DE2226298C3 - 3-Arylaminocarbonyl-4-hydroxybenzo square bracket on square bracket to thiacyclohex (3) en-1,1-dioxide, process for their preparation and pharmaceuticals containing them - Google Patents

Description

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in der R¹ einen Phenyl- oder Naphthylrest darstellt, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine NC-, O₂N- oder F₃C-Gruppe substituiert sein kann, und R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen NC-, O₂N- oder F₃C-ReSt bedeutet. in which R ^{1 represents} a phenyl or naphthyl radical which may optionally be substituted by a halogen atom or an NC, O ₂ N or F ₃ C group, and R ^{2 is} a hydrogen or halogen atom or an NC, O ₂ Means N- or F ₃ C-ReSt.

2. 3 - Phenylaminocarbonyl - 4 - hydroxy - benzo-[b] thiacyclohex(3)-en-1,1 -dioxid.2. 3-phenylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo- [b] thiacyclohex (3) -ene-1,1-dioxide.

3. Verfahren zur Herstellung von 3-Arylaminocarbonyl - 4 - hydroxy - benzo[b]thiacyclohex(3)en-1,1-dioxiden nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel3. Process for the preparation of 3-arylaminocarbonyl - 4 - hydroxy - benzo [b] thiacyclohex (3) ene 1,1-dioxides according to one of claims 1 and 2, characterized in that a connection the general formula

3030th

3535

in der der Rest R² die angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Base umsetzt und das erhaltene Anion in an sich bekannter Weise mit einem Arylisocyanat der Formel R¹NCO, in der der Rest R¹ die angegebene Bedeutung besitzt, insbesondere mit Phenylisocyanat, umsetzt.in which the radical R ^{2 has} the meaning given, reacts with a base and the anion obtained is reacted in a manner known per se with an aryl isocyanate of the formula R ¹ NCO in which the radical R ^{1 has} the meaning given, in particular with phenyl isocyanate.

4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2.4. Medicament, characterized by a content of a compound according to claim 1 or 2.

NC-, O,N- oder F₃C-Gruppe substituiert sein kann, und R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen NC-, O₁N- oder F₃C-ReSt bedeutet, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.NC, O, N or F ₃ C group can be substituted, and R _{2 is} a hydrogen or halogen atom or an NC, O ₁ N or F ₃ C ReSt, and a process for their preparation and these Medicines containing compounds.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um entzündungshemmende Substanzen. Wenn sie beispielsweise Versuchstieren, wie Ratten, oral oder intraperitoneal in einer Dosis von 10 bis 200 mg/ kg verabreicht werden, können sie die durch Injektion eines Reizmittels, z. B. von Carrageenin, in die Pfoten hervorgerufene Schwellung (der Pfoten) zurückgehenThe compounds according to the invention are anti-inflammatory substances. When they, for example, test animals such as rats, orally or intraperitoneally in a dose of 10 to 200 mg / kg are administered, they can be administered by injection of an irritant, e.g. B. of carrageenin, in the paws caused swelling (of the paws) decrease

lassen. .leave. .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Linderung von Entzündungen, die beispielsweise bei Säugetieren, wie Katzen, Hunden oder Affen, infolge Arthritis eintreten, indiziert. In der Regel ist zur Behandlung derartiger Entzündungen eine Dosis von 10 bis 200 mg zwei- oder dreimal täglich angezeigt. Die Dosierungsvorschrift kann in auf dem einschlägigen Fachgebiet üblicher bekannter Weise je nach dem Alter, Gewicht, Geschlecht und der Art des zu behandelnden Säugetiers variiert werden.The compounds according to the invention are for the relief of inflammation, for example in Mammals, such as cats, dogs, or monkeys, as a result of arthritis. Usually it is used for treatment For such inflammation a dose of 10 to 200 mg two or three times a day is indicated. the Dosage prescription can depend on the conventional manner known in the relevant art Age, weight, sex and the type of mammal being treated can be varied.

Zu ihrer Verwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Vereinigen mit üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, wie Lactose oder Mannit und Ausformen der erhaltenen Mischungen in auf dem pharmazeutischen Gebiet üblicher bekannter Weise in zur oralen Einnahme übliche Verabreichungsformen, z. B. Tabletten, überführt werden. Ferner können sie mit sterilen Trägern, wie Wasser, in zur intramuskulären Verabreichung geeignete Injektionslösungen überführt werden. In den genannten Verabreichungsformen liegt der jeweilige aktive Bestandteil in einer Menge von etwa 10 bis 200 mg pro Dosiseinheit vor.The compounds according to the invention can be used by combining them with customary pharmaceutical diluents such as lactose or mannitol and shaping the resulting mixtures in a conventional manner known in the pharmaceutical field in administration forms customary for oral ingestion, z. B. tablets, are transferred. They can also be used with sterile vehicles, such as water, be transferred into injection solutions suitable for intramuscular administration. In the mentioned The respective active ingredient is in an amount of about 10 to 200 mg per dosage forms Dose unit before.

Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung zur Herstellung der 3-Arylaminocarbonyl-4 - hydroxy - benzo[b]thiacyclohex(3)en -1,1 - dioxide wird zunächst ein von I.W.J. Still und Mitarbeitern in der Zeitschrift »J.O.C.«, 33, S. 2730 (1968), beschriebenes Thiochroman-4-on-l,l-dioxid der Formel II, worin der Rest R² die angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Base, wie Natriumhydrid, umgesetzt, worauf das hierbei erhaltene Anion mit einem Arylisocyanat der Formel R¹NCO, in welcher der Rest R¹ die angegebene Bedeutung besitzt, in ein 3-Arylaminocarbonyl - 4 - hydroxy - benzo[b]thiacyclohex(3) - en-1,1-dioxid der angegebenen Formel I überführt wird.When carrying out the method according to the invention for the production of the 3-arylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo [b] thiacyclohex (3) en-1, 1 -dioxides, a first step is given by IWJ Still and colleagues in the journal “JOC”, 33 , P. 2730 (1968), described thiochroman-4-one-l, l-dioxide of the formula II, wherein the radical R ^{2 has} the meaning given, reacted with a base such as sodium hydride, whereupon the anion obtained in this way with a Aryl isocyanate of the formula R ¹ NCO, in which the radical R ^{1 has} the meaning given, is converted into a 3-arylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo [b] thiacyclohex (3) -ene-1,1-dioxide of the given formula I .

Die Erfindung betrifft 3-Arylaminocarbonyl-4-hydroxybenzo[b]thiacyclohex(3)en-1,1-dioxide der allgemeinen FormelThe invention relates to 3-arylaminocarbonyl-4-hydroxybenzo [b] thiacyclohex (3) en-1,1-dioxides the general formula

C —NH-R¹ C-NH-R ¹

QH IlQH Il

CNHR¹ CNHR ¹

(D(D

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch durch Aminolyse der entsprechenden 3-Alkoxycarbonyl - 4 - hydroxy - benzo[b]thiacyclohex(3)en-1,1-dioxide erhalten werden.The compounds according to the invention can also be obtained by aminolysis of the corresponding 3-alkoxycarbonyl - 4 - hydroxy - benzo [b] thiacyclohex (3) ene-1,1-dioxide can be obtained.

in der R¹ einen Phenyl- oder Naphthylrest darstellt, Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näherin which R ^{1 represents} a phenyl or naphthyl radical, the following examples are intended to illustrate the invention in more detail

der gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine veranschaulichen.which may optionally be exemplified by a halogen atom or a.

Beispiel 1example 1

3 - Phenylaminöcarbonyl - 4 - hydroxy - benzo[b]-thiacyclohex(3)en-l,l-dioxid der Formel3 - phenylamino carbonyl - 4 - hydroxy - benzo [b] thiacyclohex (3) en-l, l-dioxide the formula

HOHO

Eine Aufschlämmung von 0,088 Mol Natriumhydrid (3,7 g einer 57%igen Minf.ralöldispersion) in 5OmI Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten einer Lösung von 7,8 g (0,04MoI) Thiochroman-4-on-l,l-dioxid in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde hierauf mit 10 g Phenylisocyanat versetzt und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nachdem überschüssiges Natriumhydrid durch vorsichtiges Zugeben von Methanol zerstört worden war, wurde das erhaltene Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die gebildete wäßrige Schicht wurde angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde mit heißem Methanol aufgeschlämmt. Die in dem heißen Metahnol unlöslichen Feststoffe wurden abgetrennt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 3 g des gewünschten Endprodukts mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 208⁰C (Zers.) erhalten wurden.A slurry of 0.088 mol of sodium hydride (3.7 g of a 57% strength Minf.ral oil dispersion) in 50 ml of tetrahydrofuran was at room temperature within 30 minutes of a solution of 7.8 g (0.04 mol) of thiochroman-4-one-1.1 -dioxide added in 100 ml of tetrahydrofuran. The mixture obtained was then admixed with 10 g of phenyl isocyanate and stirred at room temperature for 1 hour. After excess sodium hydride was destroyed by carefully adding methanol, the resulting mixture was poured into ice water and extracted with ether. The formed aqueous layer was acidified and extracted with dichloromethane. The residue obtained after evaporation of the solvent was slurried with hot methanol. The insoluble in the hot Metahnol solids were collected and recrystallized from ethyl acetate to give 3 g of the desired final product having a melting point 205-208 ⁰ C (dec.) Were obtained.

Eine Elementaranalyse der VerbindungAn elemental analysis of the compound

C₁₆H₁₃NO₄S
ergab folgende Werte:C ₁₆ H ₁₃ NO ₄ S
resulted in the following values:

Berechnet ... C 60,94, H 4,16, N 4,44, S 10,17;
gefunden .... C 61,13, H 4,18, N 4,70, S 9,87.Calculated ... C 60.94, H 4.16, N 4.44, S 10.17;
Found .... C 61.13, H 4.18, N 4.70, S 9.87.

Beispiel 2Example 2

Herstellung von 3-Arylaminocarbonyl-4-hydroxy benzo[b]thiacyclohex(3)en -1,1 - dioxiden durch Ami nolyse entsprechender 3-Alkoxycarbonyl-4-hydroxy benz[b] thiacyclohex(3)en-1,1 -dioxide:Preparation of 3-arylaminocarbonyl-4-hydroxy benzo [b] thiacyclohex (3) ene -1,1-dioxides by Ami nolysis of the corresponding 3-alkoxycarbonyl-4-hydroxy benz [b] thiacyclohex (3) en-1,1 -dioxide:

Allgemeines VerfahrenGeneral procedure

A. 3 -(2' - Chlor)- phenylaminocarbonyl-4- hydroxybenzo[b]thiacyclohex(3)en-i,l-dioxid der FormelA. 3 - (2 '- chloro) - phenylaminocarbonyl-4-hydroxybenzo [b] thiacyclohex (3) ene-i, l-dioxide the formula

HO IlHO Il

CNH-CNH-

--

Ein Gemisch aus 9,4 g (0,04 Mol) 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy-6-chlor-benzothiacyclohex(3)en- 1,1-dioxid, 0,06 Mol eines in geeigneter Weise substituierten aromatischen Amins und 250 ml Xylol wurden 16 Stunden in einem Soxhlet-Apparat, dessen Haube mit 20 g eines unter der Bezeichnung Linde Type 4A vertriebenen Molekularsiebs gefiillt war, auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde der gebildete kristalline Niederschlag isoliert und in der bei den einzelnen Beispielen geschilderten Weise gereinigt.A mixture of 9.4 g (0.04 mol) of 3-methoxycarbonyl-4-hydroxy-6-chlorobenzothiacyclohex (3) en- 1,1-dioxide, 0.06 mole of an appropriately substituted one aromatic amine and 250 ml of xylene were 16 hours in a Soxhlet apparatus, whose The hood was filled with 20 g of a molecular sieve sold under the name Linde Type 4A Heated to reflux temperature. After the reaction mixture had cooled to room temperature, the crystalline precipitate formed was isolated and described in the case of the individual examples Way cleaned.

IO Bei Verwendung von 7,7 g o-Chloranilin wurden 9,9 g eines Rohprodukts mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 152° C erhalten. Beim Umkristallisieren einmal aus Benzol und das andere Mal aus Isopropanol wurden 5,6 g der genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 169,5° C erhalten. IO When using 7.7 g of o-chloroaniline were 9.9 g of a crude product having a melting point 149-152 ° C obtained. On recrystallization once from benzene and the other time from isopropanol, 5.6 g of said compound with a melting point of 167 to 169.5 ° C. were obtained.

Eine Elemectaranalyse der VerbindungAn elemental analysis of the connection

C₁₆H₁₂ClNO₄S
ergab folgende Werte:C ₁₆ H ₁₂ ClNO ₄ S
resulted in the following values:

Berechnet ... C 54,94, H 3,46, Cl 9,17, N 4,00,Calculated ... C 54.94, H 3.46, Cl 9.17, N 4.00,

S 10,14;
gefunden .... C 55,14, H 3,63, C! 8,98, N 4,04,S 10.14;
found .... C 55.14, H 3.63, C! 8.98, N 4.04,

S 10,13.S 10.13.

3. 3 - (T - Trifluormethyl) - phenylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo[b]thiacyclohex(3)en- Kl -dioxid der Formel3. 3 - (T - trifluoromethyl) - phenylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo [b] thiacyclohex (3) ene-Kl -dioxid of the formula

HOHO

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CF₃ CF ₃

Bei Verwendung von 9,7 g o-Trifluormethylanilin im Rahmen des allgemeinen Verfahrens konnte keine Abscheidung des Rohprodukts aus dem Reaktionsgemisch beim Abkühlen beobachtet werden. Aus die- sein Grunde wurde das Rohprodukt mit einer 1 n-Natriumhydroxidlösung extrahiert, worauf die alkalische Lösung sorgfältig mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert wurde. Der hierbei gebildete Miederschlag wurde abgetrennt und einmal aus MethanolWhen using 9.7 g of o-trifluoromethylaniline In the context of the general process, no separation of the crude product from the reaction mixture could be observed on cooling. From the- its base was the crude product with a 1N sodium hydroxide solution extracted, whereupon the alkaline solution was carefully washed with dilute hydrochloric acid was neutralized. The sediment formed in this way was separated off and once from methanol

und das andere Mal aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 6,7 g der genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 177° C erhalten wurden.
Eine Elementaranalyse der Verbindungand recrystallized the other time from isopropanol to obtain 6.7 g of the aforesaid compound having a melting point of 174 to 177 ° C.
An elemental analysis of the compound

C₁₇H₁₂F₃NO₄S
ergab folgende Werte:C ₁₇ H ₁₂ F ₃ NO ₄ S
resulted in the following values:

Berechnet ... C 53,26, H 3,16, F 14,87, N 3,65,Calculated ... C 53.26, H 3.16, F 14.87, N 3.65,

S 8,36;
gefunden .... C 53,24, H 3,10, F 14,84, N 3,62,S 8.36;
found .... C 53.24, H 3.10, F 14.84, N 3.62,

S 8,59.S 8.59.

C. 3 - Phenylaminöcarbonyl - 4 - hydroxy - 6 - chlorbenzo[b]thiacyclohex(3)en-l,l-dioxid der FormelC. 3 - Phenylamino carbonyl - 4 - hydroxy - 6 - chlorobenzo [b] thiacyclohex (3) ene 1,1-dioxide the formula

ho I!ho I!

Cl I CNHCl I CNH

Ein Gemisch aus 11,5 g (0,04 Mol) 3-Methoxycarbonyl - 4 - hydroxy - 6 - chlor - benzo[b]thiacyclohex(3)en-A mixture of 11.5 g (0.04 mol) 3-methoxycarbonyl - 4 - hydroxy - 6 - chloro - benzo [b] thiacyclohex (3) en-

1,1-dioxid, 5,6 g (0,06 Mol) Anilin und 250 ml Xylol wurde 4,5 Stunden in einem Soxhlet-Apparat, dessen Haube 20 g eines Linde-4A-Molekularsiebs enthielt, auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur wurde der erhaltene kristalline Niederschlag abgetrennt und aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 9,8 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 23S⁰C (Zers.) erhalten wurden.
Eine Elementaranalyse der Verbindung1,1-dioxide, 5.6 g (0.06 mol) of aniline and 250 ml of xylene were heated to reflux temperature for 4.5 hours in a Soxhlet apparatus whose hood contained 20 g of a Linde 4A molecular sieve. After cooling the reaction mixture to room temperature the crystalline precipitate was separated and recrystallized from acetic acid to give 9.8 g of the desired product having a melting point of 235 to 23S ⁰ C (dec.) Were obtained.
An elemental analysis of the compound

C₁₆H₁₂ClNO₄S
ergab folgende Werte:C ₁₆ H ₁₂ ClNO ₄ S
resulted in the following values:

Berechnet ... C 54,94, H 3,46, Cl 10,13, N 4,00,Calculated ... C 54.94, H 3.46, Cl 10.13, N 4.00,

S 9.17;
gefunden .... C 54,87, H 3,55. Cl 10,42, N 3,76,S 9.17;
found .... C 54.87, H 3.55. Cl 10.42, N 3.76,

S 9,16.S 9.16.

Tabelletable

Entzündungshemmende Eigenschaften von S-Arylaminocarbonyl^hydroxy-benzo^thiacyclohexi'SJen-1,1-dioxiden gemäß der Erfindung im Vergleich zu AcetylsalicylsäureAnti-inflammatory properties of S-arylaminocarbonyl ^ hydroxy-benzo ^ thiacyclohexi'SJen-1,1-dioxides according to the invention compared to acetylsalicylic acid

Die Verbindungen des Beispiels 1 und der Beispiele 2A bis 2C wurden gegen die bekannte entzündungshemmende Substanz »Acetylsalicylsäure« nach zwei bekannten Testmethoden zum Nachweis und zur Bewertung einer entzündungshemmenden Aktivität getestet. Bei einer dieser Testmethoden wurde die entzündungshemmende Aktivität der Testsubstanzen im Hinblick auf durch Carrageenin hervorgerufene Rattenpfotenödeme getestet (Test Nr. 1). Bei der zweiten Testmethode wurde die entzündungshemmende Aktivität der Testsubstanzen im Hinblick auf eine durch ein Adjuvans hervorgerufene Polyarthritis getestet (Test Nr. 2). Beim Test Nr. 1 waren, wie die folgende Tabelle zeigt, die Verbindungen des Beispiels 1 und der Beispiele 2A und 2C stärker aktiv als Acetylsalicylsäure, die Verbindung des Beispiel 2 B ebenso aktiv wie Acetylsalicylsäure. Beim Test Nr. 2 waren sämtliche Verbindungen gemäß der Erfindung stärker aktiv als Acetylsalicylsäure.The compounds of Example 1 and Examples 2A to 2C were used against the known anti-inflammatory Substance »acetylsalicylic acid« according to two known test methods for detection and for Evaluation of anti-inflammatory activity tested. One of these test methods was the anti-inflammatory activity of the test substances with regard to those caused by carrageenin Rat paw edema tested (Test No. 1). The second test method was the anti-inflammatory Activity of the test substances tested with regard to polyarthritis caused by an adjuvant (Test No. 2). In Test No. 1, as the following table shows, the compounds of Example 1 were and of Examples 2A and 2C more active than acetylsalicylic acid, as does the compound of Example 2B active like acetylsalicylic acid. In test # 2, all of the compounds according to the invention were stronger active as acetylsalicylic acid.

Verbindungconnection Durch CarrageeninWith carrageenin prozentualepercentage Durch ein. Adjuvans induzierteThrough a. Adjuvant induced linkeleft PolyarthritisPolyarthritis (therapeutische(therapeutic Behandlung)Treatment) rechteright gemäßaccording to induziertes Rattenpfoten-induced rat paw inhibierunginhibition HinterpfoteHind paw HinterpfoteHind paw Beispielexample ödemedema Dosisdose linkeleft -22*)-22 *) (prophylaktische Behandlung)(prophylactic treatment) 3333 HinterpfoteHind paw 5*)5 *) Dosisdose -43*)-43 *) (1 bis 20 Tage)(1 to 20 days) 14*)14 *) rechteright (mg/kg)(mg / kg) 2*)2 *) -48*)-48 *) Dosisdose 14*)14 *) HinterpfoteHind paw 1,561.56 - 6*)- 6 *) -2*)-2 *) (mg/kg)(mg / kg) -58*)-58 *) 3,123.12 - 8*)- 8th*) 11 1010 -33*)-33 *) (mg/kg)(mg / kg) 26*)26 *) 1313th 6,256.25 -17*)-17 *) 2525th -40*)-40 *) 1,561.56 23*)23 *) 6*)6 *) 5050 -48*)-48 *) 6,256.25 4*)4 *) 100100 -19-19 25,025.0 3131 2A2A 6,256.25 -47*)-47 *) 26*)26 *) 1515th 25,025.0 -40*)-40 *) 6,256.25 10*)10 *) 100,0100.0 -31*)-31 *) 25,025.0 19*)19 *) 1*)1*) 2B2 B 6,256.25 -42*)-42 *) 11*)11 *) 1818th -6*)-6 *) 25,025.0 -54*)-54 *) 6,256.25 10*)10 *) 11*)11 *) 1,561.56 -13*)-13 *) 100,0100.0 -52*)-52 *) 25,025.0 6,256.25 -25*)-25 *) 2C2C 6,256.25 -38*)-38 *) 2121 10*)10 *) 1313th 12,512.5 -62*)-62 *) 1,561.56 2323 6*)6 *) 1212th 25,025.0 -57*)-57 *) 6,256.25 6*)6 *) 4*)4 *) 2525th 33 7*)7 *) 100,0100.0 25,025.0 5050 66th 6*)6 *) AcetylsaliAcetylsali 5050 1919th 100100 1*)1*) cylsäurecyclic acid 200200 2525th 1919th 200200 -14*)-14 *) 400400 100100 3*)3 *) 400400

*) Deutliche Abweichung vom Blindversuch.*) Significant deviation from the blind test.

Claims (1)

Patentansprüche:Patent claims: 1. 3-Arylaminocarbonyl -4- hydroxy- benzo[b]-thiacyclohex(3)en -1,1 - dioxide der allgemeinen Formel1. 3-Arylaminocarbonyl -4-hydroxy-benzo [b] -thiacyclohex (3) ene -1,1-dioxide of the general formula HOHO C —NH-R¹ C-NH-R ¹ IOIO