DE2323615C2

DE2323615C2 -

Info

Publication number: DE2323615C2
Application number: DE2323615A
Authority: DE
Inventors: Jean Andre Dr. Saint-Maur Des Fosses Fr Grandadam
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1972-05-10
Filing date: 1973-05-10
Publication date: 1987-08-13
Also published as: NL180276B; FR2183555A1; NL180276C; SU545244A3; IE37621L; DK156539B; JPS6017770B2; JPS4947515A; NL7306463A; DE2323615A1; FR2183555B1; DK156539C; GB1420831A; IE37621B1; CA1001072A; AU5548273A

Description

Gegenstand der Erfindung ist eine zootechnische Zusammensetzung gemäß den Patentansprüchen 1-3.

Die erfindungsgemäßen neuen zootechnischen Zusammensetzungen dienen dazu, die Gewichtszunahme von Zuchttieren, wie Rindern und Schweinen, zu fördern, wobei diese Zusammensetzungen insbesondere als Depot in die Lederhaut der Tiere verabreicht werden können.

Aus der DE-PS 10 47 596 ist ein Hormonpräparat zur Aufzucht von Rindern und Schafen bekannt, das ein androgenes Steroid und ein Östrogen enthält; als androgenes Steroid wird z. B. Testosteron genannt, jedoch wird kein 4,9,11-Trien angesprochen. Gegenüber diesem bekannten Präparat zeichnet sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung, wie Versuche zeigen, durch eine deutliche Verbesserung der mittleren Gewichtszunahme bei Kälbern aus, wobei auch die erhaltenen Stickstoffbilanzen besser sind. Bekanntlich bewirken Östrogene (und zwar auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Androgenen) Nebeneffekte, wie Metaplasiephänomene der Prostata; mit solchen Nachteilen sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, wie die nachstehenden Untersuchungen zeigen, nicht behaftet.

Es sind bereits Zusammensetzungen zur Aufzucht von Schweinen aus der CA-PS 8 89 253 bekannt. Diese Zusammensetzungen auf der Grundlage von Methyltestosteron und Diäthylstilöstrol neigen dazu, im Organismus der Tiere hormonale Substanzen zu hinterlassen, insbesondere Diäthylstilböstrol, dessen Verdauungsmetabolismus komplex ist und dessen Ausscheidung langsam erfolgt. Aus diesem Grunde ist zu befürchten, daß man nach dem Schlachten der Tiere noch aktive Substanzen mit hormonaler Wirkung antreffen kann, die noch nicht resorbiert sind.

Das große Interesse an den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegt darin, daß die Vereinigung der beiden wirksamen Prinzipien (anabolisierendes Steroid und östrogenes Steroid) keine hormonale Störung bei den Aufzuchttieren verursacht und die beschleunigte Gewichtszunahme und eine Verbesserung der Fleischqualität ermöglicht.

Darüber hinaus neigen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nicht dazu, in dem tierischen Organismus hormonale Produkte zu hinterlassen, deren Wirkung für die Verbraucher schädlich sein könnte. Die Verwendung insbesondere eines Östrogens, dessen Struktur analog oder identisch der von natürlichen Hormonen ist, sichert einen regelmäßigeren Metabolismus und eine vollständigere Ausscheidung. Nach dem Schlachten kann man so das gänzliche Verschwinden der aktiven Grundsubstanzen an der Depotstelle feststellen.

Schließlich verstärkt die gleichzeitige Anwesenheit der beiden aktiven Grundprinzipien die günstige Wirkung auf das Wachstum dieser beiden Arten, wodurch eine merklich gesteigerte Gewichtszunahme erfolgt.

Gegebenenfalls können die Zusammensetzungen noch die weiteren, nachstehend genannten, aktiven Bestandteile enthalten, die dazu beitragen, die hormonalen Wirkungen der östrogenen Substanz zu vermindern und/oder die Resorption der Zusammensetzungen zu verbessern.

Diese zur Verminderung der hormonalen Wirkungen von Östrogen geeignete Substanz ist das Progestativum Progesteron.

Die Verbindung, die die Resorption der Zusammensetzungen, insbesondere im Falle der Implantation, verbessert, ist bevorzugt die cortisonartige Substanz 21-(β-Äthoxy-β-äthoxy)-äthoxyacetat von Dexamethason.

Der Gehalt an wirksamen Bestandteilen kann weitgehend, je nach der Tierart, variieren. Zur Aufzucht von Rindern und insbesondere von Kälbern können die Zusammensetzungen zwischen 1 mg und 300 mg des anabolisierenden Steroids und 0,05 mg und 50 mg des Östrogensteroids enthalten. Sie können darüber hinaus zwischen 1 mg und 300 mg des Progestativums und zwischen 0,05 mg und 5 mg der cortisonartigen Verbindung enthalten. Darüber hinaus hängt der Gehalt an wirksamen Bestandteilen weitgehend von der Intensität der Wirkung jedes der Bestandteile der Implantate ab.

Hinsichtlich ihrer Verabreichung an Vieh können die Substanzen in die Haut bzw. Lederhaut, vorzugsweise in das Ohrläppchen oder die Hautfalten in der Nähe des Ohrs deponiert werden. Die Zusammensetzungen können auch in den Hals der Tiere oder in den Hinterbackenmuskel deponiert werden. Sie können entweder implantiert oder in Form einer Lösung oder Suspension injiziert werden.

Die Implantate besitzen den Vorteil, einer langsameren, aber vollständigen Resorption zu unterliegen.

So beträgt am Ende von 61 Tagen die Resorption der Implantate mindestens 30%. Die Resorption der aktiven Bestandteile, die sie enthalten, ist merklich bedeutender und liegt in der Größenordnung von 50%.

Nach 3 Monaten ist die Resorption der Implantate im allgemeinen vollständig, und jeder der aktiven Bestandteile ist praktisch sowohl an der Stelle der Implantation wie im übrigen Organismus völlig verschwunden.

Falls der Excipient das Natriumglykolat von Stärke enthält, erfolgt die Resorption rascher und im allgemeinen noch vollständiger. Im allgemeinen ist sie nach 45 Tagen vollständig.

Die anspruchsgemäßen zootechnischen Zusammensetzungen lassen sich bei Zuchttieren zur Gewichtszunahme verwenden. Daraus resultiert insbesondere eine Aufzuchtmethode für Vieh, wobei man die erfindungsgemäße Zusammensetzung in die Haut der Tiere implantiert.

Die zur Verwirklichung der neuen zootechnischen Zusammensetzungen verwendeten Verbindungen sind in der Literatur beschrieben (vergl. beispielsweise Applezweig "Steroid Drugs", Band I und II und die FR-PS 13 80 414, 14 92 985, 15 40 942, 15 14 122, 14 76 509 und 15 14 082.

Beispiel a) Implantat, das ein anabolisierendes Steroid und ein Östrogen-Steroid enthält Formulierung A

3-Oxo-17β-acetoxy-östra-4,9,11-trien140 mg Östradiol 20 mg Träger auf der Basis von Lactose q. s.für eine Tablette

Formulierung B

3-Oxo-17β-acetoxy-östra-4,9,11-trien140 mg Östradiol 20 mg Natriumglykolat von Stärke
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat für eine fertige Tablette von165 mg

b) Implantat, das ein anabolisierendes Steroid, ein Östrogen-Steroid und ein Progestativum enthält

3-Oxo-17β-acetoxy-östra-4,9,11-trien140 mg Östradiol 20 mg Progesteron200 mg Lactose-Träger q. s.für eine Tablette

c) Implantat, das ein anabolisierendes Steroid, ein Östrogen-Steroid, ein Progestativum und eine anti-inflammatorische Substanz enthält

3-Oxo-17β-acetoxy-östra-4,9,11-trien140 mg Östradiol 20 mg Progesteron200 mg 21-(β-Äthoxy-β-äthoxy)-äthoxyacetat von Dexamethason 0,35 mg Lactose-Träger q. s.für eine Tablette

Untersuchung der Wirkung von Implantaten auf Vieh 1) Einfluß auf die zootechnischen Leistungen

Die Untersuchung wurde an männlichen "Pie noir"-Kälbern von 56 bis 60 kg Gewicht durchgeführt.

Die Tiere wurden in vier Gruppen eingeteilt:

1. ein Kontrollteil
2. ein Teil von Tieren, denen man eine Tablette von 20 mg Östradiol, 200 mg Progesteron implantiert, die man als Implantat I bezeichnet,
3. ein Teil von Tieren, denen man eine Tablette implantiert, die 20 mg Östradiol, 200 mg Progesteron und 140 mg 3-Oxo-17β-acetoxy-östra-4,9,11-trien (Implantat II) enthält,
4. ein Teil von Tieren, denen man ein Implantat implantiert, das die gleichen Bestandteile wie Implantat II enthält und zusätzlich 350 γ 21-(β-Äthoxy-β-äthoxy)-äthoxyacetat von Dexamethason (Implantat III) enthält.

Die Implantate werden in die Haut hinter die Ohrfalte eingebracht.

Man wiegt die Tiere zu Beginn der Untersuchung und anschließend 34 Tage und 61 Tage nach der Implantation.

Die folgenden Tabellen geben die erhaltenen Resultate wieder:

Versuch A - Zootechnische und Schlacht-Ergebnisse

Versuch B

In einem weiteren Versuch implantiert man Kälbern Pellets der Formulierung:

Östradiol 20 mg 3-Oxo-17β-acetoxy-Δ ^4,9,11-östra-trien140 mg Der Träger besteht aus:
Natriumglykolat von Stärke
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat für eine Tablette von165 mg

Die Tiere werden 42 Tage nach der Implantation geschlachtet. Man notiert die Lebendgewichte zu Beginn und am Ende der Untersuchung sowie die Gewichte der Körper.

Die Körper wurden nach folgenden Kriterien klassifiziert:
- Gestalt, Benotung von 1 bis 3
- Farbe, Benotung von 1 bis 3
- Mastzustand, Benotung von 1 bis 3.

Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:

a) Behandelte Tiere

a) Kontrolltiere

Aus diesen Ergebnissen ist festzustellen, daß die Gewichtszunahme der behandelten Tiere in deutlicher Weise bedeutend über der der Kontrolltiere liegt. Die letzte Spalte der Tabellen entspricht einer handelsüblichen Bewertungsnote, die bedeutende Kriterien für die Käufer von Tieren darstellt. Diese Note liegt für die behandelten Tiere weit über der der Kontrolltiere.

2. Untersuchung der metaplatischen Modifikationen der Prostata beim Kalb

Die Verabreichung von Östrogen ruft metaplastische Modifikationen der Prostata der Kälber hervor. Man verwendet männliche, nicht geschlechtsreife Kälber, die man in vier Gruppen einteilt:

1. eine Kontrollgruppe, die kein Implantat erhält,
2. eine Gruppe von Tieren, denen man eine Tablette aus 20 mg Östradiol implantiert,
3. eine Gruppe von Tieren, denen man eine Tablette von 20 mg Östradiol und 40 mg 3-Oxo-17β-acetoxy-östra-4,9,11-trien implantiert,
4. eine Gruppe von Tieren, die ein Implantat von 20 mg Östradiol und 140 mg 3-Oxo-17b-acetoxy-östra-4,9,11-trien erhält.

Die Implantate werden auf subkutanem Wege verabreicht, und die Tiere werden 90 Tage später geschlachtet.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. (Das Plus-Zeichen stellt eine übliche Bewertungsskala der Intensität der Metaplasie dar. Eine nicht vorhandene Metaplasie wird mit 0 bewertet).

Aus diesen Resultaten ist festzustellen, daß die mit Östradiol behandelten Tiere ausgeprägte Metaplasien der Prostata zeigen;
die Tiere der Gruppe III zeigen weniger ausgeprägte Metaplasien der Prostata, und die Tiere der Gruppe IV wiesen keine Prostata-Metaplasie auf. Die hormonalen Wirkungen von Östradiol sind daher völlig ausgeschaltet.

Vergleich der Wirkung eines Präparats nach der DE-PS 10 47 596 mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen

untersuchte Tiere:weibliche Kälber Methode:Implantation 72 Tage vor dem Schlachten

Die mittleren Daten sind mit dem Fehlertyp des Mittels angegeben.
Student "t" Test: ** P < 0,01
*** P < 0,001

Claims

1. Zootechnische Zusammensetzung enthaltend ein androgenes Steroid mit anaboler Wirkung und eine östrogene Komponente, dadurch gekennzeichnet, daß sie als anaboles Steroid 3-Oxo-17β-acetoxy-östra-4,9,11-trien -("Trenbolon") und als östrogene Komponente Östradiol enthält.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben 3-Oxo-17β-acetoxy-östra-4,9,11-trien und Östradiol noch das 21-(β-Äthoxy-β-äthoxy)-äthoxyacetat von Dexamethason enthält.

3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Progesteron enthält.