DE2313636A1

DE2313636A1 - Thiazidderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2313636A1
Application number: DE2313636A
Authority: DE
Inventors: Frederick Charles Novello
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1972-03-20
Filing date: 1973-03-19
Publication date: 1973-10-04
Also published as: HU167939B; JPS495983A; CH584219A5; SE395692B; FR2181832A1; GB1390320A; DK138270B; US3890313A; SE7511342L; AU5323573A; ZA731901B; CA1012538A; DK138270C; FR2181832B1; BE796980A; SE418084B; ES412816A1; NL7303292A

Description

Die Erfindung betrifft einen 3-Diazinsubstituenten aufweisende Benzothiadiazinderivate, welche eine ausgeprägte inhibierende Wirkung gegenüber Xanthinoxidase aufweisen. Die Untersuchung sämtlicher Verbindungen anhand desselben Tests im Versuchsglas zeigt, daß die genannte Wirkung gleich oder höher als jene von Allopurinol ist.

Gegenstand der Erfindung sind die neuen Verbindungen der all-■gemeinen Formel I oder II (und deren pharraakologisch verträgliche Salze)

RR¹NO₂S-

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309ÖA0/1180

ER¹NO₂S

(ID

in denen R, R und Ή. gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Wasserstoffatome und Nieder-alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, X ein Halogen-, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe oder- einen Nieder-alkylrest (zweckmäßig mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen)

ρ
darstellt und R einen über eines seiner Kohlenstoff atome an den Benzothiadiazinkern gebundenen Diazinrest darstellt, welcher gegebenenfalls durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen (zweckmäßig Chlor oder Brom), Hydroxy und Cj_,-Alkyl mono- oder disubstituiert ist. Der Diazinsubstituent leitet sich von einem Pyrazin, Pyridazin oder Pyrimidin ab und kann über ein beliebiges verfügbares Kohlenstoffatom des Diazinkerns mit dem Benzothiadiazinkern verknüpft sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach irgendeinem der bekannten Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazinderivaten der allgemeinen Formel I oder 3,4-Dihydrobenzothiadiazinderivaten der allgemeinen Formel II hergestellt werden.

Die Benzothiadiazinderivate der allgemeinen Formel I lassen sich, im allgemeinen dadurch herstellen, daß man ein Gemisch aus dem entsprechenden Orthanilamidderivat mit dem heterocyclischen Säurehalogenid umsetzt. Als Säurehalogenid ist in der Praxis mit Vorteil das Säurechlorid einsetzbar. Das Säurechlorid kann vorweg hergestellt und in der Reaktion eingesetzt werden. Man kann das Säurechlorid jedoch auch in situ herstellen, indem man ein Gemisch des Orthanilamids und der heterocyclischen Carbonsäure mit Phosphoroxychlorid versetzt. Wenn das Säurechlorid vorweg hergestellt wird, führt man die Umsetzung mit Vorteil in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, durch; ferner fördert man die Umsetzung durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf die Rückflußtemperatur. Wenn man das heterocyclische Säurechlorid da-

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gegen in situ herstellt, dient das Phosphoroxychlorid nicht nur zur Säurechloridbildung, sondern auch als Lösungsmittel.

Ein herkömmliches Verfahren zur Herstellung der 3,4-Dihydrobenzothiadiazinderivate der allgemeinen Formel II besteht darin, daß man ein Gemisch aus dem geeigneten Orthanilamidderivat mit dem heterocyclischen Aldehyd zur Umsetzung bringt. Man führt diese Umsetzung im allgemeinen in Gegenwart einer Mineralsäure durch. Falls entweder der heterocyclische Anteil oder der Orthanilamidanteil einen Substi-fcuenten aufweist, welcher unter sauren Bedingungen abgespalten werden würde, kann die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalihydroxids, vorgenommen werden. Man kann in diesen Fällen auch die Reaktionsdauer in Gegenwart einer Mineralsäure genau verfolgen, um jenen Punkt zu bestimmen, bei welchem die Cyclisierung stattfindet. Wenn säureempfindliche Reste vorhanden sind, führt man die Umsetzung im allgemeinen bei Raumtemperatur in Gegenwart von Mineralsäure durch. Wenn man ein Alkalihydroxid einsetzt oder wenn keine säureempfindlichen Reste vorliegen, kann das Reaktionsgemisch bis auf die Rückflußbedingungen erhitzt werden. Die 3,4-Dihydroderivate der allgemeinen Formel II können bekanntlich aus den Hydro derivat en der allgemeinen Formel I durch Reduktion hergestellt werden. Man führt zu diesem Zweck eine Hydrierung in Gegenwart von Ruthenium oder eine Behandlung mit einem Alkaliborhydrid oder einem entsprechenden, zur Reduktion der Doppelbindung befähigten Reduktionsmittel durch. In der Literatur sind zahlreiche Verfahren zur Reduktion der Doppelbindung beschriebenj man kann eine beliebige dieser Methoden zur Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in die Verbindungen der allgemeinen Formel II anwenden.

Die pharmakologisch verträglichen Salze sind im allgemeinen die Alkalisalze. Man kann diese Salze nach herkömmlichen Methoden herstellen, beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalihydroxid (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid) in Gegenwart eines Lösungsmittels (z.B. eines niederen Alkanols) oder von Wasser und Abdampfen des Lösungsmittels oder aber durch Umsetzung der freien Verbindung (z.B. in Form einer Lösung in

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einem Äther, wie p-Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther) mit einem Alkalihydrid oder -amid und Abtrennen des Lösungsmittels. Man kann Mono- oder Polysalze herstellen.

Die neuen Verbindungen der Erfindung fungieren als wirksame Inhibitoren gegenüber Xanthinexidase, indem sie die Harnsäurekonzentration im Blut und Urin herabsetzen und die Ausscheidung von Hypoxanthin und Xanthin steigern. Daher eignen sich die erfindungsgemäßen verbindungen für die Behandlung von Gicht (Arthritis) . Zu diesem Zweck verabfolgt man die Verbindungen vorzugsweise oral in einer Menge von 100 bis 800 mg/Tag in Form von Teildosen entsprechend der ärztlichen Verschreibung.

Es werden die in Tabelle I angeführten Verbindungen nach den, folgenden Methoden hergestellt:

Methode A

Man erhitzt ein Gemisch aus 0,02 Mol des Orthanilaraidderivats und 0,022 Mol des heterocyclischen Säurechlorids in'75 ml Dioxan oder einem anderen inerten organischen Lösungsmittel etwa 24 Stunden unter Rückfluß. Anschließend kühlt man das Gemisch ab. Man isoliert den gebildeten Feststoff, wäscht ihn mit kaltem Äther und löst ihn in einem Gemisch aus 75 ml Äthanol und 75 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid. Die Lösung twird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft_o Man suspendiert den Bückstand in 100 ml Wasser und säuert die Suspension mit Salzsäure an. Das-dabei ausgefällte Produkt wird durch Umkristallisation aus einem Dimethylfprmamid/Wasser-Gemisch gereinigt.

.Methode ' B

Man erhitzt ein inniges Gemisch aus 0_P01 Mol des Orthanilamidderivats und 0,01 Mol der heterocyclischen Carbonsäure 15 Minuten bei 50⁰C mit 20 ml Phosphoroxychlorid. Anschließend erhitzt man das Gemisch weitere 45 Minuten am Dampfbad. Die Lösung wird dann abgekühlt und auf Eis gegossen. Danach erhitzt man das abgetrennte Produkt 2 Stunden am Dampfbad in einem Ge-

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misch aus 50 ml Äthanol und 50 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid. Den nach dem Einengen bei vermindertem Druck erhaltenen Rückstand "behandelt man mit 50 ml Wasser. Dann bringt man das gewünschte Produkt durch Ansäuern mit Salzsäure zur Abscheidung.

Die in Tabelle I angeführten Verbindungen werden, wie es dort angegeben ist, nach der Methode A oder B unter Verwendung des jeweiligen Orthanilamids und der jeweiligen heterocyclischen Carbonsäure oder des jeweiligen Säurehalogenids (mit den aus Tabelle I ersichtlichen Substituenten) hergestellt. Die Sub-

1 2

stituenten X, R, R und R der Ausgangsverbindungen erscheinen

unverändert im Endprodukt der allgemeinen Formel I.

309340/1180

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309840/1180-

Beispiel 13

6-Methyl-3-( pyridazin-3-yl) -7-sulf amoyl-.1,2,4-benzo thiadiazin- -1,1-dioxid

Eine Lösung von 1,2 g (0,003 Mol) 6-Methyl-3-(3*-chlor-6¹ -pyridazinyl) -7-sulfamoyl-1,2,4-benzo thiadiazin-1,1 -dioxid (hergestellt gemäß Beispiel 6) in 15 ml lOprozentiger Natronlauge und 5 ml Äthanol wird in einem Parr-Apparat unter Wasserstoff in Gegenwart von 200 mg eines 5 % Palladium/Aktivkohle-Katalysators so lange geschüttelt, bis eine der berechneten Aufnahme entsprechende Wasserstoff menge verbraucht ist. Die Lösung wird dann filtriert und das Filtrat angesäuert. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser weist das Produkt einen Fp. von 330 bis 335⁰C auf.

η τι W Λ c<

^G12^H11^ri5^O4^bi

Die nachstehenden Methoden C bis E stellen die allgemeinen Verfahren zur Herstellung der 3,4-Dihydrobenzothiadiazinderivate dar.

Methode C

	C	H	N
ber.:	40,78	3,14	19,82
gef.:	40,74	3,27	19,49

Man erhitzt eine Lösung des jeweiligen Orthanilamidderivats (0,01 Mol) und des heterocyclischen Aldehyds (0,011 Mol) in 50 ml Wasser, 2 ml Äthanol und 1,5 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß. Das heiße Gemisch wird filtriert und las erhaltene Produkt durch Umkristallisation aus einem Dimethylformamid/Wasser-Gemisch gereinigt.

Methode D

Man erhitzt eine Lösung des jeweiligen Orthanilamidderivats (0,005 Mol) und des heterocyclischen Aldehyds (0,006 Mol) in 22,5 ml Äthanol und einer Lösung von 90 mg Natriumhydroxid in 2,5 ml Wasser 3 Stunden unter Rückfluß. Anschließend kühlt man die Lösung ab und filtriert sie. Das Produkt wird aus dem Filtrat durch Ansäuern mit Salzsäure zur Abscheidung gebracht und anschließend durch Umkristallisation aus einem Dimethyl-

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foraamid/Wasser-Gemisch gereinigt.

Methode B ·

Man rührt eine Lösung des jeweiligen Orthanilamidderivats (0,01 Mol) -und des heterocyclischen Aldehyds (0,02 Mol) in 20 ml Äthanol und 20 ml 6 η Salzsäure 1 Stunde bei Raumtemperatur. Der dabei gebildete Peststoff wird abfiltriert und durch Umkristallisation aus einem Bimethylformamid/Wasser-Gemisch gereinigt.

Tabelle II zeigt die Substituenten des eingesetzten Orthanilamids und heterocyclischen Aldehyds' sowie des Endprodukts (allgemeine Formel II), ferner den Schmelzpunkt und die Analysenwerte für das nach der jeweiligen Herstellungsmethode erhaltene Endprodukt.

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766

Tabelle II

RR¹NO₂S

R²-CH0

SO₂NHR

RR¹NO₂S

(ID

Bei	R¹	ο	Pp.	Herst.-	■ Formel	C	Ana	Iy s e	N
spiel-		H²	methode		berechnet	gefunden
Nr. X R		,⁰C		H N	C H

co	14	Cl	H
O
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OO
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O
	17	Cl	H
	18	Cl	H
	19	Cl	H
	20	Cl	H
	21	Cl	H
	22	Cl	H
	23	Cl	H

H 2-Methoxypyrazin-5-yl H 270-71 C C₁

H Pyrazinyl H 228-29 C C₁₁H₁₀ClN₅O₄S₂

H 2-Methoxypyrazin-5-yl OH₃ 233-35 C C₁₃H₁₄CXN₅O₅S₂ H 2-HO-Pyrazin-5-yl

>36O C C₁

H 2-Äthoxypyrazin-5-yI H 231-33 D C₁₃H₁₄CXN₅O₅S₂ H 2-Propoxypyrazin-5-yl CH₃ 234-37 E 015H₁₈CXN₅O₅S₂

12^H1

H 2-HO-Pyrazin-5-yX CH₃ 274-76 E C

H 2-Äthoxypyrazin-5-yX CH₃ 178-80 E C₁

H 2-MethyXpyrazin-5-yX CH₃ 247-48 E C₁

H 2-Pentyloxypyrazin-5-yl CH₃ 215-17 E C₁

35,51	2,98	17,26
35,15	2,68	18,64
37,19	3,36	16,68
33,72	2,57	17,88
37,19	3,36	16,68
40,22	4,05	15,64
35,51	2,98	17,26
38,75	3,72	16,14
38,66	3,49	17,34
42,90	4,66	14,71

35,88 3,03 17,16 34,922,69 18,67. 37,41 3,36 16,71 33,94 2,87 17,54 37,55 3,42 16,62 40,44 4,06 15,65 35,55 3,05 17,12 Jj; 39,09 3,89 16,21 39,20 3,69 17,25 43,11 4,74 14,58

231363θ

Beispiel 24

6-Chlor-2-methyl-3-(pyrimidin-4-yl)-7-sulfamoyl-3»4-dihydro- -1 ,2,4-benzothiadiazin-i,1 -dioxid

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man 2-(N-Methylsulfamoyl)-4-sulfamoyl-5-chloranilin gemäß Methode E mit Pyrimidinaldehyd-4-diäthylacetal zur Umsetzung bringt.

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Claims

Verfahren zur Herstellung von (1) 3-R²-6~X-7-(RR¹NO₂S-)-!,2,4- -Benzothiadiazin-1,1-dioxiden oder von (2) 2-R-3-R-6-X-7- -(RR NO₂S-) -3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxiden, wobei R ein Wasser stoff atom oder einen Nieder-alkylrest bedeutet, R ein Wasserstoff atom oder einen Nieder-alkylrest

ρ
darstellt, R eine Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrimidinylgruppe, welche gegebenenfalls einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Chlor, Brom, Hydroxy, Nieder-alkyl und Nieder-alkoxy aufweist, bedeutet, R ein Wasserstoff atom oder einen Nieder-alkylrest darstellt und X ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
1) ein 2-Sulfamoyl-4-(RR NOoS-)-5-X-anilin mit einem R -Säure-

C.

halogenid oder ,
2) ein 2-(R⁴HNO₂S) -4-(RR¹NO₂S)-5-X-Anilin mit einem R²-Aldehyd

■zur Umsetzung bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein R²-Säurehalogenid zur Herstellung eines 3-R²-6-X-7-(HR¹NO₂S-) -1,2,4-Benzothiadiazin-1,1 -dioxids einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein

Pyrazincarbonsäurehalogenid zur Herstellung einer Verbindung

ο einsetzt, bei der R eine Py:

tuierte Pyrazinylgruppe ist.

einsetzt, bei der R eine Pyrazinyl- oder nieder-alkylsubsti-

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyridazinearbonsäurehalogenid zur Herstellung eines 2-R -3- -Pyridazinyl-6-X-7-(RR NOgS-) -1,2,4-benzothiadiazin-1,1-

-dioxids einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Disulfamoyl-5-chloranilin mit einem 4-Pyridazincarbonsäurehalogenid zu 6-Ghlor-3-(pyridazin-4-yl)-7-sulfamoyl-

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AX

-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Msulfamoyl-5-trifluormethylanilin mit einem 4-Pyridazincarbonsäur ehalo genid zu 6-!Trifluormethyl-3-(pyridazin- -4-yl)-7-sulfamoyl-1, 2,4-benzothiadiazin-1 ,1-dioxid umsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrimidincarbonsäurehalogenid zur Herstellung eines 3-Pyrimidinyl-6-X-7-(RR¹NO₂S-)-1,2,4-benzothiadiazin-1,1- -dioxids einsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Disulfamoyl-5-chloranilin mit einem 4-Pyrimidincarbonsäurehalogenid zu 6-Chlor-7-sulfamoyl-3-(pyrimidin-4-yl)- -1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid umsetzt.

9· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Disulfamoyl-5-trifluormethylanilin mit einem 4-Pyrimidincarbonsäur ehalo genid zu e-Trifluormethyl^-sulfamoyl- -3-(pyrimidin-4-yl)-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid umsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-pisulfamoyl-5-methylanilin mit einem 4-Pyrimidincarbonsäurehalogenid zu 6-Methyl-7-sulfamoyl-3-(pyrimidin-4-yl)- -1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid umsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen R²-Aldehyd zur Herstellung eines 2-R⁴-3-R²-6-X-7- -(RR N0₂S-)-3,4-Pihydro-1,2,4-benzothiadiazin-i,1-dioxids einsetzt.

12. Verfahren nach Anspruch' 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R des eingesetzten Aldehyds und des erhaltenen Endprodukts eine Pyrazinyl-, hydroxysubstituierte Pyrazinyl-, nieder-alkoxysubstituierte Pyrazinyl- oder alkylsubstituierte

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Pyrazinylgruppe ist.

13· Verfahren nach. Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-N-Methylsulfamoyl-4-sulfamoyl-5-dichloranilin mit einem
5-N.ieder-alkoxypyrazin-2-carboxaldeh.yd zu einem 2-Methyl-3- -( 5-nieder-alkoxypyrazin-2-yl) -e-chlor-T-sulf amoyl-3,4-dihydro-1,2,4-Taenzothiadiazin-1,1 -dioxid umsetzt.

14. Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Methoxypyrazin-2-carboxaldehyd zur Herstellung von 2-Methyl- -3-( 5-methoxypyrazin-2-yl) -ö-chlor^-sulf amoyl-3,4-dihydro- -1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid einsetzt.

15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Propoxypyrazin-2-carboxaldehyd zur Herstellung von 2-Methyl- -3-( 5-propoxypyrazin-2-yl) -6-chlor-7-sulf amoyl-3»4-dihydro- -1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid einsetzt.

16. Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß man

5-Pentyloxypyrazin—2—carboxaldehyd zur Herstellung von 2-Me— thyl-3-( 5-pentyloxypyrazin-2-yl)-6-chlor-7-sulf amoyl-3»4-
-dihydro-1,2,4-"benzothiadiazin-1,1 -dioxid einsetzt ·

17· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aldehyd 5-Hydroxypyrazin-2-car"boxaldehyd einsetzt.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man den Aldehyd mit 2,4-Disulfamoyl-5-chloranilin zu 3-(5-Hydroxy- -pyrazin-2-yl) -6-chlor-7-sulf amoyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid umsetzt.

19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man den Aldehyd mit 2-N-Methylsulfamoyl-4-sulfamoyl-5-chloranilin zu 2-Methyl-3-(5-hydroxypyrazin-2-yl)-6-chlor-7-sulfamoyl-
-3f4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid umsetzt.

- 13 -

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20. Benzothiädiazinderivate der allgemeinen Formel I oder II (einschließlich ihrer pharmakologisch verträglichen Salze)

(I)

RR¹NO₂S

in denen R ein Wasserstoff atom oder einen Nieder-alkylrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest darstellt, R eine Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrimidinylgruppe oder ein substituiertes Derivat dieser Diazinreste, wobei der (die) Substituent(en) einer oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Chlor,.Brom, Hydroxy, Nieder-alkyl und Nieder-alkoxy ist (sind), bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest darstellt und X ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest bedeutet«

21· Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß

ο
der Rest R eine Pyrazinylgruppe oder eine gemäß der Defini

tion von Anspruch 20 substituierte Pyrazinylgruppe bedeutet

22. Verbindungen nach Anspruch 20 mit der allgemeinen Formel I,

ο
dadurch gekennzeichnet, daß R eine Pyrazinylgruppe oder eine gemäß der Definition von Anspruch 20 substituierte Pyrazinylgruppe bedeutet.

23. Verbindungen nach Anspruch 20 mit der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R und R jeweils einen Nieder-alkylrest bedeuten, X ein Chloratom darstellt, R ein Wasserstoffatom bedeutet und R eine Pyrazinylgruppe oder eine gemäß der Definition von Anspruch 20 substituierte. Pyrazinylgruppe bedeutet.

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24. Verbindungen nach Anspruch 20 mit der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste -R und R . jeweils eine n-Propylgruppe bedeuten, X ein Chloratom darstellt, R ein

Wasser stoff atom bedeutet und R eine Pyrazinylgruppe darstellt.

25. Verbindungen nach Anspruch 20 mit der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R, R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, X ein Chloratom darstellt und

ρ
R eine Pyrazinylgruppe bedeutet.

26. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Pyridazinylgruppe oder eine gemäß der Definition ν Anspruch 20 substituierte Pyridazinylgruppe bedeutet.

27. Verbindungen nach Anspruch 20 mit der allgemeinen Formel I,

ο
dadurch gekennzeichnet, daß R eine Pyridazinylgruppe oder eine gemäß der Definition von Anspruch 20 substituierte Pyridazinylgruppe bedeutet.

28. Verbindungen nach Anspruch 20 mit der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R, R und R jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten, X ein Chloratom darstellt und

2
R eine 4-Pyridazinylgruppe bedeutet.

29. Verbindungen nach Anspruch 20 mit der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R, R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, X eine Trifluormethylgruppe

2
darstellt und R eine 4-Pyridazinylgruppe bedeutet.

30. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß

2
R eine Pyrimidinylgruppe oder eine gemäß der Definition ν Anspruch 20 substituierte Pyrimidinylgruppe bedeutet.

31. Verbindungen nach Anspruch 20 mit der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R, R und R jeweils

- -15 -

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14 766

ein Wasserstoffatom bedeuten, X ein Chloratom darstellt und R eine 4-Pyrimidinylgruppe bedeutet.·

32. Verbindungen nach Anspruch 20 mit der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R, R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, X eine Trifluormethylgruppe

2
darstellt und R eine 4-Pyrimidinylgruppe bedeutet. ■.

33· Verbindungen nach Anspruch 20 mit der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R, R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, X eine Methylgruppe darstellt

ο ■ - ·
und R eine 4-Pyrimidinylgruppe bedeutet.

34. Verbindungen nach Anspruch 20 mit der allgemeinen Formel II,

2
dadurch gekennzeichnet, daß R eine Pyrazinylgruppe oder eine gemäß der Definition von Anspruch 20 substituierte Pyrazinylgruppe bedeutet. _;

35· Verbindungen nach Anspruch 20 mit der allgemeinen Formel II,

' 2

dadurch gekennzeichnet, daß R einen 5-Alkoxypyrazin-2-yl-

rest bedeutet. . \

36« Verbindungen nach Anspruch 20 mit der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet',. daß die.Reste R und R jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten, X ein Chloratom dastellt, R einen

ρ
Nieder-alkylrest bedeutet und R einen 5-Alkoxypyrazin-2-ylrest darstellt.

37. Verbindungen nach Anspruch.20 mit der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, X ein Chloratom darstellt, R eine

Methylgruppe bedeutet und R eine 5-n-Propoxypyrazin-2-ylgruppe darstellt. .

38. Verbindungen nach Anspruch 20 mit der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R und R jeweils ein

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Wasserstoff atom bedeuten, X ein Chloratom darstellt, R eine

2
Methylgruppe bedeutet und R eine 5-Methoxypyrazin-2-yl-

gruppe darstellt.

39. Verbindungen nach Anspruch 20 mit der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, X ein Chloratom darstellt, R eine

Methylgruppe bedeutet und R eine 5-Pentyloxypyrazin~2~yl-

gruppe darstellt.

40. Verbindungen nach Anspruch 20 mit der allgemeinen Formel II, dadurch gekennz«

gruppe bedeutet,

2
dadurch gekennzeichnet, daß R eine 5-Hydroxypyrazin-2-yl-

41. Verbindungen nach Anspruch 20 mit der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R und R jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten, X ein Chloratom darstellt, R eine

ο
Methylgruppe bedeutet und R eine 5-Hydroxypyrazin-2-yl-

gruppe darstellt,

42. Verbindungen nach Anspruch 20 mit der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R, R und R jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten, X ein Chloratom darstellt und

2
R eine 2-Hydroxypyrazin-2-ylgruppe bedeutet.

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