DE2330124A1 - Anilidderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Anilidderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2330124A1
DE2330124A1 DE2330124A DE2330124A DE2330124A1 DE 2330124 A1 DE2330124 A1 DE 2330124A1 DE 2330124 A DE2330124 A DE 2330124A DE 2330124 A DE2330124 A DE 2330124A DE 2330124 A1 DE2330124 A1 DE 2330124A1
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Shigeho Inaba
Shinichi Kaneko
Tsuyoshi Kobayashi
Yoshiaki Takebayashi
Hisao Yamamoto
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Description

"Anilidderivate, ihre Salze, Verfahren zui/ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
Die Erfindung "betrifft neue Anilidderivate der allgemeinen Formel I
A-E,
NHCO-B-Z
(I)
in der R. und R2 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder die Trifluormethylgruppe, A die Carbonyl- oder HydroxymethyIengruppe, R, einen niederen Alkylrest oder die Phenylgruppe, B einen niederen Alkylenrest und Z einen (nieder-Alkyl)-amino oder Di-(nieder-älkyl)-aminorest oder einen 5- bis 7-gliedrigen, basischen, stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest mit weniger"als 12 Kohlenstoffatomen, bedeutet, sowie deren Salze mit Säuren.
409883/1386
r ■ ' "i
Die Ausdrücke "niederer AlkyIrest", "niederer Alkoxyrest" und "niederer Alkylenrest" bedeuten vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Reste mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Beispiele für Z sind Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino-, nieder-Alkylpiperazino- und Phenylpiperazinoreste. Als Salze sind pharmakologisch verträgliche Salze besonders bevorzugt. Diese Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Beispiele für bevorzugte anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beispiele für organische Säuren sind Oxal-, Malein-, Fumar-, Wein-, Citronen- und Essigsäure.
Beispiele für Anilidderivate der Erfindung sind : 4-(Diäthylamino)-2'-acetyl-6'-methyl-n-butanilid-hydrochlorid, JV 171 bis 173°C 2-(Diäthylamino)-2·-acetyl-6'-methylacetanilid-hydrochlorid, P. 141 bis 143°G 3-Q)iät hy lamino )-2' -acetyl-6' -methylpropionanilid-hydrochlorid, P. 124 bis 126°C 2-(tert.-Butylamino)-2'-acetyl-6'-methylacetanilid-hydrochlorid, P. 134 bis 1360C 2-(Diäthylamino)-2'-acetyl-6'-chloracetanilid-hydrochlorid, P. 171 bis 173°C 2-(Diäthylamino)-2·-propionylacetanilid-hydrochlorid, P. 158 bis 1600C
2-(Diäthylamino)-2' -propionylpropionanilid-hydrochlorid, P. 157 bis 159°C , ' 409883/1386 _i
2-(Diäthylamino)-2t-acetylacetanilid-hydrochlorid,
F. 92 bis 94-0C
2-Pyrrolidino-2l-acetylacetanilid-hydrochlorid,
F. 200 "bis 2020G 2-(Diäthylamino)-2'-acetylpropionanilid-hydrochlorid,
F. 155 .bis 157°C 2-(Diäthy lamino )-2 · -methyl-6' -propionylacetanilid-hydrochlorid,
F. 145 bis 146°C 2-(Diäthylamino)-2'-methyl-61-propionylpropionanilid-hydrochlorid, P. 199 bis 2010C 2-(Diäthylamino)-2·-benzoyl-4!-chloracetanilid,
F. 75 bis 77°C
3-(Diäthylamino)-2*-acetylpropionanilid-hydrochlorid,
F. 174 bis 176°C 2-(Diäthylamino)-2'-methyl-61-(2"-methylpropionyl)-acetanilid- · hydrochloride F. 102 bis 1040C 2-(Diäthylamino)-2*-methyl-6'-n-pentanoylacetanilid-hydrochlorid,
F. 129 bis 131OC 2-(Diäthylamino)-2'-acety1-6'-methylpropionanilid-hydrochlorid,
F. 189 bis 191OC 2-Pyrrolidino-2l-acetyl-6'-methylacetanilid-hydrochlorid,
F. 168 bis 17O0C 2-(Diäthylamino)-2'-methyl-61-n-butanoylacetanilid-hydrochlorid,
F. 121 bis 123°C 2-Morpholino-2'-acetylacetanilid-hydrochlorid,
F. 195 bis 197°C 2-(4'-Phenylpiperazino)-2"-acetylacetanilid,
F. 165 bis 166°C
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2-(Diäthylamino )-2' -methy1-6* -(2"-mettiylpropionyl )-propionanilid-tiydrochlorid, F. 137 bis 1390C 2-(Diäthylamino)-2l-methyl-6I-(2",2II-dimetliylpropionyl)-acetanilid-hydrochlorid, F. 156 bis 1580C 2-(n-Butylamino)-2'-acetylacetanilid-hydrochlorid,
F. 124 bis 1260C 2-(Diäthylamino)-2l-chlor-61-(2"-methylpropionyl)-acetanilidhydrochlorid, F. I30 bis 132°C 2-(n-Propylamino )-2'-acetylpropionanilid-hydrochlorid,
F. 194 bis 196°C 2-(n-Butylamino )-2'-acetyl-6'-methy lacetanilid-liydrochlorid,
F. 146 bis 148°C 2-(tert.-Butylamino)-2'-acetylacetanilid-hydrochlorid,
F. 248 bis 249°C 2-(Isopropylamino)-2*-acetylacetanilid-hydrochlorid,
F. 183 bis 185°C 2-(4' -Methy lpiperazino)-2"-acetylacetanilid-dihydrochlorid,
F. 213 bis 215°C 3-(Pyrrolidino )-2' -acetyl-6' -me thy lpropionanilid-hydrochlor id,
F. 155 bis 157°C 2-(4'-Phenylpiperazino)-2"-acetyl-6"-methylacetanilid,
F. 150 bis 152°C 2-(Diäthylamino)-2'-acetyl-4l-fluoracetanilid-hydrochlorid,
F. 181 bis 183°C 2-(4'-Phenylpiperazino)-2'-acety1-4'-fluoracetanilid,
F. 160 bis 162°C 3-(Diäthy lamino)-2'-methy 1-6'-propionylpropionanilid-hy drochlo-
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3-(Diäthylamino )-2· -me thy 1-6' -n-butanoylpropionanilid -h.yd.rochlorid,
3-(Diäthylamino)-2'-acetyl-6'-chlorpropionanilid-hydrochlorid, 2-(Diäthylamino)-2' -(1"-hydroxyäthyl )-6' -methylacetanilidhydrochlorid, F. 146 bis 148°C
2-(Diäthylamino)-2l-(1n-hydroxy-1"-phenylmethyl)-4'-chloracetanilid-hydrochlorid, F. 173 bis 175°C 2-(Diäthylamino)-2f-(1"-hydroxypropyl)-propionanilid-hydro-
chlorid, F. 174 bis 176°C ' " ■
2-(Diäthylamino)-2' - (1"-hydroxyäthyl)-acetanilid-hydrochlorid,
F. 123 bis 1250C
2-(Pyrrolidino)-2·-(1"-hydroxy äthyl)-acetanilid-hydrochlorid,
F. 132 bis 134°C .
2-(Diäthylamino)-2l-(1"-hydroxyäthyl)-propionanilid-hydrochlorid, F. 119 bis 121°C
2-(Diäthylamino)-2'-methyl-61-(1"-hydroxypropyl)-acetanilidhydrochlorid, F. 138 bis 1400C
2-(Diäthylamino)-2*-(1"-hydroxyäthyl)-6'-chloracetanilid-hydrochlorid, F. 152 bis 154°C
2-(Diäthylamino)-2'-methyl-61-(1"-hydroxy-2M-methylpropyl)-propionanilid-hydrochlorid, F. 135 bis 137°C 2-(Diäthylamino )-2' -methyl-61 -(1 "-hydroxy-2", 2"-dimethylpropyl ).-acetanilid, F. 155 bis 157°C
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Anilidderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach folgendem Reaktionsschema
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CO-R,
(a)
X-B-COOH (III)
NHCO-B-X
σο
Aminierung
Z-H
(V)
COR,
NHCO-B-Z
(c) Reduktion
NHCO-B-Z
in dem X ein Halogenatom ist und R^, R2, R^i B und z die vorstehende Bedeutung haben;
(a) ein Anilinderivat der allgemeinen Formel II mit einer Halogenalkancarbonsäure der allgemeinen Formel III oder einem Derivat dieser Halogenalkancarbonsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt,
(b) die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Amin der allgemeinen Formel V zu einem Anilidderivat"der allgemeinen Formel Ia umsetzt,
(c) gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel Ia zu einem Anilidderivat der allgemeinen Formel Ib reduziert und
(d) gegebenenfalls das Anilidderivat der allgemeinen Formel Ia
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Γ _ η _ ~Ι
oder Ib mit einer Säure zum entsprechenden Salz umsetzt.
In Stufe (a) kann anstelle der Halogenalkancarbonsaure auch ein entsprechendes Säurehalogenid, zum Beispiel Säurechlorid oder Säurebromid, Säureanhydrid oder Gemisch des Säureanhydrids eingesetzt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Natriumacetat, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaiiumhydroxid, Kaliumhydrid oder Dicyclo- · hexylcarbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Pyridin, Chloroform, Aceton oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur ab, kann aber gegebenenfalls unter Erwärmen oder Kühlen durchgeführt werden.
Die Stufe (b) wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrid, Natriumamid oder Dicycldiexylcarbodiimid, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Pyridin, Aceton, Chloroform oder Dimethylformamid, durchgeführt. Dabei sind Temperatur und Druck nicht kritisch. Die Umsetzung kann beispielsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten Temperaturen und erhöhten Drücken durchgeführt werden.
Bei der wahlweise durchgeführten Stufe (c) wird das Anilidderivat der allgemeinen Formel Ia mit einem Reduktionsmittel in
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einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser oder einem Gemisch aus diesen Lösungsmitteln, zu einem Anilidderivat der allgemeinen Formel Ib reduziert. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur ab, kann aber gegebenenfalls unter Erwärmen oder Kühlen durchgeführt werden. Im allgemeinen wird Natriumborhydrid als Reduktionsmittel bevorzugt. Ein weiteres bevorzugtes Reduktionsverfahren besteht in der Hydrierung. Die Hydrierung wird in Gegenwart eines Katalysators, wie Platinoxid, Palladium-auf-Kohlerist.off oder Ranney-Nickel, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
Das als Ausgangsverbindung verwendete Anilinderivat der allgemeinen !Formel II läßt sich beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Indolderivats mit einem Oxidationsmittel, wie Ozon, Natriummetaperjodat, Chromsäureanhydrid oder Wasserstoffperoxid, und anschließende Hydrolyse nach folgendem Reaktionsschema durchführen.
COR-
in]
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In diesem Schema haben R„, R0 und R, die vorstehende Bedeutung. R. bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aryl-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Cyanrest.
Die Anilidderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit ausgezeichneter lokalanästhetischer, antiarrhythmischer und anaigetischer Wirkung. Ihre Toxizität ist geringer als die von Lidocain.
Die Erfindung betrifft daher auch Arzneimittel, bestehend aus zumindest einem Anilidderivat der allgemeinen Formel I und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.
Die Arzneimittel der Erfindung können oral oder parenteral in üblichen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln oder Injektionspräparate, in Dosen von 0,5 bis 300 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Stufe (a)
Beispi.ell.
Ein Gemisch aus 4,8g 2-Acetyl-6-methylanilin, 3 S Natriumacetat und 120 ml Diäthylather wird innerhalb von Ί5 Minuten bei Temperaturen von -3 bis 00C gleichzeitig mit einer Lösung von 13,2 g Bromacetylbromid in 30 ml Diäthylather und 60 g Eis
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versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden "bei Temperaturen von O "bis 5°C gerührt. .Sodann wird die Ätherphase abgetrennt, mit wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-Brom-2'-acetyl-6'-methylacetanilid als Kristalle vom F. 97 bis 1000C.
Herstellung von 2-Acetyl-6-methylanilin
Eine Lösung von 5,8 g 2,3,7-Trimethylindol in 180 ml Methanol wird innerhalb von 15 Minuten bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 17 g Natriummetaperjodat in 180 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt. Man erhält 2-Acetyl-6-methylacetanilid als Kristalle .
Ein Gemisch von 6 g 2-Acetyl-6-raethylacetanilid, 35 ml konzentrierter Salzsäure und 35 ml Äthanol wird 7 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft, mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-Acetyl-6-methylanilin als Kristalle.
Beispiel 2
Eine Lösung von 3,2 g 2-Acetyl-6-chloranilin und 1,6 g Pyridin in 2000 ml Diäthyläther wird innerhalb von 7 Minuten bei Temperaturen von 0 bis 5°C tropfenweise mit einer Lösung von 7>6 6
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Γ - 11 - .
Bromacetylbromid in 12 ml Diäthylather versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Temperaturen von O bis 5°C gerührt. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-Brom-2f-acetyl-6'-chloracetanilid als Kristalle.
Beispiel 3
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Acetylanilin anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin 2-Brom-2l-acetylacetanilid.
Beispiel 4-
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Benzoyl-4-chloranilin anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin 2-Brom-2'-benzoy1-4'-chloracetanilid.
Beispiel 5
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Propionylanilin anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin 2-Brom-2'-propionylacetanilid.
Beispiele
Gemäß Beispiel Λ erhält man unter Verwendung von 2-Propionylanilin und 2-Brompropionylbromid anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin und Bromacetylbromid 2-Brom-2'-propionylpropionanilid.
Beispiel7 Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Acetylanilin und 2-Brompropionylbromid anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin
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und Bromacetylbromid 2-Brom-2'-acetylpropionanilid.
Beispiel 8
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Methyl-6-propionylanilin anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin 2-Brom-2'-methy1-6'-propionylacetanilid.
Beispiel. 9
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Methyl-6-propionylanilin und 2-Brompropionylbromid anstellte von 2-Acetyl-6-methylanilin und Bromaoetylbromid 2-Brom-2l-methyl-6lpropionylpropionanilid.
Beispiel 10
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Acetylanilin und 3-Brompropionylchlorid anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin und Bromacetylbromid 3-Brom-2'-acetylpropionanilid.
Beispiel 11
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Methyl-6-(2'-methylpropionyl)-anilin anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin 2-Brom-2·-methy1-6'-(2"-methylpropionyl)-acetanilid.
Beispiel 12
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Methyl-6-npentanoylanilin anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin 2-Brom-2'-methyl-6'-n-pentanoylacetanilid.
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Beispiel 13
Gemäß Beispiel 1 erhalt man unter Verwendung von 2-Brompropionylbromid anstelle von Bromacetylbromid 2-Brom-2l-acetyl-6l-methylpropionanilid.
Beispiel 14
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Methyl-6-nbutanoylanilin anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin 2-Brom-2'-methyl-6-n-butanoylacetanilid. "
Beispiel 15
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Methyl-6-(2!- methylpropionyl)-anilin und 2-Brompropionylbromid anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin und Bromacetylbromid 2-Brom-2'-methyl-6'-(2"-methylpropiony1)-propionanilid.
Beispiel 16
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 3-Brompropionylchlorid anstelle von Bromacetylbromid 3~Brom-2l-acetyl-6'-methylpropionanilid vom F. 99 bis 1O1°C. .
Beispiel 17
Gemäß Beispiel 1 erhält, man unter Verwendung von 2-Methyl-6-(2', 21-dimethylpropionyl)-anilin anstelle von 2-Acetyl-6-methy!anilin 2-Brom-2'-methyl-6'-(2M,2"-dimethylpropiony1)-acetanilid.
Beispiel 18
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Acetyl-4-fluoranilin anstelle von 2-Äcetyl-6-methylaoilin 2-Brom^2'- ^
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acety 1-4· * -f luoracetanilid.
Beispiel 19
Gemäß Beispiel 2 erhält man unter Verwendung von 2-Chlor-6-(2'-methylpropionyl)-anilin anstelle von 2-Acetyl-6-chloranilin 2-Brom-2'-chlor-6l-(2l-methylpropionyl)-acetanilid.
Beispiel20
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2^-Methyl-6-propionylanilin und 3-Brompropionylehlorid anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin und Bromacetylbromid 3-Brom-2'-methyl-6lpropionylpropionanilid.
Beispiel 21
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Methyl-6-nbutanoylanilin und 3-Brompropionylchlorid anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin und Bromacetylbromid 3-Brom-2'-methyl-6l-n-'butanoylpropionanilid.
Beispiel 22
Gemäß Beispiel 2 erhält man unter Verwendung von 3-Brompropionylchlorid anstelle von Bromacetylbromid 3-Brom-2'-acetyl-6'-chlorpropionanilid.
Stufe (b)
Beispiel 23
Eine Lösung von 4,0 g 2-Brom-2l-acetyl-6l-methylacetanilid in 60 ml Toluol wird bei ,Raumtemperatur mit 2,5 g Biäthylamin ver-, setzt. Das. erhaltene Gemisch wird über Nacht bei Eaumtemperatur^
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gerührt. Sodann wird es mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird bis zum Entstehen von Kristallen mit Chlorwasserstoff versetzt. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther erhält man 2-(Diäthylamino)-2'-acetyl-6'-methylacetanilid-hydrochlorid vom F. 141 bis
Beispiel 24 ' '· . ·
Eine Lösung von 1,5g 3-Brom-2'-acetyl-6'-methylpropionanilid in 20 ml Benzol wird bei Raumtemperatur mit 0,8 g Diäthylamin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 24- Stunden bei Raumtemperatür gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird bis zum Entstehen von Kristallen mit Chlorwasserstoff versetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 3-(Diäthylamino)-2l-acetyl-6'-methylpropionanilid-hydrochlorid vom F. 124 bis 126°C.
Beispiel' 25
Eine Suspension von 1,1 g 2-Brom-2l-acetyl-6l-methylacetanilid in 20 ml Diäthyläther wird bei Raumtemperatur mit 0,7 g tert,-Butylamin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird bis zum Entstehen von Kristallen mit _Chlorwasserstoff versetzt. Nach dem Umkristallisieren aus einer_j
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2 3 3 O "12 4
Mischung aus Äthanol und Diäthylather erhält man 2-(tert.-Butylamino)-2'-acetyl-6'-methylacetanilid-hydrochlorid vom F. 134- bis
Beispiel 26
Eine Lösung von 1,3 g 2-Brom-2'-acetyl--6l-chloracetanilid in 10 ml Benzol wird bei Raumtemperatur mit 0,7 g Diäthylamin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 6 Stunden unter leichtem Rückflußkochen gehalten. Sodann wird es über Nacht bei-Raumtemperatur stehengelassen. Schließlich wird es mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird bis zum Entstehen von Kristallen mit Chlorwasserstoff versetzt. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol und Diäthyläther erhält man 2-(Diäthylamino)-2'-acetyl-6'-chloracetanilid-hydrochlorid vom F. I7I bis 173°C.
Beispiel 27
Gemäß Beispiel 23 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2·- propionylacetanilid anstelle von 2-Brom-2l-acetyl-6l-methylacetanilid 2-(Diäthylamino)-2l-propionylacetanilid-hydrochlorid vom F. 158 bis 1600C.
Beispiel 28
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2 -Brom-21-propionylpropionanilid anstelle von 2-Brom-2'-acetyl-6l-chloracetanilid 2-(Diäthylamino )-2' -propiony-lpropionanilid-hydrochlo-Lrid vom F. 157 bis 159°C.
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Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylacetanilid anstelle von 2-Brom-2'-acety1-6'-chloracetanilid 2-(Diäthylamino)-2'-acetylacetanilid-hydrochlorid vom P. 92 bis 9Λ°0.
Beispiel 30
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylacetanilid und Pyrrolidin anstelle von 2-Brom-2'-acety1-6'-chloracetanilid und Diäthylamin 2-Pyrrolidino-2'-acetylacetanilid-hydrochlorid vom F. 200 bis 2020C.
Beispiel 31
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylpropionanilid anstelle von 2-Brom-2'-acety1-6'-chioracetanilid 2-(Diethylamino)-2'-acetylpropionanilid-hydrochlorid vom F. 155 bis 157°C.
Beispiel 32
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-methyl-6'-propionylacetanilid anstelle von 2-Brom-2·-acety1-6'-chloracetanilid 2-(Diäthylamino)-2'-methyl-6'-propionylacetanilid-hydrochlorid vom F. 145 bis 146°C.
Beispiel 33
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-methy1-6'-propionylpropionanilid anstelle von 2-Brom-2'-acety1-6'-chloracetanilid 2-(Diäthylamino)-2'-methy1-6'-propionylpropionanilid-hydrochlorid vom F. 199 bis 201°C. _l
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Beispiel 34
Gemäß Beispiel 23 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-benzoyl-4'-chloracetanilid anstelle von 2-Brom-2'-acetyl-6'-methylacetanilid 2-(Diäthylamino)-2f-benzoyl-4'-chloracetanilid vom p,. 75. bis 77°C.
Beispiel 35 Gemäß Beispiel 24 erhält man unter Verv/endung von 3-Brom-2'-acetylpropionanilid anstelle von 3-Brom-2l-acetyl-6'-methylpropionanilid 3-(Diäthylamino)-2·-acetylpropionanilid-hydrochlorid vom F. 174 bis 1760C.
Beispiel 36
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von. 2-Brom-2'-methyl-6'-(2"-methylpropionyl)-acetanilid anstelle von 2-Broma'-acetyl-e'-chloracetanilid 2-(Diäthylamino)-2'-methyl-6l-(2"-methylpropionyl)-acetanilid-hydrochlorid vom F. 102 bis
Beispiel 37
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-methyl-6'-n-pentanoylacetanilid anstelle von 2-Brom-2'-acetyl-6' -chloracetanilid 2-(Diäthylamino)-2l~methyl-6l-n-pentanoylacetanilid-hydrochlorid vom F. 129 bis 131°C.
Beispiel 38
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2!- acetyl-6'-methylpropionanilid anstelle von 2-Brom-2'-acetyl-6lchloracetanilid 2-(Diäthylamino)-2·-acetyl-6'-methylpropion-
L anilid-hydrochlorid vom F. 189 bis WC -·
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Beispiel 39
Gemäß Beispiel 23 erhält man unter Verwendung von Pyrrolidin anstelle von Diäthylamin 2-Pyrrolidino-2*-acety1-6'-methylacetanilid-hydroclilorid vom F. 168 bis 17O°C.
Beispiel 40
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-methy1-6'-n-butanoylacetanilid anstelle von 2-Brom-2'-acety1-6'-chloracetanilid 2-(Diäthylamino)-2'-methy1-6'-n-butanoy1-acetanilid-hydrochlorid vom F. 121 bis 123°C.
Beispiel 4-1 Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylacetanilid und Morpholin anstelle von 2-Brom-2'-acety1-
und Diäthylamin
6'-chloracetanilid /2-Morpholino-2*-acetylacetanilid-hydrochlorid vom F. 195 bis 197°C
Beispiel 42
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylacetanilid und Phenylpiperazin anstelle von 2-!Brom-2·- acetyl-61-chloracetanilid- und Diäthylamin 2-(4'-Phenylpiperazin)-2"-acetylacetanilid vom F. 165 bis 166°C.
Beispi.el
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-methyl-61-(2"-methylpropionyl)-propionanilid anstelle von 2-Brpm-2'- acety1-6'-chloracetanilid 2-(Diäthylamino)-2'-methyl-6l-(2"-methylpropionyl)-propionanilid-hydrochlorid vom F. 137 bis 139°C
J 409883/1386
III > I I
Beispiel 44
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-methyl-6'-(2",2"-dimethylpropionyl)-acetanilid anstelle von 2-Brom-2'-acety1-6'-chloracetanilid 2-(Diäthylamino)-2'-methy 1-6' (2",2l!-dimethylpropionyl)-acetanilid-hydrochlorid vom P. 156 Ms 158° C.
Beispiel 4-5
Gemäß Beispiel 25 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylacetanilid und n-Butylamin anstelle von .2-Brom-2'-acety1-6-'--methylacetanilid und tert.-Butylamin 2-(n-Butylamino)-2'-acetylacetanilid-hydrochlorid vom P. 124 bis 126°C.
Beispiel 46
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-21-chlor-6'-(2'-methylpropionyl)-acetanilid anstelle von 2-Brom-2' -acety1-6'-chloracetanilid 2-(Diäthylamino)-2f-chlor-6'-(2"-methylpropionyl)-acetanilid-hydrochlorid vom P. I30 "bis
Beispiel 47
Gemäß Beispiel 25 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylpropionanilid und n-Propylämin anstelle von 2-Brom-2'-acetyl-61-methylacetanilid und tert.-Butylamin 2-(n-Propylamino) 2'-acetylpropionanilid-hydrochlorid. vom P. 194 bis 196°C.
Beispiel 48
Gemäß Beispiel 25 erhält man unter Verwendung von n-Butylamin anstelle von tert.-Butylamin 2-(n-Butylamino)-2'-acetyl-6ll_ methy lace tanilid-hydrochlor id vom P. 146 bis 148° C. _j
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Γ - 21 - '
Beispiel 49
Gemäß Beispiel 25 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylacetanilid anstelle von 2-Brom-2'-acetyl-6'-methylacetanilid 2-(tert.-Butylamino)-2'-acetylacetanilid-hydrochlorid vom F. 248 bis 249°C
Beispiel 50 Gemäß Beispiel 25 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylacetanilid und Isopropylamin anstelle von 2-Brom-2'-ace-
und tert.-Butylamin tyl-6'-methylacetanilid/2-(Isopropylamino)-2l-acetylacetanilidhydrochlorid vom F. 183 bis 185°C
Beispiel' 51
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylacetanilid und Methylpiperazln anstelle von 2-Brom-2'-acetyl-6'-chloracetanilid und Diäthylamin 2-(4'-Methylpiperazino)-2"-acetylacetanilid-dihydrochlorid vom F. 213 bis 215°C.
Beispiel 52
Gemäß Beispiel 24 erhält man unter Verwendung von Pyrrolidin anstelle von Diäthylamin 3-(Pyrrolidino)-2l-acetyl-6'-methylpropionanilid-hydrochlorid vom F. 155 bis 1570C.
Beispi-el53
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetyl-6'-methylacetanilid und Phenylpiperazin anstelle von 2-Brom~2'-acetyl-6l-chloracetanilid und Diäthylamin 2-(4'-Phenylpiperazino)-2"-acetyl-6"-methylacetanilid vom F. 150 bis 152°C.
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Beispiel 54
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetyl-4'-fluoracetanilid anstelle von 2-Brom-2l-acetyl-6lchloracetanilid 2-(Diäthylamino)-2'-acetyl-4'-fluoracetanilidhydrochlorid vom F. 18.1 bis 183°C.
Beispiel 55
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetyl-4'-fluoracetanilid und Phenylpiperazin anstelle von 2-Brom-2'-acetyl-6'-chloracetanilid und Diäthylamin 2-(4'Phenylpiperazino^'-acetyl-^'-fluoracetanilid vom F. 160 bis 162°C.
Beispiel 56
Gemäß Beispiel 24 erhält man unter Verwendung von 3-Brom-2'-methyl-ö'-propionylpropionanilid anstelle von 3-Br°m--2'-acetyl-61 -methylpropionanilid 3-(Diäthylamino)-2f-methy1-6'-propionylpropionanilid-hydrochlorid.
Beispiel 57
Gemäß Beispiel 24 erhält man unter Verwendung von 3-Brom-2'-methyl-6'-n-butanoylpropionanilidanstelle von 3-Brom-2'-acetyl 6' -methylpropionanilid 3-(Diäthylamino)-2'-methyl-61-n-butanoyl propionanilid-hydrochlorid.
Beispiel 58
Gemäß Beispiel 24 erhält man unter Verwendung von 3-Brom-2'-acetyl-6'-chlorpropionanilid anstelle von 3-Brom-2'-acetyl-6!- methylpropionanilid 3-(Diäthylamino)-2'-acetyl-61-chlorpropionanilid-hydrochlorid.
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Stufe (c)
Beispiel 59
Eine Suspension von 2,3 g Natriumborhydrid in 16 ml Methanol wird innerhalb von 20 Minuten unter Kühlen mit Eiswasser bei einer Temperatur von 5 "bis 12°C tropfenweise mit einer Lösung von 3»2 g 2-(Diäthy lamino )-2'-ace ty 1-6'-me thy lace tanilid in 24 ml Methanol versetzt* Das· erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Kühlen mit Eiswasser tropfenweise mit Aceton versetzt. Sodann wird das Reaktion sgemisch zur Troctene eingedampft. Der Rückstand wird mit
wäßriger
Wasser und/Ammoniumchloridlösung versetzt» Das erhaltene Gemisch wird mit Diäthylather extrahiert» Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand
in
wird/Diäthylather gelöst. Die Lösung wird bis zum Entstehen von Kristallen mit Chlorwasserstoff versetzt. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther erhält man 2-(Diäthylamino)-2'-(1"-hydroxyäthyl)-6'-methylacetanilidhydrochlorid vom F. 146 bis 1480C.
Beispiel 60
Gemäß Beispiel 59 erhält man unter Verwendung von 2-(Diäthylamino)-2l-benzoyl-4l-chloracetanilid anstelle von 2~(Diäthylamino)-2·-acetyl-6'-methylacetanilid 2-(Diäthylamino)-2'-(1"-hydroxy-1"-phenylmethyl)-4l-chloracetanilid-hydrochlorid vom F. 173 bis 175°C.
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Beispiel 61
Gemäß Beispiel 59 erhält man unter Verwendung von 2-(Diäthylamino)-2'-propionylpropionanilid anstelle von 2-(Diäthylamino)-2'-acetyl-61-methylacetanilid 2-(Diäthylamino)-2'-(1"-hydroxypropyl )-propionanilid-hydrochlorid vom F. 17*1- bis 176°C
Beispiel 62
Gemäß Beispiel 59 erhält man unter Verwendung von 2-(Diäthylamino)-2~acetylacetanilid anstelle von 2-(Diäthy lainino )—2' acetyl-61 -methylacetanilid 2-(Diäthylamino )-2I-(1ll-hydroxyäthyl ) acetanilid-hydrochlorid vom F. 123 lais 125°C.
Beispiel 63
Gemäß Beispiel 59 erhält man unter Verwendung von 2-(Pyrrolidino)-2'-acetylacetanilid anstelle von 2-(Diäthylamino)—2'-acetyl-6' -methylacetanilid 2-(Pyrrolidino)-2'-(1"-hydroxyäthyl )-acetanilid-hydrochlorid vom F. 132 bis
Beispiel 64
Gemäß Beispiel 59 erhält man unter Iferwendung von 2-(Diäthylamino )-2 · -acetylpropionanilid anstelle von 2-(Diätnylamino )-2' acetyl-6' -methylacetanilid 2-(Diäthylamino )-2· -(1 "-hydroxyäthyl ) propionanilid-hydrochlorid vom F. 119 bis 1210C.
Beispiel 65
Gemäß Beispiel 59 erhält man unter Verwendung von 2-(Diäthylamino)-2l-methyl-6l-propionylacetanilid anstelle von 2-(Diäthylamino )-2' -acetyl-6' -methylacetanilid 2-(Diäthylamino )-2' -methyl-L . _1
409883/1386
6l-(1"-hydroxypropyl)-acetanilid-hydrochlorid vom F. I38 "bis 1400G.
Beispiel 66
Gemäß Beispiel 59 erhält man unter Verwendung von 2-(Mäthylamino)-2'-acetyl-6'-chloracetanilid anstelle von 2-(Diäthylamino)-2·-acetyl-61-methylacetanilid 2-(Diäthylamino)-2'-(1"-hydroxyäthyl)-6'-chloracetanilid-hydrochlorid vom F. 152 bis 154-0C.
Beispiel 67
Gemäß Beispiel 59 erhält man unter Verwendung von 2-(Diäthylamino)-2'-methyl-6l-(2"-methylpropionyl)-propionanilid anstelle von 2-(Diäthylamino)-2'-äcetyl-6'-methylacetanilid 2-(Diäthylamino)-2'-methyl-6l-(1"-hydroxy-2"-methylpropyl)-propionanilidhydrochlorid vom F. I35 bis 137°C.
Beispiel 68
Gemäß Beispiel 59 erhält man unter Verwendung von 2-(Diäthylamino)-2l-methyl-6'-(2",2"-dimethylpropionyl)-acetanilid anstelle von 2-(Diäthylamino)-2'-acetyl-61-methylacetanilid 2-(Diäthylamino)-2'-methyl-6'-(1"-hydroxy-2",2"-dimethylpropyl)-acebanilid vom F. 155 bis 157°C.
409883/138ϋ

Claims (1)

  1. Patentansprüche Λ. Anilidderivate der allgemeinen Formel I
    (I) NHCO-B-Z
    in der R. und Rp jeweils ein V/asserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder die Trifluormethylgruppe, A die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe, R^ einen niederen Alkylrest oder die Pheny!gruppe, B einen'niederen Alkylenrest und Z einen (nieder-Alkyl)-amino- oder Di-(niederalkyl)-aminorest oder einen 5- bis 7-gliedrigen, basischen, stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze mit Säuren.
    2, Anilidderivate nach Anspruch 1 und ihre Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß A die Carbonylgruppe ist.
    3· 3-(Diäthylamino)-2'-acetyl-6'-methylpropionanilid und dessen Hydrochlorid.
    4. 2-(Diäth,ylainino)-2l-methyl-6l-(2"-ir.ethylpropionyl)-ac.etGriilid und dessen Hydrochlorid.
    lj. ?--({> i.-i l.h.y L -ini ι no )- /' iue t.ir/ L-C ' -n-ba fcanoyiace tanilid und de sfit.-n Hy<i cocii.L··; e i I.
    409883/ 138b
    6. Anilidderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A die Hydroxymethylengruppe ist.
    7. Verfahren zur Herstellung der Anilidderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) ein Anilinderivat der allgemeinen Formel II
    (II)
    in der R-, Ep und E, die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einer Halogenalkancarbonsäure der allgemeinen Formel III
    X-B-COOH (III)
    in der X ein Halogenatom ist und B die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, oder ein Derivat dieser Halogenalkancarbonsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    (IV) HHCO-B-X
    in der R., Rp, R,, B und X die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt,
    (b) die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Amin der allgemeinen Formel V
    Z-H (V)
    in der Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, zu einem Anilidderivat der allgemeinen Formel Ia
    409883/138Ü
    (Ia) NHCO-B-Z
    in der E., Rp, R7, B und Z die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt,
    (c) gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel Ia zu einem Anilidderivat der allgemeinen Formel Ib
    NHCO-B-Z
    in der R., Rp, R,, B und Z die vorstehende Bedeutung haben, reduziert und
    (d) gegebenenfalls das Anilidderivat der allgemeinen Formel Ia oder Ib mit einer Säure zum entsprechenden Salz umsetzt.
    8. Arzneimittel, bestehend aus zumindest einem Anilidderivat der allgemeinen Formel I und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hi li'sstoff en.
    409883/138Ü
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