DE2255177C3 - Mittel zur Verhinderung von Zahnstein - Google Patents

Description

H₂O₃PH₂C

N-(CH₂J₂-N

/
H₂O₃PH₂C

oder ein Salz derselben enthält

CH₂-PO₃H₂

CH₂-PO₃H₂

10

15

20

Die Erfindung betrifft Mittel zur Verhinderung von Zahnstein, d. h. Produkte, die bei normaler Anwendung praktisch mit der ganzen Oberfläche der Zähne in Berührung kommen, wie beispielsweise Zahnreinigungsmittel, Mundwasser, Pasten zur prophylaktischen und Lösungen zur topischen Anwendung.

Harter Zahnstein besteht aus einem anorganischen Anteil, der vorwiegend aus Calciumphosphat besteht, das in der Hydroxylapatitstruktur vorliegt, ähnlich wie dies in Knochen, Email und Dentin der Fall ist. Der gleichfalls vorhandene Gehalt an organischer Substanz besteht aus schuppigen Epithelzellen, Leukocyten, SpeichelrückMänden, Nahrungsmittelresten und verschiedenen Arten von Mikroorganismen.

Zahnstein ist nicht nur unansehnlich, er bildet auch eine anhaltende Quelle für eine Reizung des Zahnfleisches, trägt hierdurch zu Zahnfleischentzündungen und anderen Erkrankungen des Zahnbettes bei, da diese Reizung die Widerstandsfähigkeit der Gewebe gegen endogene und exogene Organismen herabsetzt.

Es wurden bereits zahlreiche Mittel zur Verhütung oder zur Entfernung von gebildetem Zahnstein vorgeschlagen. So ist aus der DE-AS 16 17 729 ein zahnsteinverhinderndes Mund- und Zahnpflegemittel bekannt, das etwa 0,01 bis 10Gew.-% Ethan- 1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure (HEDP) oder eines wasserlöslichen Salzes derselben und einen geeigneten Träger enthält, wobei der pH-Wert der Zubereitung im Bereich von etwa 5,0 bis 11,0 liegt. Diese Verbindungen sind jedoch nicht geeignet, die Zahnsteinbildung in erheblichem Ausmaße zu verhindern.

Ferner ist aus der DE-OS 19 08 067 ein tris-(Methylenphosphonsäure)-amin der Formel N-(CH₂-PO₃H₂J₃ (NTMP) bekannt, das in ähnlicher Konzentration zusammen mit einem Träger die Zahnsteinbildung hemmen kann, ohne daß hierdurch aus dem Zahnschmelz das Calcium entfernt wird oder eine andere Schädigung der Zahnstruktur erfolgt, wenn es in oralen Zubereitungen innerhalb bestimmter pH-Grenzen eingesetzt wird. Die Wirksamkeit dieser Aminverbindung mit an Stickstoff gebundenen Methylenphosphonsäureestern läßt jedoch ebenfalls zu wünschen übrig.

Aus der FR-PS 15 15 665, die ein Verfahren zur Herstellung von Aminophosphonsäureanhydriden betrifft, wurden unter vielen anderen Verbindungen und Verbindungsgruppen euch Alkylendiamino-tetra-(methylenphosphonsäuren) als Ausgangsprodukte zur Anhydridhei-stellung genannt Für die erhaltenen Anhydride werden von Seite 4, rechte Spalte, letzter Absatz bis Seite 5, linke Spalte, Absatz 1 der zitierten französischen Patentschrift eine Vielzahl verschiedenster Verwendungsmöglichkeiten pauschal aufgezählt, u. a. auch als Zusatz in Zahnpflegemitteln. Konkrete Hinweise, z. B. auf die Art der Wirksamkeit und die evtL Voneile dieser sehr verschieden aufgebauten Anhydride in Zahnpflegemitteln sind dieser Veröffentlichung jedoch nicht zu entnehmen. Die Möglichkeit einer Verwendung der als Ausgangsprodukte für die Anhydridherstellung erwähnten Alkylendiamino-tetra-(methylenphosphonsäuren) bzw. der entsprechenden, Tetra-methylenphosphonate auf dem Gebiet der Zahnpflege bzw. ein Hinweis auf ihre vorteilhafte zahnsteinverhütende Wirkung kann der zitierten französischen Patentschrift ebenfalls nicht entnommen werden.

Es wurde nunmehr gefunden, daß Äthylendiamin-tetra-(methylenphosphorsäure) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze die überraschende Eigenschaft besitzen, die Bildung von Zahnstein zu hemmen, ohne daß hierdurch aus dem Zahnschmelz' das Calcium entfernt oder eine andere Schädigung der Zahnstruktur eintreten würde, wenn sie in oralen Zubereitungen verwendet werden, die innerhalb bestimmter pH-Grenzen gehalten werden.

Im Unterschied zu anorganischen Polyphosphaten wie z. B. Pyrophosphaten, sind die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendeten Äthylendiamin-tetra-methylenphonate in wäßrigen Produkten hydrolysebeständig und erleiden während der Lagerung keinen Wirksamkeitsverlust

Die erfindungsgemäßen Mittel zur Verhütung von Zahnstein bestehen aus einem Mittel gemäß Hauptanspruch.

Verwendbare Polyaminpolyphosphonate sind Äthylendiamin-tetra-(methylenphosphonsäure) sowie die wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Säure, beispielsweise ihre Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.

In den erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch Gemische der obengenannten Polyaminpolyphosphonate Verwendung finden.

Die Polyaminpolyphosphonate und ihre Salze können auf irgendeine bekannte Weise, beispielsweise gemäß der US-PS 32 28 846 hergestellt werden.

Die zahnsteinverhütende Konzentration der Polyaminpolyphosphonate in den erfindungsgemäßen Zubereitungen kann innerhalb weiter Grenzen schwanken. Die obere Grenze der verwendeten Menge wird nur durch die Konsten oder durch Unverträglichkeit mit dem Träger bestimmt Mengen von weniger als 0,01 Gew.-% sind im allgemeinen für eine wirksame Verhütung von Zahnstein nicht geeignet. Im allgemeinen werden Konzentrationen von 0,01 bis etwa 10 Gew.-% verwendet Zubereitungen, die bei ihrer normalen Anwendung zufällig verschluckt werden, können niedrigere Konzentrationen der Polyaminpolyphosphonate enthalten. Ein erfindungsgemäßes Mundwasser enthält deshalb vorzugsweise weniger als 3 Gew.-% Polyaminpolyphosphonat Zahnpflegemittel, Lösungen zur optischen Anwendung und prophylaktisch wirkende Pasten können bis zu etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.-°/o Polyaminpolyphosphonat enthalten.

Der pH der erfindungsgemäßen Zubereitungen kann zwischen etwa 5,0 und 11 liegen. Trotz der verhältnismäßigen Unschädlichkeit der Polyaminpolyphosphonate kann unterhalb pH 5,0 eine Schädigung des Zahnschmelzes eintreten. Oberhalb etwa pH 11,0 bereitet die Formulierung von Produkten mit befriedigendem Geschmack und Milde Schwierigkeiten. Ein bevorzugter pH-Bereich liegt bei etwa 7,0 bis etwa 10,0. Der pH der Zubereitung wird selbstverständlich wesentlich durch die Salzform der anwesenden Polyaminpolyphosphonate bestimmt

Aus der DE-AS 16 17 729 ist ein die Zahnsteinbildung verhinderndes Mund- und Zahnpflegemittel bekannt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es etwa 0,01 bis 10 Gew.-% Äthan-l-hydroxy-l,l-diphosphonsäure oder eines wasserlöslichen Salzes dieser Säure und einen zur Verwendung in der Mundhöhle geeigneten Träger enthält und einen pH-Wert von etwa 5,0 bis 11,0 aufweist Wie es aus Spalte 1, Zeilen 56 bis 67 entnommen werden kann, besteht fertig ausgebildeter Zahnstein aus Calciumphosphat das in der kristallinen Hydroxylapatitstruktur vorliegt. Bei der Entstehung von Zahnstein wird zunächst eine Ablagerung gebildet, die weitgehend aus amorphem Calciumphosphat besteht. Wie aus Spalte 2, Zeilen 19 bis 23 entnommen werden kann, besteht der chemische Weg zur Verhinderung der Zahnsteinbildung in der Verhinderung der Bildung von Calciumphosphat, das die Zahnsteinvorstufe ist.

Es wurde die Wirkung von Äthan-l-hydroxy-l.l-diphosphonsäure auf die Ausfällung von Calciumphosphat aus dessen Lösung mit der inhibierenden Wirkung der Polyaminphosphonate gemäß der vorliegenden Erfindung verglichen, wozu auf die Arbeiten von ]. L. Meyer und G. H. Nancollas, CaIc. Tiss. Res. 13, 295 bis 303 (1973), Springer-Verlag 1973, hinzuweisen ist, in denen diese Versuche beschrieben werden. Nach Seite 298, Absatz 3, wurden die Versuche in der Weise durchgeführt, daß die jeweils untersuchten Inhibitoren zu stabilen übersättigten Calciumphosphatlösungen, und zwar unmittelbar vor der Zugabe von Impfkristallen aus synthetischem Hydroxylapatit, zugegeben wurden. Die Temperaturen der Calciumphosphatlösungen wurden auf 25,0° und der pH-Wert auf 7,4 gehalten. In F i g. 1 dieser Literaturstelle werden die untersuchten Inhibitoren durch ihre Formeln erläutert. Die wirksame Verbindung der DE-AS 16 17 729 wird als »HEDP«, ein Polyaminpolyphosphonat der vorliegenden Erfindung (mit einem Wert von /i=2) als »ENTMP« bezeichnet Wie aus der Tabelle 1 auf Seiten 298 der Literaturstelle zu entnehmen ist inhibieren zwar alle untersuchten Verbindungen die Ausfällung von Calciumphosphat schon in einer Konzentration von 1 · 10~⁶ Mol, jedoch sind die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung mit großem Abstand am besten wirksam. »ENTMP« verhindert die Ausscheidung von Calziumphosphat aus der übersättigten Lösung langer als 24

ίο Stunden, wohingegen die Verbindung gemäß DE-AS 16 17 729 (die in der Tabelle infolge eines Druckfehlers als »HEDEP« bezeichnet wird) bereits nach 4 Stunden zu einer meßbaren Geschwindigkeit des Kristallwachstums der Impfkristalle führt Auch die vierte, noch untersuchte Verbindung ist ein deutlich schlechterer Inhibitor als die Polyaminpolyphosphonate gemäß der Erfindung. Ähnliche Ergebnisse wurden auch bei einer Konzentration der Inhibitoren von 5 - 10~⁷ Mol erhalten, wie aus Seite 299, Fig.2 der Literaturstelle entnommen werden kann.

Vermutlich beruht die Wirkung der erfindungsgemäßen Zubereitungen darauf, daß die wasserlöslichen Polyaminpolyphosphonate die Bildung von Zahnstein dadurch verhüten, daß sie die Umwandlung von amorphem Calciumphosphat zu kristallinem Calciumhydroxylapatit verhindert. Es wurde festgestellt, daß Mengen an Polyaminpolyphosphonaten, die zu gering sind, um mit Calcium Chelate zu bilden, die Bildung von Calciumliydroxylapatit verlangsamen. Diese selektive Wirkung auf die Bildung von Zahnsteinablagerungen ohne entmineralisierende Wirkung auf den Zahnschmelz ist überraschend.

Die überraschende Hemmung der Bildung von Calciumhydroxylapatit wird durch eine Reihe von Versuchen gezeigt, die dazu bestimmt sind, die Wirkung von Polyaminpolyphosphonaten auf die Bildung von Calciumphosphat bei Zugabe von Orthophosphationen zu Calciumionen bei einem konstanten pH in einer Umgebung zu bestimmen, welche der natürlichen Speichelflüssigkeit entspricht. Die anorganischen Bestandteile der Speichelflüssigkeit werden in »Art and Science of Dental Caries Research, Academic Press. New York and London, Kapitel VI« beschrieben. Tabelle I enthält die aus dieser Veröffentlichung entnommenen anorganischen Bestandteile von Speichel und die Konzentration für diesen Versuch.

Tabelle I

Bestandteil	Anorganische Bestandteile der	stimuliert	Speichelflüssigkeiten	(Millimol/1)	stimuliert	Konzen
	Parotide Speichel	1,6	Submandibulare Speichel	2,4	tration
		3,2		3,3
	unstimnliert	0,02	unstimuliert	0,03	2,0
Ca	1,3	35,0	2,1	25	5,0
P	8,0	21,0	6,0	14	—
Mg	0,1	32,0	0,08	25	20
Na	2,5	20,0	10	25	20
K	37,0	7,4	17	7,4	36
Cl	33,0	61,2	25	48,4	—
HCO3	1,0	4		7,0
pH	5,5	6,4	48
Ionenstärke*)	49,6	39,7

*) Angenommene 1 : !-Verteilung von HPO4~ und H2PO4— bei pH 7,0.

Die Zusammensetzung von Speichel schwankt innerhalb weiter Grenzen, abhängig von der Quelle (parotide oder submantibulare Drüsen), dem Zustand (unstimuliert oder stimuliert) und der F'jeßgeschwindigkeit, die vom Ausmaß der Stimulierung abhängt.

Die hauptsächlichen anorganischen Bestandteile der Speichel sind Calcium, Phosphor, Natrium, Kalium, Chlorid, Bicarbonat und gelöstes Kohlendioxid. Da Calciumsalze unter dynamischen Bedingungen im Mund einen Niederschlag bilden, wurden die Zahlenmiuel der in Tabelle I für die jeweiligen Elemente angegebenen Werte für die Zwecke dieser Untersuchung als repräsentative-lonenkonzentrationen in dem Speichel verwendet. Zur Herstellung der Ausgangslösung wurden nur die Chlorid- und Phosphatformen verwendet, um die benötigten Elemente zu liefern. Karbonat wurde nicht zugegeben. Die lonenstärke der stimulierten chemischen Umgebung betrug 48 Millimol/I.

Zwei Milliliter einer Lösung. entHlicnd 0.1 Mol CaCb · 2H_,O. 1 MoI NaCI. und 0.5 MoI KCI, die einen mit Natriumhydroxid auf 7 eingestellten pH aufwies, wurden zu einer solchen Menge entionisiertem Wasser zugegeben, daß 100 Milliliter Endvolumen erhalten wurde. Hierzu wurde 1 Milliliter gelöste 0.005 M Äthylendiamintetra-(methylphosphonsäure) unter BiI-dung von 23 ppm des Phosphates und anschließend 5 Milliliter einer Phosphatlösung, enthaltend I M KiHPO) · 3HjO, die durch Chlorwasscrstoffsäurc auf pH 7 eingestellt war, zugegeben. Es wurde auch ein Kontrollversuch durchgeführt, bei dem kein Phosponat zugegeben wurde. Die Proben wurden bei einer Temperatur von 37°C inkubiert. Das Ausfällungs-Verhalten wurde 3 Stunden lang beobachtet. In dem die Kontrollprobe enthaltenden Behälter wurde die Lösung zuerst flockig, dann begann Calciumphosphat nach 10 bis 20 Minuten auszufallen und koagulierte nach 2 Stunden zu einem feinen Niederschlag. In dem Behälter, der das Phosphonat enthielt, bildete die Mischung keinen Niederschlag und war mehrere Tage lang stabil.

Nach 3 Stunden wurden die einen Niederschlag enthaltenden Lösungen über einen 0,45 ιημ Millipore-Filter abfiltriert. Der Niederschlag wurde an der Luft getrocknet und röntgenographisch analysiert. Das aus der oben beschriebenen Kontrollösung ohne Polyaminpolyphosphonat ausgefällte feste Calciumphosphat zeigt ein schwach kristallines Hydroxylapatit-Gitter. Die chemische Analyse zeigt ein Atomverhältnis Ca : P von 1 :2 bis 1 :3. Dieses liegt zwischen dem Atomverhältnis von Dicalciumphosphat (1,0) und Hydroxylapalit (1,67) und in der Nähe des Ca : P-Verhältnisses, das im Zahnbclag gefunden wird. Durch Verwendung von Polyaminpolyphosphonat wird die Bildung von Zahnbelag ebenso wie eines Niederschlags verhindert.

Ein Zahnpflegemittel, im besonderen eine Zahnpasta, enthaltend Polyaminpolyphosphonat ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Zahnpasten enthalten im allgemeinen Schleifmittel, Schaummittel, Bindemittel, Feuchthaltemittei, Aroma- und Süßstoffe.

Die Schleifmittel und andere Zusätze, die erfindungsgemäß verwendet werden, sollen möglichst keine größeren Mengen an löslichem Calcium abgehen, damit die inhibierende Wirkung des Polyphosphonates nicht so weit erschöpft wird, daß die zahnsteinverhindernde Wirkung hierunter leiden würde. Herkömmliche Schleifmittel wie z. B. Dicalciumorthophosphat-Dihydrat und Calciumcarbonat werden deshalb vorzugsweise nicht verwendet. Verwendung iindet dagegen Calciumpyrosphosphat, das überwiegend in der/?-Phase vorliegt und gemäß der US-PS 31 13 247 erhalten wird, sowie wasserfreies Dicalciumorthophosphat, die verhältnismäßig wenig lösliches OJcium enthalten. Besonders bevorzugt werden erfindungsgemäß partikelförmige, wärmehärtbare polymere Harze gemäß US-PS 30 70 510. Geeignete Harze sind beispielsweise Melamin-, Phenol-, Harnstoff-, Melamin-Harnstoff-, MeIamin-Formaldehyd-, Harnatoff-Formaidehyd-, Melamin-Harnstoff-Formaldehyd-Harze, vernetzte Epoxide und vernetzte Polyester.

Andere Schleifmittel sind Aluminiumoxid, unlösliche Metaphosphate, die kein Calcium enthalten, wie z. B. Natriummetaphosphat hat. die Siliciumdioxid-Xcrogelc und Alumosilikaie. Es können auch Gemische von Schleifmitteln verwendet werden. In jedem Fall kann die Gesamtmenge an Schleifmittel in den erfindungsgemäßen Zahnpflegemitteln 0,5 bis 95 Gcw.-% des Zahnpflegemittels betragen. Vorzugsweise enthalten Zahnpasten 20 bis 60 Gew.-% Schleifmittel. Die Pariikelgröße der Schleifmittel kann zwischen 3 μ bis 20 μ liegen.

Geeignete Schaummittel sind solche, die ausreichend stabil sind und über einen weiten pH-Bereich Schaum bilden; es sind vorzugsweise anionische organische synthetische Detergentien, die keine Seifen sind. Beispiele solcher Mittel sind wasserlösliche Salze der Alkylsulfaie mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie z. B. Natriumlaurylsulfat; wasserlösliche Salze sulfonierter Monoglyceride der Fettsäuren mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Natriummonoglyceridsulfonate; Salze von Cio-Cib- Fettsäureamiden des Taurins, wie z. B. N-Methyi-N-palmitoyltaurid; Salze von Cio-Ci8-Fettsäureestern der lsothionsäure; und im wesentlichen gesättigte aliphatische Acylamide der gesättigten Monoaminocarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, in denen der Acylresl 12 bis 16 Kohlenstoffatome enthält, wie z. B. Natrium-N-Iauroylsarcosid. Es können auch Gemische von 2 oder mehreren Schaummitteln verwendet werden.

Das Schaummittel kann in den erfindungsgemäßen Zahnpflegemitteln in Mengen von 0,5 bis 5 Gew.-% der gesamten Zubereitung vorhanden sein.

Bei der Herstellung von Zahnpasten sind Verdikkungsmittel erforderlich, um die gewünschte Konsistenz zu erreichen. Bevorzugte Verdickungsmittel sind Hydroxyäthylcellulose und wasserlösliche Salze von Celluloseethern, wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumcarboxymethyl-hydroxyäthylcellulose. Auch können natürliche Gummianen, wie z. B. Carragen, Gummi arabicum und Tragant verwendet werden. Zur zusätzlichen Texturverbesserung können auch kolloidales Magnesiumaluminiumsilikat oder fein verteiles Siliciumdioxid als Bestandteile der Verdickungsmittel Verwendung finden. Verdickungsmittel können in Mengen von 0,5 bis 5,0 Gew.-% der Gesamtzubereitung verwendet werden.

Beispiel 1

Es wurde auf übliche Weise eine Zahnpasta folgender Zusammensetzung hergestellt:

Wasser

Sorbit Saccharin

Gewiclitslcile

31,58
b.25
0,12

22 55 Ml

	Gewichtsteile
Calciumpyrophosphat*1	39.00
Glycerin	18,00
Natriumalkyl-(kokosnuß)-sulfat	0.40
Natrium-(kokosnuß)-mono-
glycerid-
sulfonat	0.75
Natriumcarboxymethylcellulose	1.15
Magnesiumaluminiumsilikate	0.40
Aromastoff	0.85
Äthylendiamin-tetra-(methylen-
phosphonsäure)	1,50
pH 5,90

10

*» hergestellt gem. US-PS 31 12 247.

Es wurden mehrere andere Zahnpasten hergestellt, die im wesentlichen die gleiche Zusammensetzung wie die Zahnpasta des Beispiels hatten, in denen jedoch das Dinatriumsalz des Äthylendiamin-ieira-(methylcnphosphonsäure) und das Monokaliumsalz der Äthylendiamin- tetra-(methylenphosphonsäure) verwendet wurden. Der pH dieser Zubereitungen wurde auf 7,0 eingestellt. Diese Zahnpasten-Formulierungen verhüteten wirksam die Bildung von Zahnstein auf dem Zahnschmelz, ohne daß eine Entcalcinierung eintrat.

Es wurden mehrere Mundwasser mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

Bestandteile	Beispiel	(Gewichtsteile)
	2	3
Glycerin	10,0	10,0
Äthylalkohol	16,5	16,5
Wasser	67,172	70,192
Tween 80')	0,12	0,12
Saccharin	0,45	0,02
Natriumcyclamat	0,075	0,04
Aromastoff	0,088	0,088
Polyaminpolyphosphonat	3,02)	l,03)
pH"	8,5	10,0

N a vajo-Bimsstein	77.10
TiOj	4.00
Glycerin	17.75
Hydroxyäthylcellulose	0.22
Saccharin	0.33
Trinatriumsalz von Athylen-
diamin-tetra-(methvlenphosphonsäure)	8.0
dH 8.0

20

30

35

') Polyoxyäthylen (20 Mol Äthylenoxid)-sorbitanmonooleat,

ein nichtionischer Emulgator.

Ά Äthylendiamin-tetra-imethylenphosphonsäurei. 4->

³) Äthylendiamin-tetra-(methylenphosphonsäure).

Es wurden Mundwässer entsprechend Beispiel 2 hergestellt, wobei das Tetranatriumsalz der Äthylendiamin-tetra-(methylenphosphonsäure) verwendet und der pH auf 8.0 eingestellt wuruc.

Daß die erfindungsgemäßen Mittel auch bei kurzzeitigem Kontakt ihre zahnsteinverhütende Wirkung ausüben, zeigt folgender Versuch:

Zum Nachweis der Verhinderung von Zahnstein wurde Hundefutter hergestellt, das 0,1. 0.2, 0,5 und 1.0 Gew.-°/o Äthylendiamin-tetra-(methylenphosphonsäure), sowie zur Kontrolle ein Hundefutter hergestellt, das keine Äthylendiamin-tetra-(methylenphosphonsäure) enthielt.

jede Futterzubereitung wurde während 40 Tagen an eine Gruppe aus 10 erwachsenen Hunden verfüttert. Am 1., 21. und 40. Tag wurden die Zähne der Hunde durch einen Zahnarzt untersucht. Die Untersuchung erstreckte sich auf eine visuelle Schätzung des die Zähne bedeckenden Zahnsteins. Eine vollkommene Bedeckung wurde mit der Zahl 4, und kein Zahnstein wurde mit der Zahl 0 bewertet.

Von jedem Hund wurden 8 Zähne, zwei Backen- und zwei Eckzähne, jeweils oben und unten untersucht. Am ersten Tag wurden die vier Zähne auf einer Seite des Hundemauls gereinigt. Diese Zähne dienten als Grundlage für die Bewertung der Bildung von Zahnstein. Die restlichen vier Zähne wurden am 1. Tag untersucht und dienten zur Messung der Änderung der auf dem Zahn vorhandenen Menge an Zahnstein.

lede Gruppe aus 10 Hunden bestand aus 5 Hunden mittlerer Größe, d.h. von etwa 10kg und 5 großen Hunden, d. h. von etwa 30 kg. Die Hunde bekamen während der Testperiode lediglich das obengenannte Hundefutter und zusätzlich Wasser ad libitum. Pro Tag wurden 170 g pro 7 bis 9 kg Körpergewicht verfüttert. Mit geringen Ausnahmen wurde das Futter vollständig gefressen.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen I und 11 aufgeführt

Tabelle I

Mittelwerte für Zahnsteinbildung der ungereinigten Zähne

ÄDTM*)

Kontrolle

Tage	Testdauer
0	21
13,1	12,8
124	10,4
12,0	103
12,2	11,2
124	11,5

10,6 8,6 7,1 9,4 8,8

*) Äthylendiamin-tetra-^methylenphosphonsäure).

Beispiel 4

Es wurde eine prophylaktisch wirkende Paste zur Verwendung für den Zahnarzt zum Entfernen von Flecken und Polieren von Zähnen nach mechanischer Entfernung von Zahnsteinen wie folgt hergestellt:

Gewichisteile

60

Tabelle II

Mittelwerte für Zahnsteinbildung der gereinigten Zähne

% ÄDTM·)

Kontrolle

*) Äthylendianiin-tetra-{methylenphosphonsäure).

lage	Testdauer
0	21
0	8,4
0	sä
0	4,4
0	5,2
0	5,1

Vergleichsversuch 1

Um die Überlegenheil der Miuel gemäß Erfindung /ti zeigen, wurden Testlösungen mil der erlindungsgemiißcn Ethylendiamin-teira-Jmethylenphosphonsäure) und zum Vergleich mit tris-(Mcthylcnphosphonsäure)-amin gemäß DE-OS 19 08 0b7 in Konzentrationen von 0.2%. 1.0% und 2,0% hergestellt und bezüglich der inhibierenden Wirkung von Caleiumablagerungen auf einer der Zahnflächc entsprechenden Fläche bestimmt. Hierzu wurden aufgerauhte Plexiglasscheiben mit einem Kunstspeichel beschichtet und jeweils 1 Minute in die Testlösung eingetaucht, anschließend abgespült und in eine gesättigte Calciumphosphatlösung eingetaucht, die etwa 0,06 Gew.-% CO2 enthielt und einen pH-Wert von etwa 6 aufwies. Zu dieser Lösung wurde Phosphorsäure mit einem markierten P³²-Phosphoratom zugegeben. um die Gesamtzerfallszeit auf 10 000 bis 12 000 je ml/Min, zu bringen. Nach einer Tauchzeit von etwa 12 Stunden bei 37°C wurden die Scheiben aus der Lösung herausgenommen, zweimal abgespült und 30 Minuten in einer nichtradioaktiven Calcifizierungslösung gelagert, anschließend getrocknet und 5 Minuten in einem Standardzähler gemessen. Es wurden insgesamt jeweils vier Versuche durchgeführt, deren Werte in der folgenden Tabelle mit dem lOOfachen Wert der Quadratwurzel der Zählung geteilt durch die Quadratwurzel der Kontrollzählung bestimmt wurden.

Hierbei ergaben sich folgende Werte bei Äthylendiamin-tetra-(methylenphosphonsäure) als Verbindung A gemäß Erfindung gegenüber tris-(Methylenphosphonsäure)-amin als Verbindung B gemäß DE-OS 19 08 067, wobei »D« die Durchschnittswerte angibt.

Verbindung A
(gem. Erfindung)

Verbindung B

(gem. DE-OS
19 08 067)

Konzentration 0,2

D: Konzentration 1,0

D: Konzentration 2,0

D:

Vergleichsversuch 2

Es wurden das Dinatriumsalz des tris-(Methylcnphosphonsäure)-amins (Verbindung A) mit dem Trinatriumsalz der Äthylendiamin-tetra-(methylenphosphonsäure) (Verbindung B) in menschlichem Speichel untersucht.

Es wurden jeweils 25 ml von Festteilchen befreiter Speichel mit den beiden Verbindungen A und B und zwar jeweils in 0,001 und 0,005 molarer Lösung eingesetzt, wobei alle Proben einschließlich einer Kontrollprobe mit 0,05%iger NaOH auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und mit 0,05 Gew.-% wäßriger Monocalciumphosphatlösung versetzt wurden.

69,5

43,0

30,75

116
92
93

100

36
78
40
85

40
68
31
45

100,25

59,75

46,0

Die Speichelproben wurden 4 Stunden mi¹. Glasscheiben in einer Vorrichtung belassen, wie sie in »A Method and Apparatus for Studying in Vitro Calculus«, Bd. 44, Nr. 4, J. dent. Res. (1965), S. 648-653 beschrieben ist.

Die mit einer Kontrollösung ohne Verbindung A bzw. B behandelte Glasscheibe zeigte eine gleichmäßige, erhebliche größere Ablagerung als die mit der Verbindung A bzw. B behandelten Glasplatten. Die Ablagerungen auf den mit der Verbindung A behandelten Glasplatten zeigten eine um etwa 50% höhere Ablagerung als die mit der Verbindung B behandelten GlasDlatten.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Mittel zur Verhütung von Zahnstein mit einem Gehalt von 0,01 bis 10Gew.-% einer Verbindung mit an Stickstoff gebundenen Methylenphosphonsäureresten oder eines pharmazeutisch verträglichen wasserlöslichen Salzes derselben und einem Träger, wobei der pH-Wert der Zubereitung im Bereich von etwa 5,0 bis etwa 11,0 liegt, dadurch gekennzeichnet, daß es Äthylendiamin-tetra-(methylenphosphonsäure) der Formel