DE2320377A1

DE2320377A1 - NEW 1-ACYL HOMOPYRIMIDAZOLE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION

Info

Publication number: DE2320377A1
Application number: DE19732320377
Authority: DE
Inventors: Istvan Hermecz; Jozsef Dr Knoll; Zoltan Dr Meszaros; Peter Dr Szentmiklosi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1972-04-28
Filing date: 1973-04-21
Publication date: 1973-11-15
Also published as: AU5481373A; BE798810A; DK136905C; DK136905B; YU35598B; SE403114B; FR2183014A1; CH589081A5; JPS4954398A; HU168013B; CA1008452A; YU113673A; ATA348873A; SU584781A3; EG11128A; DD107693A1; IL42097A; AT329567B; FR2183014B1; GB1404382A

Description

Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti T <=>τ>πι *>> <?!- G-^r? RT, Bndp^ect IV, To utca 1-5, UngarnChinoin Gyogyszer es Vegyeszeti T <=> τ> πι * >> <?! - G- ^ r? RT, Bndp ^ ect IV, To utca 1-5, Hungary

NEUE l-ACYL-HOMOPYRIMIDAZOL -DERIVATE UND VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNGNEW L-ACYL HOMOPYRIMIDAZOLE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THEIR PRODUCTION

Es ist bekannt, dass Homopyrimidazol-Derivate wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen (Britir sehe Patentschrift Nr. 1,209.9UB)¹. Die bekannten Homopyrimidäzol-Derivate enthalten Wasserstoff, Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe in der Stellung 1 des Ringes.It is known that homopyrimidazole derivatives have valuable pharmaceutical properties (Britir see patent specification No. 1,209.9UB) ¹ . The known homopyrimidazole derivatives contain hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl groups in the 1 position of the ring.

Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IIt has been found that the new compounds of general formula I

A3«f3-77 -1-A3 «f3-77 -1-

309846/1138309846/1138

und ihre Salze, wo in der Formeland their salts where in the formula

R, R¹, R² und R³ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Ni -R, R ¹ , R ² and R ³ hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, Ni -

"fcro öder Aminogrüppe,
R Wasserstoff, Halogen, Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy, Aryl-,"fcro dull amino group,
R is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, phenoxy, aryl,

Aralkyl-, Hydroxyl- oder =0-Gruppe,
R Wasserstoff, Halogen, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Car.—Aralkyl, hydroxyl or = 0 group,
R is hydrogen, halogen, alkyl, aryl, aralkyl, car.

ktoxylgruppe oder eine Carbonsäurederivatgruppe,
R Acy!gruppe odrer Alkoxycarbonylgruppectoxyl group or a carboxylic acid derivative group,
R Acy! Group or alkoxycarbonyl group

und die gestrichelten Linien eventuelle Doppelbindungen bedeuten, wertvolle Verbindungen sind, welche in der Pharmazie besonders infolge ihrer narkosepotenzierenden Wirkung verwendet WErd\..i können.and the dashed lines indicate possible double bonds, valuable compounds which are used in pharmacy WErd \ .. i can use it especially because of its narcosis-potentiating effect.

Die Alkylgruppe bedeutet eine 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Gruppe, vorteilhaft Methyl-, Äthyl- , n-Propyl-,
i-Butylgruppe.'.The alkyl group means a straight-chain or branched group containing 1-6, preferably 1-4 carbon atoms, advantageously methyl, ethyl, n-propyl,
i-butyl group. '.

Die Alkoxygruppe bedeutet ebenfalls eine geradkettige oder verzweigte 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppe, vorteilhaft Methoxy-, Athoxy-j i- -Propoxygruppe, usw. Der Ausdruck "Halogen" kann jedes Halogenatom bedeuten, . wie Fluor, Chlor, Brom oder Jodatom. Die Arylgruppe bedeutet vorteilhaft Phenylgruppe, und die
Aralkylgruppe kann vorteilhaft eine Benzyl·-oder eine Phenäthy!gruppe sein.The alkoxy group also means a straight-chain or branched group containing 1-6, preferably 1-4 carbon atoms, advantageously methoxy, ethoxy-j i- -propoxy group, etc. The term "halogen" can mean any halogen atom. such as fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. The aryl group advantageously means phenyl group, and the
The aralkyl group can advantageously be a benzyl or a phenethyl group.

Die Carbonsäurederivatgruppe, die in der Stellung R⁵ enthalten ist, kann z.B. Alkoxycarbonylgruppe (z.B.The carboxylic acid derivative group which is contained in the position R ⁵ can, for example, alkoxycarbonyl group (e.g.

Il νIl ν

Methoxycarbonyl, Athoxycarbony!gruppe/ Halogencarbonyl,Methoxycarbonyl, athoxycarbony! Group / halocarbonyl,

30 9846/113830 9846/1138

Aainocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminbcarbonyl, Hydroxycarbonylgruppe bedeuten. Die Bedeutung der Carbonsäurederivate in der Stellung 3 des Homopyrimidazol-Ringes kann dementsprechend Ester, Säurehalogenid,, Säureamid, Mono- oder Dialkylsäurearaid oder Hydroxamsäuregruppe sein.Aainocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminbcarbonyl, Mean hydroxycarbonyl group. The meaning of the carboxylic acid derivatives in position 3 of the homopyrimidazole ring can accordingly be ester, acid halide, acid amide, Be mono- or dialkylic acid or hydroxamic acid group.

Die Acylgruppe in der Stellung R⁶ enthält vorteilhaft eine 1-6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkanoyigruppe ^Acetyl, Propionyl oder Butyrylgruppe) oder Aroylgruppe (fcenzoylgruppe). Die Alkoxycarbonylgruppe in der Stellung R enthalten vorzugsweise 2-7 Kohlenstoffatome ,(Methoxy carbonyl, Athoxycarbonylgruppe) .The acyl group in position R ⁶ advantageously contains an alkanoyl group containing 1-6 carbon atoms (acetyl, propionyl or butyryl group) or aroyl group (benzoyl group). The alkoxycarbonyl group in the R position preferably contain 2-7 carbon atoms (methoxy carbonyl, ethoxycarbonyl group).

Es können auch Salze der Verbindungen der Formel I gebildet werden. Zur Salzbildung können anorganische Säuren ^Salzsäure, Wasserstoffbromid, Schwefelsäure, Phosphorsäure^ oder organische Säuren {[Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Nikotinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure) verwendet werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in der Stellung R Carboxylgruppe enthalten, können auch mit Basen Salz bilden {z.B. Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium oder Kaliumsalze).Salts of the compounds of the formula I can also be formed. Inorganic Acids ^ hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfuric acid, phosphoric acid ^ or organic acids {[tartaric acid, succinic acid, maleic acid, lactic acid, nicotinic acid, malic acid, Citric acid) can be used. The compounds of general formula I which have a carboxyl group in the R position can also form salts with bases {e.g. Alkali metal salts, preferably sodium or potassium salts).

Die Bedeutung von R in den Formeln I kann vorteilhaft Alkylgruppe, besondere vorteilhaft Methylgruppe sein.The meaning of R in the formulas I can advantageously be an alkyl group, particularly advantageously a methyl group be.

R¹, R², R³ und R¹* bedeuten vorteilhaft Wasser-R ¹ , R ² , R ³ and R ¹ * are advantageously water

r Ilr Il

staff, R Alkoxycarbonylgruppe, besonders vorteilhaft Ath-staff, R alkoxycarbonyl group, particularly advantageous Ath-

fi II.fi II.

oxycarbonylgruppe, R Acetyl-, Propionyl", Benzoyl-τ oder Athoxycarbonylgruppe. Das Molekül enthält vorteilhaft eine Doppelbindung in der Stellung 2, 3 und eine einfache Bindung in den Stellungen 6,7 und 8,9.oxycarbonyl group, R acetyl, propionyl ", benzoyl-τ or ethoxycarbonyl group. The molecule advantageously contains one Double bond in the 2, 3 position and a single bond in the 6.7 and 8.9 positions.

Besonders wirksame Vertreter der Verbindungen der 'allgemeinen Formel I sind die folgenden neuen Verbindungen: l-A.cetyl-S-carbäthoxy-U-oxo-e-methyl-l ,6,7 ,9,9,10-hexaParticularly effective representatives of the compounds of the general formula I are the following new compounds: l-A.cetyl-S-carbethoxy-U-oxo-e-methyl-l, 6,7, 9,9,10-hexa hydro-homopyrimidazol, l-Propionyl-S-carbäthoxy-^-oxo-S-methyl-l ,6,7 ,8.,9,10-hexa-hydro-homopyrimidazole, l-Propionyl-S-carbäthoxy - ^ - oxo-S-methyl-l, 6,7, 8th, 9,10-hexa-

30984-8/1 138 30984-8 / 1 138

hydro-homopyrimidazol,hydro-homopyrimidazole,

l-Benzoyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-l,6,7,8,9,10-hexahydro-homopyrimidazol, l-Benzoyl-3-carbethoxy-4-oxo-6-methyl-l, 6,7,8,9,10-hexahydro-homopyrimidazole,

1,S-Dicarbäthoxy-t-oxo-e-methyl-l,6,7,8,9,10-hexahydro- -homopyrimidazol1, S-dicarbethoxy-t-oxo-e-methyl-l, 6,7,8,9,10-hexahydro- -homopyrimidazole

und ihre Salze»and their salts »

Infoigejier Keto-Enol-Taütomerie können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in der Tautomerform der Formel I-AInfoigejier Keto-Enol-Taütomerie can make the connections of the general formula I also in the tautomer form of formula I-A

I-AI-A

vorkommen. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die Verbindungen der Formel I sowie die Verbindungen der Formel Ι-Ά hergestellt werden.occurrence. According to the inventive method, the Compounds of the formula I and the compounds of the formula Ι-Ά are prepared.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren Salze, worin die Substituenten die gleiche Bedeutung haben, wie oben angegeben wurde, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel IIThe invention also relates to the preparation of compounds of the formula I and their salts, in which the substituents have the same meaning as indicated above, characterized in that compounds of general formula II

IIII

/worin R, R¹, R², R³, R¹⁺ und R⁵ oben angegeben sind/ acy-/ where R, R ¹ , R ² , R ³ , R ¹⁺ and R ⁵ are given above / acy-

3 09846/11383 09846/1138

liert werden, erwünschtenfalls in einer so erhaltenen Verbindung der Formel I eine R, R¹, R², R³, R⁴ und/oder R⁵- -Gruppe innerhalb des Schutzumfanges des Oberbegriffes in eine andere Gruppe R, R¹, R², R³, R⁴ und/oder R⁵ überführt wird ^werden), gegebenenfalls eine oder mehrere Bindungen, die mit gestrichelten Linien gezeichnet sind, gesättigt werden und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in Salz überführt wird.If desired, in a compound of the formula I obtained in this way, one R, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and / or R ⁵ - group within the scope of protection of the preamble to another group R, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and / or R ⁵ is converted ^), optionally one or more bonds, which are drawn with dashed lines, are saturated and optionally a compound of the formula I thus obtained is converted into salt.

Die Acylierung kann mit den entsprechenden Carbonsäureß mit deren reaktionsfähigen Derivaten oder mit Alkylhalogenformiaten durchgeführt werden. Als reaktionsfähige Säurederivat können Säurehalogenide, Säureanhydride und Ester verwendet werden.The acylation can be carried out with the corresponding carboxylic acid with their reactive derivatives or with alkyl haloformates be performed. Acid halides and acid anhydrides can be used as reactive acid derivatives and esters can be used.

Wenn eine niedrige Alkanoylgruppe (^cetyl-oder Propionylgruppe) in die Stellung 1 des Homopyrimidazolringes eingeführt werden soll, kann die Reaktion vorteilhaft ohne Lösungsmittel, in einem Überschuss des entsprechenden Säureanhydrids ^Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid) durchgeführt werden. Die Reaktion spielt sich während Erhitzung ab, vorteilhaft wird die Reaktion unter Reflux bei Kochen des Gemisches durchgeführt.When a lower alkanoyl group (^ cetyl- or Propionyl group) is to be introduced into position 1 of the homopyrimidazole ring, the reaction can be advantageous without solvent, in an excess of the corresponding acid anhydride (acetic anhydride, propionic anhydride) be performed. The reaction takes place during heating; the reaction under reflux is advantageous Cooking the mixture carried out.

Aroylgruppen CÖenzoylgruppe) können vorteilhaft durch Säurehalogenid £ßenzoy!chlorid) in das Molekül eingeführt werden. Die Reaktion kann vorzugsweise in einem apolarischen organischen Lösungsmittel, zweckmässig in aromatischen Kohlenwasserstoffen ^Benzol, Toluol} durchgeführt werden. Die freigesetzten Säurehalogenide können durch Säurebindemittel aufgenommen werden. Als Säurebindemittel können vorteilhaft tertiäre Amine £Triäthylamiri?, Alkalibicarbonate Oiatrium oder Kaliumbicarbonat) verwendet werden. Die Reaktion kann vorteilhaft bei höherer Temperatur, vorteilhaft bei Kochen des Reaktionsgemisches unter Reflux durchgeführt werden.Aroyl groups (CÖenzoylgruppe) can be advantageous introduced into the molecule by acid halide (benzoy! chloride) will. The reaction can preferably be carried out in an apolaric organic solvent, suitably in aromatic Hydrocarbons ^ benzene, toluene} are carried out. The acid halides released can be replaced by acid binders be included. Tertiary amines, triethylamine, alkali bicarbonates can advantageously be used as acid binders Oiatrium or potassium bicarbonate) can be used. The reaction can be carried out advantageously at a higher temperature carried out when the reaction mixture was boiled under reflux will.

Die Acylierung kann ebenfalls mit Estern durchgeführt werden.The acylation can also be carried out with esters.

309846/1138309846/1138

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Carbonsäuren selbst acyliert. Die Reaktion wird in der Gegenwart eines Kondensierungsmittels ^bicyclohexylcarbodiimid) durchgeführt.According to a further embodiment of the invention In the process, the compounds of general formula II are acylated with the carboxylic acids themselves. the Reaction is carried out in the presence of a condensing agent ^ bicyclohexylcarbodiimide) carried out.

Die Alkoxycarbonylgruppe können durch Alkylhalögenformiate in die Position 1 des Homopyrimidazolringes eingeführt werden. Die Reaktion kann vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft Ketone ^besonders vorteilhaft Aceton^ verwendet werden. Die Reaktion wird zweckmässig bei Erhitzung auf dem Kochpunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.The alkoxycarbonyl group can be substituted by alkyl haloformates be introduced into position 1 of the homopyrimidazole ring. The reaction can be beneficial in one inert solvents are carried out. As a reaction medium, ketones ^ can be particularly advantageous Acetone ^ can be used. The reaction becomes convenient carried out when heated to the boiling point of the reaction mixture.

Die Verbindungen der Formel I, die in dieserThe compounds of formula I in this

Weise erhalten wurden, können noch weiteren nachträglichen it ■ "12 3 Have been obtained in this way, further subsequent it ■ "12 3

Änderungen unterworfen werden. Die Gruppen R» R , R , R₉ Changes are subject to. The groups R »R, R, R ₉

4 54 5

R und/oder R können erwünschtenfalls innerhalb des Schutzumfanges des Oberbegriffes in andere R, R , R , R , R und/oder R überführt werden. Die nachträglichen Änderungen können mit bekannten Methoden durchgeführt werden. Wenn die Gruppe R Hydroxylgruppe bedeutet* so kann durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder einem weiteren bekannten Chlorierungsmittel Chloratom in das Molekül eingeführt werden, das Chloratom kann man erwünschtenfalls durch Hydrierung wieder entfernen oder man kann auch durch Umsetzung mit Alkoholaten, bzw. Phenolaten, Alkoxy- oder Phenoxygruppen erhalten.R and / or R can, if desired, be within the scope of protection of the generic term can be transferred to other R, R, R, R, R and / or R The subsequent changes can be carried out using known methods. If the group R denotes hydroxyl group * so can by reaction with phosphorus oxychloride, thionyl chloride or another known chlorinating agents chlorine atom are introduced into the molecule, the chlorine atom can, if desired, be removed again by hydrogenation or one can also obtained by reaction with alcoholates or phenolates, alkoxy or phenoxy groups.

Die Halogenatome in den Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Reduktion vorteilhaft durch Hydrierung entfernt werden oder können durch Alkoholate mit Alkoxygruppen oder durch Phenolate mit Phenyloxygruppen ersetzt werden.The halogen atoms in the compounds of the general Formula I can be removed by reduction, advantageously by hydrogenation, or by alcoholates with alkoxy groups or by phenates with phenyloxy groups be replaced.

Die*Halogenderivate werden mit Ammoniak oder Alkalimetallamiden umgesetzt, wodurch Aminogruppen in das Molekül eingeführt werden können, welche gegebenenfalls diaauatiert und gekocht in Hydroxylgruppen und durch Reduk-The * halogen derivatives are made with ammonia or alkali metal amides reacted, whereby amino groups can be introduced into the molecule, which optionally diaauatiert and cooked in hydroxyl groups and by reducing

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tion in Wasserstoffatoni und durch Sandmeyer-Reaktion in ein Halogenatom überführt werden können, das sich von dem eingangs eingeführten Halogen untersche/det. Die unsubstituierten Derivate können mit Halogenierungsmitteln £Chlor oder Brom^ umgesetzt werden, wodurch verschiedene Halogenatome ins Molekül eingeführt werden können.tion in hydrogenatoni and by Sandmeyer reaction in a halogen atom can be converted which differs from the halogen introduced at the outset. The unsubstituted Derivatives can be reacted with halogenating agents chlorine or bromine, whereby various Halogen atoms can be introduced into the molecule.

Durch Verseifen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in der Stellung R Alkoxycarbonylgruppen enthalten und durch nachträgliches Ansäuern kann das Salz der freien Säure, bzw. die freie Säure selbst erhalten werden. Die Ester bilden Säureamide mit Ammoniak, N-Alkylsäureamide mit Alkylaminen und Ν,Ν-Dialkylamide mit Dialkylaminen.By saponifying the compounds of the general formula I which contain alkoxycarbonyl groups in the R position and the salt of the free acid or the free acid itself can be obtained by subsequent acidification. The esters form acid amides with ammonia, N-alkyl acid amides with alkylamines and Ν, Ν-dialkylamides with dialkylamines.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung kann mit bekannter Methode durchgeführt werden, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einem Lösungsmittel mit einer geeigneten Säure umgesetzt wird. Die Säure wird zweckmässig in einer äquivalenter Menge verwendet. Die Ausgangsstoffe, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I dienen, sind bekannte Stoffe (britische Patentschrift Nr. I,2o9.916).The compounds of the general formula I can, if appropriate, be converted into their acid addition salts. The salt formation can be carried out using a known method, characterized in that a compound of general formula I is reacted in a solvent with a suitable acid. The acid becomes appropriate used in an equivalent amount. The starting materials used to prepare the compounds of the formula I are known substances (British Patent No. I, 2o9,916).

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze können "in der Form von den Wirkstoff und inerte nicht-toxische, organische oder anorganische Verdünnungsmittel oder Träger enthaltenden, pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.The new compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be "in the form of the Active ingredient and inert non-toxic, organic or inorganic Pharmaceutical preparations containing diluents or carriers can be used.

Als Träger können Wasser, Gelatine, Talcum, KaI-ciumcarbonat, Stärke, Polyaikylenglycol, Magnesiumstearat verwendet werden. Die Präparate werden in fester Form ^Tabletten, Kapsel, Suppositorien^ in halb-fester Form ^SaI-ben^ in flüssiger Form ^Lösung, Emulsion, Suspension^ formuliert. Die Präparate können gegebenenfalls sterilisiert werden und/oder Hilfsmittel, wie Stabilisierungsmittel, Emulgierungsmittel, Suspensionsmittel und solche Salze oder Puffer enthalten, die den Osmosisdruck verändern _f Water, gelatin, talc, calcium carbonate, starch, polyalkylene glycol, magnesium stearate can be used as carriers. The preparations are formulated in solid form ^ tablets, capsules, suppositories ^ in semi-solid form ^ SaI-ben ^ in liquid form ^ solution, emulsion, suspension ^. The preparations can optionally be sterilized and / or contain auxiliaries such as stabilizers, emulsifiers, suspending agents and salts or buffers which change the osmosis pressure _f

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und weitere pharmazeutisch aktive Stoffe enthalten.and contain other pharmaceutically active substances.

Weitere Einzelheiten der Erfindung sind aus den Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf die Beispiele zu limitieren.Further details of the invention can be found in the examples, without the scope of protection being restricted to the examples to limit.

Beispiel 1 .Example 1 .

119,1 g £0,5 Mole) S-Carbäthoxy-^-oxo-e-methyl- -1,6,1,8,9,10-hexahydro-homopyrimidazo! werden unter Reflux 6 Stunden lang in 204,0 g £2 Mole) Acetanhydrid zum' Kochen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, auf 300 g Eis gelegt und mit eisigem Ammoniumhydroxid neutralisiertjund die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 120 g beinahe weisse Kristalle des l-Acetyl-S-carbäthoxy-^-oxo- -6-methyl-l,6,7,8,9,10-hexahydro-homopyrimidazols erhalten. F.: 123-125 C. Ausbeute: 85,7 % und aus zweifachem wasserfreien Äthanol umkristallisiert wird ein weisses Produkt erhalten. F.: 125-126°Ci119.1 g £ 0.5 Mole) S-carbethoxy - ^ - oxo-e-methyl-1,6, 1, 8,9,10-hexahydro-homopyrimidazo! are heated to the boil under reflux for 6 hours in 204.0 g £ 2 moles) of acetic anhydride. The reaction mixture is cooled, placed on 300 g of ice and neutralized with icy ammonium hydroxide, and the precipitated crystals are filtered, washed with water and dried. 120 g of almost white crystals of l-acetyl-S-carbethoxy - ^ - oxo -6-methyl-1,6,7,8,9,10-hexahydro-homopyrimidazole are obtained. F .: 123-125 C. Yield: 85.7% and recrystallized from double anhydrous ethanol, a white product is obtained. F .: 125-126 ° Ci

Analyse:Analysis:

Gefunden: C = 60,37 H= 7,38 N= 10,23 Acetyl = 15,25 Berechnet: C = 60,10 H = 7,20 N = 10,00 Acetyl = 15,3 5%Found: C = 60.37 H = 7.38 N = 10.23 acetyl = 15.25 Calculated: C = 60.10 H = 7.20 N = 10.00 acetyl = 15.3 5%

Beispiel 2Example 2

47,6 g (0,2 MoIeJ S-Carbäthoxy-H-oxo-e-methyl- -1,6,7,8,9,10-hexahydro-homopyrimidazol werden unter Reflux 8 Stunden lang mit 150 ml Propionsäureanhydrid gekocht. Das Reaktionsgemisch wird in Vacuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen und bei Kühlung mit verdünnter Ammoniumhydroxidlösung neutralisiert. Das Gemisch wird mit 2x200 ml Benzol ausgeschüttelt und die Benzollösung nach Trocknen eingedämpft. Es werden 5 6,6 rot- -braunes öliges Produkt erhalten, welches noch warm in 200 ml Äther gelöst und kristallisiert wird. Es werden 30,5 g l-Propionyl-S-carbäthoxy-U-oxo-e-methyl-lje,?,8,9,10- -hexahydro-homopyrimidazol erhalten. F.: 114-115°C. Beige47.6 g (0.2 mol of S-carbethoxy-H-oxo-e-methyl- -1,6,7,8,9,10-hexahydro-homopyrimidazole are under reflux Boiled for 8 hours with 150 ml of propionic anhydride. The reaction mixture is concentrated to dryness in vacuo, the residue is taken up in 200 ml of water and, while cooling, neutralized with dilute ammonium hydroxide solution. The mixture is extracted by shaking with 2 × 200 ml of benzene and the benzene solution is evaporated after drying. There will be 5 6.6 red Obtained brown oily product, which is dissolved and crystallized while still warm in 200 ml of ether. It will be 30.5 g l-Propionyl-S-carbäthoxy-U-oxo-e-methyl-lje,?, 8,9,10- -hexahydro-homopyrimidazole obtained. F. 114-115 ° C. beige

309846/1138309846/1138

ITIT

Nadelkristalle. Aus Äther umkristallisiert werden weisse Nadel erhalten. F.: 116°C. Ausbeute: 87.5 %.Needle crystals. Whites are recrystallized from ether Needle received. F .: 116 ° C. Yield: 87.5%.

Analyseanalysis ,38, 38 HH 77th ,60, 60 NN 9,9, 4444 Gefunden:Found: C 61C 61 ,15, 15 HH 77th ,54, 54 NN 9.9. 5050 BerechnetCalculated : C 61: C 61

Beispiel 3Example 3

^7,6 g £0,2 MoIe^ S-Carbäthoxy^-oxo-e-methyl- -1,6,7 ,8 ,9,10-hexahydro-homopyrimidazol und 24,2 g £0,24 MoIe^ Triäthylamin werden in 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Innerhalb 15 Minuten werden bei Umrühren 33,8 g (p,24 Mole} Benzoylchlorid zugegeben. Die Temperatur erhöht sich auf 50⁰C. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird successive zum Kochen erhoben, das Gemisch wird 2 Stunden lang unter Reflux gekocht und nachher abgekühlt. Das ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid <[3 2,3 g) wird filtriert, das Filtrat wird mit Natriumbicarbonat und nachher mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Es werden 69,2 g gelbe Kristalle erhalten. F.: 130-132 ⁰C. Das Produkt wird von zweifachem wasserfreien Alkohol umkristallisiert und es werden 56 g l-Benzoyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-l,6,-7 ,8 ,9 ,lO-hexahydro-homopy/'iniidazol in der Form von weissen Kristallen erhalten. F.: 138-139 ⁰C.^ 7.6 g £ 0.2 MoIe ^ S-carbethoxy ^ -oxo-e-methyl- -1,6,7,8, 9,10-hexahydro-homopyrimidazole and 24.2 g £ 0.24 MoIe ^ triethylamine are dissolved in 200 ml of anhydrous benzene. 33.8 g (p, 24 mol} of benzoyl chloride are added within 15 minutes with stirring ^{. The temperature increases to 50 °} C. The temperature of the reaction mixture is gradually raised to boiling, the mixture is boiled under reflux for 2 hours and then cooled The precipitated triethylamine hydrochloride <[3 2.3 g) is filtered, the filtrate is washed with sodium bicarbonate and then with water and evaporated to dryness. 69.2 g of yellow crystals are obtained. M.p .: 130-132 ⁰ C. The product is recrystallized two times the anhydrous alcohol and 56 g of l-benzoyl-3-carbethoxy-4-oxo-6-methyl-l, 6, -7, 8, 9, lO -hexahydro-homopy / 'iniidazole obtained in the form of white crystals. F .: 138-139 ⁰ C.

Analyse:Analysis:

Gefunden: C 66,70 H 6,48 N 8,04 % Berechnet: C 66,60 H 6,48 N 8,17 %.Found: C 66.70 H 6.48 N 8.04% Calculated: C 66.60 H 6.48 N 8.17%.

Beispiel k Example k

Zur Suspension von 47,6 g £0,2 MoIeJ 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-l ,6,7,8,9,10-hexahydro-homopyrimidazol und 33,2 g £0,24 MoIe^ Kaliumcarbonat und 400 ml trockenem Aceton werden innerhalb 10 Minuten 26 g £o,24 Mole7 neu destilliertes Athylchloroformiat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird langsam zum Kochen erhitzt, 1 1/2 Stunden lang gekocht, wobei das Kohlendioxid entfert wird. Nach Ab-For the suspension of 47.6 g of 0.2 mol of 3-carbethoxy-4-oxo-6-methyl-1 , 6,7,8,9,10-hexahydro-homopyrimidazole and 33.2 g £ 0.24 mol ^ potassium carbonate and 400 ml dry Acetone becomes 26 g £ 0.24 moles within 10 minutes given distilled ethyl chloroformate. The reaction mixture is slowly heated to a boil for 1 1/2 hours cooked, whereby the carbon dioxide is removed. After leaving

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kühlen werden 600 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wonach das Aceton destilliert wird. Es wird ein braunes öliges Produkt in dem wässrigen Rückstand erhalten, welches auf Kühlung kristallisiert. Nach Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen werden 5^,2 g rohes Produktcool, 600 ml of water are added to the reaction mixture, after which the acetone is distilled. It will be a brown one oily product obtained in the aqueous residue, which crystallizes on cooling. After filtering, washing with water and drying, 5 ^, 2 g of crude product are obtained

erhalten- F.: 99-101 C. Aus 7,weifachem wasserfreien Athylacetat uinkristallisiert werden 32 g 1,3-Dicarbäthoxy-U-oxo- -6-methyl-1,6,7,8,9,lO-hexahydro-homopyrimidazol in der Form von schneeweissen Kristallen erhalten. F.: 1O3-1O4°C.obtained- F .: 99-101 C. From 7, white anhydrous ethyl acetate 32 g of 1,3-dicarbethoxy-U-oxo- -6-methyl-1,6,7,8,9,1O-hexahydro-homopyrimidazole in the Preserved form of snow-white crystals. F .: 1O3-1O4 ° C.

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Claims

PATENTANSPRÜCHEPATENT CLAIMS

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I1. Compounds of the general formula I

R, R¹, R², R³ Wasserstoff, Halogen, Alkyl-; Alkoxy-, Nitro-R, R ¹ , R ² , R ^{3 are} hydrogen, halogen, alkyl-; Alkoxy, nitro

ü.
R Wasserstoff, Halogen, Alkyl-, Alkoxy; Phenoxy-; Aryl",ü.
R is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy; Phenoxy-; Aryl ",

R Wasserstoff, Halogen, Alkyl-j Aryl-; Aralkyl? Carbony 1-R is hydrogen, halogen, alkyl-j aryl-; Aralkyl? Carbony 1-

und ihre Salze, worinand their salts, in which

R¹, R², R³ Wassers oder Aminogruppe, Wasserstoff, HalOj Aralkyl·^, Hydroxyl-oder =0-Gruppe, Wasserstoff, Halogen, Alkyl-j Arylgruppe oder Carbonsäurederivatgruppe,R ¹ , R ² , R ³ water or amino group, hydrogen, HalOj aralkyl ^, hydroxyl or = 0 group, hydrogen, halogen, alkyl-j aryl group or carboxylic acid derivative group,

R Acylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe und die gestrichelten Linien gegebenenfalls Doppelbindungen bedeuten.R acyl group or alkoxycarbonyl group and the dashed Lines optionally denote double bonds.

2. l-Acetyl-a-carbMthoxy-it-oxo-e-methyl-l,6,7 _t-8,9-10-hexahydro-homopyrimidazoI. 2. l-Acetyl-a-carbMthoxy-it-oxo-e-methyl-l, 6.7 _t - 8.9-10-hexahydro-homopyrimidazoI.

3. 1-Propionyl-S-carbäthoxy-^-oxo-e-methyl- -1*6,7,8,9,10-hexahydro-homopyrimidazol.3. 1-propionyl-S-carbethoxy - ^ - oxo-e-methyl- -1 * 6,7,8,9,10-hexahydro-homopyrimidazole.

H. l-Benzoyl-a-carbäthoxy-i-oxo-e-methyl- -1,6,7,8,9,10-hexahydro-homopyrimidazol. H. 1-Benzoyl-α-carbethoxy-i-oxo-e-methyl-1,6,7,8,9,10-hexahydro-homopyrimidazole.

5. !,S-Dicarbäthoxy-H-oxo-e-methyl-lje^ejSjlO -hexahydro-homopyrimidazol.5.!, S-dicarbethoxy-H-oxo-e-methyl-lje ^ ejSjlO -hexahydro-homopyrimidazole.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I 6. Process for the preparation of compounds of the formula I.

,3 „6 , 3 "6

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und deren Salze, worin die Substituenten die gleiche Be deutung haben, wie oben angegeben, dadurch gekennzeichnet, vi.:>;s Verbindungen der allgemeinen, Formel II and their salts, in which the substituents have the same meaning as indicated above, characterized in that vi.:>; s compounds of the general formula II

,(worin R, R , R², R³, R⁴ und R^ oben angegeben sino^? acyliert werden, gegebenenfalls eine R, R¹, R , R , R und/ /oder R -Gruppe in einer so erhaltenen Verbindung der Formel I innerhalb des Schutzumfanges des Oberbegriffes in eine andere Gruppe R, R¹, R², R³, R⁴ und/oder R⁵ überführt wird ^werden), gegebenenfalls eine oder mehrere Bindungen, die .mit gestrichelten Linien gezeichnet sind, gesättigt werden und gegebenenfalls eine so erhaltene Bindung der Formel I in Salz überführt wird., (in which R, R, R ² , R ³ , R ⁴ and R ^ given above are sino ^? acylated, optionally an R, R ¹ , R, R, R and / or R group in a compound thus obtained of formula I is converted into another group R, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and / or R ⁵ within the scope of protection of the preamble ^), optionally one or more bonds which are drawn with dashed lines, are saturated and, if appropriate, a bond of the formula I obtained in this way is converted into salt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass ir;^n zur Acylierung niedrige Alkancarbonsäuren, aromatische Carbonsäuren oder ihre 7. The method according to claim 6, characterized characterized that ir; ^ n for acylation lower alkanecarboxylic acids, aromatic carboxylic acids or their

■reaktionsfähige Derivate od..ν UVylhaxog-informiate verwendet .■ reactive derivatives od..ν UVylhaxog-informiate used .

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekenn.ze ichnet, dass als reaktionsfähige Säurederivate, Säurehalogenide, Plureanhydride oder Ester verwendet werden. 8. The method according to claim 7, characterized marked that reactive acid derivatives, acid halides, pluric anhydrides or esters are used.

9. Verfahren nach Ansprüchen 6 bis 8, d a durch gekennzeichnet, dass die Acylierung mit Acetanhydrid oder P:?opionsäureaphydrid ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt wird.9. The method according to claims 6 to 8, d a through marked that acylation with acetic anhydride or P:? opionic acid ahydride without use a solvent is carried out.

10. Verfahren nach Anspruch S, d a d u r c"h gekennzeichnet, dass di«? Acylierung bei Er-10. The method according to claim S, d a d u r c "h marked that di «? Acylation at Er-

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hitzung vorteilhaft bei Kochen des Reaktionsgemisches unter Reflux durchgeführt wird.heating advantageous when boiling the reaction mixture Reflux is performed.

11. Verfahren nach Ansprüchen 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung mit Säurechlorid vorzugsweise mit Benzoylchlorid durchgeführt wird.11. The method according to claims 6 to 8, characterized in that the acylation with acid chloride, preferably with benzoyl chloride.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in der Gegenwart eines Säurebindemittels, vorteilhaft tertiären Aminen, besonders vorteilhaft in Gegenwart von Triäthylamin durchgeführt wird.12. The method according to claim 11, characterized characterized in that the reaction in the presence of an acid binder, advantageously tertiary Amines, is carried out particularly advantageously in the presence of triethylamine.

13. Verfahren nach Ansprüchen 6 bis 7, d a durch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem apolarischen, organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in aromatischen Kohlenwasserstoffen, besonders vorteilhaft in Benzol, durchgeführt wird.13. The method according to claims 6 to 7, d a through characterized in that the reaction in an apolaric organic solvent is advantageous is carried out in aromatic hydrocarbons, particularly advantageously in benzene.

lh. Verfahren nach Anspruch S,dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung in Gegenwart von. Dicyclohexylacarbodiimid mit einer 1-6 -Kohlenstof fatome enthaltenden Alkancarbonsäure oder mit einer aromatischen Carbonsäure, besonders mit Benzoesäure durchgeführt wird. lh. The method according to claim S, characterized in that the acylation in the presence of. Dicyclohexylacarbodiimide is carried out with an alkanecarboxylic acid containing 1-6 carbon atoms or with an aromatic carboxylic acid, especially with benzoic acid.

15. Verfahren nach Anspruch 6,dadurch gekennzeichnet, dass man zur Acylierung Alky lchloroformiat , vorteilhaft Athylchloroformxat verwendet. 15. The method according to claim 6, characterized in that the acylation is Alky Chloroformate, advantageously ethyl chloroformate used.

16. Verfahren nach Anspruch 15,dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.16. The method according to claim 15, characterized characterized in that the reaction is carried out in an inert organic solvent.

17. Verfahren nach Anspruch 16, da d u r c h gekennzeichnet, dass als inerte organische Lösungsmittel Ketone» besonders vorteilhaft Aceton verwendet werden.17. The method according to claim 16, characterized in that as an inert organic solvent Ketones »acetone can be used particularly advantageously.

18. Verfahren nach Ansprüchen 6 bis 17, d adurch gekennzeichnet, dass als Ausgangs-18. The method according to claims 6 to 17, d adurch marked that as the starting point

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l~l ~

stoff eine in der Position ll~ eine Alkoxy carbony lgruppe enthaltende Verbindung der"allgemeinen Formel II verwendet wird,is used a material ll ~ an alkoxy carbonyl lgruppe contained in the position compound of "general formula II,

19. Verfahren nach Ansprüchen 6 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsstoff a-Carbäthoxy-'l-oxo-G-methyl-ljB,? ,8,9,10-hexahydro-homopyrimidazol verwendet wird.19. The method according to claims 6 to 18, characterized in that a-carbethoxy-'l-oxo-G-methyl-ljB ,? , 8,9,10-hexahydro-homopyrimidazole is used.

20. Pharmazeutische Präparate» dadurch gekennze ichnet, dass sie wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salze und geeignete pharmazeutische Träger und/oder Hilfsmittel enthalten. 20. Pharmaceutical Preparations »thereby indicated that they at least have a connection of the general formula I or their salts and suitable pharmaceutical carriers and / or auxiliaries.

21. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff 1- -Acetyl-S-carbäthoxy-^-oxo-e-methyl-l,6,1,8,9 ,10-hexahydro-homopyrimidazol oder deren Salze und geeignete pharmazeutische Träger und/oder Hilfsmittel enthalten.21. Pharmaceutical preparations, thereby characterized as being an active ingredient 1- -Acetyl-S-carbethoxy - ^ - oxo-e-methyl-1, 6,1,8,9, 10-hexahydro-homopyrimidazole or contain their salts and suitable pharmaceutical carriers and / or auxiliaries.

22. Pharmazeutische Präparate, dadurch g e k e η η z, e i c Ii η e t, dass sie als Wirkstoff 1- -Propionyl-S-carbäthoxy-^-oxo-e-methyl-ljS,?,8,9,10-hexahydro-homopyrimidazol und deren Salze und geeignete pharmazeutische Träger und/oder Hilfsmittel enthalten.22. Pharmaceutical preparations, thereby g e k e η η z, e i c Ii η e t that they are used as active ingredients 1- Propionyl-S-carbethoxy - ^ - oxo-e-methyl-ljS,?, 8,9,10-hexahydro-homopyrimidazole and their salts and suitable pharmaceutical carriers and / or auxiliaries.

23. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff 1- - Benzoyl-S-carbäthoxy-f-oxo-e-methyl-l,6,7,8,9,10-hexahydro-homopyrimidazol und deren Salze und geeignete pharmazeutische Träger und/oder Hilfsmittel enthalten. 23. Pharmaceutical preparations, thereby characterized as being an active ingredient 1- - Benzoyl-S-carbethoxy-f-oxo-e-methyl-l, 6,7,8,9,10-hexahydro-homopyrimidazole and their salts and suitable pharmaceutical carriers and / or auxiliaries.

2Ψ. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennze ichnet, dass sie als Wirkstoff 1_S3- -Dicarbäthoxy-t-oxo-6-methyl-l,6,7,8,9 »10-hexahydro-homopyrimidazol und deren Salze und geeignete pharmazeutische Träger und/oder Hilfsmittel enthalten.2Ψ. Pharmaceutical preparations, characterized in that they are 1 _S 3- -Dicarbäthoxy-t-oxo-6-methyl-1, 6,7,8,9 »10-hexahydro-homopyrimidazole and their salts and suitable pharmaceutical carriers and / or aids included.

25. Verfahren nach Ansprüchen 20 bis 24, d adurch gekennzeichnet, dass man den Wirkstoff (jiie Wirkstoffe/ der allgemeinen Formel I mit ge-25. The method according to claims 20 to 24, d adurch marked that one has the active ingredient (jiie active ingredients / of the general formula I with

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eigneten inerten organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Trägern und/oder Hilfsmitteln vermischt und die Präparate vorteilhaft in der Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen formuliert.Suitable inert organic or inorganic solids or mixed liquid carriers and / or auxiliaries and the preparations advantageously in the form of tablets, capsules, Suppositories, formulated solutions.

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