DE2312963A1 - Dioxolane - Google Patents
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Description
IGI AMERICA INC., Wilmington/Delaware, V. St. A.
Dioxolane
Die Erfindung betrifft halogenierte Dioxolanverbindungen,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Tierarzneimittel.
Ein Gegenstand der Erfindung sind Mittel, welche Dioxolane der allgemeinen Formel
R- c-
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enthalten, worin jede R^-Gruppe eine unabhängig voneinander
ausgewählte perhalogenierte Alkylgruppe bedeutet, Rr7 und Rg eines von H oder Hiedrigalkyl bedeuten, R^ für
H, Halogenälkyl, Alkyl, Hydroxyalkyl oder Polyhydroxyalkyl
ader ARg steht, R£ H, Halogenälkyl, Alkyl, Hydroxyalkyl
oder Polyhydroxyalkyl oder ARg bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R£-ARg ist, dann R^ H oder Alkyl oder
ARg bedeutet, A für eine Älkylengruppe steht, Rg einen
der folgenden Substituenten
ONO2 0
-OCNHR, - OSOo f ν-Γ!ττ 4
Il ··■ - -
- OCNH-
d ■ , - - OCH
bedeutet, worin R2, für eine niedrige Alkylgruppe, für
Phenyl, Tolyl, Halogenphenyl oder Cyclohexyl steht, mit
der Maßgabe, daß Rg eine Hydroxylgruppe sein kann, wenn
entweder R1-, oder Rq eine Alkylgruppe ist oder wenn die
Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Alkylen- oder
Alky!ketten, welche in den-durch -A- und Rp angegebenen
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Gruppen mindestens 6 ist und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R17 und R„ H bedeuten und R2 e^-n anderer Substitu-ent
als Rg ist, dann mindestens einer der Substituenten von R2 und R^ Hydroxyl oder Halogenalkyl ist,
und
5 ist.
5 ist.
die Gesamtkohlenstoffanzahl in
und
1 bi
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen mit der allgemeinen Formel
C
O
O
?7
σ—a
ι O
Ri
v/orin jede R^-Gruppe unabhängig aus einer ρ erhal ο genierten
Alkylgruppe ausgewählt ist, A für einen Alkylenrest steht, Rg einen Substituenten aus der Gruppe
- ONO-
- OSO2-
0
1»
1»
- OCNH-
Il
OCNHRj1-
- OCHpC-GH
- OCH
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"bedeutet, wobei Rg am Ende von "A" (Alkylenrest) oder
sonst entlang der Kette angeordnet sein kann, und R^+.
aus der Gruppe niedrige Alkylgruppen, Phenyl,-ToIyI1
Halogenphenyl und Cyclohexyl ausgewählt ist. Rn- ist aus
der Gruppe Wasserstoff, Alkyl und -A-Rg ausgewählt. Ry
und Rr, werden unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff
und niedrige Alkylgruppen ausgewählt. Es liegt auch im Bereich der vorliegenden Erfindung, daß Rg eine
Hydroxylgruppe sein kann, wenn entweder R7 oder Rß eine
Alkylgruppe ist oder wenn die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Alley 1 en- oder Alky!ketten, welche in den
kombinierten, durch -A- und R1- angegebenen Gruppen vorhanden
sind, gleich 6 oder mehr ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
sind Mittel vorgesehen, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel
R0-CH CH—Ro
/O II
/ V
R1 R1 . ■ _
enthalten, worin (jedes R^ einen unabhängig ausgewählten
perhalogenierten .Alkylrest bedeutet, Ro und R^ unabhängig
aus der Gruppe Wasserstoff, Halogenalkyl, Alkyl,
Hydroxyalkyl oder Polyhydroxyalkyl so ausgewählt werden, daß sie kombiniert eine Gesamtzahl von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
enthalten, mit der Maßgabe, daß R0 und R7 so
ausgewählt werden, daß mindestens eine Hydroxylgruppe oder Halogenalkylgruppe vorliegt..
3098AO/ 12 1 O
Pharmakologische Untersuchungen deuten darauf hin, daß die erfindungsgemäßen Dioxolanverbindungen als Tranquillizer*
für lebende Tiere, insbesondere für Säugetiere verwendet werden können. Insbesondere werden die erfindungsgemäßen
Verbindungen, welche Dämpfungsmittel für das Zentralnervensystem darstellen, als hauptsächlich geringere
Tranquillizer deswegen erachtet, weil sie viele pharmakologische Eigenschaften mit den Barbituraten teilen und
weil sie für die Behandlung von Nervosität und zur Erzielung einer Beruhigung geeignet sind.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, welche unter die obige Formel (I) fallen, sind diejenigen, bei denen jede
IL -Gruppe unabhängig aus der Gruppe aus perhalogenierteii
Alkylresten mit der Formel'^n X2n+1 aus£ewählt wird, wobei
η eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und X für ein Halogenatom
mit einem Atomgewicht von höchstens 80 steht. Bei einer bevorzugten Art ist X Fluor oder Chlor oder eine
beliebige Kombination daraus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit perhalogenierten
Alkylgruppen substituiert sein, welche gemischte Halogene enthalten, so wie z.B. Dichlorfluormethylgruppen,
welche symmetrisch sind (was bedeutet, daß beide IL,-Gruppen identisch sind), sowie mit perhalogenierten Alkylgruppen,
die unsymmetrisch sind, z.B. 2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl
. Die R^-Gruppen können auch nicht-gemischte perhalogenierte Alkylgruppen sein, die
entweder symmetrisch oder unsymmetrisch sind.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung ist -A- in der obigen Formel IA ein linearer oder nicht-linearer Alkylenrest, welcher 1 bis
18 Kohlenstoffatome enthält, mit der Maßgabe, daß die
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kombinierte Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Alkylen-
oder Alkylketten, welche in den durch: -A- und R1- angegebenen
Resten enthalten sind, nicht mehr als 18 beträgt, und mit der weiteren Maßgabe, daß die Alkylen- oder Alkylketten,
welche in dem durch Rf- dargestellten Rest enthalten
sind, nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Es hat sich gezeigt, daß eine weiter bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I erhalten wird, wenn -A- entweder
ein linearer oder nicht-linearer niedriger Alkylenrest ist, welcher 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Bei einer
bevorzugten Gruppe von Verbindungen stellt R,- in der Formel
IA verschieden von Wasserstoff und -A-R,- einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar. Ferner
ist R^ ein Alkylrest, der 1"bis 4 Kohlenstoffatome enthält
und der Halogenbestandteil des Halogenphenylrests ist Chlor oder Fluor. Bei einer bevorzugten Art ist der
Halogenphenylrest p-Halogenphenyl. Bei der derzeit bevorzugten
Gruppe von Verbindungen stellen die Substituenteii Rr7 und Ro unabhängig voneinander verschieden von Wasserstoff
niedrige Alkylreste dar, welche 1 bis 4- Kohlenstoffatome
enthalten. .
Die Verbindungen gemäß der Formel II sind cyclische Ketale von mehrwertigen Alkoholen, welche mindestens drei Hydroxylgruppen
und mindestens drei Kohlenstoffatome enthalten, und Ketone der allgemeinen Formel
J^G=O
. III
worin jedes R ein perhalogenierter Alkylrest ist. Diese Verbindungsgruppe soll der Einfachheit halber hierin als
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Dioxolanylalkohole bezeichnet werden. Diese sind die Hydroxylderivate von den entsprechenden perhalogenierten
Dioxolanverbindungen. Die 4- oder 4,5~Halogenderivate von 4- oder 4,5-Hydroxyalkyldioxolan sind ebenfalls
gemäß der Erfindung zur Erzielung einer Beruhigung geeignet.
Mehrwertige Alkohole der oben angegebenen Klasse schließen einfache Zucker und Polyole ein. Beispiele für PoIyole
sind Alkantriole, Alkantetrole, Alkanpentole und Alkanhexole. Insbesondere werden solche Verbindungen wie
Sorbit,"Mannit, Erythrit, Xylit, Glycerin, 2-Methyl-2,3,4-pentantriol,
1,2,3-Butantriol, 1,2,3,4-Hexantetrol, 2,3,4-Hexantriol,
1,2,3-Hexantriol, 1,2,4-Hexantriol, 1,3,4-Heptantriol,
1,2,4-Pentantriol, 1,2,3~Heptantriol und
1,2,4-Butantriol als in die Klassen von mehrwertigen Alkoholen
fallend betrachtet, welche mindestens drei Hydroxylgruppen und mindestens drei Kohlenstoffatome enthalten.
Eine bevorzugte Gruppe von mehrwertigen Alkoholen hat drei bis sechs Kohlenstoffatome und schließt z.B. Glycerin,
Sorbit, Threit, Erythrit, Butantriole und Xylit ein.
Eine bevorzugte Klasse von cyclischen Ketalen gemäß der
Erfindung baut sich auf mehrwertigen Alkoholen mit 3 his 6 Kohlenstoffatomen und 3 bis 6 Hydroxylgruppen und Ketonen
mit 3-his etwa 9 Kohlenstoffatomen auf, wobei das Halogen
ein Atomgewicht von höchstens 36 aufweist und dex^
Halogengehalt Qedes beliebigen Ketons ein Gemisch von Halogenen
sein kann. Die bevorzugte Unterklasse von cyclischen Ketalen ist diejenige, welche aus Glycerincarbonat
oder Butantriolcarbonaten und perhalogeniertem Aceton, ausgewählt
aus der Gruppe Hexafluoraceton, Chlorpentafluoraceton,
Dichlo-rtetrafluoracetonen und Trichlortriflucracetonen gebildet wird.
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Eine Gruppe von cyclischen Ketalen, die gemäß der Erfindung verwendet werden kann, kann durch die allgemeine· Formel
R3-
IV
dargestellt werden, worin jedes EL ein unabhängig ausgewählter
Perhalogenalkylrest ist, Ro und R^ unabhängig
voneinander aus der Gruppe-Wasserstoff, Alkylreste, HaIogenalkylreste,
Hydroxyalkyl- oder PolyhydroxyalkyIresfce
so ausgewählt werden, daß sie kombiniert eine Gesamtzahl von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen enthalten. In der Formel II
sind die Substituenten R^ und Rp so ausgewählt, daß mindestens
eine freie Hydroxyl- oder Halogenalkylgruppe vorliegt.
Wenn R2 und/oder R7 ein Halogenalkylrest ist, dann
ist dieser vorzugsweise ein monohalogensubstituierter Alkylrest, bei welchem das Halogen aus der Gruppe Brom, Jod,
Chlor, Fluor ausgewählt ist.
Bei einer,Unterklasse der cyclischen Ketale der Formel III
ist jedes R^ unabhängig aus Perhalogenalkylresten mit 1
bis 7 Kohlenstoffatomen ausgewählt und es enthält Halogenatome mit einem Atomgewicht von höchstens etwa 80. Bei einer
bevorzugten Art enthalten die Perhalogenalkylreste Fluor- oder Chloratome oder eine beliebige Kombination
daraus. Es ist vorgesehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
mit perhalogenierten Alkylgruppen substituiert sein können, welche gemischte Halogene enthalten,wie z.B.mit
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Dichlorfluormethylgruppen, die symmetrisch sind (was bedeutet,
daß beide IL-Gruppen identisch sind), sowie mit perha-lo genierten Alkylgruppen, die unsymmetrisch sind,
z.B. 2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl. Offensichtlich
kann die Rx, -Gruppe auch eine ungemischte perhalogenierte
Alkylgruppe sein, die entweder symmetrisch oder unsymmetrisch ist. Die R^- und R-^-Reste dieser Klasse
wurden ein .Alkylrest, ein Halogenalkylrest, ein Hydroxyalkyl-
oder Polyhydroxyalkylrest oder ein Wasserstoffatom sein. Wenn R^ und/oder R, Halogenalkylreste
sind, dann haben die Halogenatome ein Atomgewicht von höchstens etwa 127.
Beispiele für cyclische Ketale gemäß der Erfindung sind unter anderem folgende Verbindungen: 2,2-bis(Trifluormethyl
)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan; 2-Tribrommethyl-2-trifluormethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
2,2~bis(Trifluormethyl)-4(4-hydroxybutyl)-1,3-dioxolan;
2,2-bis-(Trichlormethyl)-4(1,2-dihydroxyäthyl)-1,3-dioxolan;
2-. Dichlortrifluoräthyl^-tetrachlortrifluorpropyl-^-
hydroxymethyl-1,3-dioxolan; 2-Trichlordifluoräthyl-2-pentachlortetrafluorbutyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan;
2-Heptafluorpropyl-2-pentafluoräthyl-4-hydroxymethyl-5-(1,2-dihydroxyäthyl)-1,3-dioxolan;
2,2-bis(Trifluormethyl
) -4- (2 -hydroxy ä thy l)-1 ,3-dioxolan; 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-chlormethyl-1,3-dioxolan;
2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-(5-hydroxypentyl)-1,3-dioxolan; und 2,2-bis(ö?rif
luormethyl )-4-chlormethyl-1,3-dioxolan.
Zur weiteren Veranschaulichung der cyclischen Ketale gemäß der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Formeln
angegeben:
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OH OH- 0 0
III I
HpC - C - C - C-CHp
c \ « t -i
HH H . OH-. V
^2Cl3O2 °2G13^2
HOO ι ι t
: HO-C-C-C-
i ι t γι
HH H2
H ■ H
ι ..ι
H2C - C- CH2OH H2-C- C - CH2OH
0 0
CP3 CP
CP3 VII Cl2FC CP2Cl VIII
H
t
t
- C. - C - CHp - OH HpC - CH- CHpCl
ClP2G CP2Cl . PCl2C CClP2
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•Die neuen Dioxolanverbindungen gemäß der Erfindung können
vorteilhafterweise aus hydroxylsub-stituierten cyclischen
Ketalen hergestellt werden, welche in der U.S.Patentanmeldung
Nr. 873,660 beschrieben werden. Darin werden die folgenden Verbindungen beschrieben:
Cyclische Ketale eines mehrwertigen Alkohols, welcher mindestens 3 Kohlenstoffatome und mindestens 3 Hydroxylgruppen
enthält,und eines Ketons der allgemeinen Formel
= 0
worin jedes R ein halogenierter Alkylrest mit höchstens drei nicht-halogenierten Kohlenstoffatomen ist, und wobei
das Kohlenstoffatom des Alkylrestes, welches an dem Carbonylatom des Ketons hängt, mindestens 2 Halogenatome
enthält, und wobei das Halogen ein Atomgewicht von höchstens 36 hat.
Eine Gruppe von cyclischen Ketalen, welche unter diese Definition fällt und die zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Dioxolanverbindungen sehr gut geeignet ist, weist die allgemeine !Formel
IV
auf, worin jedes R^ ein Perhalogenalkylrest ist, R2 und
R^ unabhängig aus der Gruppe Wasserstoff, Alkylreste,
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Hydroxyalkyl- und Polyhydroxy alley Ires te ausgewählt sind.
Bei dieser Ausführungsform der Formel IV werden die Substituenten
R2 und H, so ausgewählt, daß mindestens eine
freie Hydroxylgruppe vorliegt.
Bei einer Unterklasse dieser Form von cyclischen Ketalen
der- Formel IV würde jeder Subs ti tu ent R^, unabhängig aus
der Gruppe Perhalogenalkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ausgewählt sein und Halogenatome mit einem Atomgewicht
von höchstens etwa 36 enthalten. Die Rg" un<a-
ste dieser Klasse würden Alkylreste, Hydroxyalkyl- oder Polyhydroxyalkylreste oder Wasserstoffatome sein.
Die Herstellung der oben beschriebenen cyclischen Ketale kann in der V/eise durchgeführt werden, daß man ein Keton,
außer wenn Ro und/oder R, ein Halogenalkyl ist mit der
Formel
X = O
R
R
worin jedes R ein halogenierter Alkylrest mit höchstens 3 nicht-halogenierten Kohlenstoffatomen ist und das Kohlenstoffatom
der Alkylreste, welches an dem Carbonylkohlenstoff des Ketons hängt, mindestens zwei daran angeheftete
Halogenatome hat, mit einem cyclischen Carbonat eines mehrwertigen Alkohols erhitzt, wobei der mehrwertige
Alkohol mindestens 3 Hydroxylgruppen und 3 Kohlenstoff atome enthält, und wobei das cyclische Carbonat eine
oder mehrere cyclische Carbonatgruppen enthält. Wenn das
cyclische Carbonat keine freien Hydroxylgruppen enthält, dann wird die Reaktion in Gegenwart eines niedrigen Alkohols
oder von Wasser durchgeführt. Das Molverhältnis von
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Keton zum cyclischen Carbonat kann so hoch wie etwa 10
Mol Keton je cyclische Carbonatgruppe sein. V/enn ein
niedriger Alkohol verwendet wird, dann wird eine genügende Menge zur Auflösung des cyclischen Carbonats eingesetzt.
Alternativ können die cyclischen Ketale auch in der Weise hergestellt werden, daß man einen niedrigen
Alkohol oder Wasser mit einem Keton der Formel (a) oben umsetzt und dabei ein Hydrat bzw« ein Hemiketal
bildet, und daß man hierauf dieses Produkt mit einem cyclischen Karbonat, wie es oben beschrieben wurde, umsetzt.
Wenn ein cyclisches Carbonat, das mehr als eine Carbonatgruppe enthält, umgesetzt wird, dann können Produkte
gebildet werden, welche sowohl Carbonat- als auch Ketalringe enthalten.
Geeignete mehrwertige Alkohole zur Durchführung der obigen Reaktion sind z.B. Alkantriole, Alkantetrole, Alkanpentole
und Alkarihexole. Insbesondere werden Verbindungen wie Sorbit, Mannit, Erythrit, Xylit, Glycerin, 1,2,3-Butantriol,
1,2,3,4—Hexantetrol, 2,3,4-Hexantriol, 1,2,3-Hexan~
triol, 1,2,4-Hexantriol, 1,2,3-Heptantriol, 1,3,^-Heptantriol,
1,2,4-Pentantriol, 2--Methyl-2,3,4—pentantriol und
1,2,4—Butantriol als in die Klasse von mehrwertigen Alkoholen
fallend betrachtet, welche mindestens 3 Hydroxylgruppen und mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten. Eine
bevorzugte Gruppe von mehrwertigen Alkoholen haben 3 bis 6 Kohlenstoffatome und enthalten höchstens eine Hydroxylgruppe
je Kohlenstoffatom. So schließt diese Gruppe z.B. Glycerin, Sorbit, Threit, Erythrit, Butantriole und Xylit
ein.
Ketone der Formel φ.)können z.B. vorzugsweise perhaloge
nierte Alkylreste der allgemeinen Formel C Xpn+Xi einschließen,
bei denen η eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist
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und X für ein Halogenetorn mit einem Atomgewicht von
höchstens 80, vorzugsweise 36, steht. Der Halogengehalt 'der Ketone kann auch ein Gemisch von Halogenen
sein.
Beispiele für diese Ketone sind: Bis(Trifluormethyl)-keton·; bis(Chlordifluormethyl)-keton ; Chlordifluormethyl-dichlorfluormethyl-keton
; bis(Pentafluorätbyl)-keton ; bis(Dichlortrifluoräthyl)-keton ; 1,1,1-Tribrom-3,3,3-trifluorpropanon;
und 3,3-Dibrom-i,1,1,3~tetrafluoraceton.
Insbesondere kann ein Hydroxyl enthaltendes cyclisch.es
Carbonat eines mehrwertigen Alkohols mit einem der vorgenannten Ketone in einer Zweistufenreaktion unter Bildung
des cyclischen Ketals umgesetzt werden. Die erste Reaktionsstufe bildet ein Zwischenprodukt, das ein Eemiketal
des Ketons ist. Diese Reaktion kann bei Temperaturen initiiert werden, welche so niedrig wie etwa 10 G
oder so hoch wie etwa 120 C sind. Wenn die Temperatur unterhalb 100C fällt, dann wird die Initiierung und die
Umsetzung schwieriger. Wenn die Temperatur über 1200C
hinausgeht, dann schreitet die Reaktion, fortschreitend schlechter voran und es ergibt sich ein Verlust an dem
Zwischenprodukt. Die Endreaktionsstufe ist hauptsächlich
eine intramolekulare Reaktion, bei welcher sich die an dem cyclischen Carbonat hängende Hemiketalfunktion
mit einer Carbonatgruppe unter Bildung des cyclischen Ketals umsetzt. Diese Stufe nimmt je nach den Reaktionsteilnehmern
gewöhnlich mindestens eine Stunde in Anspruch. Die Temperaturen für diese Stufe sind im allgemeinen
1000C bis etwa 1700C. Wenn die Temperatur unter
1000C abfällt, dann wird die Reaktion schleppend. Wenn die Temperatur oberhalb 1700C ansteigt, dann beginnt ein
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Ausbeuteverlust und ein Verlust an Reaktionsteilnehmern
aufzutreten.
Ein Alternativprozess zur Herstellung von Verbindungen der formel IV, bei welchem es nicht erforderlich ist, daß das
cyclische Carbonat eine freie Hydroxylgruppe enthält, beginnt damit, daß man eines der Ketone mit einem niedrigen
Alkohol unter Bildung eines Hemiketals oder mit Wasser unter Bildung eines hydratisierten Ketons umsetzt. Diese
Reaktion verläuft bei Temperaturen von etwa 10 bis etwa 120°C. Dann wird das Produkt, nämlich das Hydrat oder das
Hemiketal, mit einem cyclischen Carbonat bei etwa 100 C
bis etwa 170°C unter Bildung des cyclischen Ketals umgesetzt, wobei wie beim obigen Verfahren die Temperaturbereiche
so ausgewählt werden, daß die Reaktion optimalisiert wird. Naturgemäß kann, wenn ein geeignetes Hemiketal
oder Hydrat verfügbar ist, die Bildungsstufe weggelassen werden und die Umsetzung kann direkt mit dem Carbonat
erfolgen.
Bei einer bevorzugten Methode zur Herstellung dieser Ketale sind die Molzahlen des Ketons Qe cyclische Carbonatgruppe
etwa 0,3 bis etwa 3, das verwendete cyclische Gerbonat
enthält bis zu etwa 3 cyclische Carbonatgruppen und mindestens eine freie Hydroxylgruppe. Die Temperatur wird
0,5 bis 30 Stunden bei 25 bis 700C gehalten und sodann
auf 120°C bis 160°C erhöht, bis Kohlendioxyd nicht mehr freigesetzt wird.
Beispiele für niedrige Alkohole, die verwendet werden können, sind gesättigte aliphatische einwertige Alkohole,
gesättd^e aliphatische Diole und gesättigte aliphatische
Triole, bei denen die aliphatische Kette bis zu 4- Kohlenstoffatome enthält. Beispiele sind: Äthanol,
1,2-Butandiol, Methanol, 1,2,3^Butantriol.
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Beispiele für geeignete Carbonate sind: Mono- und Mscyclische Tetritcarbonate, cyclisches Glycerincarbonat,
mono-bis- und tris-cyclische Hexitcarbonate, mono-·und
bis-Hexantetritcarbonate, cyclische Butantriolcarbonate
und cyclische Heptantriolcarbönate.
Die Herstellung der oben beschriebenen hydroxylsubstituierten cyclischen Ketale, welche auch als Vorläufer zur
Herstellung von einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen
verwendet werden und die hierin als Dioxolanylalkohole bezeichnet werden, kann beispielhaft wie folgt beschrieben
werden.
118 g Glycerincarbonat (1 Mol) werden in einen 500 ml
Dreihalskolben gegeben, der mit einem Thermometer, einem Magnetrührer, einem Gaseinlaßrohr und einem Kühler versehen
ist, welcher mit einem Trockeneis-Isopropylalkohol-Bad gekühlt wird. Zu dem heftig gerührten Glycerincarbonat
wird bei 27 bis 60°C Hexafluoracetongas gegeben, bis 14-2 g (0,85 Mol) absorbiert worden sind. Der
• Trockeneiskondensator wird nunmehr durch einen Wasserkondensator ersetzt, welcher an eine Trockeneisfalle
angeschlossen ist, so daß das Hexafluoraceton, das während der Reaktion freigesetzt wird, kondensiert werden
kann. Die Temperatur wird langsam auf etwa 118°C erhitzt,
bei welchem Punkt.die COp-Entwicklung beginnt.
Die Temperatur wird auf 1480C im Verlauf einer 40-stündigen
Reaktionsperiode ansteigen gelassen. Das resultierende Produkt wird mit Wasser (50 ml) vermischt und die
organische Schicht wird abgetrennt und mit Chloroform verdünnt. Die Chloroformlösung wird mehrere Male mit
Wasser und 5#iger NaHCO^-Lösung gewaschen. Das Eindampfen
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im Vakuum ergibt rohes 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan.
Dieses wird bei 78 bis 80°C/25 mm Hg destilliert. Die Ausbeute des reinen Produkts beträgt 92$,
bezogen auf das eingesetzte Hexafluoraceton. Das zweimal destillierte Produkt hat einen Brechungsindex von Ί, 3504-6
(200G). Die Analyse ergibt 4-7,19$ Fluor, 30,02# Kohlenstoff
und 2,22$ Wasserstoff.
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 werden 41,8 g
Äthylenglykol~(das Glycerinearbonat wird durch Äthylenglykol
ersetzt) in 54 g Hexafluoracetaon 4 Stunden bei
26 bis 35° G umgesetzt. Es werden 95»8 g des Produkts erhalten. ;
8,5 g dieses Hydroxyäthylhemiketals von Hexafluoraceton
werden sodann mit 3 g Glycerincarbonat 103 Stunden lang bei 115 bis 141°C umgesetzt. Die Ausbeute an 2,2-bis(Trifluorraethyl)-4-bydroxymethyl-1,3-dioxolan
ist 66$.
14,8 g absoluter Äthanol werden nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 (das Glycerincarbonat wird durch absoluten
Äthanol ersetzt) bei 26 bis 350C mit 57,5 g Hexafluoraceton
6 Stunden lang umgesetzt. Dieses Produkt wird sodann bei 300G und einem Druck von 100 bis 150 mm Hg (absolut)
über weitere 1,5 Stunden entgast. Dieses Produkt ist das Äthylhemiketal von Hexafluoraceton.
5,3 g des Hemiketalprodukts werden mit 2,95 g Glycerincarbonat
vermischt und 21 Stunden auf 110 bis 1180C oder
solange erhitzt, bis eine gasflüssigkeitschromatografische Analyse eine 50#ige Ausbeute des Ketalprodukts an-
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zeigt._ Das Produkt wisd sodann durch Extraktion mit 20 ml
CKbraßrm abgetrennt und dreimal mit 5 ml einer 7»Obigen
Bicarbonatiösung und einmal mit Wasser gewaschen. Durch im Vakuum erfolgende Entfernung des Chloiiforms bei 500C
werden 4 g des Produkts erhalten. ·
Das Produkt 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan
wird sodann bei 70 bis 750C und 20 mm Hg absolut
destilliert. Es hat einen Brechungsindex von 1,34988 bei 200C.
1>34 g Sorbitdicarbonat werden in 3,5 g des Hemiketal-Produkts
des Beispiels 3 aufgelöst,-Dieses Gemisch wird
24 Stunden bei 105°C umgesetzt. Die klare flüssige Phase
wird von dem Reaktionsgemisch dekandiert.
Eine Ausbeute des Produkts von 1,04 g wird nach dem im
Vakuum erfolgenden Entfernen der dekandierten Lösung bei 50°C bis 900C und einem Druck von I5 mm Hg absolut erhalten.
Dieses Produkt Nist in Aceton.-.und Chloroform löslich.
Die Analyse zeigt, daß es 36,3$ Kohlenstoff, 3,91$ Wasserstoff
und 20,4$ Fluor enthält. Das Produkt ist ein Monoketal: Das cyclische Monocarbonat von Sorbit,
5,2 g Mannittricarbonat und 23 g A'thylenglycol-Hemiketal
von Hexafluoraceton werden 70 Stunden bei 139 t>is 142°C
unter Rückfluß umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann,auf
80 bis 900C abgekühlt. Es werden 5 ml Wasser
eingerührt. Es werden weitere 7 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wird fünfmal mit 25 ml Portionen Chloroform
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extrahiert, wodurch eine Wasserfraktion und eine Chloroformfraktion
erhalten wird. Beim Eindampfen des Chloroforms werden 2,59 g des Produkts erhalten.
Das Eindampfungsprodukt wird durch Destillation bei 80
Ms 105°C und einem Druck von 0,5 mm Hg absolut weiter
gereinigt, wodurch 2,0 g eines farblosen Sirups erhalten werden. Nach der Extraktion einer geringen Menge des ~
restlichen Äthylenglykols mit Wasser hat das Produkt,
vorwiegend Mannitmonocarbonatmonoketal, die foulende Zusammensetzung:
33,52$ Kohlenstoff, 3,19$ Wasserstoff
und 38,35$ Fluor.
Die Wasserfraktion von der ersten Abtrennung wird im Vakuum bei Endbedingungen von 140 bis 15O0C unter einem
Druck von 0,5 mm Hg absolut eingedampft. Der Rest, 3*21
g eines viskosen Sirups, wird in 7 ml Aceton aufgelöst,
aus welchem 0,56 g Feststoffe abfiltriert werden. Das Aceton wird sodann abgedampft und das Produkt wird bei
140 bis 175°C und einem Druck von 0,3 mm Hg absolut destilliert. Das Produkt, 1,16 g von vorwiegend Mannitmonoketal,
hat die folgende Zusammensetzung: 38,28$ Kohlenstoff, 5,16$ Wasserstoff und 25,35$ Fluor.
86,7 S Dichlortetrafluoraceton werden tropfenweise zu 50,7 g G-lycerincarbonat bei 27 bis 35°C gegeben, wobei
gekühlt wird. Das Produkt wird eine Stunde bei 35°C gerührt. Es werden 50 ml weiteres Glycerincarbonat zugesetzt
und die Temperatur wird auf 115 bis 1230C erhöht.
Sodann beginnt eine CO2-Entwicklung. Die Temperatur wird
über einen Gesamtzeitraum von 42 Stunden auf I50 bis 170°C
erhöht. Das Produkt wird wie in Beispiel 1 isoliert. Das
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Produkt ist eine Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 119 "bis 121°C/20 mm Hg. Der Brechungsindex beträgt
1,4-1844 bei 2O0C. Die Analyse zeigt f ofendes: Hydroxylzahl
190, 26,4-7$ Kohlenstoff, 2,57$.Wasserstoff, 26,0$
Chlor und~27,5# Fluor. Das Produkt ist 2,2-bis-(Chlordifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan.
Beispiel 7 ■
Cyclisches Carbonat von 1,2,4~Butantriol (38,4 g) wird
mit 57,9 g Dichlortetrafluoraeeton bei 25 bis 400C behandelt.
Das Produkt wird sodann unter Rückfluß bei 129°C 114 Stunden lang umgesetzt, nachdem 8 g Butantriol
zugesetzt worden sind, um eine höhere Reaktionstemperatur zu ergeben. Das entsprechend Beispiel 1 isolierte
Produkt ist hauptsächlich 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-1,3-dioxolan.
Es siedet bei 73 bis 81°C/0,15 mm Hg und hat einen Brechungsindex: von
1,42180 bei 20°C. Die Analyse zeigt folgendes: 29, Kohlenstoff, 2,95$ Wasserstoff, 25,0$ Fluor und 23,
Chlor.
Glycerincarbonat (3554 g) wird bei 26 bis 400C tropfenweise
mit,76 g Trichlortrifluoraceton behandelt. Der
Hemiketalzwischenstoff wird mit weiterem Glycerincarbonat verdünnt (insgesamt vorhandenes Carbonat ist 115,4 g)
und unter Rückfluß erhitzt, wobei die Temperatur allmählich ansteigt. Die Reaktionszeit beträgt 40 Stunden bei 110 bis
123°C und 48 Stunden bei 123 bis 143°C. Der Gewichtsverlust
beträgt etwa 20 g während dieses Zeitraums. Das isolierte Produkt ist 2-Chlordifluormethyl-2-fluprdichlormethyl-4-hydroxymethyl-T,3-dioxolan.
Es destilliert bei 92°C/0,20 mm
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2312363
Hg und hat einen Brechungsindex von 1,4-4-885 bei 20°C.
0,66 g festes Hexafluoracetonmonohydrat, erhalten durch Durchleiten von Hexafluoraceton durch destilliertes Wasser,
werden zu 1,5 g cyclischen! Glycerincarbonat gegeben.
Sodann wird 64 Stunden lang bei 100 bis 1110C umgesetzt.
Das Reaktionsprodukt ist 2,2~bis(ö?rifluormethyl)-4~hydroxymethyl-1,3-dioxolan.
11,8 g Glycerincarbonat werden mit 36,2 g bis.(Trichlordifluoräthyl)keton
vermischt und JO Stunden bei 55° C umgesetzt.
Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird sodann auf
125°0 erhöht und es wird weitere 25 Stunden umgesetzt.
Das Produkt ist vorwiegend 2,2-bis(Trichlordifluoräthyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan.
Eine weitere allgemeine Arbeitsmethode zur Herstellung der Dioxolanylalkohole-Vorläufer wird in der US-Patentschrift
2 925 424 beschrieben. Diese Methode baut sich
auf der Umsetzung von GIykolhalbestern, z.B. Chlorhydrinen,
mit perhalogenierten Ketonen in Gegenwart einer Base auf.
Verbindungen, z.B. Halogenhydrine, gemäß der vorliegenden
Erfindung können aus olefinischen Alkoholen durch Reaktion mit Hypochlorit erhalten werden, beispielsweise
nach dem Verfahren, welches in Bull. Soc. Chim.
France, 1962 (177-182) beschrieben wird. Geeignet hierzu ist auch die Umsetzung von N-bromsuccinimid nach dem
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bekannten Verfahren. Beispiele für olefinische Alkohole,
welche in Chlorhydrine umgewandelt werden können, welche als Ausgangsmaterialien für die Erfindung eingesetzt
werden können, sind: 2-Methyl-2-propen-1-ol; 3-Buten-1-ol;
4~Penten-1-ol; 4-Penten~2~ol; 3-Methyl-3-buten-1-ol;
3-Methyl~3-buten-2-ol; 5-Hexen-1~ol; 5-Hexen-3-ol; 4—
Methyl-4~penten-2-öl; 2,3-Dimethyl-3-buten-2-ol; 6-Hepten-3-ol;
2-Methyl-5-hexen-2-ol; 2,3-Dimethyl-4--penten-2-ol;
•I-Octen-^-öl; ^-Methyl-i-hepten-^-öl; 3-Äthyl~5-hexen-3-ol;
2,3-Dimethyl-5-hex:en-3-ol; 1 -Nonen-4-ol; 2,3, ^--iDrimethyl-5-hexen-3-ol;
9-Decen-1-ol; 4-Propyl-1-hepten-4--ol; 5,9-Dimethyl-8-decen-3-ol;
und 3,7,1^,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-ol.
Die vorstehend beschriebene Herstellungsmethode der hydroxylsubstituierten cyclischen Ketale wird durch die
Reaktionsstufe III ;des Beispiels 1 und durGh Beispiel 2
illustriert. Die Stufen I und II des Beispiels 2 zeigen
eine alternative Methode, die dazu verwendet werden kann, um die gewünschten Chlorälkaiidiole herzustellen,
Beispiel
ΛΛ
Herstellung von 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-1,3-dioxolan
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ι
O.
GP.
-CH - CH2 -CH2OH
CP
I« CHp=CH-CHpCl Parafoi^ialdehyäv C
- «2SiV
- CH2 - CH - CH - CH2Cl
CH
-l ,3-dioxan
II. CH2-CH2-CH-CH2Cl CH3OH
H2SOJi1.
CII2-CH2-CH-CH2CT
OH
CH2
Chlor .-1,3-butan-diol
CPn
■ X
C «
II.
CF
OH
OH
!Äthanol CH2 CH - CH2 - CH2OH
'Benzol.:- » '
Kfin (\ Γ)
4—Chlormethyl-1,3-dioxan wurde mit einer Ausbeute von
etwa 25$ nach einer ii der Literatur angegebenen Methode
hergestellt (C. C. Price, et al, J. Am. Chem. Soc. £2.,
5335-5336 (195O)).
Weil erwartet wurde, daß das Zwischenprodukt 4-Chlor-1',3-butandiol
instabil war, wurden die Reaktionen II und III wie oben in einer einzigen Stufe durchgeführt,
ohne daß eine Isolierung des 4—Chlor-1,3~butandiols erfolgte.
Einzelheiten der oben illustrierten Herstellungsweise sind wie folgt:
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Eine Probe von 27,4· g von 4~Chlormethyl-1,3-dioxan
(0,2 Mol) wird in 100 ml Methanol aufgelöst und es werden 3,6 g konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt.
Die Lösung wird zum Sieden gebracht und hierdurch auf die Hälfte des Volumens konzentriert. Dies wird
mehrere Male wiederholt, bis die Hydrolyse vollständig ist. Sodann wird das Lösungsmittel bei Atmosphärendruck
abgedampft. Es werden 60 ml Benzol zugefügt und das Gemisch wird magnetisch gerührt. Sodann wird
ein Addukt von Hexafluoraceton/Äthanol, welches 0,8g Hexafluoraceton je Gramm enthält, zugesetzt (52 g =
0,225 Mol), gefolgt von 26,0 g Kaliumcarbonat (0,19 Mol). Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4-8 Stunden
gerührt. Das Produkt wird mit der Hilfe von 100 ml Wasser und 4-0 ml Benzol aufgeteilt. Die wässrige Phase
wird mit 50 ml Benzol extrahiert. Die Benzolphasen
werden vereinigt. Die Benzolphase wird dreimal mit 50
ml 5#iger Natriumcarbonatlösung gewaschen und dreimal
mit 100 ml Wasser. Das Benzol wird im mäßigen Vakuum bei 40 bis 50°0 abgedampft, wodurch 27,3 g Produkt
(Ausbeute 53,7$) erhalten werden. Das Produkt, 2,2-bis (Trifluormethyl)-4—(2-hydroxyäthyl)-1,3-dioxolan, wird
bei 94· bis 96°C/18 mm Hg destilliert. Die Ausbeute des
destillierten Produkts beträgt 4-5 %. Der Brechungsindex
beträgt 1,36053 (20°C). Die Analyse, des doppelt destillierten
Produkts ist wie folgt:
Gefunden: | σ | - 33, | 18$ | Berechnet: | 33 | ,08% |
H | ~ 3, | 3 | ,17$ | |||
Έ | - 44-, | 40$ | 4-4- | ,86$ |
Die Reinheit wurde durch Gasflüssigkeitschromatografie und durch Dünnschichtchromatografie (100$) geprüft. Die
Struktur wurde durch Massenspektrometrie bestätigt.
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-25- 2312983
dioxolan-4-pentanol
i/Jtio On«
0 0 ' OH
Eine Probe von 0,1 Mol 5}9-Dimethyl-8-decen-3-ol wird
nach dem in Bull. Soc. Chim. France, 1962 (177-182) beschriebenen
Verfahren in das 8,9-ChIοrhydrin umgewandelt.
Die Reaktion wurde in wässriger Lösung in Gegenwart von Monokaliumphosphat und einer Hypochloritlösung
bei Temperaturen unterhalb 5°C durchgeführt. Das Produkt
wird durch Extraktion mit V/asser gereinigt und in etwa drei Teilen Benzol aufgelöst. Sodann wird ein Addukt
von Hexafluoracetaonathanol, welches etwa 0,8 g Hexafluoraceton je Gramm enthält, zugesetzt (50#iger
Überschuß, 0,15 Mol). Die Lösung wird in Gegenwart von fein vermahlenem Kaliumcarbonat (0,15 Mol) 48 Stunden
bei Raumtemperatur heftig gerührt. Das Produkt wird zwischen Benzol und Wasser aufgeteilt und die Benzolschicht
wird mehrere Male mit 5#iger Natriumcarbonatlösung
und Wasser gewaschen. Beim Eindampfen des Lösungsmittels wird das Produkt erhalten. Dieses kann
durch Destillation im Hochvakuum gereinigt werden.
Die Verbindungen der obigen Formel IV, bei denen Ro und/
oder R, Halogenalkyl sind und Rr, und Rg Wasserstoff bedeuten,
können aus dem entsprechenden DioxoIany!alkohol
oder den oben beschriebenen hydroxylsubstituierten cyc-
$09840/1210
lischen Ketalen hergestellt werden. Diese sind in den
Beispielen durch verschiedene unterschiedliche Reaktionen .veranschaulicht. Wenn Rp und/oder R^ Chloralkyl
ist, dann ist die folgende allgemeine Reaktion anwendbar, wobei eine äquimolare Gewichtsinenge Pyridin und
ein geringfügiger molarer Überschuß von Thionylchlorid bei etwa 100O verwendet wird. Die Reaktion wird
vervollständigt, indem die Temperatur auf 10O0O erhöht wird. ·
- ■ ■ . H -
_ C-A-OK ' H
ι ^ t t
^O + Pyridin + Thionyl ,CHo —— C -A-Q
\ / ' .Chlorid " f
(A)
In den obigen Formeln ist A ein linearer oder nichtlinearer niedriger Alkylenrest, welcher 1 bis 5 Kohlenstoff
atome bedeutet. Q steht für Chlor und R^ ist wie oben in bezug auf die Formel IV definfert. Das Produkt
B wird durch seine wässrige Extraktion und Vakuumdestillation gereinigt.
£ur Herstellung der Dioxolanverbindungen, bei denen Q
in der obigen Formel B Jod oder Fluor ist, ist es vorteilhaft, durch das Tosylatderivat einer geeigneten
Dioxolanverbindung zu gehen. So wird z.B. eine Probe
von 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-p-toluol-sulfonyloxymethyl-1,5-dioxolan
in 4 Teilen Dimethylacetamid aufgelöst und 24 Stunden mit überschüssigem Kaliumfluorid
bei etwa 15O0C behandelt. Das.Produkt wird
durch Filtration und Vakuumdestillation isoliert. Das Jodderivat (d.h. wenn Q in der Formel B Jod ist) kann
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beispielsweise in der V/eise hergestellt werden, daß ein geeignetes Dioxolantosylatderivat in Aceton aufgelöst
wird und das mit einem Überschuß an Natriumiodid PA Stunden
auf 100 0 erhitzt wird. Das resultierende Produkt wird sodann abfiltriert und im Vakuum destilliert. Ein
weiteres Lösungsmittel, das bei der obigen Reaktion verwendet werden kann, ist z.B. Dimethylformamid.
Die bei der obigen Reaktion verwendeten Tosylatverbindungen
können durch die folgende allgemeine Methode hergestellt werden:
GH2 C-A-OH
On^ ^O +CH3 ~{x 7)-SO2Cl + Pyridin-
..Atrao- '*
sphären- i. druck
CH2
0 |
H
t - C-A t 0 |
Vri |
OSO2 ~/ V- CH3 + Pyridin Hydrochloric
A und R^ haben die obige Bedeutung wie bei der Formel A.
Wenn Q in der Formel B Brom ist, dann kann die Herstellung durch Behandlung eines geeigneten Dioxolanylalkohols
mit einem Überschuß an H Br bei erhöhter Temperatur (60 bis 100°C) erfolgen. Das resultierende Produkt
wird sodann durch wässrige Extraktion und Vakuumdestillation gereinigt.
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Dem Fachmann wird ersichtlich, daß die oben beschriebene Herstellungsmethode für die 4-substituierten perhalogenierten
Dioxolanverbindungen auch direkt auf die Herstellung der 5-halogenalkyl- und 4-,5-bis(halogenalkyl)substituierten
Dioxolane anwendbar ist, indem ein einfacher Ersatz des Ausgangs-Dioxolans und eine offensichtliche Einstellung
der Molkonzentration der Reaktionsteilnehmer in einer solchen Weise vorgenommen wird, daß eine Mono- oder
Disubstitution ergeben wird. So kann z.B. ein geeignetes 5-hydroxyalkylsubstituiertes perhalogeniertes Dioxolan
oder ein 4,5-bis(hydroxyalkyl)substituiertes perhalogeniertes
Dioxolan als Ausgangsstoff verwendet werden.
Die folgenden Beispiele 13 bis 15 beschreiben die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, welche in
4-Stellung eine Haiοgenalkylgruppe enthalten.
2,2-bis(Trifluormethyl)-4—chlormethyl-1,3-dioxolan
CH-CH Cl
0 0
GP3 CP3
Handelsübliches Glycerin-1,2-dichlorhydrin wird durch
Destillation gereinigt (Kp. 80°C/20 mm Hg). Eine Probe von 25,5 B (0,2 Mol) wird mit Hexafluoracetpn bei 30
bis 400C behandelt, bis 28,5 g aufgenommen worden sind (86# der Theorie). Kaliumkarbonat (0,2 Mol) und 120 ml
Hexan werden bei 300C zugefügt und das Reaktionsgemisch
wird 16 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt» Das Produkt wird mit V/asser gemischt und die wässrige Phase
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wird mit Hexan extrahiert. Die Hexanlösung wird mit V/asser
gewaschen und im Vakuum eingedampft. Auf diese V/eise werden 12,6 g eines farblosen flüssigen Produkts erhalten. Das
Produkt wird bei 51 bis 53°C/22 mm Hg destilliert, wodurch 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-chlormethyl-1,3-dioxolan erhalten
wird.
Analyse
(in Prozent) c, 27,52; H, 2,14; Cl, 13,93;
F, 43,75
Berechnet für C6H562
(MG 258,6) C, 27,8?; H, 1,95; Cl, 13,71;
(MG 258,6) C, 27,8?; H, 1,95; Cl, 13,71;
F, 4-4,09
2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl-4-chlormethyl■
1,3-dioxolan
GH-CHpGl ι
CGl2P CClP2
Eine Probe von 6,0 g 2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan
(0,021 Mol) wird mit 1,9 g Pyridin (0,024 Mol) vermischt und tropfenweise mit 2,8 g Thionylchlorid (0,024 Mol) bei 0 bis 80C behandelt.
Nach einem Zeitraum von 16 Stunden bei 250C wird die Temperatur
etwa 6 Stunden auf 90 bis 105°C erhöht. Das Reak-
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tionsprodukt wird in 35 ml- Benzol aufgelöst und die Lösung
wird mit mehreren !Portionen von 10 ml Wasser und
3#iger Natriumkarbonatlösung gewaschen. Das Vakuumeindampfen
des Lösungsmittels ergibt 5,8 g des rohen Produkts (91#)· Die fraktionierte Destillation bei 720C/ . ·
1,0 mm Hg ergibt 3,3 g 2-Chlordifluormeth.yi-2-dich.lorfluormethyl-4-chlormethyl-1,3-dioxolan.
Analyse
(in Prozent) C, 23,74; H, 2,06; Cl, 45,82
F1 18,56
Berechnet für C6H5Cl^F5O2
(MG 275,90) C, 23,40; H, 1,64-; Cl, 46,05
F, 18,51
Brechungsindex: 1,45088 (20°C)
Beispiel 15
Beispiel 15
2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-chlormethyl-1,3--dioxolan
CH-GHpCl 0
C
CClF2 CClF2
CClF2 CClF2
Eine Probe von 6,0 g 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan
(0,022 Mol) wird mit 1,9 6 Pyridin (0,024 Mol) vermischt und mit. 2,8 g Thionylchlorid
(0,024 Mol) bei 0 bis 100C behandelt. Nach einem 16-stündigen Zeitraum bei 250C wird die Temperatur
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etwa 6 Stunden auf 90 bis 105° C erhöht. Das Reaktionsgemisch
wird in 35 ml Benzol aufgelöst und mit mehreren Portionen von 10 ml Wasser und 3#iger Natriumkarbonatlösung
gewaschen. Das Vakuumeindampfen und die Destillation bei 53°C/1,1 mm Hg ergibt 3,6 g 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-chlormethyl-1,3-dioxolan.
Analyse
(in Prozent) C, 24,53; H, 2,06; Cl1 36,36;
F, 26,28
Berechnet für C6H5Cl5F^O2
(mg 291,45) . C, 24,73; H, 1,73; Ci, 36,9;
P, 26,08
Brechungsindex; 1,41856 (20°C)
In der US-Patentschrift 3 488 335 wird auch ein Herstellungsverfahren
für 4-hydroxylsubstituierte Dioxolanverbindungen beschrieben, welche als Vorläufer zur Herstellung
von einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Diese Patentschrift beschreibt Verbindungen
mit folgender Struktur:
H
t
t
C - CHpOR t
XY
worin X und Y Perfluoralkyl oder Perchlorfluoralkyl, jeweils mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeuten und R für
Wasserstoff steht. Beispiele für Perchlorfluoralkylreste in X- und Y-Stellungen sind:
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-CP2Cl -CCl2P -CF2CP2Cl
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch mehrere verschiedene Reaktionen hergestellt, welche eine Umsetzung
eines der oben definierten Hydroxylderivate von perhalogenierten
Dioxolanverbindüngen (hierin auch als Dioxolanylalkohole bezeichnet) mit ein oder mehreren g-eeigneten Reaktionsteilnehmern
umfassen.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen R^
- OCH2C = CH oder -OCH y
ist können geeigneterweise nach der Williamson-Ä'thersynthese
hergestellt werden, wobei ein geeigneter Dioxolanylalkohol, ein Alkinyl- oder Arylalkylhalogenid und eine Alkaliquelle
verwendet wird. Insbesondere wurde festgestellt, daß eine geeignete Alkäliquelle eine Natriumhydriddispersion
in Mineralöl ist. Diese Reaktion kann durch folgende allgemeine Gleichungen dargestellt werden:
(I) H
CHP C-A-OH , ··...
t ■ « Raum-
0 0+ NaH temperatur \ / Atmosphären-
"C druck
Rl Rl
(ID H
(ID H
CH9 C-A-ONa .'. . ... .
ι d \ ■ i
0 0+ RX erhöhte ■
\ / Temperatur'
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In den obigen Formeln bedeutet X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von höchstens etwa 80. R ist ein geeigneter Alkinyl—
oder Arylalkylrest. R^ und A haben die gleiche Bedeutung
wie oben im Zusammenhang mit der Formal IA definiert. Die oben beschriebene Reaktionsserie wird ausgeführt,
indem im wesentlichen äquimolare Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer verwendet werden. Wenn es angebracht
ist, dann kann ein Überschuß des Halogenide verwendet werden.' Im allgemeinen wird die obige Reaktion II bei Atmosphärendruck
bei einer Temperatur im Bereich von etwa 40 bis 150 C je nach dem Siedepunkt des Halogenidausgangsstoffs
oder des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
So kann z.B. Toluol als Reaktionslösungsmittel verwendet werden. Die auf die obige Weise hergestellten Produkte
werden im allgemeinen durch Destillation gereinigt.
werden im allgemeinen durch Destillation gereinigt.
Die Oarbamatderivate der vorliegenden Erfindung, bei denen
Il
R -0-C-NH0 ist, können in einfacher Weise nach dem Ver-
fc> d. '
fahren von Loew und Komendy (J. Org. G hem. 28, 3421
(1963)) hergestellt werden. Bei diesem Verfahren geht
man so vor, daß man ungefähr 1 Mol eines der oben beschriebenen geeigneten Dioxolanylalkohole in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylendichlorid mit etwa 2
Mol Natriumcyanat umsetzt, worauf man langsam etwa 2 Mol einer starken Säure wie Trifluoressigsäure zufügt. Diese Reaktion kann durch die folgende allgemeine Gleichung
angegeben werden:
(1963)) hergestellt werden. Bei diesem Verfahren geht
man so vor, daß man ungefähr 1 Mol eines der oben beschriebenen geeigneten Dioxolanylalkohole in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylendichlorid mit etwa 2
Mol Natriumcyanat umsetzt, worauf man langsam etwa 2 Mol einer starken Säure wie Trifluoressigsäure zufügt. Diese Reaktion kann durch die folgende allgemeine Gleichung
angegeben werden:
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+ CP^COOH
H O
t ι'
CII0- C-A-
Raum- O O +CPoCOONa
temperatur
A und Ry, haben die gleiche Bedeutung wie im Zusammenhang
mit der Formel IA definiert. Diese Reaktion kann bei Atmosphärendruck bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 C
bis zum Siedepunkt des Methylendichlorids durchgeführt
werden. Die Carbamate können, wenn sie fest sind, aus einem aromatischen Lösungsmittel oder einem niedrigen Alkanol
umkristallisiert werden. Wenn sie flüssig sind, dann können sie durch Extraktion oder durch "Chromatografie gereinigt
werden.
Die erfindungsgemäßen Nitratverbindungen können ohne weiteres
nach Standardnitrierungsmethoden hergestellt werden. Ein geeigneter, wie oben beschriebener Dioxolanylalkohol
wird mit einem Gemisch von Salpetersäure und Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur oder darunter umgesetzt. Diese
Umsetzung kann durch die folgende allgemeine Gleichung veranschaulicht
werden:
309840/1210
+ HNO3 + (CH3GO)2O 00G,
H
t
t
CH G-A- ONOp
t t
0 0 + CHoCOOH
R1
A und It| haben die gleiche Bedeutung wb im Zusammenhang
mit der Formel IA definiert. Die Nitrate gönnen durch Waschen mit Wasser und Behandlung mit Aktivkohle gereinigt
werden.
Die Azidderivate der erfindungsgemäßen Dioxolanylverbindungen
können durch Ersatz der Estergruppe durch ein Azidanion hergestellt werden. Diese Reaktion kann in
einfacher Weise mit einem äquimolaren Verhältnis der
Reaktionsteilnehmer in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid beim Siedepunkt des verwendeten polaren
Lösungsmittels oder gerade darunter durchgeführt werden. Die Reaktion kann durch folgende Gleichung veranschaulicht
werden:
3098-40/ 1 2 1 Q
H | |
.1 | |
λττ | .. Γ |
t 2 | t |
O | O |
-A-Y
CH2 0
o + Dimethylformamid
.· Atmosphären druck
H j C j
- A- N-
Y ist in der obigen Formel ein Halogenatom wie Chlor oder
OSO.
^. A und R^ sind wie oben im Zusam-
menhang mit der Formel IA definiert. Die Azidverbindungen
können durch Vakuumdestillation gereinigt werden.
Die Esterderivate, z.B. solche, bei denen Rg
- OSO
ist, können in einfacher V/eise
hergestellt werden, indem etwa 1 Mol des Snurechlorids
mit etwa 1 Mol eines geeigneten Dioxolany!alkohols in Gegenwart
von Pyridin umgesetzt wird. Dies kann durch folgende allgemeine Gleichung veranschaulicht werden:
309840/121Q
C-A- OSO2 -
-SOpCl + Pyridin 2$°C
Atmosphärendruek
-CH3
+ Pyridin— ' Hydrοchior iά
A und R^j haben die Bedeutung, wie sie oben im Zusammenhang
mit Formel I definiert wurde. Die Esterderivate können durch Umkristallisation aus einem niedrigen Alkohol oder
einem aromatischen Lösungsmittel gereinigt werden.
Die N-substituierten ^Carbamatverbindungen können in einfacher
Weise hergestellt werden, indem einer der oben beschriebenen Dioxolanylalkohole je nach de.m angestrebten
Produkt mit einer äquimolaren Gewichtsmenge einer geeigneten Isocyanatverbindung umgesetzt wird. Die Reaktion
kann mit oder ohne die Verwendung eines weiteren Reaktionsmediums durchgeführt werden. Wenn ein Reaktionslösungsmittel
angezeigt ist, dann kann ein solches wie Benzol verwendet werden und die Reaktion wird etwa beim Siedepunkt
des Benzols durchgeführt. Beispiele für verwendbare Isocyanatverbindungen sind p-Chlorphenylisocyanat,
Isopropylisocyanat, Cyclohexylisocyanat und p-Tolylisocyanat.
Pur den Fachmann wird ersichtlich, daß die oben beschriebenen
Herstellungsmethoden für die 4—substituierten
309840/1210
perhalogenierten Dioxolanverbindungen auch direkt auf die
Herstellung der 4— und 5-substituierten Dioxolane anwendbar
sind, indem ein einfacher Austausch der Anfangsdioxolanverbindung durch eine geeignete difunktionelle Ausgangsverbindung
und eine offensichtliche Einstellung der Molkonzentration der Reaktionsteilnehmer vorgenommen wird,'
so daß eine Doppelsubstitution erhalten wird. So kann z.B. ein geeignetes 4-, 5-bis (hydroxyalkyl) substituiertes perhalogeniertes
Dioxolan als Anfangsyerbindung verwendet werden, wenn es angezeigt ist.
Beispiele für die neuen substituierten halogenierten Dioxolanverbindungen
der vorliegenden Erfindung sind: 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan;
2,2-bis(Trifluormethyl)-4—diphenylmethoxymethyl-1,3-dioxolan
; 2,2-bis(Trifluormethyl)-4~(2-propinyloxymethyl)-Λ ,3-dioxolan;
2,2-bis(Trifluormethyl)-4-(N-phenylcarbamoyloxymethyl)-1,3-dioxolan;
2,2-bis(Trifluormethyl)-4—carbamoyloxyr
methyl-i,3-dioxolan; 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-azidornethyl-1,3-dbxolan;
2,2-bis(Trifluormethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-p-Toluolsulfonat;
2,2-bis(Chlordifluormethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylnitrat;
2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan;
2,2-bis (Trifluormethyl)-4-(3-carbamoyloxypropyl)^1,3-dioxolan;
2,2-bis (Trif luormethyl) -4--(6-carbamoyloxyhexyl) -1,3-dioxolan;
2,2-bis(Trifluormethyl)-^,5-bis(2-carbamoyloxyäthyl)-1,3-dioxolan;
2,2-bis(Trifluormethyl)-4-(3-carbamoyloxypropyl)-5-methyl-1,3-dioxolan;
2-a?ribrommethyl-2-trifluormethyl-4—carbamdyloxymethyl-Ί,3-dioxolan;
2-Chlordifluormethyl^-dichlorfluormethyl-'l·-(2-carbamoyloxyäthyl)-1,3-dioxolan;
2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-~(3-carbamoyloxypropyl)-1,3-dioxolan;
2,2-bis(Trifluormethyl)-4—(lO-carbamoyloxydecyl)^,3-dioxolan;
2,2-bis(Trifluormethyl
)-4,5-bis(N-phenylcarbamoyloxyäthyl)-1,3-dioxolan;
2t2-bis(Trifluormethyl)-^-(2-azidoäthyl)-1,3-dioxolan. .
309840/1210
-59- 2312983
Die folgenden Beispiele veranschaulichen weiterhin die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
«öl-Äthyl-7,5,5-trimethyl-2,2-bis(trifluormethyl)-1,3-dioxolan-4—pentanol~Carbamat
ι 3
CH3-C CH-CH2-CH2-CH-CH2-CH-CH2-Ch3 .
O-C-HHp
u *~
Eine Probe von 0,1 Mol ^-
(trifluoi'methyl)^ ,3-dioxolan-4-pentanol (Produkt des Beispiels 8) wird in 5 Teilen Methylendichlorid aufgelöst und mit 0,2 Mol Natriumcyanat und tropfenweise mit 0,2 Mol Trifluoressigsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei 35 bis 4-00C gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mehrmals mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen. Beim Eindampfen des Lösungsmittels von dem Piltrat wird das Produkt erhalten. Das Produkt wird durch Durchleiten durch eine Säule aus Silikagel und Eluierung mit Benzol und Methanol gereinigt.
(trifluoi'methyl)^ ,3-dioxolan-4-pentanol (Produkt des Beispiels 8) wird in 5 Teilen Methylendichlorid aufgelöst und mit 0,2 Mol Natriumcyanat und tropfenweise mit 0,2 Mol Trifluoressigsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei 35 bis 4-00C gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mehrmals mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen. Beim Eindampfen des Lösungsmittels von dem Piltrat wird das Produkt erhalten. Das Produkt wird durch Durchleiten durch eine Säule aus Silikagel und Eluierung mit Benzol und Methanol gereinigt.
2,2-bis(Chlordifluormethyl)-1,5-dioxolan-4-ylmethyl-iTitrat
ml Salpetersäure (96$) werden langsam zu 43 ml abgekühltem
Essigsäureanhydrid zugefügt. Sodann werden tropfenweise 14,8 g 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan
unter Magnetrühren über einen Zeit-
309840/1210
2312983
raum von 30 Minuten zu der abgekühlten gemischten Säure
(O bis 10°C) gegeben. Es wird weitere 25 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 250 ml kaltes Leitungswasser
gegossen, wodurch eine kleine untere flüssige Schicht gebildet wird. Durch eine Extraktion mit Äther (3 x 75 nil)
wird die untere Schicht und die gesamte Gelbfärbung entfernt. Die Itherlösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen
und sodann über ..Na2SO^ getrocknet, filtriert und in einem
Drehverdampfer eingedampft. Der wolkige Rückstand wird in Äther wieder aufgelöst, mit Na2SO2, behandelt, dekandiert
und wie zuvor beschrieben eingedampft. Die glänzend gelbe Flüssigkeit wird in Äther wieder aufgelöst und mit Aktivkohle
(DARCO G-60) behandelt. Sodann wird sie filtriert (farblos) und wieder eingedampft, wodurch das oben bezeichnete
Produkt erhalten.wird.
Analyse gefunden N, 4,15$
Berechnet für C6H5Cl2F^5
(MG 318,02) N, 4,40#
2,2-bis(Trifluormethyl)-1,3-dioxolan-4-y!methyl-p-Toluolsulfonat
30,0 g 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan
(0,125 Mol) werden in 40 tnl Pyridin aufgelöst. Hierzu werden
26,2 g p-Toluolsulfonylchlorid gegeben. Das Gemisch
wird bei Raumtemperatur 16 Stunden gehalten.
Das Produkt wird in Chloroform aufgelöst, mit Wasser und Natriumcarbonatiösung extrahiert und das Lösungsmittel
wird eingedampft. Das resultierende Produkt wird sodann in Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch 2,2-bis(Trifluormethyl)-1
^-dioxolan^-ylinethyl-p-toluolsulfonat (Fp
57 Ms 58,5°C) erhalten wird.
309340/1210
-4i-
Analyse gefunden (in Prozent)
Berechnet für (MG 394,3)
C, 39,68; H, 3,10; F, 28,90;
S, 8,15
C, 39,60; H, 3,07; F, 28,91;
S, 8,13
2,2-bis(Q?rifluorinethyl)-4- azidomethyl-1,3~dioxolan
Eine Probe von 14,00g 2,2-bis(!Trifluormethyl)-4-tosyloxymethyl-1,3-dioxolan
(Pp- 58 bis 6O0C) wird in 40 ml Dimethylformamid
aufgelöst. Hierzu vjerden 4,85 NaN3, gegeben.
Das Gemisch wird magnetisch 3,5 Stunden lang mit140 bis
149°C gerührt. Das Produkt wird mit Benzol verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird gründlich mit Wasser gewaschen,
im Vakuum eingedampft und destilliert. Das Produkt, 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-azidomethyl-~1,3-dioxolan,
hat einen Siedepunkt von 78°C/20 mm Hg und einen Brechungsindex von 1,37447 bei 20°C.
Analyse gefunden
(in Prozent)
Berechnet für Cg (MG 265,1)
C, 26.,95; H, 1,73; N, 16,06;
C, 27,18; H, 1,90; N, 15,84
309840/1210
2312983
2,2-bis(Trifluormethyl)-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan
Ein Gemisch von 15 g 2,2-bis(Trifluormethyl)-4~hydroxy—
methyl-1,3-dioxolan (0,0625 Mol), 8,12 g NaOCN (0,125 KoI)'
und 75 nil Methylendichlorid wird bei 25 bis 35°C gerührt,
wobei 14,3 S Trifluoressigsäure tropfenweise zugefügt werden.
Das Gemisch wird 16 Stunden bei 400C gerührt. Das Produkt wird filtriert und der Filterkuchen wird mit
Methylendichlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und über NaoSOy. vor dem Vakuumeindampfen getrocknet,
Das Reaktionsprodukt wird aus 1 Teil- Benzol umkristallisiert, wodurch 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-carbamoyloxymethy1-1,3-dioxolan
(Fp. 52 bis 5^°^) erhalten wird.
Analyse gefunden .
(in Prozent)
Berechnet für CnHnFJTO
(MG 283,13)
/ / ό 4
C, 29,77; Hs 2,65; F, 40,40;
N, 4,92
C, 29,69; H, 2,49; F, 40,26; N, 4,
2,2-bis(Trifluormethyl)-4-(N-phenylcarbamoyloxymethyl)-1,3-dioxolan
-
60 g 2,2-bis(0?rifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxol5ji
(0,25 Mol) werden mit.28,3 g (0,24 Mol) Phenylisocyanat unter
einem Eückflußkühler mit einem Trockenmotor vermischt.
Das Reaktionsgemisch wird 17 Stunden auf 75 "bis 800C erhitzt.
Das Produkt verfestigt sich, nachdem es bei Raum-
309840/1210
temperatur stehengelassen wird. Es wird in 1 Teil heißein
Benzol aufgenommen und heiß filtriert (unlösliche Stoffe 3,6 g). Zu dem Filtrat wird 1 Teil Hexan gegeben und das
Produkt wird bei O0C kristallisiert.Die Filtration, das
Trocknen und das Lösungsmittelwaschen mit Hexanbenzol ergibt ein weißes kristallines Produkt. Das Filtrat wird
eingedampft und ergibt 21,2 g Feststoffe. Dieses wird mit Benzolhexan gewaschen, heiß aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt
und bei 0 C kristallisiert. Beide kristalline Produkte werden vereinigt und nach 24--stündigem Vakuumtrocknen
bei 500C aialysiert. Das Produkt wird als 2,2-bis(Trifluormethyl)-4~(N-phenylcarbamoyloxymethyl)-1,3-dioxolan
(Fp. 71 bis 72,50C) identifiziert.
Analyse gefunden
(in Prozent) C, 43,42; H, 2,91; F, 31,65;
N, 3,86
Berechnet für C^H^Fg^
(MG 359,2) C, 43,45; H, 3,09; F, 31,74;
(MG 359,2) C, 43,45; H, 3,09; F, 31,74;
N, 3,90
Beispiel 22
2,2-bis(Trifluormethyl)-4-(2-propinylpxymethyl)-1,3-dioxolan
Es wird eine Lösujig von 12,0 g (0,05 Mol) 2,2-bis(Trifluor~
methyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan in 50 ml Toluol hergestellt.
Bei 24 bis 33°C werden 2,24 g Natriumhydrid-Mineralöl
(Aktivsubstanz 53,5$, 0,05 Mol) zugefügt. Das resultierende
Gemisch wird.gerührt, bis das Schäumen nachläßt.
Sodann wird überschüssiges Propargylbromid (15,6 ml", berechnet
3,9 ml) zugesetzt und das Gemisch wird etwa 6,5
309840/ 1210
Stunden auf 55 Ms 65°0 erhitzt. Die resultierende Lösung
wird filtriert, mit Wasser gewaschen, durch Filtration durch. Super Gel geklärt und im Vakuum eingedampft (am
Schluß 7O°C/7O mm Hg).
Das Reaktionsprodukt wird bei 4-8°C/0,2 mm Hg in einer
7,5 cm-Kolonne destilliert, welche mit einer Packung aus
rostfreiem Stahl gefüllt ist. Auf diese Weise wird 2,2-bis (Trifluormethyl)-4-(2-propinyloxymethyl)-1,3-äioxolan erhalten.
Analyse gefunden
(in Prozent) C, 39,09; H, 3,29; F, 4-1,14-
Berechnet für CgHgPgO,
. (MG 278,15) C, 38,85; H, 2,9; P, 4-1,0
. (MG 278,15) C, 38,85; H, 2,9; P, 4-1,0
Brechungsindex: 1,36986 (200G)
2,2~bis(Trifluormethyl)-4—diphenylmethoxymethyl-1,3-dioxolan
Eine Probe von 12 g (0,05 Mol) 2,2-bis(Trifluormethyl)-4~
hydroxymethyl-1,3-dioxolan in 50 ml Toluol wird mit 1,93 g
Katriumhydrid-Mineralöl (53,4-$, 0,04-3 Mol) bei 25 bis 33°G
behandelt. Das Natriumsalζ wird 2 Stunden bei 35° C gerührt.
Es werden 10,6 g Benzhydrylbromid (0,04-3 Mol) bei 37°C zugefügt und hierauf wird die Temperatur 3 Stunden auf 75°C
bis 950G erhöht. Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat
wird mit Wasser gewaschen. Beim Vakuumeindampfen wird ein
öl erhalten, welches in Methanol aufgelöst wird und durch Filtration durch Super CeI geklärt wird. Die Ausbeute des
309840/1210
•Produkts beträgt an diesem Punkt 17,0 g. Ein Vorlauf
wird in einer 12 cm-Kolonne destilliert, welche mit einer
Packung aus rostfreiem Stahl gefüllt ist. Der Rest wird ohne eine gepackte Kolonne destilliert. Das erhaltene
Produkt wird bei 137°C unter einem Druck von 0,4-5
mm Hg destilliert, wodurch 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-diphenylmethoxymethyl-1,3-dioxolan
erhalten wird.
Analyse gefunden
(in Prozent) C, 55,99; H, 4,4-5; F, 28,51
Berechnet für O19H16F6O5
(MG 406,32) C, 56,1; H, 3,97; F, 28,1
Brechungsindex: 1,48003 (20°C)
Beispiel 24
Beispiel 24
2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan
Eine Probe von 15 g 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan
(0,055 Mol) wird in 75 ml Methylenchlorid aufgelöst. Hierzu werden 7*16 g Natriumcyanat
(0,11 Mol) gegeben. Trifluoressigsäure (12,6 g, 0,11 Mol)
wird tropfenweise unter Rühren bei 23 bis 33°C zugesetzt. Die Temperatur wird sodann auf 40°C erhöht und es wird
weitere 18 Stunden gerührt. Das Produkt wird filtriert und das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, bis es neutral
ist. Beim Vakuumeindampfen wird eine quantitative Ausbeute der rohen Produkte erhalten, welche sich teilweise
verfestigen. Die Filtration und Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzolhexan undein-mal aus Cyclohexan
ergibt 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan
(Fp. 56-57°C).
309840/1210
Analyse gefunden (in Prozent)
C, 27,88; H, 2,28; Cl, 22,88; F, 24,34; N, 4,44
Berechnet für (MG 316,03)
C, 27,16; H, 2,28; Cl, 22,90; F, 24,55; N, 4,43
2,2-bis(Chlordifluormethyl)~4-/N-(p-chlorphenyl)carbamoyl·
oxyme thy Xj-Λ , 3-dioxolan _·
68,0 g 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan
(0,25 Mol) werden mit 36,8 g (0,24 Mol) p-Chlorphenylisocyanat
bei 73 bis 80 C über einen Zeitraum von
15 bis 20 Stunden behandelt. Das Produkt, 2,2-bis(Ghlordif
luormethyl ).-4-/N-(p-chlorphenyl) -carbamoyloxymethylT"-1,3-dioxolan,
wird durch Kristallisation aus Benzol oder einem Gemisch von Benzol und Hexan gereinigt. Es kann
durch Behandlung mit Aktivkohle entfärbt werden.
Die Arbeitsweise des Beispiels 24 kann zur Herstellung von anderen N-substituierten Carbamaten verwendet werden,
wobei Isopropylisocyanat, cyclohexylisocyanat und p-Tolylisocyanat anstelle des p-Chlorphenylisocyanats
verwendet werden.. ^
<&,<* ,5-Trimethyl -2,2-bis (chlordif luormethyl) -1,3-dioxolan-4-methanol-Carbamat
Eine Lösung von 31,5 S (0,1 Mol) oC,rt,5-Trimethy1-2,2-bis
30984071210
(chlordifluormethyl)-i ,3~<3.ioxolan-^-methanol in'BO ml
Methylendichlorid wird mit 13,0 g Natriumcyanat (0,2 MoI)
behandelt, wobei tropfenweise 22,8 g Trifluoressigsäure
(0,2 Mol) zugefügt werden. Die Reaktion wird bei 25 bis
35°C 24 Stunden lang durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird eine geringe Wassermenge zugefügt, um Salze
aufzulösen. Die Methylendichbridlösung wird abgetrennt und nochmals mit V/asser extrahiert. Beim Vakuumeindanpfen
wird das Produkt ^,a^-Trimethyl^^-bisichlordifluor
methyl)-Λ,J-dioxolan-^-methanol-Carbamat erhalten. Das
Produkt wird durch Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan gereinigt.
Der bei diesem Beispiel verwendete Dioxolanylalkohol kann
nach dem Verfahren der U,S.-Patentanmeldung 873,660 oder
durch Umsetzung des Oxidoalkohols V mit dem geeigneten Perhalogenketon nach der Methode der US-Patentschrift
3 488 335 hergestellt werden. Letztere Methode kann durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht v/erden:
f
* Kther ■
CH3-CH id
3-CH-CH-C-CHo
O OH
\ | C | \ | GH-C-CHn » ι -5 |
|
CH- I |
O OH | |||
O | ||||
R1 | ||||
Darm bedeutet Rx, das angestrebte perhalogenierte Alkylradikal.
30 9 8 AO/ 1 21Q
2,2-bUs(Chlordifluormethyl)-4,5-Ms(1-carbamoyloxyäthyl-
1, 3-dioxolan _^ - inii-
Eine Lösung von 33,1 g (0,1 Mol) 2,2-bis(Chlordifluormethyl) ■
4,5-Ms(1-hydroxy äthyl)-1,3-dioxolan in 200 ml Methylendichlorid
wird mit 13,0 g Natriumcyanat (0,2 Mol) und 22,8 g
Trifluoressigsäure (0,2 Mol) in der gleichen Weise wie in Beispiel 26 behandelt. Das Produkt, 2,2-bis(Chlordifluormethyl)
-4, 5-bis(1-carbamoyloxyäthyl)-1,3~dioxolan, wird wie in Beispiel 26 isoliert und gereinigt.
Der in dfesem Beispiel verwendete Dioxolanylalkohol wird
aus 3-Hexen-2,5-d-iol durch eine Umsetzung gemäß folgender
Gleichung hergestellt:
CH0-GH-GH=GH-CH-GH iMLPSS^^
.3 ι t -> Chloi-Of or.si
OH- OH V.
·. CHO-CH-GH-CH-CH-CH_
■*■ 3 ι \/ ! 3
VIII OH 0 OH
Das obige Oxidodiol (VIII) wird mit dem geeigneten Per halogenketon nach der Methode der U.S.-Patentschrift
3 488 335 in cLas Dioxolanyldiol umgev/andelt.
1-/2,2-bis(Chlordifluormethyl)-1,3-dioxolan-4-yl7~Butyl
nitrat
34 ml Salpetersäure (96$) werden langsam zu 43 ml destilliertem
Essigsäureanhydrid gegeben. Sodann werden tropfenweise 17,1 g 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-(1-hydroxybutyl)
309840/12 10
1,3-dioxolan unter Rühren über einen Zeitraum von 30 Minuten
bei O0C bis -100G zugefügt. Der Dioxolanylalkohol
wird aus 1 ,2,3-Hexantriol und dem entsprechenden perhalogenierten
Keton nach dem Verfahren der U.S.-Patentanmeldung
873i660 hergestellt. Es wird eine weitere Reaktionsperiode
von 25 Minuten gewährt. Das Reaktionsgemisch
wird zu 250 ml kaltem Wasser gegeben und mit mehreren
75 ml-Portionen Äther extrahiert. Die Itherlösung des Produkts wird gründlich mit Wasser gewaschen, mit
Aktivkohle behandelt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Filtration und Eindampfung ergibt 1-/2", 2-bis ( ChI ordifluormethyl)-1,3~dioxolan-4-yl7-ButyInitrat.
2,2-bis(Heptafluorpropyl)-4-carbamoyloxymethyl-i,3-dloxolan
Eine Lösung von 44,0 g (0,1 Mol) 2,2-bis(Heptafluorpropyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan,
hergestellt nach dem Verfahren der U.S.-Patentanmeldung 873,660, in 25Ο ml Methylendichlorid
"wird mit 13,0 g Natriumcyanat behandelt, während 22,8 g Trifluoressigsäure tropfenweise zugegeben
werden. Die Reaktion wird 24 Stunden bei 25 bis 350C
durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird eine geringe Wassermenge zugefügt, um die Salze aufzulösen.
Die Methylendichloridlösung wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Durch Vakuumeindampfen wird das angestrebte
Produkt erhalten. Das Produkt, 2,2-bis(Heptafluorpropyl)-4-carbamoyloxymethyl~1,3-dioxolan,
wird durch Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan gereinigt.
309840/1210
Herstellung von 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-(2-carhamoyloxyäthyl)-1,3-dioxolan
_ -
"- ■ uj
- CH - CH0 -CHp-O-G- NHO
t c - f 2 c- u 2
O O *** 0
CF^ ■ CF.
.J--
.J--
Eine Probe von 10 g 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-1,3-dioxolan
(39,4 Millimol) wird in 50 ml Methylenchlorid
aufgelöst und mit 5,^2 g Katriumcyanat und tropfenweise
mit 9jO g Trifluoressigsäure behandelt.. Die Reaktion
wird 1,5 Stunden bei 25'bis 410C und 66 Stunden bei Eaumtemperatur
durchgeführt. Das Produkt wird filtriert und
das Piltrat wird fünfmal mit 25 ml Wasser gewaschen. Das
Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und das rohe Produkt wird bei 75-115°C/O,4- mm Hg zur Entfernung des Nebenprodukts
und der Ausgangsmaterialien behandelt. Die Ausbeute des sirupartigen Produkts beträgt 8,4 g (71^5$')* Das
Produkt wird durch Leiten durch eine Säule aus Kieselgel und durch Eluierung mit Benzol und Methanol gereinigt. Die
Ausbeute des reinen Produkts beträgt 7»·4 g (63^). Der Brechungsindex
beträgt 1,38662 (20,4°C). Die Analyse ist wie folgt: "
Gefunden: C - 32,34$ Berechnet: 32,35$
H - 2,91# 3,04#
i1 - 38,00$ 38,41$
N - 4,79$ . 4,72$
309840/1210
2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan
20 g 2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl-4~hydro^rymethyl-1,3~dioxolan
(0,069 Mol) werden in 100 ml Methylendichlorid aufgelöst. Es wird Natriumcyanat. (9 g, 0,138
Mol) zugefügt. Die Lösung wird gerührt, während 15,7 S
Trifluoressigsäure tropfenweise zugegeben werden. Die Reaktion wird 16 Stunden bei 40°C durchgeführt. Das Gemisch
wird filtriert und das Filtrat wird mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels
durch Vakuumeindampfen ergibt eine quantitative Ausbeute des Produkts, welches sich beim Stehenlassen teilweise
verfestigt. Das Produkt wird filtriert und aus einem 1:1-Gemisch von Benzol und Cyclohexan umkristallisiert.Die
Ausbeute des reinen Produkts beträgt 12,4 g (54$). Das Produkt ist ein weißer Feststoff, der bei 76 bis 78°C
schmilzt.
Analyse gefunden
(in Prozent) C, 25,38; H, 2,14; Cl, 31,86;
F, 17,18; N, 4,14
Bereehnet■ für
(MG 332,5) J C, 25,29; H, 2,12; Cl, 31,99;
F, 17,14; N, 4,21
Zur Untersuchung der tranquillisierenden Aktivität wurden im Laboratorium verschiedene Testmethoden durchgeführt.
Darunter waren der schockinduzierte Aggressionstest und der Amphetamin-Toxizitätsantagonismus-Test. Diese l'ests
werden wie folgt durchgeführt:
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Schockinduzierter Agpressionstest (bei der Maus)
Bei dieser Methode werden zwei Mäuse auf ein Gitter gesetzt und das Gitter wird 2 Minuten unter Strom gesetzt.
Dies bewirkt, daß die Tiere, gegeneinander ein aggressives
Verhalten zeigen. Der KampfZeitraum jedes Paars der Kontrol!mause (Injektion mit Wasser) wird mit dem Kampf-Zeitraum
der Paare verglichen, welchen die Testverbindung injiziert worden war. Die Verbindungen werden peroral
verabreicht. Tranqui-llizer vermindern den Kampfzeitraum,
indem sie die Aggressivität vermindern.
Ergebnisse:
Die Verbindung, 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan,
vermindert die Kampfzeit bei mg/kg um 87$ und bei 100 mg/kg um
Die Verbindung, 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4--chlormethyl-1,3-dioxolan,
vermindert die Kampfzeit bei 200 mg/kg um 83$ und bei 25 mg/kg um 29$.
Amphetamintoxizitätsantagonismustest (bei der Maus)
Bei diesem Test wird 10 Mäusen peroral entweder Wasser (Kontrolltiere) oder die Testsubstanz verabreicht.Eine
Stunde später wird intraperitoneaL Amphetamin injiziert.
Die Dosierung des Amphetaminsist eine solche, welche
bei 80 bis 100$ der Kontrolltiere den Tod bewirkt, indem das sympathische Nervensystem überstimuliert wird.
2 und 4- Stunden nach der Amphetamininjektion wird die
Anzahl der noch lebenden Tiere in jeder Gruppe verglichen.
309840/1210
Ergebnisse:
Die Verbindung, 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-carbamoyloxymethyl-1,3~dioxolan,
verminderte bei 200 mg/kg die Am phetamintoxizität um 100$ und ergab bei 50 mg/kg einen
Schutz von
Die Verbindung, 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-chlorinethyl-1,3-dioxolan,
verminderte bei 200 mg/kg die Amphetamintoxizität um 100$ und ergab bei 25 mg/kg einen Schutz
von 50$.
Die Auswertung der Laborversuche weist darauf hin, daß die
erfindungsgemäßen Dioxolanverbindungen eine tranquillisierende
Aktivität besitzen, wenn sie in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht werden. Die Aktivität und die
erforderliche Dosierung variieren wie üblich je nach den
behandelten Arten, der zu behandelnden Störung, dem Gewicht des Tieres und dem Verabreichungsweg. Geeignete Dosierungen
und Verabreichungswege für Tiere, welche gegenüber den erfindungsgemäßen Verbindungen ansprechen, können
ohne weiteres durch Routineuntersuchungen aufgefunden werden. Gemäß der Erfindung werden die erfindungsgemäßen
Verbindungen in Dosierungen von etwa 1,0 mg bis 5°° mg je
Kilogramm Körpergewicht 1- bis 4—mal am Tag verabreicht.
Wie oben ausgeführt, variiert die wirksame Dosierung im Einzelfall je nach der Tierart und den anderen oben angegebenen
Variablen. So beträgt beispielsweise eine bevorzugte orale Dosierung von 2,2-bis(Trifluormethyl)-z}~hydroxymethyl-1,3-<iioxolan
und 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan
für die Maus etwa 200 bis' 300 mg/kg
Körpergewicht. Eine bevorzugte Dosierung von 2,2-Ms(Dichlorfluormethyl)-4-c-hlormethyl-1,3-dioxolan
für Ratten beträgt etwa 300 bis 400 mg/kg Körpergewicht durch intraperitoneale
Injektion. Ferner beträgt eine bevorzugte Dosierung von 2·rChlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan
für Ratten etwa 180 "bis 300 mg/
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kg Körpergewicht durch intraperitoneale Injektion. Eine bevorzugte Dosierung von 2,2-bis(Trifluormethy1)-4-(2-carbamoyloxyäthyl)-1,3-dioxolan
und 2,2-bis (Chlordif luormethy I)-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan
für Ratten beträgt etwa 50 bis 325 mg/kg Körpergewicht durch intraperitoneale Injektion.
Eine bevorzugte perorale Dosierung für 2,2-bis (Chlordifluormethyl)-4~carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan für
Affen beträgt etwa 5° bis 100 mg/kg Körpergewicht. Eine
bevorzugte perorale Dosierung von 2-Chlordifluormethyl-2~dichlorfluormethyl-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan
für Affen beträgt etwa 100 bis 200 mg/kg Körpergewicht.. Ferner beträgt eine bevorzugte orale Dosierung von 2,2-bis(Trifluormethyl)-4—carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan
und von 2,2-bis (Chlordif luormethy 1) -1,3-dioxolan~4— ylmethylnitrat
für Mäuse etwa 200 bis 300 mg/kg Körpergewicht. Eine bevorzugte
perorale Dosierung von 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4—carbamoyloxymethyl-1,3~dioxolan
für Mäuse beträgt etwa 50 bis 300 mg/kg Körpergewicht.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer peroralen
Verabreichung wirksam sind, können sie in jeder geeigneten peroralen Dosierungsform als Tabletten, Kapseln, Sirups,
Elixiere, Suspensionen oder andere feste oder flüssige Zubereitungsformen,die nach den bekannten .Herstellungs-Methoden
erhältlich sind, konfektioniert werden. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit1 geeigneten Ver-·
dünnungsmitteln wie Lactose oder Kaolin vermischt und eingekapselt
werden oder sie können mit geeigneten Bindemitteln und Expandierungsmitteln kombiniert und zu Tabletten
verpreßt werden. Darüber hinaus können flüssige Zubereitungsformen erhalten werden, indem die erfindungsgemäßen
Verbindungen in einer geeignet aromatisierten Flüssigkeit ' aufgelöst oder suspendiert werden. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind auch bei einer parenteralen oder rektalen
Verabreichung aktiv.
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Nachstehend werden einige Beispiele zur Herstellung von Tabletten, Kapseki, Flüssigkeiten, parenteralen Zubereitungsformen,
Suppositorien, welche die neuen Dioxolanverbindungen der Erfindung enthalten, beschrieben. Für
den Fachmann wird ersichtlich, daß die folgenden Formulierungen nur eine Methode zur Herstellung solcher pharmazeutischen
Zubereitungen aufzeigen, wobei.naturgemäß die Größe der Tabletten oder der Kapseln oder die Stärke
der Dosierung geeigneterweise variiert werden kann, um den jeweiligen Erfordernissen, beispielsweise der angezeigten
Dosierungseinheit, Rechnung zu tragen. So kann
beispielsweise jede Dosierungseinheitgpeigneterweise etwa
15 tfe 5OOO mg des Wirkstoffs im Gemisch mit einer \rerdünnenden
Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers enthalten. Zur Herstellung von Zubereitungsformen können
die bekannten geeigneten pharmazeutischen Träger verwendet werden, so daß eine wirksame Menge oder eine therapeutisch
wirksame Menge der zu verabreichenden Substanzerhalten wird.
Tabletten, enthaltend 100 mg 2,2-bis(Tri- 1000Tablet-
flurmethyl)-4-(N-phenylearbamoyloxymethyl)- ten (g)
1 ,3-dioxolan
2,2~bis(Trifluormethyl)-4-~(N-phenylcarba-
moyloxymethyl-1,3-dioxolan 100
Stärke 80
Gepulverte Lactose 80
Talk 20
Granulierungsgewicht 280
Alle Bestandteile werden vermischt und sodann zu Kügelchen verpreßt. ISe Kügelchen sollten sodann so vermählen werden,
daß sie ein Granulat bilden, welches durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4-1 bis 1,19 mm hindurchgeht.
Das Granulat kann sodann unter Verwendung einer ge-
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eigneten Druckform zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils
280 mg wiederverpreßt werden.
Kapseln, enthaltend 200 mg 2,2-bis(Chlor- · difluormethyl)-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan
2,2-bis(Chlordifluormethyl)~4~earbamoyl-
oxymethyl-1,3-dioxolan 200 mg
Gepulverte Lactose 100 mg
D.T.D. Kapseln No. 1000
Die Bestandteile werden so gemischt, daß der Wirkstoff in der Lactose gleichförmig verteilt wird. Das Pulver wird in
leere Gelatinekapseln No. 1 gepackt.
Suspension, enthaltend 50 mg 2,2-bis(Trifluormethyl)-4~carbamoyloxymethyl-1,3~di-
OXOlan ,je 5 ecm
2,2-bis(Trifluormethyl)-4— carbamoyloxyme-
thy1-1,3-dioxolan 10 g
Traganth 50 g
Amaranth 10g
Wildkirschensirup . 60 ml
'Destilliertes Wasser auf 1000 ml
Der Traganth wird mit genügend Wasser eingeweicht, um eine glatte Paste zu bilden. Hierzu wird 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-carbamoyloxymethyl-i,3-dioxolan,
gefolgt von dem Amaranth, gegeben. Letzterer wurde zuvor in Wasser aufgelöst. Sodann
wird der Wildkirschensirup zugefügt und Wasser auf 1000 ml zugesetzt.
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Injizierbare Zubereitung, enthaltend 5 nil 2,2-bis(Trifluormethyl)-4—azidomethyl-1,3-dioxolan
je ml, geeignet für die intramuskuläre intraper3-toneale und subcutane Injektion
2,2-bis(Trifluormetbyl)-4-azidomethyl-i,3-
dioxolan 5·>0 6
Chlorbutanol 3,0 g
Propylenglycol 20,0 g
Wasser zur Injektion auf 1000,0 ml
Die obigen Bestandteile werden vereinigt, durch Filtration geklärt, in Phiolen abgefüllt, abgedichtet und im Autoklav
behandelt.
Suppositorien, enthaltend 200 mg 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-(2-carbamoyloxyäthyl)-1,3-di~
oxolan
2,2~bis(Trifluormethyl)-4--(2-carbamoyloxy- 0,2 g
äthyl)-1,3-dioxolan
Kakaobutter . : "1,8 g
Die Herstellung von solchen No. 100
Die Kakaobutter wird geschmolzen. In der geschmolzenen Kasse wird das 2,2-bis(Trifluormethyl)-4— (2-carbamoyloxyäthyl)-1,3-dioxolan
dispergiert. Es wird gerührt, bis das Produkt gleichförmig ist. Die resultierende geschmolzene Masse wird
in eine Suppositorienform gegossen und abgekühlt. Die Suppositorien
werden aus der Form herausgenommen und abgepackt.
Tabletten, enthaltend 100 mg 2,2-bis.(Trifluor- 1000 Tabletmethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan ten (g)
2,2-bis(Trifluormethyl)-4~hydroxymethyl-1,3-
dioxolan 100
Stärke 80
Gepulverte Lactose 80
Talk . ' 20
Granulierungsgewicht 280
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Sämtliche Bestandteile werden vereinigt, gemischt und
sodann zu Kügelchen verpreßt. Die Kügelcnen werden' sodann
zu einem Granulat vermählen, das durch ein Sieb
mit einer lichten Maschenweite von 1,4-1" bis 1,19 mm hindurchgeht. Das Granulat kann sodann unter Verwendung
einer geeigneten Kompressionsform zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 280 mg wiederverpreßt werden.
Kapseln, enthaltend 200 mg 2,2-bis(TrifluOrmethyl)-4—hy dr oxy methyl -1,3-dioxolan
___„___
2,2-bis(Trif luormethyl)-4—hydroxymethyl-
1,3-dioxolan . 200 mg
Gepulverte Lactose 100 mg
D.T.D. Kapseln No. 1000
Die Bestandteile werden so vermischt, daß der Wirkstoff gleichförmig in der Lactose verteilt ist. Das Pulver wird
in die leere Gelsbinekapsel No. 1 eingepackt.
Suspension, enthaltend 5Q mg 2,2-bis(Chlordif iuormethyl) -^-hr/droxymethyl-i ,5-dioxolan ,je 5
2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4—hydroxymethyl-1,3-dioxolan
Traganth Amaranth V/ildkirschensirup Destilliertes Wasser auf
Der Traganth wird mit genügend Wasser eingeweicht, daß eine glatte Paste gebildet wird. Hierzu wird 2,2-bis
(Chlordifluormethyl)-4—hydroxymethy1-1,3-dioxolan, gefolgt
von dem Amaranth, gegeben, welcher zuvor in Wasser aufgelöst worden ist. Hierzu wird sodann der Wildkirschensirup
zugefügt und destilliertes V/asser auf 100 ml zugegeben.
10 | ε |
50 | g |
10 | g |
60 | ml |
1000 | ml |
309840/ 12 10
Injizierbare Zubereitung, enthaltend 5 mg 2,2-bis
(Chlordifluörmethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan
je ml, geeignet für die intramuskuläre, intraperitoneale und subcutane Injektion
2,2-bis(Chlordifluörmethyl)-4-hydroxymethyl-
1,3-dioxolan 5»0 g
Chlorbutanol 5,0 g
Propylenglycol 20,0 ml
Wasser zur Injektion auf Ί000,0 El
Die obigen Bestandteile werden vereinigt,durch Filtration
geklärt, in Phiolen abgefüllt, abgedichtet und im Autoklav behandelt.
Suppositorien, enthaltend 200 mg 2-Chlordifluörmethyl-2-dichlorfluörmethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan
___^
2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluörmethyl-4-
hydroxymethyl-1,3-dioxolan 0,2 g
Kakaobutter 1,8 g
Herstellung von solchen No. 100
D5s Kakaobutter wird geschmolzen. In der geschmolzenen Masse
wird das 2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl-dihydroxy methyl-1,3-dioxolan dispergiert. Es wird gerührt,
bis eh gleichförmiges Produkt erhalten wird. Die resultierende geschmolzene Masse v?ird in eine Suppositorienform
gegeben und abgekühlt. Die Suppositorien werden aus der Form herausgenommen und abgepackt.
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Claims (1)
- Patent an sprüche1. Tierarzneimittel enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Dioxolan-Verbindung der allgemeinen Formel- - - - K2 — C - G R3O^ J) Iworin je R^-Gruppe eine unabhängig voneinander ausgewählte perhalogenierte Alkylgruppe bedeutet, R7 und Rg eines von H oder Niedrigalkyl bedeuten, R-, für H, Halogenalkyl, Alkyl, Hydroxyalkyl oder Polyhdroxyalkyl oder ARg steht, R2 H, Halogenalkyl, Alkyl, Hydroxyalkyl oder Polyhdroxyalkyl oder ARg bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R2-ARg ist, dann R, H oder Alkyl oder -ARg bedeutet, A für eine Alkylengruppe steht, R^- einen der folgenden Substituenten- ONO2- .OSOo- OCNH,- OCNHR1- OCH309840/1210- 61 -bedeutet, worin JU für eine niedrige Alkylgruppe, für Phenyl, Tolyl, Halo'genphenyl oder Cyclohexyl steht, mit der Maßgabe, daß Rg eine Hydroxy!gruppe sein kann, wenn entweder R7 oder Rn eine Alkylgruppe ist oder wenn die Gesamtzahl der Kohlenstoffatorne in den Alkylen- oder Alkylketten, welche in den durch -A- und R2 angegebenen Gruppen mindestens 6 ist und mit der v/eiteren Maßgabe, daß, wenn R7 und Ro H bedeuten und R2 ein anderer Substituent als Rg ist, dann mindestens einer der Substituenten von R2 und R-, Hydroxyl oder Halogenalkyl ist, und die Gesamtkohlenstoffanzahl in R2 und R^ 1 bis 5 ist,2. Tierarzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Dioxolan-Verbindung enthält, bei welcher R. 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält.5. Tierarzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Dioxolan-Verbindung enthält, bei welcher A 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.4. Tierarzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch g ej kennzeichnet, daß der Wirkstoff 2,2-bis(Trifluorme thy I )-4-hydroxymethy1-1,3-dioxolan, 2,2-bis (Chlordif luorme thyl) ■ 4-hydroxymethyl-ljjJ-dioxolan, 2-Chlordifluormethyl-2-diehlorfluormethy1-4-hydroxymethyl-1,5-dioxolan, 2,2-bis(Trichlordifluor-äthy])-4-hydroxymethyl-li3-dioxolan, 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-chlormethyl-l,5-dioxolan, 2-Chlordifluormethy1-2-dichiorfluorme thy1-4-chlormethyl -1,3-dioxolan, 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-chlormethyl-l,5-dioxolan und/oder 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-l,5-dioxolan ist.5. Dioxolan-Verbindung der allgemeinen Formelj 1O O - A ~ R6\ 309840/1210 ,worin jede R Gruppe unabhängig aus einer perhalogenierten Alkylgruppe ausgewählt ist, A für einen Alkylenrest steht, Kleinen Sub'stituenten aus der Gruppe- OEfO.~ OSO,11OCKH,X30 ti. « OCH2C === CHbedeutet, R^ eine niedrige Alkylgruppe., Phenyl, Tolyl, Halogenphenyl oder Cyclohexyl bedeutet, R1- für Wasserstoff, Alkyl oder A-Rg steht und R„ und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß Rg eine Hydroxylgruppe sein kmn, wenn entweder R„ oder Ro eine Alkylgruppe ist oder wenn die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome in den Alkylen- oder Alkylketten, welche in den kombinierten durch A und Rt angegebenen Gruppen vorhanden sind, gleich 6 oder mehr ist.6. Dioxolan-Verbindung nachAnspruch 5* dadurch gekennzeichnet ,
enthält.daß R. 1 bis 1J Kohlenstoff atomeDioxolan-Verbindung nach Anspruch 5 oder 6, dadurchgekennzeichnet enthält.daß A 1 bis 6 Kohlenstoffatome3 0 9 8 4 0/12108. Dioxolan-Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, ^dadurch gekennzeichnet, daß R1- eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.9. Dioxolan-Verbindung nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß jede R, Gruppe ein Kohlenstoffatom enthält, daß R„, R7 und Rg Wasserstoff sind unddaß R,- die Gruppe 0
ο ti■ -0-G-NH2
ist.10. Dioxolan-Verbindung nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß sie 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-l,3-dioxolan-4-yl-methyl-nitrat, 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-az±inethyl-l,5-dioxolan, 2,2-bis(Trifluormethyl)-ilcarbamoyloxymethyl-l,'3-dioxolan, 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-N-phenylcarbamoyloxymethyl)-l,3-dioxolan, 2,2-bis(Chlordifluormethj''l)-4-carbamoyloxymethyl-l,5-dioxolan, 2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl-4-carbamoyloxymethyl-l,3-dioxolan oder 2,2-bis(Trifluormethyl)-i!—(2-Carbamoyloxy-äthyl)-l,5-dioxolan ist.309840/1210
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