DE2330124A1 - Anilidderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Anilidderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
"Anilidderivate, ihre Salze, Verfahren zui/ihrer Herstellung
und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
Die Erfindung "betrifft neue Anilidderivate der allgemeinen Formel
I
A-E,
NHCO-B-Z
(I)
in der R. und R2 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder die Trifluormethylgruppe,
A die Carbonyl- oder HydroxymethyIengruppe, R, einen
niederen Alkylrest oder die Phenylgruppe, B einen niederen Alkylenrest
und Z einen (nieder-Alkyl)-amino oder Di-(nieder-älkyl)-aminorest
oder einen 5- bis 7-gliedrigen, basischen, stickstoffhaltigen
heterocyclischen Rest mit weniger"als 12 Kohlenstoffatomen,
bedeutet, sowie deren Salze mit Säuren.
409883/1386
r ■ ' "i
Die Ausdrücke "niederer AlkyIrest", "niederer Alkoxyrest" und
"niederer Alkylenrest" bedeuten vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Reste mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte
Beispiele für Z sind Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino-, nieder-Alkylpiperazino- und Phenylpiperazinoreste.
Als Salze sind pharmakologisch verträgliche Salze besonders bevorzugt.
Diese Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Beispiele für bevorzugte anorganische
Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoff
säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beispiele für organische Säuren sind Oxal-, Malein-, Fumar-, Wein-, Citronen-
und Essigsäure.
Beispiele für Anilidderivate der Erfindung sind :
4-(Diäthylamino)-2'-acetyl-6'-methyl-n-butanilid-hydrochlorid,
JV 171 bis 173°C
2-(Diäthylamino)-2·-acetyl-6'-methylacetanilid-hydrochlorid,
P. 141 bis 143°G 3-Q)iät hy lamino )-2' -acetyl-6' -methylpropionanilid-hydrochlorid,
P. 124 bis 126°C 2-(tert.-Butylamino)-2'-acetyl-6'-methylacetanilid-hydrochlorid,
P. 134 bis 1360C
2-(Diäthylamino)-2'-acetyl-6'-chloracetanilid-hydrochlorid,
P. 171 bis 173°C 2-(Diäthylamino)-2·-propionylacetanilid-hydrochlorid,
P. 158 bis 1600C
2-(Diäthylamino)-2' -propionylpropionanilid-hydrochlorid,
P. 157 bis 159°C , ' 409883/1386 _i
2-(Diäthylamino)-2t-acetylacetanilid-hydrochlorid,
F. 92 bis 94-0C
2-Pyrrolidino-2l-acetylacetanilid-hydrochlorid,
F. 200 "bis 2020G
2-(Diäthylamino)-2'-acetylpropionanilid-hydrochlorid,
F. 155 .bis 157°C 2-(Diäthy lamino )-2 · -methyl-6' -propionylacetanilid-hydrochlorid,
F. 145 bis 146°C 2-(Diäthylamino)-2'-methyl-61-propionylpropionanilid-hydrochlorid,
P. 199 bis 2010C 2-(Diäthylamino)-2·-benzoyl-4!-chloracetanilid,
F. 75 bis 77°C
3-(Diäthylamino)-2*-acetylpropionanilid-hydrochlorid,
F. 174 bis 176°C 2-(Diäthylamino)-2'-methyl-61-(2"-methylpropionyl)-acetanilid- ·
hydrochloride F. 102 bis 1040C
2-(Diäthylamino)-2*-methyl-6'-n-pentanoylacetanilid-hydrochlorid,
F. 129 bis 131OC 2-(Diäthylamino)-2'-acety1-6'-methylpropionanilid-hydrochlorid,
F. 189 bis 191OC
2-Pyrrolidino-2l-acetyl-6'-methylacetanilid-hydrochlorid,
F. 168 bis 17O0C 2-(Diäthylamino)-2'-methyl-61-n-butanoylacetanilid-hydrochlorid,
F. 121 bis 123°C 2-Morpholino-2'-acetylacetanilid-hydrochlorid,
F. 195 bis 197°C 2-(4'-Phenylpiperazino)-2"-acetylacetanilid,
F. 165 bis 166°C
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2-(Diäthylamino )-2' -methy1-6* -(2"-mettiylpropionyl )-propionanilid-tiydrochlorid,
F. 137 bis 1390C
2-(Diäthylamino)-2l-methyl-6I-(2",2II-dimetliylpropionyl)-acetanilid-hydrochlorid,
F. 156 bis 1580C
2-(n-Butylamino)-2'-acetylacetanilid-hydrochlorid,
F. 124 bis 1260C 2-(Diäthylamino)-2l-chlor-61-(2"-methylpropionyl)-acetanilidhydrochlorid,
F. I30 bis 132°C 2-(n-Propylamino )-2'-acetylpropionanilid-hydrochlorid,
F. 194 bis 196°C 2-(n-Butylamino )-2'-acetyl-6'-methy lacetanilid-liydrochlorid,
F. 146 bis 148°C 2-(tert.-Butylamino)-2'-acetylacetanilid-hydrochlorid,
F. 248 bis 249°C 2-(Isopropylamino)-2*-acetylacetanilid-hydrochlorid,
F. 183 bis 185°C 2-(4' -Methy lpiperazino)-2"-acetylacetanilid-dihydrochlorid,
F. 213 bis 215°C
3-(Pyrrolidino )-2' -acetyl-6' -me thy lpropionanilid-hydrochlor id,
F. 155 bis 157°C 2-(4'-Phenylpiperazino)-2"-acetyl-6"-methylacetanilid,
F. 150 bis 152°C 2-(Diäthylamino)-2'-acetyl-4l-fluoracetanilid-hydrochlorid,
F. 181 bis 183°C 2-(4'-Phenylpiperazino)-2'-acety1-4'-fluoracetanilid,
F. 160 bis 162°C 3-(Diäthy lamino)-2'-methy 1-6'-propionylpropionanilid-hy drochlo-
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3-(Diäthylamino )-2· -me thy 1-6' -n-butanoylpropionanilid -h.yd.rochlorid,
3-(Diäthylamino)-2'-acetyl-6'-chlorpropionanilid-hydrochlorid,
2-(Diäthylamino)-2' -(1"-hydroxyäthyl )-6' -methylacetanilidhydrochlorid,
F. 146 bis 148°C
2-(Diäthylamino)-2l-(1n-hydroxy-1"-phenylmethyl)-4'-chloracetanilid-hydrochlorid,
F. 173 bis 175°C 2-(Diäthylamino)-2f-(1"-hydroxypropyl)-propionanilid-hydro-
chlorid, F. 174 bis 176°C ' " ■
2-(Diäthylamino)-2' - (1"-hydroxyäthyl)-acetanilid-hydrochlorid,
F. 123 bis 1250C
2-(Pyrrolidino)-2·-(1"-hydroxy äthyl)-acetanilid-hydrochlorid,
F. 132 bis 134°C .
2-(Diäthylamino)-2l-(1"-hydroxyäthyl)-propionanilid-hydrochlorid, F. 119 bis 121°C
2-(Diäthylamino)-2l-(1"-hydroxyäthyl)-propionanilid-hydrochlorid, F. 119 bis 121°C
2-(Diäthylamino)-2'-methyl-61-(1"-hydroxypropyl)-acetanilidhydrochlorid,
F. 138 bis 1400C
2-(Diäthylamino)-2*-(1"-hydroxyäthyl)-6'-chloracetanilid-hydrochlorid,
F. 152 bis 154°C
2-(Diäthylamino)-2'-methyl-61-(1"-hydroxy-2M-methylpropyl)-propionanilid-hydrochlorid,
F. 135 bis 137°C 2-(Diäthylamino )-2' -methyl-61 -(1 "-hydroxy-2", 2"-dimethylpropyl ).-acetanilid,
F. 155 bis 157°C
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Anilidderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach folgendem Reaktionsschema
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CO-R,
(a)
X-B-COOH (III)
NHCO-B-X
σο
Aminierung
Z-H
(V)
(V)
COR,
NHCO-B-Z
(c) Reduktion
NHCO-B-Z
in dem X ein Halogenatom ist und R^, R2, R^i B und z die vorstehende
Bedeutung haben;
(a) ein Anilinderivat der allgemeinen Formel II mit einer Halogenalkancarbonsäure
der allgemeinen Formel III oder einem Derivat dieser Halogenalkancarbonsäure zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel IV umsetzt,
(b) die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Amin der
allgemeinen Formel V zu einem Anilidderivat"der allgemeinen
Formel Ia umsetzt,
(c) gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel Ia zu einem Anilidderivat der allgemeinen Formel Ib reduziert und
(d) gegebenenfalls das Anilidderivat der allgemeinen Formel Ia
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Γ _ η _ ~Ι
oder Ib mit einer Säure zum entsprechenden Salz umsetzt.
In Stufe (a) kann anstelle der Halogenalkancarbonsaure auch
ein entsprechendes Säurehalogenid, zum Beispiel Säurechlorid oder Säurebromid, Säureanhydrid oder Gemisch des Säureanhydrids
eingesetzt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Natriumacetat,
Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaiiumhydroxid, Kaliumhydrid oder Dicyclo- ·
hexylcarbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Pyridin, Chloroform, Aceton oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktion
läuft bei Raumtemperatur ab, kann aber gegebenenfalls unter Erwärmen oder Kühlen durchgeführt werden.
Die Stufe (b) wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels,
wie Pyridin, Triäthylamin, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat,
Natriumhydrid, Natriumamid oder Dicycldiexylcarbodiimid,
gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Pyridin,
Aceton, Chloroform oder Dimethylformamid, durchgeführt. Dabei
sind Temperatur und Druck nicht kritisch. Die Umsetzung kann beispielsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei
erhöhten Temperaturen und erhöhten Drücken durchgeführt werden.
Bei der wahlweise durchgeführten Stufe (c) wird das Anilidderivat der allgemeinen Formel Ia mit einem Reduktionsmittel in
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einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser oder einem Gemisch aus
diesen Lösungsmitteln, zu einem Anilidderivat der allgemeinen Formel Ib reduziert. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur ab,
kann aber gegebenenfalls unter Erwärmen oder Kühlen durchgeführt werden. Im allgemeinen wird Natriumborhydrid als Reduktionsmittel
bevorzugt. Ein weiteres bevorzugtes Reduktionsverfahren besteht in der Hydrierung. Die Hydrierung wird in Gegenwart eines
Katalysators, wie Platinoxid, Palladium-auf-Kohlerist.off oder
Ranney-Nickel, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
Das als Ausgangsverbindung verwendete Anilinderivat der allgemeinen
!Formel II läßt sich beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Indolderivats mit einem Oxidationsmittel, wie
Ozon, Natriummetaperjodat, Chromsäureanhydrid oder Wasserstoffperoxid,
und anschließende Hydrolyse nach folgendem Reaktionsschema durchführen.
COR-
in]
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In diesem Schema haben R„, R0 und R, die vorstehende Bedeutung.
R. bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aryl-,
Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Cyanrest.
Die Anilidderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch
verträglichen Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit ausgezeichneter lokalanästhetischer, antiarrhythmischer und
anaigetischer Wirkung. Ihre Toxizität ist geringer als die von Lidocain.
Die Erfindung betrifft daher auch Arzneimittel, bestehend aus zumindest einem Anilidderivat der allgemeinen Formel I und üblichen
Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw.
oder Hilfsstoffen.
Die Arzneimittel der Erfindung können oral oder parenteral in üblichen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln oder Injektionspräparate,
in Dosen von 0,5 bis 300 mg Wirkstoff pro
kg Körpergewicht verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Stufe (a)
Beispi.ell.
Ein Gemisch aus 4,8g 2-Acetyl-6-methylanilin, 3 S Natriumacetat
und 120 ml Diäthylather wird innerhalb von Ί5 Minuten bei
Temperaturen von -3 bis 00C gleichzeitig mit einer Lösung von
13,2 g Bromacetylbromid in 30 ml Diäthylather und 60 g Eis
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versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden "bei Temperaturen
von O "bis 5°C gerührt. .Sodann wird die Ätherphase abgetrennt,
mit wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-Brom-2'-acetyl-6'-methylacetanilid
als Kristalle vom F. 97 bis 1000C.
Eine Lösung von 5,8 g 2,3,7-Trimethylindol in 180 ml Methanol
wird innerhalb von 15 Minuten bei Raumtemperatur tropfenweise
mit einer Lösung von 17 g Natriummetaperjodat in 180 ml Wasser
versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt
wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt. Man erhält 2-Acetyl-6-methylacetanilid als Kristalle
.
Ein Gemisch von 6 g 2-Acetyl-6-raethylacetanilid, 35 ml konzentrierter
Salzsäure und 35 ml Äthanol wird 7 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft, mit
wäßrigem Ammoniak neutralisiert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-Acetyl-6-methylanilin
als Kristalle.
Eine Lösung von 3,2 g 2-Acetyl-6-chloranilin und 1,6 g Pyridin
in 2000 ml Diäthyläther wird innerhalb von 7 Minuten bei Temperaturen
von 0 bis 5°C tropfenweise mit einer Lösung von 7>6 6
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Γ - 11 - .
Bromacetylbromid in 12 ml Diäthylather versetzt. Das erhaltene
Gemisch wird 2 Stunden bei Temperaturen von O bis 5°C gerührt.
Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-Brom-2f-acetyl-6'-chloracetanilid als Kristalle.
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Acetylanilin
anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin 2-Brom-2l-acetylacetanilid.
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Benzoyl-4-chloranilin
anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin 2-Brom-2'-benzoy1-4'-chloracetanilid.
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Propionylanilin
anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin 2-Brom-2'-propionylacetanilid.
Gemäß Beispiel Λ erhält man unter Verwendung von 2-Propionylanilin
und 2-Brompropionylbromid anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin
und Bromacetylbromid 2-Brom-2'-propionylpropionanilid.
Beispiel7 Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Acetylanilin
und 2-Brompropionylbromid anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin
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und Bromacetylbromid 2-Brom-2'-acetylpropionanilid.
Beispiel 8
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Methyl-6-propionylanilin
anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin 2-Brom-2'-methy1-6'-propionylacetanilid.
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Methyl-6-propionylanilin
und 2-Brompropionylbromid anstellte von 2-Acetyl-6-methylanilin
und Bromaoetylbromid 2-Brom-2l-methyl-6lpropionylpropionanilid.
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Acetylanilin
und 3-Brompropionylchlorid anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin
und Bromacetylbromid 3-Brom-2'-acetylpropionanilid.
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Methyl-6-(2'-methylpropionyl)-anilin
anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin 2-Brom-2·-methy1-6'-(2"-methylpropionyl)-acetanilid.
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Methyl-6-npentanoylanilin
anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin 2-Brom-2'-methyl-6'-n-pentanoylacetanilid.
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Beispiel 13
Gemäß Beispiel 1 erhalt man unter Verwendung von 2-Brompropionylbromid
anstelle von Bromacetylbromid 2-Brom-2l-acetyl-6l-methylpropionanilid.
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Methyl-6-nbutanoylanilin
anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin 2-Brom-2'-methyl-6-n-butanoylacetanilid.
"
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Methyl-6-(2!-
methylpropionyl)-anilin und 2-Brompropionylbromid anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin und Bromacetylbromid 2-Brom-2'-methyl-6'-(2"-methylpropiony1)-propionanilid.
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 3-Brompropionylchlorid
anstelle von Bromacetylbromid 3~Brom-2l-acetyl-6'-methylpropionanilid
vom F. 99 bis 1O1°C. .
Gemäß Beispiel 1 erhält, man unter Verwendung von 2-Methyl-6-(2',
21-dimethylpropionyl)-anilin anstelle von 2-Acetyl-6-methy!anilin
2-Brom-2'-methyl-6'-(2M,2"-dimethylpropiony1)-acetanilid.
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Acetyl-4-fluoranilin
anstelle von 2-Äcetyl-6-methylaoilin 2-Brom^2'- ^
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acety 1-4· * -f luoracetanilid.
Beispiel 19
Gemäß Beispiel 2 erhält man unter Verwendung von 2-Chlor-6-(2'-methylpropionyl)-anilin
anstelle von 2-Acetyl-6-chloranilin 2-Brom-2'-chlor-6l-(2l-methylpropionyl)-acetanilid.
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2^-Methyl-6-propionylanilin
und 3-Brompropionylehlorid anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin
und Bromacetylbromid 3-Brom-2'-methyl-6lpropionylpropionanilid.
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Methyl-6-nbutanoylanilin
und 3-Brompropionylchlorid anstelle von 2-Acetyl-6-methylanilin
und Bromacetylbromid 3-Brom-2'-methyl-6l-n-'butanoylpropionanilid.
Gemäß Beispiel 2 erhält man unter Verwendung von 3-Brompropionylchlorid
anstelle von Bromacetylbromid 3-Brom-2'-acetyl-6'-chlorpropionanilid.
Stufe (b)
Beispiel 23
Eine Lösung von 4,0 g 2-Brom-2l-acetyl-6l-methylacetanilid in
60 ml Toluol wird bei ,Raumtemperatur mit 2,5 g Biäthylamin ver-,
setzt. Das. erhaltene Gemisch wird über Nacht bei Eaumtemperatur^
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gerührt. Sodann wird es mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Die Lösung
wird bis zum Entstehen von Kristallen mit Chlorwasserstoff versetzt. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von
Äthanol und Diäthyläther erhält man 2-(Diäthylamino)-2'-acetyl-6'-methylacetanilid-hydrochlorid
vom F. 141 bis
Beispiel 24 ' '· . ·
Eine Lösung von 1,5g 3-Brom-2'-acetyl-6'-methylpropionanilid
in 20 ml Benzol wird bei Raumtemperatur mit 0,8 g Diäthylamin
versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 24- Stunden bei Raumtemperatür
gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem
öligen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird bis zum Entstehen von Kristallen
mit Chlorwasserstoff versetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 3-(Diäthylamino)-2l-acetyl-6'-methylpropionanilid-hydrochlorid
vom F. 124 bis 126°C.
Eine Suspension von 1,1 g 2-Brom-2l-acetyl-6l-methylacetanilid
in 20 ml Diäthyläther wird bei Raumtemperatur mit 0,7 g tert,-Butylamin
versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser
gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird in Diäthyläther
gelöst. Die Lösung wird bis zum Entstehen von Kristallen mit _Chlorwasserstoff versetzt. Nach dem Umkristallisieren aus einer_j
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2 3 3 O "12 4
Mischung aus Äthanol und Diäthylather erhält man 2-(tert.-Butylamino)-2'-acetyl-6'-methylacetanilid-hydrochlorid
vom F. 134- bis
Eine Lösung von 1,3 g 2-Brom-2'-acetyl--6l-chloracetanilid in
10 ml Benzol wird bei Raumtemperatur mit 0,7 g Diäthylamin versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird 6 Stunden unter leichtem Rückflußkochen gehalten. Sodann wird es über Nacht bei-Raumtemperatur
stehengelassen. Schließlich wird es mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen
Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird bis zum Entstehen von Kristallen mit
Chlorwasserstoff versetzt. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol und Diäthyläther erhält man 2-(Diäthylamino)-2'-acetyl-6'-chloracetanilid-hydrochlorid
vom F. I7I bis 173°C.
Gemäß Beispiel 23 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2·-
propionylacetanilid anstelle von 2-Brom-2l-acetyl-6l-methylacetanilid
2-(Diäthylamino)-2l-propionylacetanilid-hydrochlorid vom
F. 158 bis 1600C.
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2 -Brom-21-propionylpropionanilid
anstelle von 2-Brom-2'-acetyl-6l-chloracetanilid
2-(Diäthylamino )-2' -propiony-lpropionanilid-hydrochlo-Lrid
vom F. 157 bis 159°C.
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Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylacetanilid
anstelle von 2-Brom-2'-acety1-6'-chloracetanilid
2-(Diäthylamino)-2'-acetylacetanilid-hydrochlorid vom
P. 92 bis 9Λ°0.
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylacetanilid
und Pyrrolidin anstelle von 2-Brom-2'-acety1-6'-chloracetanilid
und Diäthylamin 2-Pyrrolidino-2'-acetylacetanilid-hydrochlorid
vom F. 200 bis 2020C.
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylpropionanilid
anstelle von 2-Brom-2'-acety1-6'-chioracetanilid
2-(Diethylamino)-2'-acetylpropionanilid-hydrochlorid vom
F. 155 bis 157°C.
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-methyl-6'-propionylacetanilid
anstelle von 2-Brom-2·-acety1-6'-chloracetanilid
2-(Diäthylamino)-2'-methyl-6'-propionylacetanilid-hydrochlorid
vom F. 145 bis 146°C.
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-methy1-6'-propionylpropionanilid
anstelle von 2-Brom-2'-acety1-6'-chloracetanilid
2-(Diäthylamino)-2'-methy1-6'-propionylpropionanilid-hydrochlorid
vom F. 199 bis 201°C. _l
409883/1386
Beispiel 34
Gemäß Beispiel 23 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-benzoyl-4'-chloracetanilid
anstelle von 2-Brom-2'-acetyl-6'-methylacetanilid
2-(Diäthylamino)-2f-benzoyl-4'-chloracetanilid
vom p,. 75. bis 77°C.
Beispiel 35 Gemäß Beispiel 24 erhält man unter Verv/endung von 3-Brom-2'-acetylpropionanilid
anstelle von 3-Brom-2l-acetyl-6'-methylpropionanilid
3-(Diäthylamino)-2·-acetylpropionanilid-hydrochlorid
vom F. 174 bis 1760C.
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von. 2-Brom-2'-methyl-6'-(2"-methylpropionyl)-acetanilid
anstelle von 2-Broma'-acetyl-e'-chloracetanilid
2-(Diäthylamino)-2'-methyl-6l-(2"-methylpropionyl)-acetanilid-hydrochlorid
vom F. 102 bis
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-methyl-6'-n-pentanoylacetanilid
anstelle von 2-Brom-2'-acetyl-6'
-chloracetanilid 2-(Diäthylamino)-2l~methyl-6l-n-pentanoylacetanilid-hydrochlorid
vom F. 129 bis 131°C.
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2!-
acetyl-6'-methylpropionanilid anstelle von 2-Brom-2'-acetyl-6lchloracetanilid
2-(Diäthylamino)-2·-acetyl-6'-methylpropion-
L anilid-hydrochlorid vom F. 189 bis WC -·
409083/1386
Beispiel 39
Gemäß Beispiel 23 erhält man unter Verwendung von Pyrrolidin anstelle von Diäthylamin 2-Pyrrolidino-2*-acety1-6'-methylacetanilid-hydroclilorid
vom F. 168 bis 17O°C.
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-methy1-6'-n-butanoylacetanilid
anstelle von 2-Brom-2'-acety1-6'-chloracetanilid
2-(Diäthylamino)-2'-methy1-6'-n-butanoy1-acetanilid-hydrochlorid
vom F. 121 bis 123°C.
Beispiel 4-1 Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylacetanilid
und Morpholin anstelle von 2-Brom-2'-acety1-
und Diäthylamin
6'-chloracetanilid /2-Morpholino-2*-acetylacetanilid-hydrochlorid vom F. 195 bis 197°C
6'-chloracetanilid /2-Morpholino-2*-acetylacetanilid-hydrochlorid vom F. 195 bis 197°C
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylacetanilid
und Phenylpiperazin anstelle von 2-!Brom-2·-
acetyl-61-chloracetanilid- und Diäthylamin 2-(4'-Phenylpiperazin)-2"-acetylacetanilid
vom F. 165 bis 166°C.
Beispi.el
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-methyl-61-(2"-methylpropionyl)-propionanilid
anstelle von 2-Brpm-2'- acety1-6'-chloracetanilid 2-(Diäthylamino)-2'-methyl-6l-(2"-methylpropionyl)-propionanilid-hydrochlorid
vom F. 137 bis 139°C
J 409883/1386
III > I I
Beispiel 44
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-methyl-6'-(2",2"-dimethylpropionyl)-acetanilid
anstelle von 2-Brom-2'-acety1-6'-chloracetanilid
2-(Diäthylamino)-2'-methy 1-6' (2",2l!-dimethylpropionyl)-acetanilid-hydrochlorid
vom P. 156 Ms 158° C.
Beispiel 4-5
Gemäß Beispiel 25 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylacetanilid
und n-Butylamin anstelle von .2-Brom-2'-acety1-6-'--methylacetanilid
und tert.-Butylamin 2-(n-Butylamino)-2'-acetylacetanilid-hydrochlorid
vom P. 124 bis 126°C.
Beispiel 46
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-21-chlor-6'-(2'-methylpropionyl)-acetanilid
anstelle von 2-Brom-2' -acety1-6'-chloracetanilid 2-(Diäthylamino)-2f-chlor-6'-(2"-methylpropionyl)-acetanilid-hydrochlorid
vom P. I30 "bis
Gemäß Beispiel 25 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylpropionanilid
und n-Propylämin anstelle von 2-Brom-2'-acetyl-61-methylacetanilid
und tert.-Butylamin 2-(n-Propylamino) 2'-acetylpropionanilid-hydrochlorid. vom P. 194 bis 196°C.
Gemäß Beispiel 25 erhält man unter Verwendung von n-Butylamin anstelle von tert.-Butylamin 2-(n-Butylamino)-2'-acetyl-6ll_
methy lace tanilid-hydrochlor id vom P. 146 bis 148° C. _j
409883/1386
Γ - 21 - '
Beispiel 49
Gemäß Beispiel 25 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylacetanilid
anstelle von 2-Brom-2'-acetyl-6'-methylacetanilid
2-(tert.-Butylamino)-2'-acetylacetanilid-hydrochlorid
vom F. 248 bis 249°C
Beispiel 50 Gemäß Beispiel 25 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylacetanilid
und Isopropylamin anstelle von 2-Brom-2'-ace-
und tert.-Butylamin tyl-6'-methylacetanilid/2-(Isopropylamino)-2l-acetylacetanilidhydrochlorid
vom F. 183 bis 185°C
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetylacetanilid
und Methylpiperazln anstelle von 2-Brom-2'-acetyl-6'-chloracetanilid
und Diäthylamin 2-(4'-Methylpiperazino)-2"-acetylacetanilid-dihydrochlorid
vom F. 213 bis 215°C.
Gemäß Beispiel 24 erhält man unter Verwendung von Pyrrolidin anstelle von Diäthylamin 3-(Pyrrolidino)-2l-acetyl-6'-methylpropionanilid-hydrochlorid
vom F. 155 bis 1570C.
Beispi-el53
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetyl-6'-methylacetanilid
und Phenylpiperazin anstelle von 2-Brom~2'-acetyl-6l-chloracetanilid
und Diäthylamin 2-(4'-Phenylpiperazino)-2"-acetyl-6"-methylacetanilid
vom F. 150 bis 152°C.
409883/1386
Beispiel 54
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetyl-4'-fluoracetanilid
anstelle von 2-Brom-2l-acetyl-6lchloracetanilid
2-(Diäthylamino)-2'-acetyl-4'-fluoracetanilidhydrochlorid
vom F. 18.1 bis 183°C.
Gemäß Beispiel 26 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-2'-acetyl-4'-fluoracetanilid
und Phenylpiperazin anstelle von 2-Brom-2'-acetyl-6'-chloracetanilid
und Diäthylamin 2-(4'Phenylpiperazino^'-acetyl-^'-fluoracetanilid
vom F. 160 bis 162°C.
Gemäß Beispiel 24 erhält man unter Verwendung von 3-Brom-2'-methyl-ö'-propionylpropionanilid
anstelle von 3-Br°m--2'-acetyl-61
-methylpropionanilid 3-(Diäthylamino)-2f-methy1-6'-propionylpropionanilid-hydrochlorid.
Gemäß Beispiel 24 erhält man unter Verwendung von 3-Brom-2'-methyl-6'-n-butanoylpropionanilidanstelle
von 3-Brom-2'-acetyl
6' -methylpropionanilid 3-(Diäthylamino)-2'-methyl-61-n-butanoyl
propionanilid-hydrochlorid.
Gemäß Beispiel 24 erhält man unter Verwendung von 3-Brom-2'-acetyl-6'-chlorpropionanilid
anstelle von 3-Brom-2'-acetyl-6!-
methylpropionanilid 3-(Diäthylamino)-2'-acetyl-61-chlorpropionanilid-hydrochlorid.
409883/1386
Stufe (c)
Beispiel 59
Eine Suspension von 2,3 g Natriumborhydrid in 16 ml Methanol wird innerhalb von 20 Minuten unter Kühlen mit Eiswasser bei
einer Temperatur von 5 "bis 12°C tropfenweise mit einer Lösung
von 3»2 g 2-(Diäthy lamino )-2'-ace ty 1-6'-me thy lace tanilid in
24 ml Methanol versetzt* Das· erhaltene Gemisch wird 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Kühlen mit Eiswasser tropfenweise mit Aceton versetzt. Sodann wird das Reaktion
sgemisch zur Troctene eingedampft. Der Rückstand wird mit
wäßriger
Wasser und/Ammoniumchloridlösung versetzt» Das erhaltene Gemisch
wird mit Diäthylather extrahiert» Der Extrakt wird mit
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand
in
wird/Diäthylather gelöst. Die Lösung wird bis zum Entstehen von Kristallen mit Chlorwasserstoff versetzt. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther erhält man 2-(Diäthylamino)-2'-(1"-hydroxyäthyl)-6'-methylacetanilidhydrochlorid vom F. 146 bis 1480C.
wird/Diäthylather gelöst. Die Lösung wird bis zum Entstehen von Kristallen mit Chlorwasserstoff versetzt. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther erhält man 2-(Diäthylamino)-2'-(1"-hydroxyäthyl)-6'-methylacetanilidhydrochlorid vom F. 146 bis 1480C.
Gemäß Beispiel 59 erhält man unter Verwendung von 2-(Diäthylamino)-2l-benzoyl-4l-chloracetanilid
anstelle von 2~(Diäthylamino)-2·-acetyl-6'-methylacetanilid
2-(Diäthylamino)-2'-(1"-hydroxy-1"-phenylmethyl)-4l-chloracetanilid-hydrochlorid
vom F. 173 bis 175°C.
409883/1386
Beispiel 61
Gemäß Beispiel 59 erhält man unter Verwendung von 2-(Diäthylamino)-2'-propionylpropionanilid
anstelle von 2-(Diäthylamino)-2'-acetyl-61-methylacetanilid
2-(Diäthylamino)-2'-(1"-hydroxypropyl
)-propionanilid-hydrochlorid vom F. 17*1- bis 176°C
Gemäß Beispiel 59 erhält man unter Verwendung von 2-(Diäthylamino)-2~acetylacetanilid
anstelle von 2-(Diäthy lainino )—2' acetyl-61
-methylacetanilid 2-(Diäthylamino )-2I-(1ll-hydroxyäthyl )
acetanilid-hydrochlorid vom F. 123 lais 125°C.
Gemäß Beispiel 59 erhält man unter Verwendung von 2-(Pyrrolidino)-2'-acetylacetanilid
anstelle von 2-(Diäthylamino)—2'-acetyl-6'
-methylacetanilid 2-(Pyrrolidino)-2'-(1"-hydroxyäthyl )-acetanilid-hydrochlorid
vom F. 132 bis
Gemäß Beispiel 59 erhält man unter Iferwendung von 2-(Diäthylamino
)-2 · -acetylpropionanilid anstelle von 2-(Diätnylamino )-2' acetyl-6'
-methylacetanilid 2-(Diäthylamino )-2· -(1 "-hydroxyäthyl )
propionanilid-hydrochlorid vom F. 119 bis 1210C.
Gemäß Beispiel 59 erhält man unter Verwendung von 2-(Diäthylamino)-2l-methyl-6l-propionylacetanilid
anstelle von 2-(Diäthylamino )-2' -acetyl-6' -methylacetanilid 2-(Diäthylamino )-2' -methyl-L . _1
409883/1386
6l-(1"-hydroxypropyl)-acetanilid-hydrochlorid vom F. I38 "bis
1400G.
Gemäß Beispiel 59 erhält man unter Verwendung von 2-(Mäthylamino)-2'-acetyl-6'-chloracetanilid
anstelle von 2-(Diäthylamino)-2·-acetyl-61-methylacetanilid
2-(Diäthylamino)-2'-(1"-hydroxyäthyl)-6'-chloracetanilid-hydrochlorid
vom F. 152 bis 154-0C.
Gemäß Beispiel 59 erhält man unter Verwendung von 2-(Diäthylamino)-2'-methyl-6l-(2"-methylpropionyl)-propionanilid
anstelle von 2-(Diäthylamino)-2'-äcetyl-6'-methylacetanilid 2-(Diäthylamino)-2'-methyl-6l-(1"-hydroxy-2"-methylpropyl)-propionanilidhydrochlorid
vom F. I35 bis 137°C.
Gemäß Beispiel 59 erhält man unter Verwendung von 2-(Diäthylamino)-2l-methyl-6'-(2",2"-dimethylpropionyl)-acetanilid
anstelle von 2-(Diäthylamino)-2'-acetyl-61-methylacetanilid 2-(Diäthylamino)-2'-methyl-6'-(1"-hydroxy-2",2"-dimethylpropyl)-acebanilid
vom F. 155 bis 157°C.
409883/138ϋ
Claims (1)
- Patentansprüche Λ. Anilidderivate der allgemeinen Formel I(I) NHCO-B-Zin der R. und Rp jeweils ein V/asserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder die Trifluormethylgruppe, A die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe, R^ einen niederen Alkylrest oder die Pheny!gruppe, B einen'niederen Alkylenrest und Z einen (nieder-Alkyl)-amino- oder Di-(niederalkyl)-aminorest oder einen 5- bis 7-gliedrigen, basischen, stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze mit Säuren.2, Anilidderivate nach Anspruch 1 und ihre Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß A die Carbonylgruppe ist.3· 3-(Diäthylamino)-2'-acetyl-6'-methylpropionanilid und dessen Hydrochlorid.4. 2-(Diäth,ylainino)-2l-methyl-6l-(2"-ir.ethylpropionyl)-ac.etGriilid und dessen Hydrochlorid.lj. ?--({> i.-i l.h.y L -ini ι no )- /' iue t.ir/ L-C ' -n-ba fcanoyiace tanilid und de sfit.-n Hy<i cocii.L··; e i I.409883/ 138b6. Anilidderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A die Hydroxymethylengruppe ist.7. Verfahren zur Herstellung der Anilidderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) ein Anilinderivat der allgemeinen Formel II(II)in der R-, Ep und E, die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einer Halogenalkancarbonsäure der allgemeinen Formel IIIX-B-COOH (III)in der X ein Halogenatom ist und B die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, oder ein Derivat dieser Halogenalkancarbonsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV(IV) HHCO-B-Xin der R., Rp, R,, B und X die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt,(b) die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Amin der allgemeinen Formel VZ-H (V)in der Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, zu einem Anilidderivat der allgemeinen Formel Ia409883/138Ü(Ia) NHCO-B-Zin der E., Rp, R7, B und Z die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt,(c) gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel Ia zu einem Anilidderivat der allgemeinen Formel IbNHCO-B-Zin der R., Rp, R,, B und Z die vorstehende Bedeutung haben, reduziert und(d) gegebenenfalls das Anilidderivat der allgemeinen Formel Ia oder Ib mit einer Säure zum entsprechenden Salz umsetzt.8. Arzneimittel, bestehend aus zumindest einem Anilidderivat der allgemeinen Formel I und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hi li'sstoff en.409883/138Ü
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