl acetic anhydride on pyrimethanine base provides a compound which, after crystallization from pentane, melts at 89 °. This first allotropic form is hereinafter referred to as "form W". The presence of other allotropic forms of 2,4-bis-dipropylacetamido-5-p-chlorophenyl-6-ethyl'i) yrimidine has been proven by various experiments which lead to the following results led:

/ UR8/ UR8

(a) "Form W" (F = 89°) liefert "bei der Umkristallisation aus Isooctan ein Produkt, das chemisch. der"Form W" entspricht, jedoch einen Schmelzpunkt von 113° "besitzt. Dieses Produkt wird nachstehend als "Form X" bezeichnet.(a) "Form W" (F = 89 °) delivers "in the recrystallization Isooctane a product that is chemically. corresponds to "Form W", however, has a melting point of 113 ° ". This product hereinafter referred to as "Form X".

(Zb) FForm W" führt durch Umkri3tallisation aus Heptan zu «Form X«.(Zb) FForm W "supplies by recrystallization from heptane "Form X".

(c) "Form VP¹ liefert hei Umkristallisation aus Pent an oder Hexan wieder die "Form YiT".(c) "Form VP ¹ gives the" Form YiT "again when recrystallized from Pent an or hexane.

(d) "Form X" führt durch Umkristallisation aus Hexan zu «Form W". . ' .(d) "Form X" leads by recrystallization from hexane "Form W".. '.

(e) "Form W" und "Form X" liefern, wenn man sie aHmäKLidi bis zur vollständigen Verflüssigung auf 140° erhitzt und dann auf 100° abkühlt und 2 Stunden auf dieser Temperatur hält, eine neue allotropische Form, die bei 121 schmilzt. Diese Form wird nachstehend als "Form X" bezeichnet.(e) "Form W" and "Form X" return if you aHmäKLidi bis heated to 140 ° for complete liquefaction and then cooled to 100 ° and held at this temperature for 2 hours, a new allotropic form that melts at 121. This shape is hereinafter referred to as "Shape X".

(f) Wird "Form X" bis zur Sättigung in Terpentinersatz gelöst, so liefert sie nach dem langsamen Abkühlen die "Form T" mit einem Schmelzpunkt von 121°.(f) If "Form X" is dissolved in white spirit to saturation, so after slow cooling it yields "Form T" with a melting point of 121 °.

(g) Sowohl "Form W" (F = 89°) wie auch »Form X» (F = 113°) liefern nach dem Schmelzen bei 140° und nach raschem Abkühlen eine amorphe Form von glasartigem Aussehen, die bei 59-60 schmilzt. Diese amorphe Form wird nachstehend als "Form Z" bezeichnet.(g) Both "Form W" (F = 89 °) and »Form X» (F = 113 °) deliver after melting at 140 ° and after rapid cooling an amorphous form of vitreous appearance that melts at 59-60. This amorphous form is shown below referred to as "Form Z".

(h) »Form Y" (F = 121°) und "Form Z" (F = 59-60°) führen durch Umkristallisation aus Hexan oder Isooctan zu "Form W" bezw. "Fora X".(h) "Form Y" (F = 121 °) and "Form Z" (F = 59-60 °) carry out Recrystallization from hexane or isooctane to "Form W" respectively. "Fora X".

*) " white Spirit " *) "white spirit"

30988 B/UBß30988 B / UBß

2 3 3 6 ^c 7 82 3 3 6 ^c 7 8

Alle diese Formen besitzen eine identische chemische Zusammensetzung. Die Spektren von Lösungen dieser Formen entsprechen einander genau, aber die Spektren dieser Verbindungen in fester Porm zeigen Unterschiede.All of these forms have an identical chemical composition. The spectra of solutions of these forms correspond exactly to one another, but the spectra of these compounds in more solid form Porm show differences.

- Eine Untersuchung dieser verschiedenen allotropischen Formen während der Lagerung ergab folgendes:- An examination of these various allotropic forms during storage revealed the following:

(a) Eine langsame Entwicklung der"Form Yi" zu "Form X"; dies zeigt, dass "Form TT" nicht stabil ist.(a) A slow evolution from "Form Yi" to "Form X"; this shows that "Form TT" is not stable.

(b) Die ■©lls-tändige Stabilität von "Form X" in bezug auf Aussehen, Farbe, Geruch, chemische Werte (Schmelzpunkt, Spektrummessungen) .(b) The permanent stability of "Form X" in terms of appearance, Color, smell, chemical values (melting point, spectrum measurements) .

(c) Die unständig=- Stabilität von "Form Y".(c) The inconsistent = - stability of "Form Y".

Die anderen diacylierten Derivate von Pyrimethanin scheinen keine allotropischen Phänomene aufzuweisen.The other diacylated derivatives of pyrimethanine appear to have no allotropic phenomena.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere besitzen sie eine Antiprotozoen-Wirksamkeit, durch die sie zur Behandlung verschiedener Krankheiten, wie z.B. Malaria, geeignet sind, sowie toxoplasmocide und antiallergenische Eigenschaften.The compounds according to the invention have valuable pharmacological ones Properties. In particular, they have an antiprotozoal activity, making them suitable for treating various diseases such as malaria, as well as toxoplasmocide and antiallergenic properties.

Bisher gilt Pyrimethamin als das erfolgreichste und am häufigsten verwendete Mittel zur vorbeugenden und heilenden Behandlung von Malaria. In den meisten von Malaria befallenen Gebieten wurde die Anwendung von Pyrimethamin gedoch aufgegeben, daSo far, pyrimethamine is considered to be the most successful and widely used means of preventive and curative treatment of malaria. In most of the malaria-stricken areas, the use of pyrimethamine has been abandoned since

309885/U88 ORIGINAL INSPECTED309885 / U88 ORIGINAL INSPECTED

diese Substanz bei längerer Verabreichung in therapeutischen Dosierungen zu unerwünschten Nebenwirkungen führt. Diese Hebenwirkungen können hämatologischer Art sein und z.B. solche Affektionen, wie Leucopenie, hervorrufen, oder es treten Verdauungsstörungen und sogar Nierenschädigungen auf.this substance leads to undesirable side effects on prolonged administration in therapeutic doses. These lifting effects can be of a haematological nature and, for example, cause such affections as leukopenia, or digestive disorders occur and even kidney damage.

Die mit den erfindungsgemässen Verbindungen durchgeführten Versuche zeigen, dass diese Verbindungen nicht die genannten Nachteile mit sich bringen, jedoch mindestens die gleiche therapeutische Wirkung ausüben wie das Pyrimethamin.The experiments carried out with the compounds according to the invention show that these compounds do not have the disadvantages mentioned, but at least the same therapeutic Have an effect like pyrimethamine.

Gemäss dem Verfahren von Litchfield und- Wilcoxon aus "J.Pharmacol.", 1949» 95, Seite 99» wurden mit den erfindungsgemässen Verbindungen akute Toxizitätsversuche durchgeführt. Bei diesen Versuche wurden erwachsene Mäuse (Schweizer Züchtung) mit einem Körpergewicht zwischen 20 g und 30 g verwendet. Die Tiere wurden in Gruppen von je 50 eingeteilt, und die zu untersuchende Verbindung wurde den einzelnen Gruppen intraperitoneal oder oral in-solcher Weise verabreicht, dass jede Gruppe eine höhere Dosis erhielt als die vorhergehende Gruppe. Durch diesen Versuch sollte der IiDcQ ermittelt werden, d.h. die kleinste Dosis, die erforderlich ist, um 50 ^ der Versuchstiere zu töten. Als Vergleichssubstanz wurde Pyrimethamin gewählt.According to the method of Litchfield and Wilcoxon from "J.Pharmacol.", 1949 »95, page 99» were with the inventive Compounds acute toxicity tests carried out. With these Adult mice (Swiss breed) with a body weight between 20 g and 30 g were used in experiments. The animals were divided into groups of 50, and the compound under investigation was administered intraperitoneally or orally to each group in such a way that each group received a higher dose received than the previous group. This experiment was intended to determine the IiDcQ, i.e. the smallest dose that is required is to kill 50 ^ of the test animals. Pyrimethamine was chosen as the comparison substance.

Es wurde jedoch gefunden, dass zwar für Pyrimethamin ein Q ermittelt werden konnte, die erfindungsgemässen Verbindungen je-However, it was found that although a Q for pyrimethamine could be determined, the compounds according to the invention each

3.0988 R/ 1 4 8'P3.0988 R / 1 4 8'P

doch eine so geringe Toxizität besessen, dass sich eine tödliche Dosi3 überhaupt nicht feststellen liess. Der Begrenzungsfaktor für die erfindungsgemässen Verbindungen war die Menge an Produkt, die die Versuchstiere physisch auf intraperitonealem oder oralem \7ege sbsoÄieiai,- konnten. Diese Dosis, die keines der Tiere • tötete, wird nachstehend als "maximal tolerierte Dosis" (MTD) bezeichnet, d.h. als die maximale Menge an Produkt, die ein Versuchstier physisch aufnehmen konnte. Sie kann auch als "IDq" bezeichnet werden, d.h. als höchste Dosis, die den Tieren gegeben werden kann, ohne dass ein Todesfall eintritt. In der vorliegenden Beschreibung wird jedoch die Abkürzung "MTD" angewendet. yet possessed such a low toxicity that it is fatal Dosi3 could not be determined at all. The limiting factor for the compounds according to the invention was the amount of product that the test animals physically on intraperitoneal or oralem \ 7ege sbsoÄieiai, - could. This dose that none of the animals • Killed is hereinafter referred to as the "Maximum Tolerated Dose" (MTD), i.e. the maximum amount of product that a Could physically ingest the experimental animal. It can also be called "IDq" i.e. the highest dose that can be given to the animals without causing death. In the present However, the abbreviation "MTD" is used for the description.

Unter diesen Umständen wurden folgende Ergebnisse erhalten: Für Pyrimethamin betrug der EDcn bei intraperitonealer Verabreichung im Durchschnitt 74 mg/kg und bei oraler Verabreichung 128 mg/kg.Under these circumstances, the following results were obtained: For pyrimethamine, the EDcn when administered intraperitoneally was on average 74 mg / kg and when administered orally 128 mg / kg.

Bei den beiden erfindungsgemäss bevorzugten Verbindungen, nämlich In the case of the two compounds preferred according to the invention, namely

2-Dipropylacetamido-4-amino-5-p-chlorphenyl-6-äthyliyximidin (nachstehend als B 8270 bezeichnet) und 2,4-Bis-dipropylacetamido-5-p-chlorphenyl-6-äthy:^)yriinidin (nachstehend als B 8370 bezeichnet),2-Dipropylacetamido-4-amino-5-p-chlorophenyl-6-ethylyximidine (hereinafter referred to as B 8270) and 2,4-bis-dipropylacetamido-5-p-chlorophenyl-6-ethy: ^) yriinidine (hereinafter referred to as B 8370),

betrug der MTD bei intraperitonealer Verabreichung sowohl für B 8270 wie auch für B 8370 mehr als 1500 mg/kg und bei oraler Verabreichung mehr als 3000 mg/kg.the MTD for intraperitoneal administration was more than 1500 mg / kg for both B 8270 and B 8370 and for oral administration Administration more than 3000 mg / kg.

3098RS/1/,3098RS / 1 /,

Toxizitätsversuche mit Küken ., ergaben bei intraperitonealer Verabreichung die gleichen MTD-Werte für B 8270 und B 8370, während 60 ^c/> der Hühner bereits durch eine intraperitoneale Dosis von 75 mg/kg Pyrimethamin getötet wurden.Toxicity tests with chicks showed the same MTD values for B 8270 and B 8370 after intraperitoneal administration, while 60 ^c /> of the chickens were already killed by an intraperitoneal dose of 75 mg / kg pyrimethamine.

Zur Feststellung der Antiprotozoen-Wirksamkeit wurden zuerst Versuche mit Mäusen durchgeführt, um die Yrirksamkeit gegenüber Plasmodium Berghei zu ermitteln. Die Tiere wurden künstlich auf intraperitonealem Wege mit einer Supension von 5x10 Parasiten enthaltenden roten Blutkörperchen in einer isotonischen Lösung von Natriumchlorid infizierte; die roten Blutkörperchen stammten von Tieren, die 5 Tage vorher infiziert worden waren.To determine the antiprotozoal effectiveness were first Experiments carried out with mice to compare the efficacy To determine Plasmodium Berghei. The animals were artificially intraperitoneally with a suspension of 5 × 10 parasites containing red blood cells in an isotonic solution infected by sodium chloride; the red blood cells were from animals infected 5 days earlier.

Ohne Behandlung entwickelt sich die so erzeugte Krankheit in folgender Weise:Without treatment, the disease so created develops in the following way:

1· Prähämatologisches Stadium 1 · Pre-haematological stage

48 Stunden nach der Impfung mit den Parasiten enthaltenden, supendierten roten Blutkörperchen zeigten sich im Blut die ersten Parasiten. Während dieses prähämatologischen Stadiums stieg die Ribonuclease-Wirksamkeit des Plasmas, und die Parasiten wirkten selektiv auf die Reticulocyten ein, wodurch diese in acidophile Erythrocyten umgewandelt wurden. Verglichen mit dem ursprünglichen V/ert, sank also die Zahl der Eeticulocyten.48 hours after vaccination with the suspended red blood cells containing the parasites were found in the blood first parasite. During this pre-haematological stage the ribonuclease activity of the plasma increased, and the parasites acted selectively on the reticulocytes, making them converted into acidophilic erythrocytes. Compared with the original value, the number of eeticulocytes decreased.

30988 B/ 1 A 8'830988 B / 1 A 8'8

- ^1C - 2336F78- ^1C - 2336F78

2. Hämatolofischea Stadium 2. Haematolofischa stage

Während dieses Stadiums konnten die Parasiten leicht in Abstrichen festgestellt werden, die mit "May Grünwäld Giemsa Stain" und/oder . Brilliant -Cresyl-Purpur gefärbt worden waren. Die Menge an Parasiten in dem Blut nahm zu, bis die Tiere star- - ben. Zu diesem Zeitpunkt wurde festgestellt, dass die Anämie bis zu einer Erythrocyten-Zahl von 1,5 x 10 fortgeschritten war.During this stage, the parasites could easily be smeared in be noted with "May Grünwäld Giemsa Stain" and / or. Brilliant Cresyl Purple. The amount of parasites in the blood increased until the animals died. At this point it was found that the anemia progressed to an erythrocyte count of 1.5 x 10 was.

3. Stadium der vollen Krankheitsentwicklung 3. Stage of full development of the disease

Dieses Stadium begann am sechsten Tag nach der Impfung. Die Tiere verloren zunehmend an Gewicht, waren apathisch, ihr Fell sträubte sich, und die Ohren und dann die Augen vrarden farblos.This stage began on the sixth day after vaccination. The animals increasingly lost weight and were apathetic, their fur resisted, and the ears and then the eyes turn colorless.

4· Endstadium 4 · terminal stage

Dieses Stadium begann am achten Tag nach der Impfung. Die Mäuse waren vollständig farblos, die Köpfe hingen zwischen die Vorderpfoten hinab, und das Rückgrat trat hervor. Sie verweigerten Nahrung und Wasser, und ihre Hinterteile waren paralysiert. Dyspnoe trat zusammen mit Krämpfen und Hypothermie auf, und dann verendeten die Tiere.
Nach 15 Tagen waren alle Tiere tot.This stage started on the eighth day after vaccination. The mice were completely colorless, their heads drooping between their front paws and their backbones protruding. They refused food and water, and their buttocks were paralyzed. Dyspnoea occurred along with convulsions and hypothermia, and then the animals perished.
After 15 days all animals were dead.

Bei den Versuchen wurden die beiden bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen B 8270 und B 8370 mit Pyrimethamin verglichen. In the experiments, the two preferred ones were made according to the invention Compounds B 8270 and B 8370 compared with pyrimethamine.

OBlGlNAL INSPECTEDOBlGlNAL INSPECTED

3Q988 5/U883Q988 5 / U88

Die Versuche fanden unter folgenden Bedingungen statt:The tests took place under the following conditions:

Die Mäuse wurden in Gruppen von je 10 Tieren eingeteilt. Die Kontrolltiere wurden mit der Parasiten enthaltenden Suspension geimpft, aber nicht "behandelt.The mice were divided into groups of 10 animals each. The control animals were given the suspension containing the parasites vaccinated but not "treated.

Bei der vorbeugenden Behandlung wurde die Versuchsverbindung 24 Stunden nach der Impfung verabreicht.In the preventive treatment, the test compound was used Administered 24 hours after vaccination.

Bei der Heilbehandlung wurde die Versuchsverbindung 4 Tage nach der Impfung verabreicht.In the curative treatment, the test compound was administered 4 days after the vaccination.

Die Entwicklung der Krankheit wurde an gefärbten Abstrichen verfolgt, die am Tage nach der Impfung, dann im Durchschnitt an jedem zweiten Tag für e'ine V/oche und schliesslich einmal pro V/oche innerhalb von wenigstens einem Monat genommen wurden. Die Versuchsverbindungen wurden an 6 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.The development of the disease was followed on stained smears, those on the day after the vaccination, then on average every other day for one week and finally once per week taken within at least one month. The test compounds were used for 6 consecutive days administered.

Die Mäuse wurden als frei von Parasiten angesehen, wenn 50 aufeinanderfolgende mikroskopische Untersuchungen von Abstrichen zu negativen Ergebnissen führten und wenn die Krankheit durch Impfung mit dem Blut der Versuchstiere nicht mehr auf neue Mäuse übertrafen v/urde.The mice were considered parasite free when 50 consecutive microscopic examinations of smears gave negative results and if the disease occurred Vaccination with the blood of the test animals on new mice no longer exceeded v / urde.

Die jeweils untersuchte Verbindung wurde als wirksam bezeichnet, wenn die Hälfte der behandelten Tiere den Tod des letzten Kontrolltieres um wenigstens 15 Tage überlebte. Die für dieses Ergebnis benötigte Dosis wird als effektive Dosis 50 oderThe compound examined in each case was described as effective, if half of the treated animals die of the last control animal survived by at least 15 days. The dose required for this result is found to be an effective dose of 50 or

3 Π 9 B R ^ / 1 L R S3 Π 9 BR ^ / 1 L RS

bezeichnet. Die Dosierung der drei untersuchten Verbindungen wurde ,auf der" Grundlage eineräquimolekulare Menge an Pyrimethamin-Base angegeben.designated. The dosage of the three compounds studied was made , on the "basis of an equimolecular amount of pyrimethamine base specified.

Die Ergebnisse dieser Versuche sind in den Tabellen I, II, III und IV zusammengefasst.The results of these tests are summarized in Tables I, II, III and IV.

3 Q 9 8 R R / 1 /, R ^c'3 Q 9 8 RR / 1 /, R ^c '

Tabelle ITable I.

Zahl dernumber of Vorbeugende Behandlung - Intraperitoneale VerabreichungPreventive treatment - intraperitoneal administration DD. Pyrimethamin (Base)Pyrimethamine (base) ms/kgms / kg O₁SCO ₁ SC ) mg/kg) mg / kg BB. DD. 82708270 37 = O₃
.«50 s O.37 = O ₃
. «50 p. DD. ,50, 50 B 8370B 8370 = 0
- η= 0
- η 11 mg/kgmg / kg GO
GJGO
GJ ' X dge HdCIl
' Impfung'X dge HdCIl
' Vaccination 0/100/10 0,250.25 DD. II. DD. 0,37 mg/kg0.37 mg / kg 00 00 II. mg/kgmg / kg II. DD. CD
CDCD
CD 55 Kontrollecontrol 5/105/10 II. 00 00 00 II. 00 ; 0,75 mg/kg 0; 0.75 mg / kg 0 00 00 DD. 00 00 77th II. 6/106/10 00 00 00 00 00 00 II. 00 00 00 00 00 88th 7/107/10 7/107/10 00 00 00 0 "0 " 00 0 00 0 00 00 00 00 00 00 99 7/77/7 7/107/10 00 00 00 00 00 0 00 0 00 00 00 00 00 00 OO 1010 4/44/4 10/1010/10 00 00 00 00 3/13/1 0 00 0 00 00 00 00 00 00 OOOO 1515th 5/55/5 00 1/101/10 00 00 7/17/1 0 00 0 00 00 00 00 00 00 DODO 1616 5/35/3 5/105/10 1/101/10 00 00 5/15/1 00 00 00 00 00 00 00 1919th 5/95/9 2/102/10 00 00 2/12/1 00 00 00 00 00 . 0. 0 00 2222nd ■■ 4/84/8 2/102/10 00 00 00 00 00 00 00 00 00 ■ . ο■. ο DODO 2727 6/86/8 2/102/10 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 5050 8/88/8 2/102/10 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 5656 8/88/8 2/102/10 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 4040 8/88/8 2/102/10 00 00 00 00 00 00 ■ 0■ 0 00 8/88/8 00 00 00 00 Pyrimethamin-BasePyrimethamine base ,50 mg/kg
- ¹^n mcr/Vo·, 50 mg / kg
- ¹ ^ n mcr / Vo I = infiziertI = infected Iquimolekulare Dosis an '. Iquimolecular dose at '. ,25 mg/kg; 0,75
.PR τηρ·/Ττ,ο·· 1 ma· , 25 mg / kg; 0.75
.PR τηρ / Ττ, ο 1 ma D = totD = dead B 827C
B 8T7CB 827C
B 8T7C ι 0,
ι o.ι 0,
ι o.

> > ^{Zahl deINumber deI} ■_v Kontrolle■ _v control DD. Heilbehandlung *- Treatment * - TabelleTabel IIII mg/kgmg / kg 0,500.50 mg/kgmg / kg 0_?370 _? 37 B 8270B 8270 0,75 mg/kg0.75 mg / kg II. DD. VV BB. 83708370 DD. -C-C Impfungvaccination II. 0 00 0 DD. II. DD. II. mg/kgmg / kg II. 00 0,500.50 mg/kgmg / kg 00 55 10/110/1 3/103/10 0 00 0 10/110/1 0 00 0 10/110/1 DD. 10/1010/10 00 II. DD. 00 88th 7/77/7 4/104/10 00 6/106/10 00 8/18/1 0 00 0 7/107/10 00 10/110/1 0 00 0 00 1010 6/66/6 10/1010/10 Intraperitoneale VerabreichungIntraperitoneal administration 0 00 0 1/11/1 0 00 0 8/18/1 0 00 0 6/106/10 00 6/16/1 0 00 0 1 mg/kg1 mg / kg 00 1515th Pyrimethamin (Base)Pyrimethamine (base) 1/101/10 00 00 8/18/1 0 00 0 3/103/10 00 1/11/1 0 00 0 II. 00 toto 1818th 0,250.25 3/103/10 00 00 7/87/8 0 00 0 1/101/10 00 00 00 10/1010/10 00 IDID 2222nd II. 3/103/10 00 00 7/87/8 2/102/10 00 00 ' 0'0 00 3/103/10 00 CjO
U)
CDCjO
U)
CD CO
roCO
ro 2727 10/110/1 4/104/10 00 00 6/76/7 2/102/10 00 00 00 00 00 00 (D(D 3030th 7/107/10 4/104/10 00 00 6/66/6 3/103/10 00 00 00 00 00 00 3131 7/17/1 6/106/10 00 00 5/65/6 4/104/10 00 00 00 00 0 .0. 00 coco 3232 7/97/9 7/107/10 00 00 3/53/5 4/104/10 00 00 00 00 00 00 x>x> 3838 5/75/7 7/107/10 00 00 3/53/5 5/105/10 00 00 00 00 00 00 4040 5/75/7 7/107/10 00 00 3/53/5 5/105/10 00 00 00 00 Dos enCans 3/63/6 5/105/10 00 00 00 ÄquimolekulareEquimolecular 3/63/6 an Pyrlmethamin-Base - siehe '.on pyrlmethamine base - see '. . 0. 0 3/43/4 DabelleDabelle 00 1/31/3 00 1/31/3 1/31/3

Tabelle III Tor beugende Behandlung - Orale Verabreichung Table III Gate Diffractive Treatment - Oral Administration

Pyrimethamin (Base)Pyrimethamine (base)

B 8270B 8270

B 8370B 8370

Zahl dernumber of Kontrollecontrol 11 Intraperitoneal:Intraperitoneally: :: DD. 1 mg/kg1 mg / kg 1,1, DD. 2,5 mg/kg2.5 mg / kg DD. 1,5 mg/kg1.5 mg / kg ?r75? r75 mg/kgmg / kg 22 mg/kgmg / kg _?? mg/kgmg / kg II. K}K} Tage nacu
ImpfungDays after
vaccination II. OralOrally 00 II. 22 00 II. 00 I , J) I, J) II. DD. II. DD. II. DD. U)U) Z)Z) 33 10/1010/10 00 2/102/10 00 00 00 1/10 01/10 0 00 00 00 00 00 00 COCO O
X)O
X) 88th 10/1010/10 1/101/10 2/102/10 00 00 00 2/10 0 .2/10 0. 00 00 00 00 00 00 II. CTjCTj •J
T)• J
T) 1010 9/99/9 7/107/10 2/102/10 1/101/10 00 00 2/10 02/10 0 00 00 • 0• 0 00 00 00 Ol
--αOil
--α 1111 3/33/3 0/100/10 1/91/9 1/101/10 00 00 2/10 02/10 0 00 00 00 00 00 00 coco 1212th 1/91/9 1/101/10 00 00 2/10 02/10 0 00 00 00 00 00 00 .O.O 2020th 1/91/9 .2/10.2 / 10 00 00 2/10 02/10 0 00 00 00 00 00 00 5555 00 2/102/10 00 00 0 . 2/100. 2/10 00 00 00 0 .0. 00 00 6060 B 8270B 8270 00 5 = 15 = 1 00 ; 3,75; 3.75 0 2/100 2/10 00 00 00 00 00 00 B 8370B 8370 = 1= 1 mg/kg:mg / kg: ; 5; 5 =2,5 mg/kg= 2.5 mg / kg derthe Pyrime thamin-Bas ePyrime thamin-Bas e mg/kg;mg / kg; =2,5 mg/kg= 2.5 mg / kg derthe Pyrime thamin-Bas ePyrime thamin-Bas e -·- ·

Tabelle IYTable IY

tt Zahl dernumber of KoniKoni brollebrolle Heilbehandlung - Orale VerabreichungMedical treatment - oral administration DD. 2_T 2 _T (Base)(Base) 1,51.5 B 8270B 8270 II. 5 mg/kg5 mg / kg B 8370B 8370 DD. II. mg/kgmg / kg QQ χage nacn
Impfungχage after
vaccination II. DD. Pyrime thaminPyrime thamin II. 5 mg/kg5 mg / kg II. mg/kg 3mg / kg 3 DD. 2 mg/kg2 mg / kg DD. 1 mg/kg1 mg / kg 00 DD. DD. 00 II. 00 00 U)
O U)
O 88th 4/44/4 6/106/10 II. 00 00 00 00 00 00 00 00 coco 99 1/11/1 9/109/10 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 OOOO 1111 10/1010/10 00 ο -ο - 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 InJInJ 'Jl'Jl 2121 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 CO
COCO
CO ""ν."" ν. 2222nd 00 3/103/10 00 00 00 1/101/10 00 00 00 00 00 00 £--
00£ -
00 2727 00 3/103/10 00 1/101/10 5/75/7 1/101/10 00 00 00 1/101/10 00 00 3333 00 4/104/10 00 1/101/10 4/54/5 3/103/10 00 00 2/102/10 2/102/10 00 00 4747 1/71/7 6/106/10 00 1/101/10 3/53/5 5/105/10 00 00 1/91/9 ' 2/10'2/10 00 00 5757 1/71/7 00 1/101/10 0/50/5 5/105/10 00 00 00 2/62/6 1/101/10 5/105/10 Tabelle IIITable III 00 ÄquimolekulareEquimolecular DosenCans 2/62/6 an Pyrimethamin-Base - sieheon pyrimethamine base - see

Aus den so erhaltenen Ergebnissen lässt sich der Wirksamkeits-Index jeder Verbindung ermitteln. Dieser Y/*irksamkeits-Index wird errechnet, indem man den EDcq (^0<ier> ^ei ^den erf indungs gemäs sen Verbindungen, die für die Bestimmung des HDcq zu wenig toxisch sind, den MTD) durch den EDc₀, d.h. die effektive Dosis 50, teilt: 'The efficacy index of each compound can be determined from the results obtained in this way. This Y / * ineffectiveness index is calculated by dividing the EDcq ( ^{0 <ier} > ^ ei ^the compounds according to the invention which are not toxic enough for the determination of the HDcq, the MTD) by the EDc ₀ , ie the effective Dose 50, shares: '

H)₅₀ (oder MTD) ED₅₀ H) ₅₀ (or MTD) ED ₅₀

Durch diese Berechnung werden folgende YergleiehsergebnisseThis calculation produces the following results

erhalten:obtain:

- Intraperitoneal Oral - Oral intraperitoneally

Pyrimethamin ^^ = 148 —- = 128Pyrimethamine ^^ = 148 - 128 =

B 8270 >^ =>1500B 8270> ^ => 1500

B 8370B 8370

Diese Werte zeigen, dass der ED^q der drei genannten Verbindungen vergleichbar und bei B 8370 etwas günstiger ist. Der Vfirksamkeits-Index ist jedoch für B 8270 und B 8370 wesentlich besser, da diese Verbindungen eine aussergewähnlich geringe Toxizi tät aufweisen.These values show that the ED ^ q of the three named compounds comparable and somewhat cheaper with B 8370. The effectiveness index is, however, much better for B 8270 and B 8370, since these compounds have an exceptionally low toxicity to exhibit.

309885/U88309885 / U88

- 13 - - 13 -

Es wurde eine Reihe weiterer Antiprotozoen-Versuche durchgeführt, um die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen gegenüber Plasmodium gallineaceum zu bestimmen.A number of further antiprotozoal experiments were carried out to determine the effectiveness of the compounds according to the invention to determine against Plasmodium gallineaceum.

Bei diesen Versuchen wurde die Krankheit auf 15 Tage alte Küken · - durch intramuskuläre Injektion von Blut übertragen, das einem Küken während der Hauptinfektion (10. Tag) entnommen worden war.In these experiments, the disease was transmitted to 15-day-old chicks by intramuscular injection of blood, which was given to one Chick was removed during the main infection (10th day).

Vom 10./12.Tag nach der Injektion sterben 40 $> bis 50 $ der Küken . -, und danach sinkt die Menge der Parasiten in dem Blut der überlebenden Tiere. Zwischen dem 25· und 30. Tag tritt ein erneuter schwerer Anfall auf. Schliesslich überleben etwa 30 $> der infizierten Küken .From day 10/12 after injection, $ 40 to $ 50 of the chicks die. - and then the amount of parasites in the blood of the surviving animals decreases. Another severe attack occurs between the 25th and 30th day. Eventually, about $ 30> of the infected chicks survive.

Die Behandlung erfolgt auf intraperitonealem Wege an 8 aufeinanderfolgenden Tagen.The treatment is carried out by the intraperitoneal route on 8 consecutive Days.

Wie bei den vorhergehenden Versuchen, wurden die Tiere in Gruppen von je 10 eingeteilt, und Pyrimethamin wurde als Vergleichsverbindung verwendet. Die Ergebnisse wurden anhand der Parasitenmenge im Blut und der Zahl der Todesfälle bewertet.As in the previous experiments, the animals were divided into groups of 10, and pyrimethamine was used as the comparison compound used. The results were evaluated based on the amount of parasites in the blood and the number of deaths.

Bei der vorbeugenden Behandlung wurde die Versuchsverbindung bezw. das Pyrimethamin zwei Tage nach Verabreichung der infizierenden Dosis gegeben.In the preventive treatment, the test compound was used respectively the pyrimethamine two days after the infecting agent was administered Dose given.

309885/1488309885/1488

Die Heilbehandlung begann 7 Tage nach. Verabreichung der infizierenden Dosis. Bei diesem Tersuch wurden alle behandelten Küken und die überlebenden Kontrolltiere am 27· Tag erneut durch frische intramuskuläre Injektionen von Plasmodium infiziert, und nach 11 Tagen wurden wiederum die Ergebnisse, d.h. die Parasitenmenge im Blut und die Zahl der Todesfälle, aufgezeichnet. The healing treatment started 7 days after. Administration of the infecting Dose. In this trial, all of the treated chicks and the surviving control animals were re-examined on day 27 infected by fresh intramuscular injections of Plasmodium, and after 11 days, the results, i.e. the amount of parasites in the blood and the number of deaths, were recorded again.

Die mit Pyrimethamin und B 8370 erzielten Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen zusammengefasst:The results obtained with pyrimethamine and B 8370 are summarized in the tables below:

Vorbeugende BehandlungPreventive treatment

Pyrimethamin B 8370Pyrimethamine B 8370

Kontrolle 0,25 mg/kg 0,50 mg/kg 0,50 mg/kg 1 mg/kgControl 0.25 mg / kg 0.50 mg / kg 0.50 mg / kg 1 mg / kg

Parasi- 10/10 am 0 0Parasi- 10/10 on 0 0

ten im 7.Tag nach nach 20 Ta- nach '20 Ta-th on the 7th day after after 20 days- after 20 days-

Blut Infektion ■ gen . genBlood infection ■ gen. gene

Todes- 6/10 am fälle 15. TagDeath 6/10 on the 15th day

6/10 am 0 0 0 0 28. Tag nach 28 nach 28 Ta- nach 28 Ta- nach 28 Tagen gen . . · gen Tagen6/10 on 0 0 0 0 28th day after 28 after 28 days- after 28 days- after 28 days. . · In days

3Q98B5/3Q98B5 /

HeilbehandlungCurative treatment

Kontrollecontrol PyrimethaminPyrimethamine 2,5 ms/k*2.5 ms / k * B 8370B 8370 5 mg/kg5 mg / kg 10/10 am10/10 am 0,50 m£/k££ 0.50m / k £ 10/10 nach10/10 after 1 mfi/kß1 mfi / kß 10/10 nach10/10 after ParasiParasi 7. Tag7th day 10/10 nach10/10 after 7 Tagen7 days 10/10 nach10/10 after 7 Tagen7 days ten imten in 7 Tagen7 days 0/10 nach0/10 after 7 Tagen7 days 0/10 nach0/10 after Blutblood 0/10 nach0/10 after 15 Tagen15 days 0/10 nach0/10 after 15 Tagen15 days 15 Tagen ■15 days ■ 0/10 nach0/10 after 15 Tagen15 days 0/10 nach0/10 after 10/10 nach10/10 after 22 Tagen22 days 0/10 nach0/10 after 22 Tagen22 days 22 Tagen22 days 10/10 nach10/10 after 22 Tagen22 days 0/10 nach0/10 after 10/10 nach10/10 after 27 Tagen27 days 10/10 nach10/10 after 27 Tagen27 days 4/10 am4/10 am 27 Tagen27 days 00 27 Tagen27 days 00 TodesDeath 27. Tag27th day 00 nach 27after 27 00 nach 27after 27 fällecases nach 27after 27 TagenDays nach 27after 27 TagenDays TagenDays TagenDays

Erneute InfektionRe-infection

Todes- 6/6 aia 11,
fälle Tag nach
erneuter
InfektionDeath 6/6 aia 11,
fall day after
again
infection

8/10 nach 8/10 nach 11 Tagen 11 Tagen (Parasitä- (Parasitä-r mie bei den mie bei Überleben- den Uberden) lebenden)8/10 after 8/10 after 11 days 11 days (Parasitä- (Parasitä-r mie at the mie at Survivors - Uberden) living)

6/10 nach
11 Tagen
(Keine Parasitämie
bei den
Überlebenden) 6/10 after
11 days
( No parasitemia
both
Survivors)

3/10 nach 11 Tagen (Keine Parasitämie bei den Überlebenden) 3/10 after 11 days (no parasitemia in the survivors)

Aus diesen Ergebnissen können die gleichen Schlüsse gezogen werden wie bei den oben beschriebenen Tersuchen mit Mäusen. Die Verbindung B 8370 ist bei der Heilbehandlung in einer Dosis von 5 mg/kg wirksamer als die Pyrimethamin-Base in äquimolarer Dosis. Am 27. Tag zeigte keines der Küken eine Parasitämie, während die mit Pyrimethamin-Base behandelten Küken alle wieder infiziert waren. Zieht man auch die relativen Toxizitäts-WerteThe same conclusions can be drawn from these results as for the tests with mice described above. the Compound B 8370 is more effective in therapeutic treatment in a dose of 5 mg / kg than the pyrimethamine base in an equimolar dose. On day 27, none of the chicks showed parasitaemia, while the chicks treated with pyrimethamine base all again were infected. If one also takes the relative toxicity values

3 0 9.8 a B / 1 U 8 ß3 0 9.8 a B / 1 U 8 ß

~. 2i -~. 2i -

in betracht, so tritt die Überlegenheit der Verbindung B 8570 noch deutlicher hervor.considered, the superiority of the compound B 8570 even more clearly.

Wirksamkeit fle^enüber ToxoplasmoseEffectiveness over toxoplasmosis

Zur'Behandlung der Toxoplasmose werden im allgemeinen das für diesen Zweck sehr wirksame Pyrimethamin sowie bestimmte Sulfonamide, wie Sulfapyrazin, verwendet. Y7ie bereits oben ausgeführt, können bei Verwendung von Pyrimethamin über längere Zeiträume unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Auch die Verabreichung von Sulfonamiden kann zu unerwünschten Nebenwirkungen führen, die häufig bis zu einer Nierenschädigung reichen.For the treatment of toxoplasmosis are generally used for Pyrimethamine and certain sulfonamides are very effective for this purpose, such as sulfapyrazine used. Y7ie already mentioned above, unwanted side effects can occur when using pyrimethamine for long periods of time. Administration too sulfonamides can lead to undesirable side effects, often including kidney damage.

Es besteht daher ein Bedarf an anderen Mitteln, die ebenfalls wirksam gegen Toxoplasmose eingesetzt werden können, jedoch bei längerer Verabreichung keine unerwünschten Nebenwirkungen hervorrufen. There is therefore a need for other agents that can also be used effectively against toxoplasmosis, but at prolonged administration do not cause any undesirable side effects.

Die erfindungsgemässen Verbindungen stellen solche erwünschten Austausch-Medikamente dar, denn sie besitzen gute Antitoxoplasmen-Eigenschaften. The compounds according to the invention are such desirable replacement medicaments because they have good antitoxoplasmic properties.

Ihre V/irksamkeit gegen Toxoplasmose wurde in Versuchen bewiesen, die an Mäusen durchgeführt wurden, welche mit Toxoplasma Gondii (Sabin-Rh-Stamm) infiziert worden waren. Frische Mäuse wurden intraperitoneal mit 0,25 ecm Suspension der Bauchfell-Abs einer 3 Tage vorher infizierten Maus geimpft.Their effectiveness against toxoplasmosis has been proven in experiments carried out on mice infected with Toxoplasma Gondii (Sabin Rh strain). Fresh mice were made intraperitoneally with 0.25 ecm suspension of the peritoneum abs a mouse infected 3 days previously.

y " Aszites "y "ascites"

309885/U88309885 / U88

Ohne Behandlung entwickelt sich die Krankheit unter diesen Bedingungen wie folgt:
Entweder: Without treatment, in these conditions, the disease develops as follows:
Either:

(a) Das Tier verliert rasch Gewicht (25 #), sein Fell wird glanzlos, die Haare sträuben sich, und Polypnoe tritt auf. Am 4· Tage ist das Tier adynamiseh und erschöpft. Es nimmt weder Nahrung noch V'asser zu sich. Der Tod tritt im allgemeinen am 5. Tage unter Anzeichen völliger Erschöpfung ein.(a) The animal quickly loses weight (25 #), its fur becomes Dull, the hair stands on end, and polypnea occurs. On the 4th day the animal is adynamic and exhausted. It takes neither food nor water to himself. Death occurs in general on the 5th day showing signs of complete exhaustion.

Oder:Or:

(b) Das Tier erscheint normal, jedoch leicht adynamisch, und(b) The animal appears normal but slightly adynamic, and

am Tag nach der Impfung sondert das Bauchfell grosse Mengen einer Flüssigkeit ab, die reich an Toxoplasma ist. Am 5. Tage treten AtmungsSchwierigkeiten auf, jedoch ohne deutliche Abmagerung. Ungefähr am 6. Tage wird das Fell glanzlos, und das Tier nimmt keine Nahrung mehr zu sich. Der Tod tritt zwischen dem 6. und 7· Ta.ge ein.the day after the vaccination, the peritoneum secretes large amounts of a fluid that is rich in toxoplasma. On the 5th Difficulties in breathing occur for days, but without noticeable Emaciation. Around the 6th day the fur becomes dull and the animal stops eating. Of the Death occurs between the 6th and 7th day.

Wie bei den vorhergehenden Versuchen, wurden die erfindungsgemässen Verbindungen mit Pyrimethamin-Base verglichen. Alle Produkte wurden oral zwei Tage vor Impfung mit dem Parasiten verabreicht und dann bis zum Ende des Versuches (45. Tag) täglich gegeben. Die Dosierungen betrugen 1/5 des üDcn ^er Eyrimethamin-Base und 1/6 des MTD der erfindungsgemässen Verbindungen. Geringere Dosierungen waren unter den angewendeten Versuchsbedingungen unwirksam. Es wurden Mäuse der schweizer Züchtung verwendet und in Gruppen von je 25 Tieren eingeteilt.As in the previous experiments, the inventive Compounds with pyrimethamine base compared. All Products were administered orally two days before inoculation with the parasite and then daily until the end of the experiment (45th day) given. The doses were 1/5 of the higher eyrimethamine base and 1/6 of the MTD of the compounds according to the invention. Lower dosages were ineffective under the experimental conditions used. The mice were bred in Switzerland used and divided into groups of 25 animals each.

309885M488309885M488

- 21 - - 21 -

Die folgende Tabelle zeigt die mit Pyrimethamin und B 8370 erzielten The following table shows the pyrimethamine and B 8370 he achieved

Tage nach derDays after the Pyrime thamin-Bas ePyrime thamin-Bas e B 8370 B 8370 Impfung mitVaccination with 25 mft/kg25 mft / kg 500 ms/kg500 ms / kg Parasiten KontrolleParasite Control 00 00 4 5/254 5/25 00 00 5 16/255 16/25 1/251/25 00 6 25/256 25/25 4/254/25 00 88th 8/258/25 00 1111 9/259/25 00 1313th 10/2510/25 00 1515th 10/2510/25 οο 1717th 13/2513/25 00 1919th 14/2514/25 00 2020th 15/2515/25 00 2222nd 15/2515/25 00 2323 15/2515/25 00 3535 15/2515/25 00 4141 15/2515/25 00 4545

Die Ergebnisse zeigen, dass alle mit B 8370 behandelten Tiere überlebten, während alle Eontrolltiere nach 6 Tagen und 60 ^ der mit Pyrimethamin behandelten Tiere am Ende des Versuches gestorben waren.The results show that all animals treated with B 8370 survived, while all control animals had died after 6 days and 60% of the animals treated with pyrimethamine at the end of the experiment.

309885/U88309885 / U88

Antiallergenische WirksamkeitAntiallergenic effectiveness

Die antiallergenisehe vYirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wurde mit der von Pyrimethamin-Base verglichen; hierzu wurde der klassische Versuch mit einem, durch Ovalbumin bei Meerschweinchen hervorgerufenen lungenoedems angewendet.The anti-allergenic effectiveness of the compounds according to the invention was compared to that of pyrimethamine base; the classic experiment with an ovalbumin was used for this Pulmonary edema caused by guinea pigs.

Es wurden vier Gruppen von je 8 männlichen Albino-MeBrsehweinchen mit einem Gewicht von jeweils etwa 300 g verwendet; die Versuchsbedingungen waren folgende:There were four groups of 8 male albino guinea pigs each each weighing about 300 g used; the experimental conditions were as follows:

Gruppe 1; Diese Gruppe diente zur Kontrolle. Jedes Tier erhielt 15 Tage lang täglich eine intraperitoneale Dosis von 0,2 ecm einer isotonischen Lösung von Natriumchlorid, um es den gleichen "psychologischen" Bedingungen auszusetzen wie die behandelten Tiere. Group 1; This group served as a control. Each animal received a daily intraperitoneal dose of 0.2 ecm of an isotonic solution of sodium chloride for 15 days in order to expose it to the same "psychological" conditions as the treated animals.

Gruppe 2: Jedes Tier dieser Gruppe erhielt 15 Tage lang täglich 0,5 mg/kg Pyrimethamin-Base auf intraperitonealem Wege. Group 2: Each animal in this group received 0.5 mg / kg of pyrimethamine base intraperitoneally daily for 15 days.

Gruppe 5: Jedes Tier erhielt 15 Tage lang täglich eine intraperitoneale Dosis von 0,75 mg/kg der Verbindung B 8270. Group 5: Each animal received an intraperitoneal dose of 0.75 mg / kg of Compound B 8270 daily for 15 days.

Gruppe 4: Jedes Tier erhielt 15 Tage lang täglich eine intraperitoneale Dosis von 1 mg/kg der Verbindung B 8370. Group 4: Each animal received an intraperitoneal dose of 1 mg / kg of compound B 8370 daily for 15 days.

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- ■ -·2? - 2336578- ■ - · 2? - 2336578

Am ersten und zweiten !Dag nach. Verabreichung der genannten Mengen, wurden die Tiere jeder Gruppe durch, eine intraperitoneale Injektion von 0,2 ecm einer 2 $igen wässrigen Lösung von Ovalbumin pro 300 g Körpergewicht sensibilisiert.On the first and second! Day after. Administration of the specified amounts, The animals of each group were carried out, one intraperitoneally Injection of 0.2 ecm of a 2% aqueous solution of ovalbumin sensitized per 300 g of body weight.

Der Schock wurde am 15. Tag durch intracardiale Injektion von 0,1 mg der gleichen Ovalbumin-Losung pro 300 g Körpergewicht ausgelöst·The shock was induced on the 15th day by intracardiac injection of 0.1 mg of the same ovalbumin solution per 300 g of body weight triggered

Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst: The results achieved are summarized in the following table:

Zahl der Tiere, Zahl der Tiere, die die dem Versuch einen tödlichen Gruppe ausgesetzt wurden Schock erlitten Number of animals, number of animals exposed to shock in a lethal group attempt

1; Kontrolle 8 81; Control 8 8

2j Pyrimethamin-Base 6 32j pyrimethamine base 6 3

. (2 Tiere starben während der Sensibilisierungs-Periode) . (2 animals died during the sensitization period)

3ϊ Β 8270 7 23ϊ Β 8270 7 2

(1 Tier starb während der Sensibilisierungs-Periode) (1 animal died during the sensitization period)

4; B8370 8■ " 24; B8370 8 ■ "2

Die obigen Werte zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine stärkere antiallergenische Wirksamkeit besitzen als Pyrimethamin. The above values show that the compounds according to the invention have a stronger antiallergenic activity than pyrimethamine.

23365782336578

·*■ co —· * ■ co -

Pur therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemässen Verbindungen normalerweise als pharmazeutisches oder veterinärmedizinisches Präparat verabreichi^dasinRm gewünschter Dosierungs einheit en in einer, für die Verabreichungsart geeigneten Form vorliegt; so eignen sich z.B. zur oralen Verabreichung überzogene oder nicht-überzogene Tabletten, Pulver, Kapseln oder Sirupe, die 100 bis 500 mg des Wirkstoffes enthalten, und zur rektalen Verabreichung Suppositorien.The compounds according to the invention are used for therapeutic purposes normally administered as a pharmaceutical or veterinary preparation in the desired dosage units is in a form suitable for the mode of administration; For example, coated or coated tablets are suitable for oral administration uncoated tablets, powders, capsules or syrups containing 100 to 500 mg of the active ingredient and for rectal administration Suppositories.

Unabhängig von seiner Form, "umfaßt. ein pharmazeutisches oder veterinärmedizinisches Präparat im allgemeinen wenigstens eine der Verbindungen gemäss Formel I oder einem pharmazeutisch brauchbaren Salz dieser Verbindung sowie einen geeigneten pharmazeutischen Träger. Dieser Träger kann ein, für die Herstellung von verbrauchsfertigen Medikamenten bekanntes festes oder flüssiges Verdünnungsmittel bzw. Träger sein, z. B. Talkum, Magnesiumsstearat, Milchzucker, Saccharose, Carboxymethylcellulose, Stärke, Kaolin, Levulit oder Kakaobutter.Regardless of its form, "includes. A pharmaceutical or veterinary preparation in general at least one of the compounds according to formula I or a pharmaceutical useful salt of this compound as well as a suitable pharmaceutical carrier. This carrier can be used for making solid or liquid diluent or carrier known from ready-to-use medicaments, e.g. B. Talc, Magnesium stearate, lactose, sucrose, carboxymethyl cellulose, Starch, kaolin, levulite or cocoa butter.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. The following examples illustrate the present invention.

Beispiel 1: Herstellung von 2-Dipropylacetamido-4-amino-5-p~ Example 1: Preparation of 2-dipropylacetamido-4-amino-5-p ~

- chlor phenyl-6-äth^3noyrimid in - chlorophenyl-6-eth ^ 3noyrimid in

In einen 1-1-Kolben wurden 149 g Pyrimethamin und 500 g Pyridin gegeben. Die Mischung wurde auf 95° erhitzt, worauf eine homogene Lösung erhalten wurde, und dann v/urden bei der gleichenIn a 1-1 flask were 149 g of pyrimethamine and 500 g of pyridine given. The mixture was heated to 95 ° whereupon a homogeneous solution was obtained, and then the same

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Temperatur 40,5 g Dipropylacetylchlorid zugegeben. Die Zugabe dauerte etwa 45 Minuten, und das Reaktionamedium wurde anschliessend eine weitere Stunde auf 95° gehalten. Die so erhaltene Mischung wurde auf 20° abgekühlt, und die Ausfällung von Pyrimethaminhydrochlorid wurde abfiltriert. Die Filtrate wurden gesammelt und unter 25'mm Hg auf 60 erhitzt; es wurde ein öliges Produkt erhalten. Dieses Öl wurde unter Rückfluss in 200 g Äthanol aufgenommen und die so erhaltene lösung in eine Mischung aus 200 g Äthanol und.250 g entmineralisiertem V/asser gegeben. Dann liess man die lösung 12 Stunden bei 0° stehen und wusch die sich bildende Ausfällung zuerst mit 250 g einer 10 ^igen Essigsäurelösung und dann bis zur Neutralität mit entmineralisiertem '»Tasser. Die Ausfällung wurde unter einem Vakuum in einem Trocknungsofen bei 70 bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet (etwa 12 Stunden). Auf diese Weise wurden 43,5 grohes Produkt erhalten, was einer Ausbeute von 46,5 $, bezogen auf Pyrimethamin, entsprach» Dieses rohe Produkt wurde unter Rühren und unter Rückfluss in Anwesenheit von 4,5 g Aktivkohle in einer Mischung aus 280 g Heptan und 40 g Toluol . gelöst. Die Mischung .vurde 30 Minuten unter Rückfluss gehalten, und dann wurde die Aktivkohle abfiltriert. Das Piltrat wurde 4 Stunden auf -10 gekühlt, und die sich bildende Ausfällung wurde mit einer G-lasfritte alufiltriert und bei 60° in einem Trocknungsofen unter einem Vakuum bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Nach dieser ersten Reinigung wurden 34 g des gewünschten Produktes erhalten, die unter Rückfluss inTemperature 40.5 g of dipropylacetyl chloride added. The addition lasted about 45 minutes, and the reaction medium was subsequently held at 95 ° for another hour. The mixture thus obtained was cooled to 20 °, and the precipitate pyrimethamine hydrochloride was filtered off. The filtrates were collected and heated to 60 under 25mm Hg; it was obtain an oily product. This oil was taken up under reflux in 200 g of ethanol and the solution thus obtained in a Mixture of 200 g of ethanol and 250 g of demineralized water given. The solution was then left to stand for 12 hours at 0 ° and the precipitate which formed was first washed with 250 g of a 10 ^ igen acetic acid solution and then until neutrality with demineralized '' Tasser. The precipitate was grown under a vacuum in a drying oven at 70 to constant weight dried (about 12 hours). In this way, 43.5 coarse product was obtained, which corresponds to a yield of 46.5 $ on pyrimethamine, equivalent to “This crude product was taken under Stir and reflux in the presence of 4.5 g of activated charcoal in a mixture of 280 g of heptane and 40 g of toluene. solved. The mixture was refluxed for 30 minutes. and then the activated carbon was filtered off. The piltrate was cooled to -10 for 4 hours and the precipitate that formed was aluminum filtered with a glass frit and at 60 ° in a drying oven under a vacuum to a constant Weight dried. After this first purification, 34 g of the desired product were obtained, which under reflux in

309885/U 8&309885 / U 8 &

Anwesenheit von 1,5 Aktivkohle in 240 g Äthanol aufgenommen wurden. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und das Piltrat im Vakuum auf etwa 100 ecm konzentriert und 12 Stunden auf 0° gekühlt. Die so erhaltene Ausfällung wurde abfiltriert, mit 10 g eisgekühltem Äthanol gespült und im Vakuum in einem Trocknungsofen hei 60° zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Es wurden' 31,5 g 2-Dipropylacetamido -^-amino^-p-chlorphenyl-ö-äthylpyrimidin (F = 172°) erhalten, was einer Ausbeute von 73 $ entsprach. Presence of 1.5 activated charcoal in 240 g of ethanol were added. The activated charcoal was filtered off and the Piltrat im Concentrated vacuum to about 100 ecm and cooled to 0 ° for 12 hours. The resulting precipitate was filtered off, rinsed with 10 g of ice-cold ethanol and placed in vacuo in a drying oven dried at 60 ° to constant weight. There were '31.5 g of 2-dipropylacetamido - ^ - amino ^ -p-chlorophenyl-ö-ethylpyrimidine (F = 172 °), which corresponded to a yield of $ 73.

Beispiel 2: Herstellung von 2,4-Bis-dipropylacetamido-5-pchlorphenyl-6-äthy>pyrimidin Example 2: Preparation of 2,4-bis-dipropylacetamido-5-p- chlorophenyl-6-ethy> pyrimidine

Form XForm X

Ein 250-ccm-Zweihalskorben, der mit einer Kühlvorrichtung und einem mechanischen Rührwerk versehen war, wurde mit 47_} 6 g (0,19 Mol) Pyrimethamin und 121,6 g (0,45 Mol)Dipropylessigsäureanhydrid "beschickt. Die Mischung wurde unter heftigem Rühren 3 1/2 Stunden auf 150 erhitzt. Dann wurden die gebildete Dipropylessigsäure sowie das überschüssige Dipropylessigsäureanhydrid unter einem Vakuum von 0,2 mm Hg abdestilliert. Es wurden 58 g einer Mischung erhalten, die bei 90-94° unter 2 mm Hg destillierte. Der warme Rückstand wurde in 200 ecm Heptan aufgenommen. Die Lösung wurde dann etwa 10 Stunden in einen Kühlschrank gestellt, und die so erhaltenen Kristalle wurden anschliessend zentrifugiert und zweimal mit .eisgekühltem Heptan geve· sehen. Haeh dem trocknen wurden 82,6 g reines 2,4-Bis-dipropylacetamido-S-p-chlorphenyl-o-äthyl^vrimidin (Form X; P = 113-114°) erhalten, was einer Ausbeute von 87 ^cß> entsprach.A 250 cc two-necked baskets, which was provided with a cooling device and a mechanical stirrer was charged with _47} was 6 g (0.19 mol) of pyrimethamine and 121.6 g (0.45 mol) Dipropylessigsäureanhydrid "charged. The mixture under vigorous stirring for 3 1/2 hours at 150. The dipropylacetic acid formed and the excess dipropylacetic anhydride were then distilled off under a vacuum of 0.2 mm Hg. 58 g of a mixture were obtained which distilled at 90-94 ° below 2 mm Hg The warm residue was taken up in 200 ecm of heptane. The solution was then placed in a refrigerator for about 10 hours, and the crystals obtained in this way were then centrifuged and treated twice with ice-cooled heptane. After drying, 82.6 g of pure 2,4-bis-dipropylacetamido-Sp-chlorophenyl-o-ethyl ^ vrimidine (form X; P = 113-114 °) obtained, which corresponded to a yield of 87 ^c ß> .

3 Ο 9 R R R / 1 L P3 Ο 9 RRR / 1 L P

Die auf diese Weise gewonnen freie Base wurde, wie nachstehend beschrieben, in das Hydrochlorid,. Oxalat bezw. Dimethansulfonat umgewandelt. . 'The free base thus obtained became as follows described in the hydrochloride ,. Oxalate or Dimethanesulfonate converted. . '

Monohydrο chloridMonohydrο chloride

Zu einer Ätherlösung von 2,4-Bis-dipropylacetamido-5-p-chlorphenyl-6-äthyl-pyrimidin ( Form X ) wurde eine !lösung Chlorwasserstoff in Äther ( 1 Mol freie Base auf 1 Mol Chlorwasserstoff) gegeben-, Das so erhaltene 2_?4-Bis-dipropylacetamido-5-p-ohlorphenyl 6-äthyl-pyrimidin- ( Form X )- Monohydrοchlorid besass nach der Umkristallisation aus IsopropyHäther einen Schmelzpunkt von 119 -121°.A solution of hydrogen chloride in ether (1 mol of free base to 1 mol of hydrogen chloride) was added to an ether solution of 2,4-bis-dipropylacetamido-5-p-chlorophenyl-6-ethyl-pyrimidine (Form X) 2 _? After recrystallization from isopropyl ether, 4-bis-dipropylacetamido-5-p-chlorophenyl 6-ethyl-pyrimidine (form X) monohydrochloride had a melting point of 119-121 °.

MonooxalatMonooxalate

Zu einer Ätherlösung der oben beschriebenen freien Base wurde eine lösung von Oxalsäure in Äther (1 Mol freie Base auf 1 Mol Oxalsäure) gegeben. Das so gebildete' 2,4-Bis-dipropylacetamido- -5-p-chlorphenyl-6 äthyl-pyrimidin-( Form X)-Monooxalat wurde aus Isopropanol umkristallisiert.A solution of oxalic acid in ether (1 mol of free base to 1 mol Oxalic acid). The '2,4-bis-dipropylacetamido- -5-p-chlorophenyl-6-ethyl-pyrimidine- (Form X) -monooxalate was recrystallized from isopropanol.

-Dimethansulfonat - '- dimethanesulfonate - '

Zu einer Ätherlösung der beschriebenen freien Base wurde Methansulf onsäure gegeben. Das so erhaltene 2,4-Bis-dipropylacetamido-5-p-chlorphenyl-6-äthyinyrimidin-(Form X)-Dimethansulfonat besass nach der Um -kristallisation aus Isopropyläther einen Schmelzpunkt von 84,5°. · ■Methanesulf became an ethereal solution of the described free base given on acid. The 2,4-bis-dipropylacetamido-5-p-chlorophenyl-6-ethynyrimidine (form X) dimethanesulfonate possessed after recrystallization from isopropyl ether Melting point of 84.5 °. · ■

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Porm WPorm W

Auf die oben für Porm X beschriebene Vieise wurde 2,4-Bis-dipropylaeetamido-5-p-chlorphenyl-6-äthy >pyrimidin (Porm W) hergestellt, wobei jedoch als Lösungsmittel Pentan anstelle von Heptan verwendet wurde. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 89°. ' *2,4-Bis-dipropylaeetamido-5-p-chlorophenyl-6-ethy> pyrimidine (Porm W) was prepared in the same way as described above for Porm X, although pentane was used as the solvent instead of heptane. The product had a melting point of 89 °. '*

Form YForm Y

Es wurden 5 g 2,4-Bis-dipropylacetamido-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidin (Porm Vf oder Porm X) allmählich, in 5 ecm Terpentinersatz auf 140 erhitzt. Durch langsames Abkühlen wurden 2 g 2,4-Bis-There were 5 g of 2,4-bis-dipropylacetamido-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine (Porm Vf or Porm X) gradually, in 5 ecm white spirit heated to 140. Slow cooling gave 2 g of 2,4-bis-

dipropylacetamido-5-p-chlorphenyl-6-8thy]rpyri2iidin (Porm Y; P = 121 ) erhalten, was einer Ausbeute von 40 jS entsprach.dipropylacetamido-5-p-chlorophenyl-6-8thy] rpyri2iidine (Porm Y; P = 121), which corresponded to a yield of 40 μs.

Beispiel 3? Herstellung von 2,4-Bis-(2-äthyl-2-butylacetamido)-5-p-chlorphenyl-6-äthy]Γ^yriInidin-di^Eethansulί'onat Example 3? Production of 2,4-bis (2-ethyl-2-butylacetamido) -5 -p-chlorophenyl-6-ethy] Γ ^ yriInidin-di ^ ethanesulfonate

Ein-lOO-ccm-Zweihalskolben, der mit Kühlvorrichtung und mechanischem !Rührwerk versehen war, wurde mit 12, 5 g (0,05 Hol) Pyrimethamin und 29,7 g (0,11 Mol) 2-ÄthyHiexancarbonsäureanhydrid "beschickt. Die Mischung wurde 3 1/2 Stunden auf 150° erhitzt, und dann wurde die gebildete 2-Äthyihexancarbonsäure und das überschüssige 2-ÄthyKiexancarbonsäureanhydrid im Vakuum abdestilliert. Der ölige !Rückstand wurde in 100 ecm Hexan gelöst und die Lösung dann in einen Kühlschrank gestellt. Die so erhaltenen, fast" reinen Kristalle wurden abzentrifugiert, gewaschen und getrocknet. Auf diese 'Jeise wurden 18 g des gewünschten Produktes (Ausbeute = 72 ^c/o) gewonnen, und das Produkt wurde zuerstA 100 cc two-necked flask fitted with a cooling device and mechanical stirrer was charged with 12.5 g (0.05 hol) pyrimethamine and 29.7 g (0.11 mol) 2-ethyxanecarboxylic anhydride. The mixture was heated to 150 ° for 3 1/2 hours, and then the 2-Äthyihexancarboxylic acid formed and the excess 2-ÄthyKiexancarboxylic anhydride was distilled off in vacuo. The oily! residue was dissolved in 100 ecm of hexane and the solution was then placed in a refrigerator The almost "pure crystals obtained were centrifuged off, washed and dried. In this way, 18 g of the desired product (yield = 72 ^c / o) were obtained and the product was first

£ 7£ 7

^ ι^ ι

aus 70 ecm Pentan und dann aus 30 ecm Hexan umkristallisiert. Hierdurch wurden 8,5 g reines 2,4-Bis-(2-äthyl-2-buty!acetamido)-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidin in Form der freien Base erhalten; nach der Reinigung betrug die Ausbeute 34 i°· Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 48,4 .recrystallized from 70 ecm pentane and then from 30 ecm hexane. This gave 8.5 g of pure 2,4-bis (2-ethyl-2-buty! Acetamido) -5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine in the form of the free base; after purification, the yield was 34 ° · The product had a melting point of 48.4.

Fun wurden 250 g der so erhaltenen freien Base in 1 ecm Hexan gelöst. Diese Lösung wurde zu 120 mg Methansulfonsäure gegeben, die in 1 ecm Äther gelöst war. Das so erhaltene Öl wurde mehrmals in Hexan aufgenommen. Dann wurden 10 ecm Äther zu der lösung gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Zentrifugieren abgetrennt und getrocknet.250 g of the free base thus obtained were dissolved in 1 ecm of hexane solved. This solution was added to 120 mg methanesulfonic acid, which was dissolved in 1 ecm of ether. The oil thus obtained was used several times taken up in hexane. Then 10 ml of ether was added to the solution, and the precipitated crystals were centrifuged separated and dried.

Es wurden 300 mg 2,4-Bis-(2-äthyl-2-butylacetamido)-5-p-chlorphenyl-6-äthy3rpyrimidin-Diiae thansulf onat (F = 73,3 ) erhalten.300 mg of 2,4-bis- (2-ethyl-2-butylacetamido) -5-p-chlorophenyl-6-ethy3rpyrimidine diiae were obtained thansulfonate (F = 73.3) was obtained.

_Beis"oiel 4? Herstellung τοη 2,4--i3-tripropylacetainido~5-pehlorphenyl-6-äthyl-oyrimidin Example 4? Production of 2,4-i3-tripropylacetainido ~ 5- phenyl-6-ethyl-oyrimidine

Ein 50-ccm-Zweihalskolben, der mit Kühlvorrichtung und mechanischem Rührwerk versehen war, wurde mit 2,25 g (0,009 Mol) Pyrimethamin und 7,25 g (0,0204 LIoI) Tripropylessigsäureanhydrid beschickt. Die Ilisehung wurde 24 Stunden auf 170° erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das erhaltene Öl an einer Aluminiumoxyt!.säule chromatographiert und zweimal mit 250 ecm Äther eluiert, das 2 io Chloroform enthielt, Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abdestilliert, und es wurde ein bräunliches öl erhalten, dasA 50 cc two-necked flask fitted with a cooler and mechanical stirrer was charged with 2.25 g (0.009 mol) of pyrimethamine and 7.25 g (0.0204 LIoI) of tripropylacetic anhydride. The Ilisehung was heated to 170 ° for 24 hours. After cooling, the resulting oil was at a Aluminiumoxyt! .Säule and eluted twice with 250 cc of ether containing 2 io chloroform, the solvents were distilled off in vacuo, and there was obtained a brownish oil, which

3 0 9 8 B B / 1 L R ί< 3 0 9 8 BB / 1 L R ί <

aus Pentan langsam auskristallisierte. Diese Kristalle wurden durch Zentrifugieren abgetrennt und aus 15 ecm Hexan umkristallisiert. Das Produkt bestand aus 1,10 g reinem 2,4-Bis-tripropylacetamido-5-p-ehlorphenyl-6-äthyl^)yrimidin (P = 117|4°), was einer Ausbeute von 21 $ entsprach.slowly crystallized from pentane. These crystals were separated off by centrifugation and recrystallized from 15 ecm hexane. The product consisted of 1.10 g of pure 2,4-bis-tripropylacetamido-5-p-chlorophenyl-6-ethyl-yrimidine (P = 117 | 4 °), which corresponded to a yield of 21 $ .

- Pat ent ans prü ehe -- Pat ent test marriage -

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Claims

Patentansprüche:Patent claims:

und ihre pharmazeutisch brauchbaren Mono- und Di-Säure« Additionssalze, wobei R für eine Dipropylaeetyl-, Tripropylacetyl-, 2-Äthyl-2-buty!-acetyl- oder 2-Methyl-2-pentylaeetylgruppe steht und R₁ für Wasserstoff oder eine Dipropylaeetyl-, Iripröpylacetyl-, 2-Äthyl-2-butyläcetyl- oder 2-Methyl-2-penty>icetylgruppe.and their pharmaceutically acceptable mono- and di-acid addition salts, where R is a dipropylaeetyl, tripropylacetyl, 2-ethyl-2-buty! -acetyl or 2-methyl-2-pentylaeetyl group and R _{1 is} hydrogen or a Dipropylaeetyl, iripropylacetyl, 2-ethyl-2-butylacetyl or 2-methyl-2-pentyl group.

2, 2-Dipropylacetamido-4-amino-5-p-chlorphenyl-6-^lthyiρyrimidin und seine pharmazeutisch brauchbaren Mono- oder Di-Säure-Additionssalze .2,2-Dipropylacetamido-4-amino-5-p-chlorophenyl-6- ^ lthyiρyrimidine and its pharmaceutically acceptable mono- or di-acid addition salts.

3. 2,^-Bis-dipropylaeetamido-^-p-ehlorphenyl-e-äthyipyrimidin und seine pharmazeutisch brauchbaren Mono- oder Di-Säure-Additionssalze. 3. 2, ^ - bis-dipropylaeetamido - ^ - p-ehlorphenyl-e-ethyipyrimidine and its pharmaceutically acceptable mono- or di-acid addition salts.

309885/309885 /

4. Verfahren zur Herstellung yon Pyrimidin-Derivaten bzw. ihre pharmazeutisch brauchbaren Mono- und Di-Säure- Additionssalze, nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2,4 -Diamino^-p-chlorphenyl-e-äthyl-pyrimidin der folgenden Formel:4. A process for preparing yon pyrimidine derivatives or their pharmaceutically acceptable mono- and di-acid addition salts according to claim 1 to 3, characterized in that a 2,4-diamino ^ -p-chlorophenyl-e-ethyl- pyrimidine of the following formula:

mit einer geeigneten Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel: with a suitable amount of a compound of the general formula:

II 0II 0

Il E₅- C -H II E ₅ - C -H

in der I₅ für eine 2- Heptyl-, 3-Heptyl-, 4-Heptyl- oderin the I ₅ for a 2-heptyl, 3-heptyl, 4-heptyl or

309885/14309885/14

4-(4-Propyl)-heptylgruppe steht und Eg für Chlor oder eine Gruppe4- (4-propyl) -heptyl group and Eg stands for chlorine or a group

ti - ■ . ti - ■.

^/ ν XLc*^ / ν XLc *

steht, wobei Ec die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel II; erhitzt und das gewünschte mono- oder di-substituierte Derivat der Formel I in Form einer freien Base bildet, das dann gegebenenfalls mit einer stöchiometrischen Menge einer organischen oder anorganischen Säure zu einem pharmazeutisch brauchbaren Mono- oder Di-Säure-Additionssalz umgesetzt wird.stands, where Ec has the same meaning as in formula II; heated and the desired mono- or di-substituted derivative of the formula I forms in the form of a free base, the then optionally with a stoichiometric amount of an organic or inorganic acid to form a pharmaceutical usable mono- or di-acid addition salt implemented will.

5. Verfahren nach Anspruch 4> dadurch gekennzeichnet, dass das Erhitzen in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgt.5. The method according to claim 4> characterized in that the Heating is carried out in the absence of a solvent.

6. Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, dass das Erhitzen in einem Lösungsmittel, vorzugsweise^ Pyridin, durchgeführt wird.6. The method according to claim 4 »characterized in that the Heating in a solvent, preferably ^ pyridine, carried out will.

7. Verfahren nach Anspruch 4 6, dadurch gekennzeichnet,7. The method according to claim 4 6, characterized in that

dass das Erhitzen in Anwesenheit einer starken tertiären aliphatischen Base, vorzugsweise Trimethylamin oder Triäthylamin, durchgeführt wird.that heating in the presence of a strong tertiary aliphatic base, preferably trimethylamine or Triethylamine is carried out.

8. Verfahren nach Anspruch 4-74adurch gekennzeichnet, dass als organische Säure Oxalsäure oder Metiiansulfonsäure und als8. The method according to claim 4-74, characterized in that as organic acid oxalic acid or metiiansulfonic acid and as

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anorganische Säure Chlorwasserstoffsäure verwendet wird..inorganic acid hydrochloric acid is used.

9. Therapeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff wenigstens ein Pyrimidin-Derivat nach Anspruch 1—3 oder ein pharmazeutisch brauchbares Mono- oder Di-Säure-Additionssalz dieses Derivates in Verbindung mit einem geeigneten Träger umfaßt.9. Therapeutic preparation, characterized in that there is at least one pyrimidine derivative according to claim as active ingredient 1-3 or a pharmaceutically acceptable mono- or di-acid addition salt this derivative in association with a suitable carrier.

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