DE2335265A1

DE2335265A1 - Methode zur kontrazeption durch verabfolgung von stufenkombinationspraeparaten

Info

Publication number: DE2335265A1
Application number: DE19732335265
Authority: DE
Inventors: Ursula Dr Lachnit
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1973-07-09
Filing date: 1973-07-09
Publication date: 1975-01-30
Also published as: BE817427A; GB1475790A; ZA744412B; CA1029302A; AU7085574A; DK368274A; SE7408956L; NL7409254A

Description

SCHERINGAG

Patentabteilung

Berlin, den 9. Juli 1973

Methode zur Kontrazeption durch Verabfolgung von Stufenkombinationspräiaaraten

Hornonelle Methoden zur Kontrazeption sind "bereits "bekannt, so unter anderen die orale Applikation von Eoinbinationspräparaten, V7ie z.B. Ovulen^', Anovlar^ ', Lyndiol ^v ^J und ähnliche Kombinationen östrogener und gestagener Wirkstoffe. Weiterhin bekannt ist die Applikation von reinen Sequentialpräparaten, wie z. B. Ovanon^ ' etc., mit der zunächst ein östrogen in hoher Dosierung ohne Gestagenzusatz über 7 Tage und dann anschließend das östrogen in gleichbleibend hoher Dosierung unter Zusatz einer relativ hohen Gestagennenge über 15 Tage verabfolgt wird und bei der die folgenden 6 Tage zur Anpassung an den normalen Zyklus der Frau einnahinefrei bleiben. Ferner ist bekannt die Applikation von nodifizierten Sequentialpräparaten, wie z. B. Kombiquens^¹ , Tri-Ervonu£K~ ^ und Oraconal^^x ^ etc., wobei zunächst ein östrogen in hoher Dosierung unter Zusatz einer geringen Gestagenmenge über 16 Tage und dann anschließend das östrogen bei gleichbleibender Dosierung unter Zusatz einer auf das ca. 10-fache gesteigerten Gestagenmenge über 7 Tage verabfolgt wird. Zur Anpassung an den normalen Zyklus der Frau schließt sich bei der Applikation dieser Präparate eine fünftägige hormonfreie Phase an, in der Placebos oder beliebige andere Wirkstoffe, wie z.B. Stärkungsmittel, Eisen-

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Präparate etc. verabfolgt v/erden.

Nachteile der Applikation der angegebenen Sequentialpräparate sind insbesondere die Verabfolgung relativ hoher östrogendosen, die neben den üblichen, durch Östrogenüberschuss bedingten Erscheinungen, wie zum Beispiel gastrointestinalen Störungen, Übelkeit, Gewichtszunahme unter Ödembildung etc., zu einer Erhöhung des Risikos thronboenbolischer Ereignisse führt. Die Einnahme der hohen östrogendosen wurde andererseits jedoch für erforderlich gehalten, da nur so die kontrazeptive Sicherheit der Sequentialpräparate für gewährleistet angesehen wurde.

Überraschenderweise läßt sich nun eine zuverlässige Kontrazeption auch dadurch erzielen, daß zunächst eine Kombination aus einem östrogen in geringer Dosierung und einem Gestagen in geringer Dosierung über 10 bis 12 Tage und anschließend eine Plombination aus einem östrogen bei einer gering angehobenen, maxinal bis auf das 2-fache gesteigerten Dosierung und einem Gestagen bei einer gering angehobenen, maximal bis auf das J-fache gesteigerten Dosierung über 11-9 Tage appliziert wird. Zur Anpassung an den normalen Zyklus der Frau von ca. 28 Tagen v/erden an den folgenden 5 bis 7 Tagen keine Östrogene und Gestagene verabfolgt. Diese Phase kann in an sich bekannter V/eise ein-

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nahmefrei gehalten werden, ebensogut können auch Placebos oder andere Wirkstoffe verabfolgt xferden, ohne daß die Sicherheit der Methode dadurch beeinflußt wird.

Damit wird einmal die der Ärzteschaft dringend empfohlene Applikation niedriger Östrogendosen in Sequentialprinsip ernöglicht, wobei die verringerte Östrogendosis in der ersten Applikationsphase die Cstrogenbelastung noch weiter herabsetzt. Zum anderen werden durch Steigerung der Gestagenmenge in der lütte des Applikationszeitrauns der Ablauf des normalen Zyklus, das heißt die normalen physiologischen Vorgänge imitiert. !Durch diese quasi-Anpassung an den physiologischen Zyklus ergeben sich sowohl eine bessere Verträglichkeit der Präparate und verbesserte Stoffi;echselpara.meter als auch eine optimale Zykluskontrolle.

Die Erfindung betrifft somit eine Methode zur Kontrazeption, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Kombination aus einem östrogen in geringer Dosierung und einem Gestagen in geringer Dosierung über 10 - 12 Tage und anschließend eine Kombination aus einem Östrogen bei gering angehobener, maximal bis auf das 2-fache gesteigerter Dosierung und einem Gestagen bei gering angehobener, maximal bis auf das 3-fa.che gesteigerter Dosierung

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über 11-9 Tage applisiert.

Darüber hinaus "betrifft die vorliegende Erfindung auch Zweistuf enkonbinationskontrazGptionsmittel, die in der ersten Stufe eine Kombination aus einem Östrogen in geringer Dosis sowie einem Gestagen in geringer Dosis und den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägerstoffen, Geschmackskorrigentien und/ oder !Füllstoffen enthalten und die in der 2. Stufe eine Kombination aus einem östrogen bei gering angehobener, maximal bis auf das 2-fache gesteigerter Dosis sowie einem Gestagen bei gering angeZiobener, maximal bis auf das 3-fache gesteigerter Dosis und den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägerstoffen, Gesehmackskorrigentien und/oder· Füllstoffe enthalten.

Als für die erfindungsgemäße Methode zur Kontrazeption geeignete östrogenkomponente kommen die gebräuchlichen östrogene in Betracht. Dabei sollte das angewandte Östrogen vorzugsweise in solchen Dosen verabreicht werden, daß die erfindungsgemäß in den ersten 10 - 12 Tagen eingesetzte östrogenmenge gleich der ist, die der Verabfolgung von täglich 0,025 - 0,035 ng 17a-Ithinyl-östradiol entspricht. Die erfindungsgemäß in den 11-9 Tagen der zweiten Phase eingesetzte Östrogenmenge soll gleich der sein, die der Verabfolgung von täglich ca. 0,030 - 0,050 mg

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17a-Athinyl-östradiol ent spricht. Als Östrogenkomponente sind ■unter anderera auch, die 17a--&thinyl-östradiol-ester oder -äther geeignet. Ferner kommen die natürlichen östrogene, beispielsweise Östron, östradiol oder Östriol, und ihre Ester, unter anderem Östradiolvalerianat, in Betracht. Bevorzugt ist 17a-Äthinyl-östradiol.

Als Gestagenkomponente gemäß der vorliegenden Erfindung sind alle gestagenwirksamen Substanzen geeignet. Dabei sollte das angewendete Gestagen vorzugsweise in solchen Dosen verabreicht werden, daß die erfindungsgemäß in den ersten 10 bis 12 Tagen eingesetzte Gestagenraenge gleich der ist,' die der Verabfolgung von täglich 0,050 bis 0,125 ng d-lTorgestrel entspricht. Die erfindungsgemäß in den 11-9 Tagen der zweiten Phase eingesetzte Gestagenmenge soll gleich der sein, die der Verabfolgung von täglich ca. 0,100 - 0,350 mg d-ITorgestrel entspricht.

Als Gestagenkomponente sind unter anderem geeignet Progesteron und seine Derivate, wie aum Beispiel 17-Hydroxy-progesteronester und lS-ITor-^-hydroxy-progesteron-ester, 17a-Äthinyltestosteron sowie 17«-lthinyl-19-nor-testosteron und deren Derivate. Unter Derivate werden Verbindungen verstanden, die unter Einführung von Doppe!bindung(en), durch Substitution oder

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die Herstellung von funktioneilen Derivaten, wie zun Beispiel Estern, A'thern, Ketalen etc., gebildet werden.

Die Doppelbindungen können unter anderen in 1(2)-, 6(7)- und/ oder 16(17)-Stellung vorliegen. Als Subctituenten können unter anderem in Betracht Ilalogen, insbesondere Fluor^ Chlor- und Bronatome, ITiedrigalkyl, insbesondere die Kethylgruppe, Alkenyl, Alkinyl, insbesondere die Ä'thinylgruppe, und/oder die Hydroxylgruppe, die 4~, 6-, 7~, 16- und/oder 17-ständig sein können, sowie* Methylengruppen, die 1(2)-, 6(7)-, 15(16)- und/oder 16(17)-ständig sein können. Als Ester können die Ester der Säuren in Frage, die üblicherweise in der Steroidcheriie zur Veresterung der Steroidalkohole verwendet werden. Beispielsweise genannt seien Alkanearbonsäuren, insbesondere Alkanearbonsäuren mit 1-7 Kohlenstoffatomen. Ais Äther seien beispielsweise Alkyl- und Tetrahydropyranylether genannt. Als Ketale seien beispielsweise die des ilthandiol oder die der Propandiole genannt.

Bevorzugte Gestagene sind d-lTorgestrel, 17a-A'thinyl-19-nortestosteron-acetat und Cyproteronacetat.

Das erfindungsgemäß in der Kombination nit dem Östrogen (bzw. Gestagen) enthaltene Gestagen (bzw. Östrogen) kann in der ersten

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⁹- Jöll lS?j

und zweiten Stufe sowohl gleich als auch -verschieden sein. V/erden in der ersten und zweiten Stufe verschiedene Gestagene (bzw. Östrogene) eingesetzt,-so weist die Methode neben den geschilderten Vorteilen darüber hinaus den Vorteil auf, die UeTbenwirkungen eines bestimmten Gestagens (bzw. Östrogens) zu reduzieren oder zu eliminieren, in dem dieses Gestagen (bzw. Östrogen) lediglich in einer Stufe verabreicht wird, während in der anderen Stufe ein anderes, bezüglich der ITebenwirlamgen sich konpetxtiv verhaltendes Gestagen (bzw. östrogen) verabfolgt wird.

So läßt sich zum Beispiel in einer Stufe das östrogen in Kombination nit einem Gestagen einsetzen,'das sich von Testosteron oder 19-ITor-testosteron ableitet und in' 17<x-St ellung' Segefoenenfalls einen substituierten Kohlenwasserstoffrest aufweist. Biese (l9-lTor)-Testosteronderivate weisen in allgemeinen eine geringe androgene Nebenwirkung auf. In der anderen Stufe kann dann das Östrogen in Kombination nit einen Gestagen eingesetzt werden, das sich von Progesteron ableitet und das nicht die den Testosteron- oder 19-ITor-2estosteronverbindungen inhärente androgene Nebenwirkung aufweist. Als besonders vorteilhafte Gestagene werden solche Progestcronderivate angesehen, die neben der gestagenen Wirkung antiandrogene Nebenwirkung besitzen.

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SCHER

~ Ό — O 'S Q £ O C R Patentabteilung

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tentabteilung

9. JIiL! Vu,.

Auch läßt sich zinn Beispiel in einer Stufe das Gestagen in Kombination mit einen östrogen einsetzen, das sich von 17a~£thinylöstradiol ableitet. Diese Verbindungen weisen im allgemeinen eine geringere Kagenverträglichkeit und eine stärkere Wirkung auf den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel auf. In der anderen Stufe kann dann das Gestagen in Kombination rait einem Östrogen eingesetzt v/erden, das sich von dem natürlichen östrogen ableitet und das nicht die geschilderten ITebenwirkungen aufweist.

Werden in der ersten und zweiten. Gtufe verschiedene Gestagene eingesetzt, so wird als bevorzugte Ausführungsforn in der ersten Stufe das Cstrogen in Kombination nit einen Testosteron- oder 19-iTor-testostero2iderivat und in der zweiten Stufe das östrogen in Kombination mit einem Progesteronderivat eingesetzt.

V/erden in der ersten und zweiten Stufe verschiedene Östrogene eingesetzt, so wird als bevorzugte Ausfülirungsform in der ersten Stufe das Gestagen in Kombination mit einem 17ct-Äthinyl-östradiolderivat und in der zweiten Stufe das Gestagen mit einem Östrogen, das Iceine lya-A'th.invlgz'uppe enthält, eingesetzt.

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_O_ OQQ R9P ^ Patentabteilung

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Die östrogenen und gestagenen Wirkst off komponenten v.^rerden vorzugsweise zusammen oral appliziert, sie können jedoch auch getrennt oder parenteral verabreicht werden« Dazu werden die Wirkstoffe nit den in der galenisehen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Geschnackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu de:i üblichen Applikationsformen verarbeitet. Für die bevorzugte orale Applikation können insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage, und für die parenterale Applikation insbesondere ölige Lösungen, wie ZUEi Beispiel Sesar»öl- oder Ei sinus lösungen, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein ITerdüniiungsiaittel, wie zum Beispiel Benzjlbenzoat oder Benzylalkohol enthalten können.

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— 10 — 9'3'^R9RS Patentabteilung

Beispiel 1 (Zusammensetzung eines Dragees je Stufe)

1. Stufe ■ 0,050 ng 17a~£thinylöstradiol

0,050 ng d-lTorgostrel 33,170 ns Lactose 18,000 ng Kaisstärke 2,100 ns Polyvinylpyrrolidon 1,650 ir·-; Talkum

55,000 ns Gesantgev/icht, das nit üblicher Zucliernischung auf etv/a 90 nz ergänzt v/ird.

2. Stufe 0,04-0 ng 17a-ltlii-ylö*stradiol

0,125 ng d-ilorgestre 1 33,085 ng Lactose 18,000 ng Kais st ar lie 2,100 ng Polyvinylpyrrolidon 1,650 ng Tallam

55,000 ng Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuclceriaischuiig auf etv/a 90 ng ergänzt vrird.

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BAD ORIGINAL

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- 11 - ? ? ? F) ? 6 5 Patentabteilung

3gispiel 2 (Zusammensetzung einer Tablette je Stufe) 1. Stufe ' 0,030 ng 17G-A't)iinylÖGtradiol

1,000 mg 17a-2Lthinyl-19-nor-testoGteron-acetat 32,120 ng Lactose
1G,OOO ras Haisstärke
,2,100 mg Polyvinylpyrrolidon 1,650 mg Talkun
0,100 r.r: riagiieciunsteaz'at
55,000 ng Gecantgevriclit, das mit üblicher Zucke mi s cliung auf ca. 90 rag änst wird.

2. Stufe 0,050 ng 17a-Äthinylöstradiol

2,000 ng 17a-£thinyl-19~üor-testosteron-acetat 31,100 r.g Lactose
18,000 n~ Haisstärke
2,100 r.g Polyvinylpyrrolidon 1,650 mg Talkum
0,100 τ:.~ Iiagnesiunstcarat
000 ng Gesaxitce-Ticht, das rait u

Zuckernischung auf ca. 90 ng ergänzt wird.

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BAD ORSGiNAL

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- JiUl ii7?

Beispiel 3 (Zusammensetzung einer Tablette je Stufe)

1. Stufe 0,030 ng ^cc-lthinylöstradiol

1,000 ng 17o:--4thinyl-19-nor-teGtosteror_-acetat 32,120 ng Lactose
18,000 ng Hais c tar Ice
2,100 ng Polyvinylpyrrolidon 1,650 eg Talkum
0,100 ng Kacnesiunstearat 55} 000 Ei£ Gesantfjewiclit, das nit ü"blicher ZuclreririischTong auf ca. 90 mg ergänzt viird.

2. Stufe 0,050 ng 17a-Athinylöstradio1

2,000 ng Cyproteron-acetat 31,100 :^s Lactose
18,000 ng Haisstärke
2,100 mg Polyvinylpyrrolidon 1,650 ng Talkum
0,100 ng Hagnesiumstearat 55jOOO ng Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung auf ca. 90 mg ergänzt wird.

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!). ι.·;,¹,· iim

Beispiel ¹V (Zusammensetzung eines Dragees je Stufe)

1. Stufe 0,800 ng Östracliol-valerianat

0,050 ng d-ITorgestrel 32,400 mg Lactose 18,000 mg Maisstärke 2,100 ng Polyvinylpyrrolidon 1,650 ran; Talkum.

55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung auf etwa 90 mg ergänzt wird.

2. Stufe 1,400 mg Östradiol-valerianat

0,060 mg 17-Acetoxy-18-methyl-15cc, 16a-methylen-

19-nor~4-pregnen-3,20-dion 31jQ40 mg Lactose .18,000 mg-Haisstärke 2,100 mg Polyvinylpyrrolidon 1,600 er Talkum ' . ' .'

55>000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung auf etwa 90 mg ergänzt wird.

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Claims

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Patentansprüche

5· ——4—¹·—daß in der ersten und zweiten Phase unterschiedliche Öp^rorrG: und/oder Gestagene verabfolgt.

6. Methode nach Anspruch 1 - 5_S dadupen gekennzeichnet, daß man als Cstrogen 17a-Ji.th.iriy!östradiol und/oder östradiol- ' valcrianat verabreicht.

7. Methode nachxtospruch. 1 -5, dadurch gekennzeichnet, daß nan als-'ties tagen d-ITorgestrel, 17cc~£tliin"l-19-nor~testost ren'-acyppe-'fee-goae-e-te

Zweistufenkonbinationslrontraseptionsiiittcl enthaltend in erster Stufe eine Kombination aus einen Cstrogen in geringer Dosis und einen Gestagen in geringer Dosis und in zweite: Stufe eine Kombination aus einen östrogen bei gering angehobc ner, naximal bis auf das 2-fache gesteigerter Dosis und eine: Gestagen bei gering angehobener, naxinal bis auf das 3-fs.ch.e gesteigerter Dosis.

Mittel nach. Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in Tablettennasse verarbeitet werden.

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Kitt öl nach. Anspruch S Tind 9," enthaltend als Ös trogen ^cc-j'lthj nyl-östradiol und/oder östraciiol-valerianat.

. Kittel nach. Anspruch 8 und 9» enthaltend als Gestaden d-ITorrrestrcl, 17cc-£thinyl-19-nor-testosteron~acetat und/oder Cyproteronacetat.

. Kittel nach Anspruch'8 "bis 11, enthaltend in erster Stu.Ce 0,030 rc 17cs-£thinyl-östradiol und 0,050 ng d-ITorcestrel Lind in s-.vcitor Stufe 0,0^i-O ng 17cc-Äthinyl-östradiol

. Littcl nach Anspruch 0 "bin 11, enthaltend in erster Stufe 0,030 r.z 17a-Ithinyl-östradiol und 1 1Γ..3 17a-i.th.iny 1-19-nor-testostero:i-acetat -and in swelter Stufe- 0,050 mg 17a-Atliinyl-üstradiol und 2 mc 17cc-iithinyl~19-nor-testostei'ⁱon-

J.

. Kittel nach Anspruch 3 imd 9>- enthaltend in erster und sweiter Stufe unterschiedliche C'strocene und/oder Gasta^ene.

llittel nach Anspruch 14, enthaltend in erster Stufe 0,0^0 n 17a-üthinyl-östradiol und 1,000 ng 17a-Äthinyl-19-nor-testo steron-acetat und in zweiter Stufe 0,050 nz 17a-lthinylöntradiol und 2,000 n^ Cyproteron-acetat.

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