DE2325312A1 - Substd para-chlorobenzenesulphonate - with anthelmintic activity - Google Patents

Abstract

N- 2-(2-acetyl-4-chlorophenoxy)ethyl -N,N-dimethyl-N-benzyl-ammon- ium p-chlorobenzenesulphonate (I), of formula: is a new cmpd. Treatment of whip-worm (Trichocephalus) infestations in humans. Reaction of 2-hydroxy-5-chloroacetophenone (II) with an 80% excess of beta-dimethylaminoethyl chloride (II) or its hydrochloride in the presence of an alkali (pref. NaOH) in benzene or toluene at 80-100 degrees C to give 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine (IV); reaction of this with benzyl chloride at 80-90 degrees C (pref. in acetone or benzene at the b.p. of the soln.); and treatment of an aqs. soln. of the resulting N- 2-(2-acetyl-4-chlorophenoxy)-ethyl -N,N-dimethyl-N-benzylammon- ium chloride (V) with an aqs. soln. of Na p-chlorobenzenesulphonate (VI) at =20 degrees C.

Description

N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorbenzolsulfonat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung als Wirksioff enthaltendes Arzneimittel.N-ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzenesulfonate, Process for its preparation and containing this compound as an active ingredient Drug.

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue chemische Verbindung, N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorbenzolsulfonat, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie ein Arzneimittel auf Basis dieser Verbindung.The invention relates to a new chemical compound, N-ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzenesulfonate, a process for its production and a medicament based on this compound.

Die neue Verbindung hat folgende Formel: Die erfindungsgemäße neue Verbindung stellt ein weißes kristallines Pulver mit bitterem Geschmack dar, welches schlecht wasserlöslich, unter Erhitzen in Alkohol, Aceton löslich, in Äther unlöslich ist. Der Schmelzpunkt beträgt 172 -172,5°C.The new compound has the following formula: The new compound according to the invention is a white crystalline powder with a bitter taste, which is poorly soluble in water, soluble in alcohol, acetone when heated, and insoluble in ether. The melting point is 172-172.5 ° C.

Das N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorbenzolsulfonat besitzt Aktivität gegen Trichocephalus und wird in der Medizin als Arzneimittel gegen Peitschenwurabefall verwendet. N-ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzenesulfonate possesses activity against trichocephalus and is used in medicine as a medicament used against whipwash infestation.

Das Verfahren zur Herstellung von N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy) -äthyl-N, N-dimethyl-N-benzylammoni-p-chlorbenzol -sulfonat besteht erfindungsgemäß darin, daß 2-Hydroxy-5-chloracetophenon und ß-Dimethylaminoäthylchlorid oder dessen Hydrochlorid, die in einem 80%-igen Überschuß angewendet werden, in Gegenwart von Ätznatron in einem aus Benzol oder Toluol besteheden Medium bei einer Temperatur von 80 bis 100°C unter Bildung von 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin umgesetzt werden, welches man mit Benzylthlorid bei einer Temperatur von 80 bis 900C unter Bildung von N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid umsetzt, dessen wäßrige Lösung mit einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der p-Chlorbenzolsulfonsaure bei einer Temperatur von nicht oberhalb 20°C unter Bildung und Abscheidung des Endproduktes umgesetzt wird. The process for the preparation of N-ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, According to the invention, N-dimethyl-N-benzylammoni-p-chlorobenzene sulfonate consists in that 2-hydroxy-5-chloroacetophenone and ß-dimethylaminoethyl chloride or its hydrochloride, which are used in an 80% excess, in the presence of caustic soda in a medium consisting of benzene or toluene at a temperature of 80 to 100 ° C be reacted to form 2-acetyl-4-chlorophenoxyäthyldimethylamine, which one with benzyl chloride at a temperature of 80 to 900C to form N-ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium chloride reacts, its aqueous solution with an aqueous solution of the sodium salt of p-chlorobenzenesulfonic acid at a temperature not above 20 ° C with formation and deposition of the end product is implemented.

Um die Umsetzung zu N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N, N-dimethyl-N-benzoylammoniumchlorid zu beschleunigen, setzt man zweckmäßig 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin mit Benzylchlorid in Aceton oder Benzol als Medium beim Siedepunkt der Lösung um. To convert to N-ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzoylammonium chloride to accelerate, it is expedient to use 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine with benzyl chloride in acetone or benzene as the medium at the boiling point of the solution.

Die neue Substanz N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N--dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorbenzolsulfonat dient als Wirkstoff in Arzneimitteln, welche zur Behandlung von Peit schenwurmbefall Verwendung finden und in Form eines Pulvers des Wirkstoffes oder als Tabletten in Kombination mit einem pharmazeutisch geeigneten Füll- oder Streckmittel fUr Tabletten angewendet werden (0,25 bis 9,5 g Wirkstoff bei einem Gesamtgewicht der Tablette von 0,29 bis 0,58 g). The new substance N-ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N - dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzenesulfonate Serves as an active ingredient in medicines used to treat whipworm infestation Find use and in the form of a powder of the active ingredient or as tablets in Combination with a pharmaceutically suitable filler or extender for tablets can be used (0.25 to 9.5 g of active ingredient for a total weight of the tablet from 0.29 to 0.58 g).

Bei Anwendung des Arzneimittels in Form von Pulver füllt man dieses zweckmäßig in Kapseln ein.When using the drug in the form of powder, this is filled conveniently in capsules.

Bei der Verabreichung in Form von Tabletten können diese mit einen im Darm löslichen Mittel überzogen werden.When administered in the form of tablets, these can with a agents soluble in the intestine are coated.

Das,erfindungsgemäße Arzneimittel wird nachstehend auch als "Bemosat" bezeichnet. The medicament according to the invention is hereinafter also referred to as "Bemosat" designated.

Bs sind bereits Mittel zur Behandlung von Peitschenwurm-Infektionen bekannt, beispielsweise Naphthamon (Alkopar), Sauerstoff, Methylenblau, Behandlung durch Diathermie, die jedoch eine sehr unbefriedigende Wirkung gegen Peitschenwurmbefall ausüben. Bs are already a means of treating whipworm infections known, for example naphthamone (Alkopar), oxygen, methylene blue, treatment by diathermy, which, however, has a very unsatisfactory effect against whipworm infestation exercise.

Die therapeutische Wirksamkeit eines 5 Tage dauernden Zyklus der Sauerstofftheraple beträgt nur 15 bis 25%. Die Wirksamkeit von Naphthamon (Alkopar) bei Peitschenwurmbefall beträgt nur 25 bis 40%, während Nebenerscheinungen in einer Häufigkeit von 50 bis 60% auftreten. The therapeutic effectiveness of a 5-day cycle of the Oxygen therapy is only 15 to 25%. The effectiveness of naphthamone (Alkopar) whipworm infestation is only 25 to 40%, while side effects in one Occurrence frequency of 50 to 60%.

In jüngerer Zeit wurde zur therapeutischen Behandlung von Peitschenwurmbsfall das Präparat Diphesyl vorgeschlagen, dessen Wirksamkeit 60 bis 80% betragt. More recently it has been used for therapeutic treatment of whipworm infestation proposed the preparation Diphesyl, the effectiveness of which is 60 to 80%.

Es hat sich nun gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbrndung N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammonium -p-chlorbenzolsulfonat bei der Anwendung als Arzneimit tel höbere Wirksankeit geganüber Diphesyl (85 bis 95%) zeigt d darüberhinaus wesentlich geringere Toxizität hat und, nach einem einfacheren Syatheseverfahren herstellbar ist. It has now been shown that the combustion according to the invention N-β- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium -p-chlorobenzenesulfonate when used as a medicinal product, it is more effective than diphesyl (85 to 95%) shows d, moreover, has significantly lower toxicity and, according to a simpler one Syathesis process can be produced.

Bei der experimentellen Prüfung des erfindungsgemäßen Arzneimittels gegen Peitschenwurmbefall an weißen Mäusen, die mit Trichocephalus muris infiziert waren, hat sich gezeigt, daß die Wirksemkeit des erfindungsgemäßen Wirkstoffes 81% bei einer Tagesdosis von 0,5 g/kg während 4 Tagen und 100% bei einer Tagesdosis von 1 g/kg während 4 Tagen beträgt Es hat sich gezeigt, daß weiße Mäuse und Ratten eine einmalige Verabreichung des Präparats in Dosen bis einschließlich 10 g/kg gut vartragen. During the experimental testing of the medicament according to the invention against whipworm infestation in white mice infected with Trichocephalus muris were, it has been shown that the effectiveness of the active ingredient according to the invention 81% at a daily dose of 0.5 g / kg for 4 days and 100% at a daily dose of 1 g / kg for 4 days It has been shown that white mice and rats a single administration of the preparation in doses up to and including 10 g / kg is good bear out.

Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindung (Präparat Bemosat) im Vergleich zu Diphesyl und Naphthamon (Alkopar) ergab, daß die erfindungsgemäße neue Substanz ein Präparat mit weniger ausgeprägter toxischer Wirkung gegenüber Laberatoriumstieren darstollt, als die bckannten Produkte Diphesyl und insbesondere Napthamon. The pharmacological study of the compound according to the invention (Bemosat preparation) in comparison with Diphesyl and Naphthamon (Alkopar) showed that the novel substance according to the invention a preparation with less pronounced toxic Effect against laboratory animals than the known products Diphesyl and particularly napthamon.

Die klinischen Untersuchungen des erfindungsgemäßen Präparat bei Peitschenwurmbefall wurden unter klinischen Bedingungen und unter den Bedingungen der Tageskrankenstation durchgeführt. The clinical investigations of the preparation according to the invention at Whipworm infestations were both under clinical conditions and under conditions carried out by the day hospital.

Das erfindungsgemäße Präparat wurde bei der Behandlung von 85 an Peitschenwurmbefall erkrankten Patienten, davon 14 kindern im Alter von 7 bis 15 Jahren, geprüft , Von den 85 Kranken waren 48 zum ersten Mal an Peitschenwurmbefall erkrankte :7 Kranke waren früber ohne Wirkung zweimal mit Naphihamon (Alkopar).The preparation according to the invention was used in the treatment of 85 whipworm infestations sick patients, including 14 children aged 7 to 15 years, examined, Von Of the 85 sick, 48 were infected with whipworms for the first time: 7 sick had no effect twice with Naphihamon (Alkopar).

Diphesyl, Dithiazonin (oder Dilombrin), Sauerstoff, Enteroseptol behandelt worden.Diphesyl, Dithiazonin (or Dilombrin), Oxygen, Enteroseptol treated been.

Das erfindungsgemäße Präparat zeigte (nach den unmittelbar nach der Behandlung erhaltenen Angaben) in 87,5% der Fälle parasitologische und klinische Wirksamkeit. Bei 57 behandel@@@ Kranken waren beide Wirkungen nachhaltig. Abweichungen von den Laboratoriumsergebnissen wurden in keinem Fall festgestellt. Abweichungen im Elektrokardiogramm wurden bei 2 von 29 Patienten beobachtet. Während der Behandlung mit dem érfindungsgemäßen Mittel wurde bei 30 von 47 Kranken 2 bis 5 Mal pro Tag verdünnter Stuhl beobachtet (in der Regel in den ersten drei Tagen). Nur bei 5 von.38 Kranken, die das Präparat vor dem Essen erhielten wurde Übelkeit und Erbrechen festgestellt. Die Verträglichkeit ist jedoch bei Verabreichung nach dem Essen besser.The preparation according to the invention showed (after the immediately after Treatment information received) in 87.5% of cases parasitological and clinical Effectiveness. In 57 patients treated, both effects were sustained. Deviations none of the laboratory results were found. Deviations on the electrocardiogram were observed in 2 of 29 patients. During treatment With the remedy according to the invention, 30 out of 47 patients were treated 2 to 5 times per day thinned stool observed (usually in the first three days). Only at 5 out of 38 Nausea and vomiting were noted in patients who received the preparation before meals. However, tolerability is better when administered after meals.

Das Präparat wurde in Form von Pulver in Kapseln oder in Form von Tabletten, überzogen mit einem im Darm löslichen Mittel, verwendet. Das Präparat wendet man in Tagesdosen von 5 g für Erwachsene ùnd Kinder im Alter von über 12 Jahren an. Kinder im Alter von 9 bis 11 Jahren erhalten 4 g, im Alter von 7 bis 8 Jahren 3 g, im Alter von weniger als 7 Jahren 2 bis 2,5g pro Tag. Die Tagesdosis wird in 3 Dosiseinheiten 30 bis 40 Minuten nach dem Essen verabreicht. Die Behandlungsdauer beträgt 5 Tage. The preparation was in the form of powder in capsules or in the form of Tablets coated with an agent soluble in the intestine are used. The preparation is used in daily doses of 5 g for adults and children over the age of 12 Years. Children aged 9 to 11 receive 4 g, aged 7 to 8 years old 3 g, at the age of less than 7 years old 2 to 2.5 g per day. The daily dose is given in 3 dose units 30 to 40 minutes after a meal. The duration of treatment is 5 days.

Das erfindungsgemäße Präparat ist nicht toxisch, besitzt hohe Wirksamkeit bei der Behandlung von Peitschenwurmbefall. The preparation according to the invention is non-toxic and has a high level of effectiveness in the treatment of whipworm infestation.

Es gibt keine Kontraindikationen zur Verwendung des Präparates. There are no contraindications to the use of the preparation.

Das Präparat wird in Form von Pulver in Kapseln oder in Form von Tabletten verwendet. The preparation is in the form of powder in capsules or in the form of Tablets used.

Das Präparat wird in Flaschen mit eingeschliffenem Glasstopfen unter konventionellen Bedingungen aufbewahrt. The preparation comes in bottles with a ground glass stopper underneath stored under conventional conditions.

Das erfindungsgemäß bevorzugte Verfahren zur flerstellung von N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorbenzolsulfat besteht darin, daß man durch Um-. The process preferred according to the invention for the preparation of N-β- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzene sulfate consists in the fact that one by um-.

setzung von 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin und Berzylchlorid bei einer Temperatur von 80 bis 90°C N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid bildet, dieses nach der Abkühlung der Reaktionsmasse in Wasser löst, die wäßrige Lösung mit Benzol schüttelt, die wäßrige Schicht abtrennt, dieser Kohle zugibt, filtriert und das Filtrat unter Rühpen einer wäßrigen Lösung von Natriumsalz der p-Chlorbenzolsulfonsäure bei einer Temperatur von 20°C zugießt, das als Niederschlag ausgefallene N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy) -äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorbenzolsulfonat filtriert, mit Wasser wäscht, bei einer Temperatur von 80°C.setting of 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine and berzyl chloride at a temperature of 80 to 90 ° C N-ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium chloride forms, this dissolves after cooling the reaction mass in water, the aqueous Shakes the solution with benzene, separates the aqueous layer, adds charcoal to it, filtered and the filtrate with stirring an aqueous solution of the sodium salt of p-chlorobenzenesulfonic acid at a temperature of 20 ° C pours in as a precipitate precipitated N-ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzenesulfonate filtered, washed with water, at a temperature of 80 ° C.

trocknet, aus Äthanol (Verhältnis 1:5) unter Zugabe von Kohle kristallisiert.dries, crystallized from ethanol (ratio 1: 5) with the addition of charcoal.

Das N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid kann auch durch die Umsetzung äquimolekularer Mengen von 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin und Benzylchlorid in Gegenwart von Azeton oder Benzol beim Siedepunkt der Lösung unter Rühren erhalten werden. Das erhaltene N,ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid filtriert man ab, wäscht mit dem verwendeton Lösungsmittel, trocknst bei einer Temperatur von 80°C, löst in Wasser auf, gießt die wässerige Chloridlösung unter Rühren der wässerigen Lösung des Natriumsalzes der p-Chlorbenzolsulfonsäure zu und behandelt das ausgefallene N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammonium--p-chlorbenzolsulfonat wie oben beschrieben. N-ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium chloride can also be equimolecular by the implementation Amounts of 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine and benzyl chloride in the presence of acetone or benzene at the boiling point of the solution can be obtained with stirring. The N, ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium chloride obtained it is filtered off, washed with the solvent used, and dried at one temperature of 80 ° C, dissolves in water, pours the aqueous chloride solution while stirring the aqueous solution of the sodium salt of p-chlorobenzenesulfonic acid and treated the precipitated N-ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium - p-chlorobenzenesulfonate as described above.

Das Zwischenprodukt, das 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin, erhält, man durch Kondensation von 2-Hydroxy-5-chloraoetophenon und ß-Dimethylaminoäthylchlorid oder dessen Hydrochlorid in Gegensart von Ätznatron im Wedium von Benzol oder Toluol bei einer Temperatur von 8) bis 82°C im Falle der Verwendung von Benzol oder bei einer Temperatur von 90 bis 100°C im Falle der Verwendung von Toluol während 9 bis 10 Stunden. Nach der Abkühlung der Reaktionsmasse gibt man Wasser zu, trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässerige Schicht zweimal mit dem verwendeten Lösungsmittel. Die vereinigten organischen Lösungsmittel wäscht man mit Ätznatronlösung und Wasser, destilliert das Lösungsmittel ab. Den Rückstand, das 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin, destilliert man im Vakuum oder verwendet ohne Destillation. The intermediate, 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine, obtained by condensation of 2-hydroxy-5-chloraoetophenone and ß-dimethylaminoethyl chloride or its hydrochloride as opposed to caustic soda in the wedium of benzene or toluene at a temperature of 8) to 82 ° C in the case of using benzene or with a temperature of 90 to 100 ° C in the case of using toluene during 9 to 10 hours. After the reaction mass has cooled, water is added and the organic layer and extract the aqueous layer twice with the used Solvent. The combined organic solvents are washed with caustic soda solution and water, the solvent distills off. The residue, the 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine, distilled in vacuo or used without Distillation.

Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden folgende konkrete Beispiels angeführt. For a better understanding of the present invention, the following are made specific example.

Beispiel 1. Herstellung von 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin. Example 1. Preparation of 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine.

a) 156 g (1,08 Mol) ß-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid löst man in 120 ml Wasser auf, vermischt mit 400 ml Benzol und gibt allmählich unter Rühren eine Lösung von 43,5 g (1,08 Mol) Ätznatron in 90 ml Wasser zu. Man trennt die Benzolschicht ab, extrahiert die wässerige Schicht mit Benzol noch zweimal jeweils mit 50 ml. Die zusammengeführte benzolische Lösung von ß-Dimethylaminoäthylchlorid gibt man einem Gemisch von 102,3 g (0,6 Mol) 2-Hydroxy-5-chloracetophenon und 24 g (0,6 Mol) Ätznatron zu. Man kocht unter Rühren 9 Stunden. Nach der Abkühlung der Reaktionsmasse gibt man 250 ml Wasser zu, trennt die wässerige Schicht ab und ertrahiert zweimal mit Benzol (jeweils mit 50 ml). Die benzolischen Lösungen vereinigt man und wäscht zunächst mit 5%iger Ätznatronlösung (4 Mal jeweils mit 50 ml), dann mit Wasser. Man destilliert das Benzol ab, destilliert den kristallinen Rückstand (Schmelzpunkt 38-39°C) im Vakuum; Siedepunkt 151-155°C/1 Torr, Schmelzpunkt 43-44°C, Ausbeute 103,7 g (72%), bezogen auf das eingesetzte 2-Hydroxy-5-chloracetophenon. Hellgelbes Pulver, alkoholische Lösung liefert keine Färbung mit wässeriger Lösung von FeCl3 (Unterschied vom 2-Hydroxy-5-chloracetophenon). a) Dissolves 156 g (1.08 mol) of ß-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride one in 120 ml of water, mixed with 400 ml of benzene and gradually added Stir in a solution of 43.5 g (1.08 mol) of caustic soda in 90 ml of water. One separates Remove the benzene layer, extract the aqueous layer with benzene twice more each time with 50 ml. The combined benzene solution of ß-dimethylaminoethyl chloride are added to a mixture of 102.3 g (0.6 mol) of 2-hydroxy-5-chloroacetophenone and 24 g (0.6 mol) of caustic soda. The mixture is boiled for 9 hours while stirring. After cooling down the 250 ml of water are added to the reaction mass, the aqueous layer is separated off and the extract is extracted twice with benzene (each with 50 ml). The benzene solutions are combined and washes first with 5% caustic soda solution (4 times each with 50 ml), then with Water. The benzene is distilled off and the crystalline residue is distilled off (melting point 38-39 ° C) in vacuo; Boiling point 151-155 ° C / 1 Torr, melting point 43-44 ° C, yield 103.7 g (72%), based on the 2-hydroxy-5-chloroacetophenone used. Light yellow Powder, alcoholic solution does not color with an aqueous solution of FeCl3 (Difference from 2-hydroxy-5-chloroacetophenone).

Gefunden,%: Cl 15,06; 15,03; N 5,75; 5,78. C12H16ClNO2 Berechnet, %: Cl 14,7; N 5,78. Found,%: Cl 15.06; 15.03; N 5.75; 5.78. C12H16ClNO2 calculated, %: Cl 14.7; N 5.78.

Das 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin in der Äthanollösung (1:1) mit alkoholischer HCl bildet Hydrochlorid, Schmelzpunkt 177,5-178°C. The 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine in the ethanol solution (1: 1) with alcoholic HCl forms hydrochloride, melting point 177.5-178 ° C.

Gefunden, %: Cl 12,58; 12,8; C12H16CLNO2.HCl. Found,%: Cl 12.58; 12.8; C12H16CLNO2.HCl.

Berechnet,%: Cl 12,75. Calculated,%: Cl 12.75.

b) 54 g (0,37 Mol) ß-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid löst man in 40 ml Wasser auf, vermischt mit 100 ml Toluol and gibt unter Rühren eine Lösung von 15 g (0,37 Mol) Ätznatron in 30 ml Wasser zu. Man trennt die toluolische Schicht ab, oxtrahiet die wässerige Lösung mit Toluol (2 mal jeweils mit 50 ml). Die vereinigte toluolische Lösung von ß-Dimethylamino@@@ äthylchlorid gibt man einsm Gemiech von 42,6 g (0,25 Mol) 2-Hydroxy-5-chloracetophenon und 10 g (0,25 Mol) Ätznatron zu. b) 54 g (0.37 mol) of ß-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride are dissolved in 40 ml of water, mixed with 100 ml of toluene and gives a solution with stirring of 15 g (0.37 mol) of caustic soda in 30 ml of water. The toluene layer is separated from, oxtrahiet the aqueous solution with toluene (2 times each with 50 ml). The united Toluene solution of ß-dimethylamino @@@ ethyl chloride is given to one of the Gemiech von 42.6 g (0.25 mol) of 2-hydroxy-5-chloroacetophenone and 10 g (0.25 mol) of caustic soda were added.

Man erhitzt bei einer Temperatur von 90 bis 100°C 9 Stunden unter Rührom. Der Reaktionsmasse gibt man 100 ml Wasser zu, trennt die wässerige Schicht ab und extrahiert diese mit Toluol zweimal jeweils mit 30 ml. Die toluolischen Lösungen werden vereinigt, mit 5%iger Ätznatronlösung und Wasser gewaschen.The mixture is heated at a temperature of 90 to 100 ° C for 9 hours Agitator. 100 ml of water are added to the reaction mass and the aqueous layer is separated and extracted this with toluene twice with 30 ml each time. The toluene solutions are combined, washed with 5% caustic soda solution and water.

Das Toluol wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Die Ausbeute an 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin (Schmelzpunkt 151-156°C/1 Torr) beträgt 42,3 g (70%), be#ogen auf das eingesetzte 2-Hydroxy-5-chloraoetophenon. Hellgelbes Pulver, Schmelzpunkt 43-44°C.The toluene is distilled off and the residue is distilled in vacuo. The yield of 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine (melting point 151-156 ° C / 1 Torr) is 42.3 g (70%), based on the 2-hydroxy-5-chloraoetophenone used. Light yellow Powder, melting point 43-44 ° C.

Herstellung von N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid.Production of N-ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium chloride.

a) Eine Lösung von 120,9 g (0,5 Mol) 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin und 69,5 g (0,55 Mol) Benzylchlorid in 600 ml Azeton erhitzt man beim Sieden unter Rühren 8 Stunden. Nach der Abkühlung der Reaktionsmasse filtriert man den Niederschlag ab, wäscht mit Aceton und trocknet bei einer Temperatur von 80°C. Ausbeute 130,8 g (71%). Weißes Pulver, Schmelzpunkt 161-162,5°C, gut wasserlöslich. a) A solution of 120.9 g (0.5 mol) of 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine and 69.5 g (0.55 mol) of benzyl chloride in 600 ml of acetone are heated under boiling Stir for 8 hours. After the reaction mass has cooled, the precipitate is filtered off off, washed with acetone and dried at a temperature of 80 ° C. Yield 130.8 g (71%). White powder, melting point 161-162.5 ° C, readily soluble in water.

Gefunden,%: Cl 9,47, 9,56. C19H23Cl2NO2. Found,%: Cl 9.47, 9.56. C19H23Cl2NO2.

Berechnst,%: Cl 9,65. Calculated,%: Cl 9.65.

b) Eine Lösung von 58 g (0,24 Mol) 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin und 30,4 g (0,24 Mol) Benzylchlorid in 200 ml Benzol erhitzt man beim Sieden unter Rühren 12 Stunden. Nach der Abkühlung der Reaktionsmasse filtriert man den Niederschlag ab und wäscht mit Benzol. Die Ausbeute an N-ß--(2-Acatyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid beträgt 68 g(76%), der Schmelzpunkt 160-161°C. b) A solution of 58 g (0.24 mol) of 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine and 30.4 g (0.24 mol) of benzyl chloride in 200 ml of benzene are heated under boiling Stir for 12 hours. After the reaction mass has cooled, the precipitate is filtered off off and washes with benzene. The yield of N-ß - (2-acatyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium chloride is 68 g (76%), the melting point 160-161 ° C.

Herstellung von N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N--dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorbenzolsulfonat. Production of N-ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzenesulfonate.

Eine Lösung von 130,8 g (0,355 Mol) N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid in 650 ml Wasser gießt man langsam einer Lösung von 104 g (0,445 Mol Natriumsalz der #-Chlorbenzolsulfonsäure in 470 ml Wasser bei einer Temperatur von 20°C zu. Das Gemisch rührt man 30 Minuten und läßt bis zum nächsten Tag stehen. Den Niederschlag. A solution of 130.8 g (0.355 mol) of N-β- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium chloride A solution of 104 g (0.445 mol of the sodium salt) is slowly poured into 650 ml of water the # -chlorobenzenesulfonic acid in 470 ml of water at a temperature of 20 ° C. The mixture is stirred for 30 Minutes and leaves until the next day stand. The precipitation.

filtriert man ab, wäscht mit Wasser bis zum Fehlen von Chlor im Waschwasser und trocknet bei einer Temperatur von 80°C.it is filtered off and washed with water until there is no chlorine in the wash water and dries at a temperature of 80 ° C.

Die Ausbeute an N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorbenzolsulfonat beträgt 169 g (91%), weißes Pulver mit cremefarbener Tönung, Schmelzpunkt 168-168,5°C. Nach der Kristallisation aus 680 ml Ätanol unter Zugabe von 5 g Kohle erhält man weißes Pulver, Schmelzpunkt 172-172,5°C. Ausbeute 146 g (78,5%).The yield of N-ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzenesulfonate is 169 g (91%), white powder with a cream-colored tint, melting point 168-168.5 ° C. After crystallization from 680 ml of ethanol with the addition of 5 g of charcoal, one obtains white powder, melting point 172-172.5 ° C. Yield 146g (78.5%).

Gefunden,%: C 57,37; 57,29; H 5,41; 5,40; N 2, 62; 2,95; Cl 13,52; 13,85; S 6,22, 6.32. C25H27Cl2NO5S. Found,%: C, 57.37; 57.29; H 5.41; 5.40; N 2.62; 2.95; Cl 13.52; 13.85; S 6.22, 6.32. C25H27Cl2NO5S.

Berschnet,%: C 57,25; H 5,19; N 2,68; Cl 13,5; S 6,12. Berschnet,%: C, 57.25; H 5.19; N 2.68; Cl 13.5; S 6.12.

Beispiel 2. Herstellung von 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin a) ein Gemisch von 34,1 g (0,2 Mol) 2-Hydroxy-5-chloracetophenon, 52 g (0,36 Mol) ß-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid, 22,4 g (0,56 Mol) Ätznatron und 200 ml Toluol erhitzt man bei einer Temperatur von 90 bis 100°C unter Rühren 9 Stunden. Der Reaktionsmasse gießt man 100 ml Wasser zu, trennt die toluolische Schicht ab, extrahiert die wässerige Schicht mit Toluol zweimal jeweils mit 50 ml. Die toluolischen Lösungen vereinigt man und wäscht mit 5%iger Ätznatronlösung und mit Wasser. Man destilliert das Toluol ab und destilliert den Rückstand 37,4 g (77,6%) im Vakuum. Die Ausbeute beträgt 32 g (66%), der Siedepunkt des 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamins 150-156°C/1 Torr, der Schmelzpunkt 43-44°C. Example 2. Preparation of 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine a) a mixture of 34.1 g (0.2 mol) of 2-hydroxy-5-chloroacetophenone, 52 g (0.36 mol) ß-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride, 22.4 g (0.56 mol) of caustic soda and 200 ml Toluene is heated at a temperature of 90 to 100 ° C with stirring for 9 hours. 100 ml of water are poured into the reaction mass, the toluene layer is separated off, the aqueous layer extracted with toluene twice with 50 ml each time. The toluene Solutions are combined and washed with 5% caustic soda solution and with water. Man the toluene is distilled off and the residue 37.4 g (77.6%) is distilled in vacuo. The yield is 32 g (66%) and the boiling point of 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine 150-156 ° C / 1 Torr, the melting point 43-44 ° C.

b) Ein Gemisch von 34,1 g (0,2 Mol) 2-Hydroxy-4-chlorazetophenon, 52 g (0,36 Mol) ß-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid, 22,4 g (0,56 Mol) Ätznatron und 200 ml Benzol erhitzt man bei einer Temperatur von 80 bis 82°C unter Rühren 9 Stunden. Der Reaktionsmasse gibt man 100 ml Wasser zu, trennt die benzolische Schicht ab und extrahiert die wässerig@ Schicht mit Benzol zweimal jeweils mit 50 ml. Die benzolischen Lösungen vereinigt man und wäscht mit 4%iger Ätznatronlösung und Wasser. Man destilliert Benzol ab und destilliert den Rückstand (40 g, 83%) im Vakuum. Man erhält 31,2 g (64,4%) 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin, Siedepunkt 160°C/2-3 Torr. Hellgelbes Pulver, Schmelzpunkt 43-44°C. b) A mixture of 34.1 g (0.2 mol) of 2-hydroxy-4-chloroazetophenone, 52 g (0.36 mol) of ß-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride, 22.4 g (0.56 mol) of caustic soda and 200 ml of benzene are heated at a temperature of 80 to 82 ° C. with stirring 9 hours. 100 ml of water are added to the reaction mass and the benzene is separated Layer off and extract the aqueous layer with benzene twice each with 50 ml. The benzene solutions are combined and washed with 4% caustic soda solution and water. Benzene is distilled off and the residue is distilled off (40 g, 83%) in a vacuum. 31.2 g (64.4%) of 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine, boiling point, are obtained 160 ° C / 2-3 Torr. Light yellow powder, melting point 43-44 ° C.

Herstellung von N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorbenzolsulfonat Ein Gemisch von 24,2 g (0,1 Mol) 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin und 13,9 g (0,11 Mol) Benzylchlorid erhitz man unter Rühren auf siedendem Wasserbad 2 Stunden. Der erhärteten Masse gibt man nach der Abkühlung 200 ml Wasser zu, schüttelt die Lösung mit 30 ml Benzol, trennt die wasserige Schicht ab, gibt 1 g Kohle zu, filtriert, gießt das Fi@@rat einer Lösung von Natriumsalz der p-Chlorbenzolsulfonsäure /30g (0,13 Mol) in 150 ml Wasser/ bei einer Temperatur von 20° zu. Den Niederschlag filtriert man ab, wäscht mit Wasser bis zum Fehlen von Chlor im Waschwasser und trocknet bei einer Temperatur von 80°C. Die Ausbeute beträgt 40 g (76,2%), der Schmelzpunkt 165-169°C. Nach der Kristallisation aus 200 ml Äthanol (unter Zugabe von 2 g Kohle) erhält man N-ß-(2-Acetyl--4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorbenzolsulfonat, Ausbeute 34 g (64,8%), Schmelzpunkt 172-172,5°C. Production of N-ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzenesulfonate A mixture of 24.2 g (0.1 mol) of 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine and 13.9 g (0.11 mol) of benzyl chloride are heated with stirring on a boiling water bath for 2 hours. After cooling, 200 ml of water are added to the hardened mass and the mixture is shaken Solution with 30 ml of benzene, separates the watery layer, adds 1 g of charcoal, filtered, pour the Fi @@ rat a solution of the sodium salt of p-chlorobenzenesulfonic acid / 30g (0.13 mol) in 150 ml of water / at a temperature of 20 °. Filtered the precipitate it is washed off, washed with water until there is no chlorine in the wash water and dried on one Temperature of 80 ° C. The yield is 40 g (76.2%), the Melting point 165-169 ° C. After crystallization from 200 ml of ethanol (with the addition of from 2 g of charcoal) you get N-ß- (2-acetyl - 4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzenesulfonate, Yield 34 g (64.8%), m.p. 172-172.5 ° C.

Claims (1)

P a t e n t a n s p r ü c h e P a t e n t a n s p r ü c h e # N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorbenzolsulfonat der Formel 2. Verfahren zur Herstellung von N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorbenzolsulfonat, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man 2-Hydroxy-5-chloracetophenon mit einem 80%-igen Überschuß von ß-Dimethylaminoäthylchlorid oder dessen Hydrochlorid in Gegenwart von Alkalien, vorzugsweise Natriumhydroxyd, in Benzol oder Toluol als Medium bei einer Temperatur von 80 bis 100°C unter Bildung von 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin umsetzt, die erhaltene Verbindung bei einer Temperatur von 80 bis 90°C mit Benzylchlorid umsetzt und die wäßrige Lösung des erhaltenen N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid mit einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes von p-Chlorbenzolsulfonsäuie bei einer Temperatur nicht uDer 200C unsetzt, 3. Verfahren nach Anspruch 2, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man die Umsetzung von 2-Acetyl-4-chlor phenoxyäthyldimethylamin mit Benzylchlorid in Aceton oder Benzol beim Siedepunkt der Lösung durchführt 4. Arzneimittel zur Behandlung von Peitschenwurmbefall, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es als Wirkstoff N-ß-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorbenzolsulfonat enthält.# N-ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzenesulfonate of the formula 2. A process for the preparation of N-ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzenesulfonate, characterized in that 2-hydroxy-5-chloroacetophenone with an 80 % excess of ß-dimethylaminoethyl chloride or its hydrochloride in the presence of alkalis, preferably sodium hydroxide, in benzene or toluene as the medium at a temperature of 80 to 100 ° C to form 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine, the compound obtained a temperature of 80 to 90 ° C reacts with benzyl chloride and the aqueous solution of the resulting N-ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium chloride with an aqueous solution of the sodium salt of p -Chlorbenzolsulfonsäuie at a temperature not uDer 200C unsetzt, 3. The method according to claim 2, characterized in that the reaction of 2-acetyl-4-chlorophenoxyäthyldimethylamin with benzyl chloride in acetone or benzene at the boiling point of the solution is carried out 4. Medicines for the treatment of whipworm infestation, because it is characterized by the fact that it contains N-ß- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzene sulfonate as the active ingredient. 5. Arzneimittel nach Anspruch 4, d a d u r c h g e k e n n -e i c h n e t, daß es außer dem Wirkstoff ein pharmazeutisch Streck- oder Füllmittel enthält.5. Medicament according to claim 4, d a d u r c h g e k e n n -e i c It does not mean that, in addition to the active ingredient, it contains a pharmaceutical extender or filler. 6. Arzneimittel nach Anspruch 4 oder 5, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß es in -Form von Tabletten mit einem Ges gewicht der -Tablette von 0,29 bis 0,58 g vorliegt und den Wirkstoff in einer Menge von 0,25 bis 0,5 g in Kombination mit einem pharmazeutischen Füllmittel für Tabletten enthält.6. Medicament according to claim 4 or 5, d a d u r c h g e -k e n n notes that it is in the form of tablets with a total weight of the tablet from 0.29 to 0.58 g and the active ingredient in an amount from 0.25 to 0.5 g in combination with a pharmaceutical filler for tablets.