DE2312963A1

DE2312963A1 - Dioxolane

Info

Publication number: DE2312963A1
Application number: DE19732312963
Authority: DE
Inventors: Ludwig Albert Hartmann
Original assignee: ICI Americas Inc
Current assignee: Zeneca Inc
Priority date: 1972-03-15
Filing date: 1973-03-15
Publication date: 1973-10-04
Also published as: FR2181825A1; MX3039E; MX3038E; GB1401381A; MX3037E; FR2181825B1; AU5320473A; JPS49266A; IT1050661B

Description

IGI AMERICA INC., Wilmington/Delaware, V. St. A.

Dioxolane

Die Erfindung betrifft halogenierte Dioxolanverbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Tierarzneimittel.

Ein Gegenstand der Erfindung sind Mittel, welche Dioxolane der allgemeinen Formel

R- c-

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enthalten, worin jede R^-Gruppe eine unabhängig voneinander ausgewählte perhalogenierte Alkylgruppe bedeutet, Rr₇ und Rg eines von H oder Hiedrigalkyl bedeuten, R^ für H, Halogenälkyl, Alkyl, Hydroxyalkyl oder Polyhydroxyalkyl ader ARg steht, R£ H, Halogenälkyl, Alkyl, Hydroxyalkyl oder Polyhydroxyalkyl oder ARg bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R£-ARg ist, dann R^ H oder Alkyl oder ARg bedeutet, A für eine Älkylengruppe steht, Rg einen der folgenden Substituenten

ONO₂ 0

-OCNHR, - OSOo ^f ν-Γ!ττ 4

Il ··■ - -

- OCNH-

^d ■ , - - OCH

bedeutet, worin R₂, für eine niedrige Alkylgruppe, für Phenyl, Tolyl, Halogenphenyl oder Cyclohexyl steht, mit der Maßgabe, daß Rg eine Hydroxylgruppe sein kann, wenn entweder R₁-, oder Rq eine Alkylgruppe ist oder wenn die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Alkylen- oder Alky!ketten, welche in den-durch -A- und Rp angegebenen

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Gruppen mindestens 6 ist und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R₁₇ und R„ H bedeuten und R₂ ^e^-ⁿ anderer Substitu-ent als Rg ist, dann mindestens einer der Substituenten von R₂ und R^ Hydroxyl oder Halogenalkyl ist,

und
5 ist.

die Gesamtkohlenstoffanzahl in

und

1 bi

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen mit der allgemeinen Formel

C
O

?7

σ—a

ι O

Ri

v/orin jede R^-Gruppe unabhängig aus einer ρ erhal ο genierten Alkylgruppe ausgewählt ist, A für einen Alkylenrest steht, Rg einen Substituenten aus der Gruppe

- ONO-

- OSO₂-

0
1»

- OCNH-

Il

OCNHRj_1-

- OCHpC-GH

- OCH

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"bedeutet, wobei Rg am Ende von "A" (Alkylenrest) oder sonst entlang der Kette angeordnet sein kann, und R^₊. aus der Gruppe niedrige Alkylgruppen, Phenyl,-ToIyI₁ Halogenphenyl und Cyclohexyl ausgewählt ist. R_n- ist aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl und -A-Rg ausgewählt. Ry und Rr, werden unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und niedrige Alkylgruppen ausgewählt. Es liegt auch im Bereich der vorliegenden Erfindung, daß Rg eine Hydroxylgruppe sein kann, wenn entweder R₇ oder R_ß eine Alkylgruppe ist oder wenn die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Alley 1 en- oder Alky!ketten, welche in den kombinierten, durch -A- und R₁- angegebenen Gruppen vorhanden sind, gleich 6 oder mehr ist.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Mittel vorgesehen, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₀-CH CH—Ro

/O II

/ V

R₁ R₁ . ■ _

enthalten, worin (jedes R^ einen unabhängig ausgewählten perhalogenierten .Alkylrest bedeutet, Ro und R^ unabhängig aus der Gruppe Wasserstoff, Halogenalkyl, Alkyl, Hydroxyalkyl oder Polyhydroxyalkyl so ausgewählt werden, daß sie kombiniert eine Gesamtzahl von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen enthalten, mit der Maßgabe, daß R₀ und R₇ so ausgewählt werden, daß mindestens eine Hydroxylgruppe oder Halogenalkylgruppe vorliegt..

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Pharmakologische Untersuchungen deuten darauf hin, daß die erfindungsgemäßen Dioxolanverbindungen als Tranquillizer* für lebende Tiere, insbesondere für Säugetiere verwendet werden können. Insbesondere werden die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche Dämpfungsmittel für das Zentralnervensystem darstellen, als hauptsächlich geringere Tranquillizer deswegen erachtet, weil sie viele pharmakologische Eigenschaften mit den Barbituraten teilen und weil sie für die Behandlung von Nervosität und zur Erzielung einer Beruhigung geeignet sind.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, welche unter die obige Formel (I) fallen, sind diejenigen, bei denen jede IL -Gruppe unabhängig aus der Gruppe aus perhalogenierteii Alkylresten mit der Formel'^_n ^X2n+1 ^aus£^ewählt wird, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und X für ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von höchstens 80 steht. Bei einer bevorzugten Art ist X Fluor oder Chlor oder eine beliebige Kombination daraus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit perhalogenierten Alkylgruppen substituiert sein, welche gemischte Halogene enthalten, so wie z.B. Dichlorfluormethylgruppen, welche symmetrisch sind (was bedeutet, daß beide IL,-Gruppen identisch sind), sowie mit perhalogenierten Alkylgruppen, die unsymmetrisch sind, z.B. 2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl . Die R^-Gruppen können auch nicht-gemischte perhalogenierte Alkylgruppen sein, die entweder symmetrisch oder unsymmetrisch sind.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist -A- in der obigen Formel IA ein linearer oder nicht-linearer Alkylenrest, welcher 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthält, mit der Maßgabe, daß die

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kombinierte Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Alkylen- oder Alkylketten, welche in den durch: -A- und R₁- angegebenen Resten enthalten sind, nicht mehr als 18 beträgt, und mit der weiteren Maßgabe, daß die Alkylen- oder Alkylketten, welche in dem durch Rf- dargestellten Rest enthalten sind, nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.

Es hat sich gezeigt, daß eine weiter bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I erhalten wird, wenn -A- entweder ein linearer oder nicht-linearer niedriger Alkylenrest ist, welcher 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Bei einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen stellt R,- in der Formel IA verschieden von Wasserstoff und -A-R,- einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar. Ferner ist R^ ein Alkylrest, der 1"bis 4 Kohlenstoffatome enthält und der Halogenbestandteil des Halogenphenylrests ist Chlor oder Fluor. Bei einer bevorzugten Art ist der Halogenphenylrest p-Halogenphenyl. Bei der derzeit bevorzugten Gruppe von Verbindungen stellen die Substituenteii Rr₇ und Ro unabhängig voneinander verschieden von Wasserstoff niedrige Alkylreste dar, welche 1 bis 4- Kohlenstoffatome enthalten. .

Die Verbindungen gemäß der Formel II sind cyclische Ketale von mehrwertigen Alkoholen, welche mindestens drei Hydroxylgruppen und mindestens drei Kohlenstoffatome enthalten, und Ketone der allgemeinen Formel

J^G=O . III

worin jedes R ein perhalogenierter Alkylrest ist. Diese Verbindungsgruppe soll der Einfachheit halber hierin als

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Dioxolanylalkohole bezeichnet werden. Diese sind die Hydroxylderivate von den entsprechenden perhalogenierten Dioxolanverbindungen. Die 4- oder 4,5~Halogenderivate von 4- oder 4,5-Hydroxyalkyldioxolan sind ebenfalls gemäß der Erfindung zur Erzielung einer Beruhigung geeignet.

Mehrwertige Alkohole der oben angegebenen Klasse schließen einfache Zucker und Polyole ein. Beispiele für PoIyole sind Alkantriole, Alkantetrole, Alkanpentole und Alkanhexole. Insbesondere werden solche Verbindungen wie Sorbit,"Mannit, Erythrit, Xylit, Glycerin, 2-Methyl-2,3,4-pentantriol, 1,2,3-Butantriol, 1,2,3,4-Hexantetrol, 2,3,4-Hexantriol, 1,2,3-Hexantriol, 1,2,4-Hexantriol, 1,3,4-Heptantriol, 1,2,4-Pentantriol, 1,2,3~Heptantriol und 1,2,4-Butantriol als in die Klassen von mehrwertigen Alkoholen fallend betrachtet, welche mindestens drei Hydroxylgruppen und mindestens drei Kohlenstoffatome enthalten. Eine bevorzugte Gruppe von mehrwertigen Alkoholen hat drei bis sechs Kohlenstoffatome und schließt z.B. Glycerin, Sorbit, Threit, Erythrit, Butantriole und Xylit ein.

Eine bevorzugte Klasse von cyclischen Ketalen gemäß der Erfindung baut sich auf mehrwertigen Alkoholen mit 3 his 6 Kohlenstoffatomen und 3 bis 6 Hydroxylgruppen und Ketonen mit 3-his etwa 9 Kohlenstoffatomen auf, wobei das Halogen ein Atomgewicht von höchstens 36 aufweist und dex^ Halogengehalt Qedes beliebigen Ketons ein Gemisch von Halogenen sein kann. Die bevorzugte Unterklasse von cyclischen Ketalen ist diejenige, welche aus Glycerincarbonat oder Butantriolcarbonaten und perhalogeniertem Aceton, ausgewählt aus der Gruppe Hexafluoraceton, Chlorpentafluoraceton, Dichlo-rtetrafluoracetonen und Trichlortriflucracetonen gebildet wird.

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Eine Gruppe von cyclischen Ketalen, die gemäß der Erfindung verwendet werden kann, kann durch die allgemeine· Formel

R₃-

IV

dargestellt werden, worin jedes EL ein unabhängig ausgewählter Perhalogenalkylrest ist, Ro und R^ unabhängig voneinander aus der Gruppe-Wasserstoff, Alkylreste, HaIogenalkylreste, Hydroxyalkyl- oder PolyhydroxyalkyIresfce so ausgewählt werden, daß sie kombiniert eine Gesamtzahl von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen enthalten. In der Formel II sind die Substituenten R^ und Rp so ausgewählt, daß mindestens eine freie Hydroxyl- oder Halogenalkylgruppe vorliegt. Wenn R2 und/oder R₇ ein Halogenalkylrest ist, dann ist dieser vorzugsweise ein monohalogensubstituierter Alkylrest, bei welchem das Halogen aus der Gruppe Brom, Jod, Chlor, Fluor ausgewählt ist.

Bei einer,Unterklasse der cyclischen Ketale der Formel III ist jedes R^ unabhängig aus Perhalogenalkylresten mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ausgewählt und es enthält Halogenatome mit einem Atomgewicht von höchstens etwa 80. Bei einer bevorzugten Art enthalten die Perhalogenalkylreste Fluor- oder Chloratome oder eine beliebige Kombination daraus. Es ist vorgesehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit perhalogenierten Alkylgruppen substituiert sein können, welche gemischte Halogene enthalten,wie z.B.mit

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Dichlorfluormethylgruppen, die symmetrisch sind (was bedeutet, daß beide IL-Gruppen identisch sind), sowie mit perha-lo genierten Alkylgruppen, die unsymmetrisch sind, z.B. 2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl. Offensichtlich kann die R_x, -Gruppe auch eine ungemischte perhalogenierte Alkylgruppe sein, die entweder symmetrisch oder unsymmetrisch ist. Die R^- und R-^-Reste dieser Klasse wurden ein .Alkylrest, ein Halogenalkylrest, ein Hydroxyalkyl- oder Polyhydroxyalkylrest oder ein Wasserstoffatom sein. Wenn R^ und/oder R, Halogenalkylreste sind, dann haben die Halogenatome ein Atomgewicht von höchstens etwa 127.

Beispiele für cyclische Ketale gemäß der Erfindung sind unter anderem folgende Verbindungen: 2,2-bis(Trifluormethyl )-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan; 2-Tribrommethyl-2-trifluormethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan; 2,2~bis(Trifluormethyl)-4(4-hydroxybutyl)-1,3-dioxolan; 2,2-bis-(Trichlormethyl)-4(1,2-dihydroxyäthyl)-1,3-dioxolan; 2-. Dichlortrifluoräthyl^-tetrachlortrifluorpropyl-^- hydroxymethyl-1,3-dioxolan; 2-Trichlordifluoräthyl-2-pentachlortetrafluorbutyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan; 2-Heptafluorpropyl-2-pentafluoräthyl-4-hydroxymethyl-5-(1,2-dihydroxyäthyl)-1,3-dioxolan; 2,2-bis(Trifluormethyl ) -4- (2 -hydroxy ä thy l)-1 ,3-dioxolan; 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-chlormethyl-1,3-dioxolan; 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-(5-hydroxypentyl)-1,3-dioxolan; und 2,2-bis(ö?rif luormethyl )-4-chlormethyl-1,3-dioxolan.

Zur weiteren Veranschaulichung der cyclischen Ketale gemäß der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Formeln angegeben:

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OH OH- 0 0

III I

HpC - C - C - C-CHp ^c \ « t -i

HH H . OH-. V

^₂Cl₃O₂ °2^G13^2

HOO ι ι t

^: HO-C-C-C-

i ι t γι

HH H₂

H ■ H

ι ..ι

H₂C - C- CH₂OH H₂-C- C - CH₂OH

0 0

CP₃ CP

CP₃ VII Cl₂FC CP₂Cl VIII

H
t

- C. - C - CHp - OH HpC - CH- CHpCl ClP₂G CP₂Cl . PCl₂C CClP₂

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•Die neuen Dioxolanverbindungen gemäß der Erfindung können vorteilhafterweise aus hydroxylsub-stituierten cyclischen Ketalen hergestellt werden, welche in der U.S.Patentanmeldung Nr. 873,660 beschrieben werden. Darin werden die folgenden Verbindungen beschrieben:

Cyclische Ketale eines mehrwertigen Alkohols, welcher mindestens 3 Kohlenstoffatome und mindestens 3 Hydroxylgruppen enthält,und eines Ketons der allgemeinen Formel

= 0

worin jedes R ein halogenierter Alkylrest mit höchstens drei nicht-halogenierten Kohlenstoffatomen ist, und wobei das Kohlenstoffatom des Alkylrestes, welches an dem Carbonylatom des Ketons hängt, mindestens 2 Halogenatome enthält, und wobei das Halogen ein Atomgewicht von höchstens 36 hat.

Eine Gruppe von cyclischen Ketalen, welche unter diese Definition fällt und die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Dioxolanverbindungen sehr gut geeignet ist, weist die allgemeine !Formel

IV

auf, worin jedes R^ ein Perhalogenalkylrest ist, R2 und R^ unabhängig aus der Gruppe Wasserstoff, Alkylreste,

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Hydroxyalkyl- und Polyhydroxy alley Ires te ausgewählt sind. Bei dieser Ausführungsform der Formel IV werden die Substituenten R2 und H, so ausgewählt, daß mindestens eine freie Hydroxylgruppe vorliegt.

Bei einer Unterklasse dieser Form von cyclischen Ketalen der- Formel IV würde jeder Subs ti tu ent R^, unabhängig aus der Gruppe Perhalogenalkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ausgewählt sein und Halogenatome mit einem Atomgewicht von höchstens etwa 36 enthalten. Die Rg" ^un<a-

ste dieser Klasse würden Alkylreste, Hydroxyalkyl- oder Polyhydroxyalkylreste oder Wasserstoffatome sein.

Die Herstellung der oben beschriebenen cyclischen Ketale kann in der V/eise durchgeführt werden, daß man ein Keton, außer wenn Ro und/oder R, ein Halogenalkyl ist mit der Formel

X = O
R

worin jedes R ein halogenierter Alkylrest mit höchstens 3 nicht-halogenierten Kohlenstoffatomen ist und das Kohlenstoffatom der Alkylreste, welches an dem Carbonylkohlenstoff des Ketons hängt, mindestens zwei daran angeheftete Halogenatome hat, mit einem cyclischen Carbonat eines mehrwertigen Alkohols erhitzt, wobei der mehrwertige Alkohol mindestens 3 Hydroxylgruppen und 3 Kohlenstoff atome enthält, und wobei das cyclische Carbonat eine oder mehrere cyclische Carbonatgruppen enthält. Wenn das cyclische Carbonat keine freien Hydroxylgruppen enthält, dann wird die Reaktion in Gegenwart eines niedrigen Alkohols oder von Wasser durchgeführt. Das Molverhältnis von

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Keton zum cyclischen Carbonat kann so hoch wie etwa 10 Mol Keton je cyclische Carbonatgruppe sein. V/enn ein niedriger Alkohol verwendet wird, dann wird eine genügende Menge zur Auflösung des cyclischen Carbonats eingesetzt. Alternativ können die cyclischen Ketale auch in der Weise hergestellt werden, daß man einen niedrigen Alkohol oder Wasser mit einem Keton der Formel (a) oben umsetzt und dabei ein Hydrat bzw« ein Hemiketal bildet, und daß man hierauf dieses Produkt mit einem cyclischen Karbonat, wie es oben beschrieben wurde, umsetzt. Wenn ein cyclisches Carbonat, das mehr als eine Carbonatgruppe enthält, umgesetzt wird, dann können Produkte gebildet werden, welche sowohl Carbonat- als auch Ketalringe enthalten.

Geeignete mehrwertige Alkohole zur Durchführung der obigen Reaktion sind z.B. Alkantriole, Alkantetrole, Alkanpentole und Alkarihexole. Insbesondere werden Verbindungen wie Sorbit, Mannit, Erythrit, Xylit, Glycerin, 1,2,3-Butantriol, 1,2,3,4—Hexantetrol, 2,3,4-Hexantriol, 1,2,3-Hexan~ triol, 1,2,4-Hexantriol, 1,2,3-Heptantriol, 1,3,^-Heptantriol, 1,2,4-Pentantriol, 2--Methyl-2,3,4—pentantriol und 1,2,4—Butantriol als in die Klasse von mehrwertigen Alkoholen fallend betrachtet, welche mindestens 3 Hydroxylgruppen und mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten. Eine bevorzugte Gruppe von mehrwertigen Alkoholen haben 3 bis 6 Kohlenstoffatome und enthalten höchstens eine Hydroxylgruppe je Kohlenstoffatom. So schließt diese Gruppe z.B. Glycerin, Sorbit, Threit, Erythrit, Butantriole und Xylit ein.

Ketone der Formel φ.)können z.B. vorzugsweise perhaloge nierte Alkylreste der allgemeinen Formel C Xp_n+Xi einschließen, bei denen η eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist

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und X für ein Halogenetorn mit einem Atomgewicht von höchstens 80, vorzugsweise 36, steht. Der Halogengehalt 'der Ketone kann auch ein Gemisch von Halogenen sein.

Beispiele für diese Ketone sind: Bis(Trifluormethyl)-keton·; bis(Chlordifluormethyl)-keton ; Chlordifluormethyl-dichlorfluormethyl-keton ; bis(Pentafluorätbyl)-keton ; bis(Dichlortrifluoräthyl)-keton ; 1,1,1-Tribrom-3,3,3-trifluorpropanon; und 3,3-Dibrom-i,1,1,3~tetrafluoraceton.

Insbesondere kann ein Hydroxyl enthaltendes cyclisch.es Carbonat eines mehrwertigen Alkohols mit einem der vorgenannten Ketone in einer Zweistufenreaktion unter Bildung des cyclischen Ketals umgesetzt werden. Die erste Reaktionsstufe bildet ein Zwischenprodukt, das ein Eemiketal des Ketons ist. Diese Reaktion kann bei Temperaturen initiiert werden, welche so niedrig wie etwa 10 G oder so hoch wie etwa 120 C sind. Wenn die Temperatur unterhalb 10⁰C fällt, dann wird die Initiierung und die Umsetzung schwieriger. Wenn die Temperatur über 120⁰C hinausgeht, dann schreitet die Reaktion, fortschreitend schlechter voran und es ergibt sich ein Verlust an dem Zwischenprodukt. Die Endreaktionsstufe ist hauptsächlich eine intramolekulare Reaktion, bei welcher sich die an dem cyclischen Carbonat hängende Hemiketalfunktion mit einer Carbonatgruppe unter Bildung des cyclischen Ketals umsetzt. Diese Stufe nimmt je nach den Reaktionsteilnehmern gewöhnlich mindestens eine Stunde in Anspruch. Die Temperaturen für diese Stufe sind im allgemeinen 100⁰C bis etwa 170⁰C. Wenn die Temperatur unter 100⁰C abfällt, dann wird die Reaktion schleppend. Wenn die Temperatur oberhalb 170⁰C ansteigt, dann beginnt ein

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Ausbeuteverlust und ein Verlust an Reaktionsteilnehmern aufzutreten.

Ein Alternativprozess zur Herstellung von Verbindungen der formel IV, bei welchem es nicht erforderlich ist, daß das cyclische Carbonat eine freie Hydroxylgruppe enthält, beginnt damit, daß man eines der Ketone mit einem niedrigen Alkohol unter Bildung eines Hemiketals oder mit Wasser unter Bildung eines hydratisierten Ketons umsetzt. Diese Reaktion verläuft bei Temperaturen von etwa 10 bis etwa 120°C. Dann wird das Produkt, nämlich das Hydrat oder das Hemiketal, mit einem cyclischen Carbonat bei etwa 100 C bis etwa 170°C unter Bildung des cyclischen Ketals umgesetzt, wobei wie beim obigen Verfahren die Temperaturbereiche so ausgewählt werden, daß die Reaktion optimalisiert wird. Naturgemäß kann, wenn ein geeignetes Hemiketal oder Hydrat verfügbar ist, die Bildungsstufe weggelassen werden und die Umsetzung kann direkt mit dem Carbonat erfolgen.

Bei einer bevorzugten Methode zur Herstellung dieser Ketale sind die Molzahlen des Ketons Qe cyclische Carbonatgruppe etwa 0,3 bis etwa 3, das verwendete cyclische Gerbonat enthält bis zu etwa 3 cyclische Carbonatgruppen und mindestens eine freie Hydroxylgruppe. Die Temperatur wird 0,5 bis 30 Stunden bei 25 bis 70⁰C gehalten und sodann auf 120°C bis 160°C erhöht, bis Kohlendioxyd nicht mehr freigesetzt wird.

Beispiele für niedrige Alkohole, die verwendet werden können, sind gesättigte aliphatische einwertige Alkohole, gesättd^e aliphatische Diole und gesättigte aliphatische Triole, bei denen die aliphatische Kette bis zu 4- Kohlenstoffatome enthält. Beispiele sind: Äthanol, 1,2-Butandiol, Methanol, 1,2,3^Butantriol.

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Beispiele für geeignete Carbonate sind: Mono- und Mscyclische Tetritcarbonate, cyclisches Glycerincarbonat, mono-bis- und tris-cyclische Hexitcarbonate, mono-·und bis-Hexantetritcarbonate, cyclische Butantriolcarbonate und cyclische Heptantriolcarbönate.

Die Herstellung der oben beschriebenen hydroxylsubstituierten cyclischen Ketale, welche auch als Vorläufer zur Herstellung von einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden und die hierin als Dioxolanylalkohole bezeichnet werden, kann beispielhaft wie folgt beschrieben werden.

Beispiel 1

118 g Glycerincarbonat (1 Mol) werden in einen 500 ml Dreihalskolben gegeben, der mit einem Thermometer, einem Magnetrührer, einem Gaseinlaßrohr und einem Kühler versehen ist, welcher mit einem Trockeneis-Isopropylalkohol-Bad gekühlt wird. Zu dem heftig gerührten Glycerincarbonat wird bei 27 bis 60°C Hexafluoracetongas gegeben, bis 14-2 g (0,85 Mol) absorbiert worden sind. Der • Trockeneiskondensator wird nunmehr durch einen Wasserkondensator ersetzt, welcher an eine Trockeneisfalle angeschlossen ist, so daß das Hexafluoraceton, das während der Reaktion freigesetzt wird, kondensiert werden kann. Die Temperatur wird langsam auf etwa 118°C erhitzt, bei welchem Punkt.die COp-Entwicklung beginnt. Die Temperatur wird auf 148⁰C im Verlauf einer 40-stündigen Reaktionsperiode ansteigen gelassen. Das resultierende Produkt wird mit Wasser (50 ml) vermischt und die organische Schicht wird abgetrennt und mit Chloroform verdünnt. Die Chloroformlösung wird mehrere Male mit Wasser und 5#iger NaHCO^-Lösung gewaschen. Das Eindampfen

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im Vakuum ergibt rohes 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan. Dieses wird bei 78 bis 80°C/25 mm Hg destilliert. Die Ausbeute des reinen Produkts beträgt 92$, bezogen auf das eingesetzte Hexafluoraceton. Das zweimal destillierte Produkt hat einen Brechungsindex von Ί, 3504-6 (20⁰G). Die Analyse ergibt 4-7,19$ Fluor, 30,02# Kohlenstoff und 2,22$ Wasserstoff.

Beispiel 2

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 werden 41,8 g Äthylenglykol~(das Glycerinearbonat wird durch Äthylenglykol ersetzt) in 54 g Hexafluoracetaon 4 Stunden bei 26 bis 35° G umgesetzt. Es werden 95»8 g des Produkts erhalten. ;

8,5 g dieses Hydroxyäthylhemiketals von Hexafluoraceton werden sodann mit 3 g Glycerincarbonat 103 Stunden lang bei 115 bis 141°C umgesetzt. Die Ausbeute an 2,2-bis(Trifluorraethyl)-4-bydroxymethyl-1,3-dioxolan ist 66$.

Beispiel 3

14,8 g absoluter Äthanol werden nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 (das Glycerincarbonat wird durch absoluten Äthanol ersetzt) bei 26 bis 35⁰C mit 57,5 g Hexafluoraceton 6 Stunden lang umgesetzt. Dieses Produkt wird sodann bei 30⁰G und einem Druck von 100 bis 150 mm Hg (absolut) über weitere 1,5 Stunden entgast. Dieses Produkt ist das Äthylhemiketal von Hexafluoraceton.

5,3 g des Hemiketalprodukts werden mit 2,95 g Glycerincarbonat vermischt und 21 Stunden auf 110 bis 118⁰C oder solange erhitzt, bis eine gasflüssigkeitschromatografische Analyse eine 50#ige Ausbeute des Ketalprodukts an-

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zeigt._ Das Produkt wisd sodann durch Extraktion mit 20 ml CKbraßrm abgetrennt und dreimal mit 5 ml einer 7»Obigen Bicarbonatiösung und einmal mit Wasser gewaschen. Durch im Vakuum erfolgende Entfernung des Chloiiforms bei 50⁰C werden 4 g des Produkts erhalten. ·

Das Produkt 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan wird sodann bei 70 bis 75⁰C und 20 mm Hg absolut destilliert. Es hat einen Brechungsindex von 1,34988 bei 20⁰C.

Beispiel 4

1>34 g Sorbitdicarbonat werden in 3,5 g des Hemiketal-Produkts des Beispiels 3 aufgelöst,-Dieses Gemisch wird 24 Stunden bei 105°C umgesetzt. Die klare flüssige Phase wird von dem Reaktionsgemisch dekandiert.

Eine Ausbeute des Produkts von 1,04 g wird nach dem im Vakuum erfolgenden Entfernen der dekandierten Lösung bei 50°C bis 90⁰C und einem Druck von I5 mm Hg absolut erhalten. Dieses Produkt _Nist in Aceton.-.und Chloroform löslich. Die Analyse zeigt, daß es 36,3$ Kohlenstoff, 3,91$ Wasserstoff und 20,4$ Fluor enthält. Das Produkt ist ein Monoketal: Das cyclische Monocarbonat von Sorbit,

Beispiel 5

5,2 g Mannittricarbonat und 23 g A'thylenglycol-Hemiketal von Hexafluoraceton werden 70 Stunden bei 139 t>is 142°C unter Rückfluß umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann,auf 80 bis 90⁰C abgekühlt. Es werden 5 ml Wasser eingerührt. Es werden weitere 7 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wird fünfmal mit 25 ml Portionen Chloroform

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extrahiert, wodurch eine Wasserfraktion und eine Chloroformfraktion erhalten wird. Beim Eindampfen des Chloroforms werden 2,59 g des Produkts erhalten.

Das Eindampfungsprodukt wird durch Destillation bei 80 Ms 105°C und einem Druck von 0,5 mm Hg absolut weiter gereinigt, wodurch 2,0 g eines farblosen Sirups erhalten werden. Nach der Extraktion einer geringen Menge des ~ restlichen Äthylenglykols mit Wasser hat das Produkt, vorwiegend Mannitmonocarbonatmonoketal, die foulende Zusammensetzung: 33,52$ Kohlenstoff, 3,19$ Wasserstoff und 38,35$ Fluor.

Die Wasserfraktion von der ersten Abtrennung wird im Vakuum bei Endbedingungen von 140 bis 15O⁰C unter einem Druck von 0,5 mm Hg absolut eingedampft. Der Rest, 3*21 g eines viskosen Sirups, wird in 7 ml Aceton aufgelöst, aus welchem 0,56 g Feststoffe abfiltriert werden. Das Aceton wird sodann abgedampft und das Produkt wird bei 140 bis 175°C und einem Druck von 0,3 mm Hg absolut destilliert. Das Produkt, 1,16 g von vorwiegend Mannitmonoketal, hat die folgende Zusammensetzung: 38,28$ Kohlenstoff, 5,16$ Wasserstoff und 25,35$ Fluor.

Beispiel 6

86,7 S Dichlortetrafluoraceton werden tropfenweise zu 50,7 g G-lycerincarbonat bei 27 bis 35°C gegeben, wobei gekühlt wird. Das Produkt wird eine Stunde bei 35°C gerührt. Es werden 50 ml weiteres Glycerincarbonat zugesetzt und die Temperatur wird auf 115 bis 123⁰C erhöht. Sodann beginnt eine CO₂-Entwicklung. Die Temperatur wird über einen Gesamtzeitraum von 42 Stunden auf I50 bis 170°C erhöht. Das Produkt wird wie in Beispiel 1 isoliert. Das

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Produkt ist eine Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 119 "bis 121°C/20 mm Hg. Der Brechungsindex beträgt 1,4-1844 bei 2O⁰C. Die Analyse zeigt f ofendes: Hydroxylzahl 190, 26,4-7$ Kohlenstoff, 2,57$.Wasserstoff, 26,0$ Chlor und~27,5# Fluor. Das Produkt ist 2,2-bis-(Chlordifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan.

Beispiel 7 ■

Cyclisches Carbonat von 1,2,4~Butantriol (38,4 g) wird mit 57,9 g Dichlortetrafluoraeeton bei 25 bis 40⁰C behandelt. Das Produkt wird sodann unter Rückfluß bei 129°C 114 Stunden lang umgesetzt, nachdem 8 g Butantriol zugesetzt worden sind, um eine höhere Reaktionstemperatur zu ergeben. Das entsprechend Beispiel 1 isolierte Produkt ist hauptsächlich 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-1,3-dioxolan. Es siedet bei 73 bis 81°C/0,15 mm Hg und hat einen Brechungsindex: von 1,42180 bei 20°C. Die Analyse zeigt folgendes: 29, Kohlenstoff, 2,95$ Wasserstoff, 25,0$ Fluor und 23, Chlor.

Beispiel 8

Glycerincarbonat (3554 g) wird bei 26 bis 40⁰C tropfenweise mit,76 g Trichlortrifluoraceton behandelt. Der Hemiketalzwischenstoff wird mit weiterem Glycerincarbonat verdünnt (insgesamt vorhandenes Carbonat ist 115,4 g) und unter Rückfluß erhitzt, wobei die Temperatur allmählich ansteigt. Die Reaktionszeit beträgt 40 Stunden bei 110 bis 123°C und 48 Stunden bei 123 bis 143°C. Der Gewichtsverlust beträgt etwa 20 g während dieses Zeitraums. Das isolierte Produkt ist 2-Chlordifluormethyl-2-fluprdichlormethyl-4-hydroxymethyl-T,3-dioxolan. Es destilliert bei 92°C/0,20 mm

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Hg und hat einen Brechungsindex von 1,4-4-885 bei 20°C.

Beispiel 9

0,66 g festes Hexafluoracetonmonohydrat, erhalten durch Durchleiten von Hexafluoraceton durch destilliertes Wasser, werden zu 1,5 g cyclischen! Glycerincarbonat gegeben. Sodann wird 64 Stunden lang bei 100 bis 111⁰C umgesetzt. Das Reaktionsprodukt ist 2,2~bis(ö?rifluormethyl)-4~hydroxymethyl-1,3-dioxolan.

Beispiel 10

11,8 g Glycerincarbonat werden mit 36,2 g bis.(Trichlordifluoräthyl)keton vermischt und JO Stunden bei 55° C umgesetzt.

Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird sodann auf 125°0 erhöht und es wird weitere 25 Stunden umgesetzt. Das Produkt ist vorwiegend 2,2-bis(Trichlordifluoräthyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan.

Eine weitere allgemeine Arbeitsmethode zur Herstellung der Dioxolanylalkohole-Vorläufer wird in der US-Patentschrift 2 925 424 beschrieben. Diese Methode baut sich auf der Umsetzung von GIykolhalbestern, z.B. Chlorhydrinen, mit perhalogenierten Ketonen in Gegenwart einer Base auf.

Verbindungen, z.B. Halogenhydrine, gemäß der vorliegenden Erfindung können aus olefinischen Alkoholen durch Reaktion mit Hypochlorit erhalten werden, beispielsweise nach dem Verfahren, welches in Bull. Soc. Chim. France, 1962 (177-182) beschrieben wird. Geeignet hierzu ist auch die Umsetzung von N-bromsuccinimid nach dem

309840/1210

bekannten Verfahren. Beispiele für olefinische Alkohole, welche in Chlorhydrine umgewandelt werden können, welche als Ausgangsmaterialien für die Erfindung eingesetzt werden können, sind: 2-Methyl-2-propen-1-ol; 3-Buten-1-ol; 4~Penten-1-ol; 4-Penten~2~ol; 3-Methyl-3-buten-1-ol; 3-Methyl~3-buten-2-ol; 5-Hexen-1~ol; 5-Hexen-3-ol; 4— Methyl-4~penten-2-öl; 2,3-Dimethyl-3-buten-2-ol; 6-Hepten-3-ol; 2-Methyl-5-hexen-2-ol; 2,3-Dimethyl-4--penten-2-ol; •I-Octen-^-öl; ^-Methyl-i-hepten-^-öl; 3-Äthyl~5-hexen-3-ol; 2,3-Dimethyl-5-hex:en-3-ol; 1 -Nonen-4-ol; 2,3, ^--iDrimethyl-5-hexen-3-ol; 9-Decen-1-ol; 4-Propyl-1-hepten-4--ol; 5,9-Dimethyl-8-decen-3-ol; und 3,7,1^,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-ol.

Die vorstehend beschriebene Herstellungsmethode der hydroxylsubstituierten cyclischen Ketale wird durch die Reaktionsstufe III _;des Beispiels 1 und durGh Beispiel 2 illustriert. Die Stufen I und II des Beispiels 2 zeigen eine alternative Methode, die dazu verwendet werden kann, um die gewünschten Chlorälkaiidiole herzustellen,

Beispiel ΛΛ

Herstellung von 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-1,3-dioxolan

309840/1210

ι O.

GP.

-CH - CH₂ -CH₂OH

CP

I« CHp=CH-CHpCl Parafoi^ialdehyäv C

- «2^SiV

- CH₂ - CH - CH - CH₂Cl

CH

-l ,3-dioxan

II. CH₂-CH₂-CH-CH₂Cl CH₃OH

H₂SOJi₁.

CII₂-CH₂-CH-CH₂CT

OH

CH₂

Chlor .-1,3-butan-diol

CPn

■ X

C «

II.

CF

OH

!Äthanol CH₂ CH - CH₂ - CH₂OH

'Benzol.:- » '

Kfin (\ Γ)

4—Chlormethyl-1,3-dioxan wurde mit einer Ausbeute von etwa 25$ nach einer ii der Literatur angegebenen Methode hergestellt (C. C. Price, et al, J. Am. Chem. Soc. £2., 5335-5336 (195O)).

Weil erwartet wurde, daß das Zwischenprodukt 4-Chlor-1',3-butandiol instabil war, wurden die Reaktionen II und III wie oben in einer einzigen Stufe durchgeführt, ohne daß eine Isolierung des 4—Chlor-1,3~butandiols erfolgte. Einzelheiten der oben illustrierten Herstellungsweise sind wie folgt:

309840/1210

Eine Probe von 27,4· g von 4~Chlormethyl-1,3-dioxan (0,2 Mol) wird in 100 ml Methanol aufgelöst und es werden 3,6 g konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt. Die Lösung wird zum Sieden gebracht und hierdurch auf die Hälfte des Volumens konzentriert. Dies wird mehrere Male wiederholt, bis die Hydrolyse vollständig ist. Sodann wird das Lösungsmittel bei Atmosphärendruck abgedampft. Es werden 60 ml Benzol zugefügt und das Gemisch wird magnetisch gerührt. Sodann wird ein Addukt von Hexafluoraceton/Äthanol, welches 0,8g Hexafluoraceton je Gramm enthält, zugesetzt (52 g = 0,225 Mol), gefolgt von 26,0 g Kaliumcarbonat (0,19 Mol). Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4-8 Stunden gerührt. Das Produkt wird mit der Hilfe von 100 ml Wasser und 4-0 ml Benzol aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Benzol extrahiert. Die Benzolphasen werden vereinigt. Die Benzolphase wird dreimal mit 50 ml 5#iger Natriumcarbonatlösung gewaschen und dreimal mit 100 ml Wasser. Das Benzol wird im mäßigen Vakuum bei 40 bis 50°0 abgedampft, wodurch 27,3 g Produkt (Ausbeute 53,7$) erhalten werden. Das Produkt, 2,2-bis (Trifluormethyl)-4—(2-hydroxyäthyl)-1,3-dioxolan, wird bei 94· bis 96°C/18 mm Hg destilliert. Die Ausbeute des destillierten Produkts beträgt 4-5 %. Der Brechungsindex beträgt 1,36053 (20°C). Die Analyse, des doppelt destillierten Produkts ist wie folgt:

Gefunden:	σ	- 33,	18$	Berechnet:	33	,08%
	H	~ 3,			3	,17$
	Έ	- 44-,	40$		4-4-	,86$

Die Reinheit wurde durch Gasflüssigkeitschromatografie und durch Dünnschichtchromatografie (100$) geprüft. Die Struktur wurde durch Massenspektrometrie bestätigt.

309840/1210

-25- 2312983

Beispiel 12

dioxolan-4-pentanol

i/Jtio On«

0 0 ' OH

Eine Probe von 0,1 Mol 5_}9-Dimethyl-8-decen-3-ol wird nach dem in Bull. Soc. Chim. France, 1962 (177-182) beschriebenen Verfahren in das 8,9-ChIοrhydrin umgewandelt. Die Reaktion wurde in wässriger Lösung in Gegenwart von Monokaliumphosphat und einer Hypochloritlösung bei Temperaturen unterhalb 5°C durchgeführt. Das Produkt wird durch Extraktion mit V/asser gereinigt und in etwa drei Teilen Benzol aufgelöst. Sodann wird ein Addukt von Hexafluoracetaonathanol, welches etwa 0,8 g Hexafluoraceton je Gramm enthält, zugesetzt (50#iger Überschuß, 0,15 Mol). Die Lösung wird in Gegenwart von fein vermahlenem Kaliumcarbonat (0,15 Mol) 48 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt. Das Produkt wird zwischen Benzol und Wasser aufgeteilt und die Benzolschicht wird mehrere Male mit 5#iger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Beim Eindampfen des Lösungsmittels wird das Produkt erhalten. Dieses kann durch Destillation im Hochvakuum gereinigt werden.

Die Verbindungen der obigen Formel IV, bei denen Ro und/ oder R, Halogenalkyl sind und Rr, und R_g Wasserstoff bedeuten, können aus dem entsprechenden DioxoIany!alkohol oder den oben beschriebenen hydroxylsubstituierten cyc-

$09840/1210

lischen Ketalen hergestellt werden. Diese sind in den Beispielen durch verschiedene unterschiedliche Reaktionen .veranschaulicht. Wenn Rp und/oder R^ Chloralkyl ist, dann ist die folgende allgemeine Reaktion anwendbar, wobei eine äquimolare Gewichtsinenge Pyridin und ein geringfügiger molarer Überschuß von Thionylchlorid bei etwa 10⁰O verwendet wird. Die Reaktion wird vervollständigt, indem die Temperatur auf 10O⁰O erhöht wird. ·

- ■ ■ . H -

_ C-A-OK ' H

ι ^ t t

^O + Pyridin + Thionyl ,CHo —— C -A-Q \ / ' .Chlorid " ^f

(A)

In den obigen Formeln ist A ein linearer oder nichtlinearer niedriger Alkylenrest, welcher 1 bis 5 Kohlenstoff atome bedeutet. Q steht für Chlor und R^ ist wie oben in bezug auf die Formel IV definfert. Das Produkt B wird durch seine wässrige Extraktion und Vakuumdestillation gereinigt.

£ur Herstellung der Dioxolanverbindungen, bei denen Q in der obigen Formel B Jod oder Fluor ist, ist es vorteilhaft, durch das Tosylatderivat einer geeigneten Dioxolanverbindung zu gehen. So wird z.B. eine Probe von 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-p-toluol-sulfonyloxymethyl-1,5-dioxolan in 4 Teilen Dimethylacetamid aufgelöst und 24 Stunden mit überschüssigem Kaliumfluorid bei etwa 15O⁰C behandelt. Das.Produkt wird durch Filtration und Vakuumdestillation isoliert. Das Jodderivat (d.h. wenn Q in der Formel B Jod ist) kann

309840/1210

beispielsweise in der V/eise hergestellt werden, daß ein geeignetes Dioxolantosylatderivat in Aceton aufgelöst wird und das mit einem Überschuß an Natriumiodid PA Stunden auf 100 0 erhitzt wird. Das resultierende Produkt wird sodann abfiltriert und im Vakuum destilliert. Ein weiteres Lösungsmittel, das bei der obigen Reaktion verwendet werden kann, ist z.B. Dimethylformamid.

Die bei der obigen Reaktion verwendeten Tosylatverbindungen können durch die folgende allgemeine Methode hergestellt werden:

GH₂ C-A-OH

O_n^ ^O +CH₃ ~{_x ₇)-SO₂Cl + Pyridin-

..Atrao- '*

sphären- i. druck

CH₂
0

H
t
- C-A
t
0

^Vri

OSO₂ ~/ V- CH₃ + Pyridin Hydrochloric

A und R^ haben die obige Bedeutung wie bei der Formel A.

Wenn Q in der Formel B Brom ist, dann kann die Herstellung durch Behandlung eines geeigneten Dioxolanylalkohols mit einem Überschuß an H Br bei erhöhter Temperatur (60 bis 100°C) erfolgen. Das resultierende Produkt wird sodann durch wässrige Extraktion und Vakuumdestillation gereinigt.

309840/1210

Dem Fachmann wird ersichtlich, daß die oben beschriebene Herstellungsmethode für die 4-substituierten perhalogenierten Dioxolanverbindungen auch direkt auf die Herstellung der 5-halogenalkyl- und 4-,5-bis(halogenalkyl)substituierten Dioxolane anwendbar ist, indem ein einfacher Ersatz des Ausgangs-Dioxolans und eine offensichtliche Einstellung der Molkonzentration der Reaktionsteilnehmer in einer solchen Weise vorgenommen wird, daß eine Mono- oder Disubstitution ergeben wird. So kann z.B. ein geeignetes 5-hydroxyalkylsubstituiertes perhalogeniertes Dioxolan oder ein 4,5-bis(hydroxyalkyl)substituiertes perhalogeniertes Dioxolan als Ausgangsstoff verwendet werden.

Die folgenden Beispiele 13 bis 15 beschreiben die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, welche in 4-Stellung eine Haiοgenalkylgruppe enthalten.

Beispiel 13

2,2-bis(Trifluormethyl)-4—chlormethyl-1,3-dioxolan

CH-CH Cl

0 0

^GP3 ^CP3

Handelsübliches Glycerin-1,2-dichlorhydrin wird durch Destillation gereinigt (Kp. 80°C/20 mm Hg). Eine Probe von 25,5 B (0,2 Mol) wird mit Hexafluoracetpn bei 30 bis 40⁰C behandelt, bis 28,5 g aufgenommen worden sind (86# der Theorie). Kaliumkarbonat (0,2 Mol) und 120 ml Hexan werden bei 30⁰C zugefügt und das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt» Das Produkt wird mit V/asser gemischt und die wässrige Phase

309840/1210

wird mit Hexan extrahiert. Die Hexanlösung wird mit V/asser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Auf diese V/eise werden 12,6 g eines farblosen flüssigen Produkts erhalten. Das Produkt wird bei 51 bis 53°C/22 mm Hg destilliert, wodurch 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-chlormethyl-1,3-dioxolan erhalten wird.

Analyse

(in Prozent) c, 27,52; H, 2,14; Cl, 13,93;

F, 43,75

Berechnet für C₆H₅₆₂
(MG 258,6) C, 27,8?; H, 1,95; Cl, 13,71;

F, 4-4,09

Beispiel 14

2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl-4-chlormethyl■ 1,3-dioxolan

GH-CHpGl ι

CGl₂P CClP₂

Eine Probe von 6,0 g 2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan (0,021 Mol) wird mit 1,9 g Pyridin (0,024 Mol) vermischt und tropfenweise mit 2,8 g Thionylchlorid (0,024 Mol) bei 0 bis 8⁰C behandelt. Nach einem Zeitraum von 16 Stunden bei 25⁰C wird die Temperatur etwa 6 Stunden auf 90 bis 105°C erhöht. Das Reak-

309840/1210

tionsprodukt wird in 35 ml- Benzol aufgelöst und die Lösung wird mit mehreren !Portionen von 10 ml Wasser und 3#iger Natriumkarbonatlösung gewaschen. Das Vakuumeindampfen des Lösungsmittels ergibt 5,8 g des rohen Produkts (91#)· ^Die fraktionierte Destillation bei 72⁰C/ . · 1,0 mm Hg ergibt 3,3 g 2-Chlordifluormeth.yi-2-dich.lorfluormethyl-4-chlormethyl-1,3-dioxolan.

Analyse

(in Prozent) C, 23,74; H, 2,06; Cl, 45,82

F₁ 18,56

Berechnet für C₆H₅Cl^F₅O₂

(MG 275,90) C, 23,40; H, 1,64-; Cl, 46,05

F, 18,51

Brechungsindex: 1,45088 (20°C)
Beispiel 15

2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-chlormethyl-1,3--dioxolan

CH-GHpCl 0

C
CClF₂ CClF₂

Eine Probe von 6,0 g 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan (0,022 Mol) wird mit 1,9 6 Pyridin (0,024 Mol) vermischt und mit. 2,8 g Thionylchlorid (0,024 Mol) bei 0 bis 10⁰C behandelt. Nach einem 16-stündigen Zeitraum bei 25⁰C wird die Temperatur

309840/1210

etwa 6 Stunden auf 90 bis 105° C erhöht. Das Reaktionsgemisch wird in 35 ml Benzol aufgelöst und mit mehreren Portionen von 10 ml Wasser und 3#iger Natriumkarbonatlösung gewaschen. Das Vakuumeindampfen und die Destillation bei 53°C/1,1 mm Hg ergibt 3,6 g 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-chlormethyl-1,3-dioxolan.

Analyse

(in Prozent) C, 24,53; H, 2,06; Cl₁ 36,36;

F, 26,28

Berechnet für C₆H₅Cl₅F^O₂

(mg 291,45) . C, 24,73; H, 1,73; Ci, 36,9;

P, 26,08

Brechungsindex; 1,41856 (20°C)

In der US-Patentschrift 3 488 335 wird auch ein Herstellungsverfahren für 4-hydroxylsubstituierte Dioxolanverbindungen beschrieben, welche als Vorläufer zur Herstellung von einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Diese Patentschrift beschreibt Verbindungen mit folgender Struktur:

H
t

C - CHpOR t

XY

worin X und Y Perfluoralkyl oder Perchlorfluoralkyl, jeweils mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeuten und R für Wasserstoff steht. Beispiele für Perchlorfluoralkylreste in X- und Y-Stellungen sind:

309840/1210

-CP₂Cl -CCl₂P -CF₂CP₂Cl

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch mehrere verschiedene Reaktionen hergestellt, welche eine Umsetzung eines der oben definierten Hydroxylderivate von perhalogenierten Dioxolanverbindüngen (hierin auch als Dioxolanylalkohole bezeichnet) mit ein oder mehreren g-eeigneten Reaktionsteilnehmern umfassen.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen R^

- OCH₂C = CH oder -OCH y

ist können geeigneterweise nach der Williamson-Ä'thersynthese hergestellt werden, wobei ein geeigneter Dioxolanylalkohol, ein Alkinyl- oder Arylalkylhalogenid und eine Alkaliquelle verwendet wird. Insbesondere wurde festgestellt, daß eine geeignete Alkäliquelle eine Natriumhydriddispersion in Mineralöl ist. Diese Reaktion kann durch folgende allgemeine Gleichungen dargestellt werden:

(I) H

CH_P C-A-OH , ··...

t ■ « Raum-

0 0+ NaH temperatur \ / Atmosphären-

"C druck

^Rl ^Rl
(ID H

CH₉ C-A-ONa .'. . ... .

ι ^d \ ■ i

0 0+ RX erhöhte ■

\ / Temperatur'

309840/1210

In den obigen Formeln bedeutet X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von höchstens etwa 80. R ist ein geeigneter Alkinyl— oder Arylalkylrest. R^ und A haben die gleiche Bedeutung wie oben im Zusammenhang mit der Formal IA definiert. Die oben beschriebene Reaktionsserie wird ausgeführt, indem im wesentlichen äquimolare Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer verwendet werden. Wenn es angebracht ist, dann kann ein Überschuß des Halogenide verwendet werden.' Im allgemeinen wird die obige Reaktion II bei Atmosphärendruck bei einer Temperatur im Bereich von etwa 40 bis 150 C je nach dem Siedepunkt des Halogenidausgangsstoffs oder des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. So kann z.B. Toluol als Reaktionslösungsmittel verwendet werden. Die auf die obige Weise hergestellten Produkte
werden im allgemeinen durch Destillation gereinigt.

Die Oarbamatderivate der vorliegenden Erfindung, bei denen Il

R -0-C-NH₀ ist, können in einfacher Weise nach dem Ver-

fc> d. '

fahren von Loew und Komendy (J. Org. G hem. 28, 3421
(1963)) hergestellt werden. Bei diesem Verfahren geht
man so vor, daß man ungefähr 1 Mol eines der oben beschriebenen geeigneten Dioxolanylalkohole in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylendichlorid mit etwa 2
Mol Natriumcyanat umsetzt, worauf man langsam etwa 2 Mol einer starken Säure wie Trifluoressigsäure zufügt. Diese Reaktion kann durch die folgende allgemeine Gleichung
angegeben werden:

309840/1210

+ CP^COOH

H O

t ι'

CII₀- C-A-

Raum- O O +CPoCOONa

temperatur

A und Ry, haben die gleiche Bedeutung wie im Zusammenhang mit der Formel IA definiert. Diese Reaktion kann bei Atmosphärendruck bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 C bis zum Siedepunkt des Methylendichlorids durchgeführt werden. Die Carbamate können, wenn sie fest sind, aus einem aromatischen Lösungsmittel oder einem niedrigen Alkanol umkristallisiert werden. Wenn sie flüssig sind, dann können sie durch Extraktion oder durch "Chromatografie gereinigt werden.

Die erfindungsgemäßen Nitratverbindungen können ohne weiteres nach Standardnitrierungsmethoden hergestellt werden. Ein geeigneter, wie oben beschriebener Dioxolanylalkohol wird mit einem Gemisch von Salpetersäure und Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur oder darunter umgesetzt. Diese Umsetzung kann durch die folgende allgemeine Gleichung veranschaulicht werden:

309840/1210

+ HNO₃ + (CH₃GO)₂O 0⁰G,

H
t

_CH G-A- ONOp

t t

0 0 + CHoCOOH

R₁

A und It| haben die gleiche Bedeutung wb im Zusammenhang mit der Formel IA definiert. Die Nitrate gönnen durch Waschen mit Wasser und Behandlung mit Aktivkohle gereinigt werden.

Die Azidderivate der erfindungsgemäßen Dioxolanylverbindungen können durch Ersatz der Estergruppe durch ein Azidanion hergestellt werden. Diese Reaktion kann in einfacher Weise mit einem äquimolaren Verhältnis der Reaktionsteilnehmer in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid beim Siedepunkt des verwendeten polaren Lösungsmittels oder gerade darunter durchgeführt werden. Die Reaktion kann durch folgende Gleichung veranschaulicht werden:

3098-40/ 1 2 1 Q

	H
	.1
λττ	.. Γ
t ²	t
O	O

-A-Y

CH₂ 0

o + Dimethylformamid

.· Atmosphären druck

H j C j

- A- N-

Y ist in der obigen Formel ein Halogenatom wie Chlor oder

OSO.

^. A und R^ sind wie oben im Zusam-

menhang mit der Formel IA definiert. Die Azidverbindungen können durch Vakuumdestillation gereinigt werden.

Die Esterderivate, z.B. solche, bei denen Rg

- OSO

ist, können in einfacher V/eise

hergestellt werden, indem etwa 1 Mol des Snurechlorids mit etwa 1 Mol eines geeigneten Dioxolany!alkohols in Gegenwart von Pyridin umgesetzt wird. Dies kann durch folgende allgemeine Gleichung veranschaulicht werden:

309840/121Q

C-A- OSO₂ -

-SOpCl + Pyridin 2$°C

Atmosphärendruek

-CH3

+ Pyridin— ' Hydrοchior iά

A und R^j haben die Bedeutung, wie sie oben im Zusammenhang mit Formel I definiert wurde. Die Esterderivate können durch Umkristallisation aus einem niedrigen Alkohol oder einem aromatischen Lösungsmittel gereinigt werden.

Die N-substituierten ^Carbamatverbindungen können in einfacher Weise hergestellt werden, indem einer der oben beschriebenen Dioxolanylalkohole je nach de.m angestrebten Produkt mit einer äquimolaren Gewichtsmenge einer geeigneten Isocyanatverbindung umgesetzt wird. Die Reaktion kann mit oder ohne die Verwendung eines weiteren Reaktionsmediums durchgeführt werden. Wenn ein Reaktionslösungsmittel angezeigt ist, dann kann ein solches wie Benzol verwendet werden und die Reaktion wird etwa beim Siedepunkt des Benzols durchgeführt. Beispiele für verwendbare Isocyanatverbindungen sind p-Chlorphenylisocyanat, Isopropylisocyanat, Cyclohexylisocyanat und p-Tolylisocyanat.

Pur den Fachmann wird ersichtlich, daß die oben beschriebenen Herstellungsmethoden für die 4—substituierten

309840/1210

perhalogenierten Dioxolanverbindungen auch direkt auf die Herstellung der 4— und 5-substituierten Dioxolane anwendbar sind, indem ein einfacher Austausch der Anfangsdioxolanverbindung durch eine geeignete difunktionelle Ausgangsverbindung und eine offensichtliche Einstellung der Molkonzentration der Reaktionsteilnehmer vorgenommen wird,' so daß eine Doppelsubstitution erhalten wird. So kann z.B. ein geeignetes 4-, 5-bis (hydroxyalkyl) substituiertes perhalogeniertes Dioxolan als Anfangsyerbindung verwendet werden, wenn es angezeigt ist.

Beispiele für die neuen substituierten halogenierten Dioxolanverbindungen der vorliegenden Erfindung sind: 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan; 2,2-bis(Trifluormethyl)-4—diphenylmethoxymethyl-1,3-dioxolan ; 2,2-bis(Trifluormethyl)-4~(2-propinyloxymethyl)-Λ ,3-dioxolan; 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-(N-phenylcarbamoyloxymethyl)-1,3-dioxolan; 2,2-bis(Trifluormethyl)-4—carbamoyloxyr methyl-i,3-dioxolan; 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-azidornethyl-1,3-dbxolan; 2,2-bis(Trifluormethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-p-Toluolsulfonat; 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylnitrat; 2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan; 2,2-bis (Trifluormethyl)-4-(3-carbamoyloxypropyl)^1,3-dioxolan; 2,2-bis (Trif luormethyl) -4--(6-carbamoyloxyhexyl) -1,3-dioxolan; 2,2-bis(Trifluormethyl)-^,5-bis(2-carbamoyloxyäthyl)-1,3-dioxolan; 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-(3-carbamoyloxypropyl)-5-methyl-1,3-dioxolan; 2-a?ribrommethyl-2-trifluormethyl-4—carbamdyloxymethyl-Ί,3-dioxolan; 2-Chlordifluormethyl^-dichlorfluormethyl-'l·-(2-carbamoyloxyäthyl)-1,3-dioxolan; 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-~(3-carbamoyloxypropyl)-1,3-dioxolan; 2,2-bis(Trifluormethyl)-4—(lO-carbamoyloxydecyl)^,3-dioxolan; 2,2-bis(Trifluormethyl )-4,5-bis(N-phenylcarbamoyloxyäthyl)-1,3-dioxolan; 2_t2-bis(Trifluormethyl)-^-(2-azidoäthyl)-1,3-dioxolan. .

309840/1210

-59- 2312983

Die folgenden Beispiele veranschaulichen weiterhin die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 16

«öl-Äthyl-7,5,5-trimethyl-2,2-bis(trifluormethyl)-1,3-dioxolan-4—pentanol~Carbamat

ι 3

CH₃-C CH-CH₂-CH₂-CH-CH₂-CH-CH₂-Ch₃ .

O-C-HHp u *~

Eine Probe von 0,1 Mol ^-
(trifluoi'methyl)^ ,3-dioxolan-4-pentanol (Produkt des Beispiels 8) wird in 5 Teilen Methylendichlorid aufgelöst und mit 0,2 Mol Natriumcyanat und tropfenweise mit 0,2 Mol Trifluoressigsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei 35 bis 4-0⁰C gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mehrmals mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen. Beim Eindampfen des Lösungsmittels von dem Piltrat wird das Produkt erhalten. Das Produkt wird durch Durchleiten durch eine Säule aus Silikagel und Eluierung mit Benzol und Methanol gereinigt.

Beispiel 1?

2,2-bis(Chlordifluormethyl)-1,5-dioxolan-4-ylmethyl-iTitrat

ml Salpetersäure (96$) werden langsam zu 43 ml abgekühltem Essigsäureanhydrid zugefügt. Sodann werden tropfenweise 14,8 g 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan unter Magnetrühren über einen Zeit-

309840/1210

2312983

raum von 30 Minuten zu der abgekühlten gemischten Säure (O bis 10°C) gegeben. Es wird weitere 25 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 250 ml kaltes Leitungswasser gegossen, wodurch eine kleine untere flüssige Schicht gebildet wird. Durch eine Extraktion mit Äther (3 x 75 nil) wird die untere Schicht und die gesamte Gelbfärbung entfernt. Die Itherlösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen und sodann über ..Na₂SO^ getrocknet, filtriert und in einem Drehverdampfer eingedampft. Der wolkige Rückstand wird in Äther wieder aufgelöst, mit Na₂SO₂, behandelt, dekandiert und wie zuvor beschrieben eingedampft. Die glänzend gelbe Flüssigkeit wird in Äther wieder aufgelöst und mit Aktivkohle (DARCO G-60) behandelt. Sodann wird sie filtriert (farblos) und wieder eingedampft, wodurch das oben bezeichnete Produkt erhalten.wird.

Analyse gefunden N, 4,15$

Berechnet für C₆H₅Cl₂F^₅

(MG 318,02) N, 4,40#

Beispiel 18

2,2-bis(Trifluormethyl)-1,3-dioxolan-4-y!methyl-p-Toluolsulfonat

30,0 g 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan (0,125 Mol) werden in 40 tnl Pyridin aufgelöst. Hierzu werden 26,2 g p-Toluolsulfonylchlorid gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 16 Stunden gehalten.

Das Produkt wird in Chloroform aufgelöst, mit Wasser und Natriumcarbonatiösung extrahiert und das Lösungsmittel wird eingedampft. Das resultierende Produkt wird sodann in Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch 2,2-bis(Trifluormethyl)-1 ^-dioxolan^-ylinethyl-p-toluolsulfonat (Fp 57 Ms 58,5°C) erhalten wird.

309340/1210

-4i-

Analyse gefunden (in Prozent)

Berechnet für (MG 394,3)

Beispiel 19

C, 39,68; H, 3,10; F, 28,90; S, 8,15

C, 39,60; H, 3,07; F, 28,91; S, 8,13

2,2-bis(Q?rifluorinethyl)-4- azidomethyl-1,3~dioxolan

Eine Probe von 14,00g 2,2-bis(!Trifluormethyl)-4-tosyloxymethyl-1,3-dioxolan (Pp- 58 bis 6O⁰C) wird in 40 ml Dimethylformamid aufgelöst. Hierzu vjerden 4,85 NaN₃, gegeben. Das Gemisch wird magnetisch 3,5 Stunden lang mit140 bis 149°C gerührt. Das Produkt wird mit Benzol verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird gründlich mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingedampft und destilliert. Das Produkt, 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-azidomethyl-~1,3-dioxolan, hat einen Siedepunkt von 78°C/20 mm Hg und einen Brechungsindex von 1,37447 bei 20°C.

Analyse gefunden

(in Prozent)

Berechnet für Cg (MG 265,1)

C, 26.,95; H, 1,73; N, 16,06; C, 27,18; H, 1,90; N, 15,84

309840/1210

2312983

Beispiel 20

2,2-bis(Trifluormethyl)-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan

Ein Gemisch von 15 g 2,2-bis(Trifluormethyl)-4~hydroxy— methyl-1,3-dioxolan (0,0625 Mol), 8,12 g NaOCN (0,125 KoI)' und 75 nil Methylendichlorid wird bei 25 bis 35°C gerührt, wobei 14,3 S Trifluoressigsäure tropfenweise zugefügt werden. Das Gemisch wird 16 Stunden bei 40⁰C gerührt. Das Produkt wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methylendichlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und über NaoSOy. vor dem Vakuumeindampfen getrocknet, Das Reaktionsprodukt wird aus 1 Teil- Benzol umkristallisiert, wodurch 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-carbamoyloxymethy1-1,3-dioxolan (Fp. 52 bis 5^°^) erhalten wird.

Analyse gefunden .

(in Prozent)

Berechnet für C_nH_nFJTO

(MG 283,13)

/ / ό 4

C, 29,77; H_s 2,65; F, 40,40; N, 4,92

C, 29,69; H, 2,49; F, 40,26; N, 4,

Beispiel 21

2,2-bis(Trifluormethyl)-4-(N-phenylcarbamoyloxymethyl)-1,3-dioxolan -

60 g 2,2-bis(0?rifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxol5ji (0,25 Mol) werden mit.28,3 g (0,24 Mol) Phenylisocyanat unter einem Eückflußkühler mit einem Trockenmotor vermischt. Das Reaktionsgemisch wird 17 Stunden auf 75 "bis 80⁰C erhitzt. Das Produkt verfestigt sich, nachdem es bei Raum-

309840/1210

temperatur stehengelassen wird. Es wird in 1 Teil heißein Benzol aufgenommen und heiß filtriert (unlösliche Stoffe 3,6 g). Zu dem Filtrat wird 1 Teil Hexan gegeben und das Produkt wird bei O⁰C kristallisiert.Die Filtration, das Trocknen und das Lösungsmittelwaschen mit Hexanbenzol ergibt ein weißes kristallines Produkt. Das Filtrat wird eingedampft und ergibt 21,2 g Feststoffe. Dieses wird mit Benzolhexan gewaschen, heiß aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und bei 0 C kristallisiert. Beide kristalline Produkte werden vereinigt und nach 24--stündigem Vakuumtrocknen bei 50⁰C aialysiert. Das Produkt wird als 2,2-bis(Trifluormethyl)-4~(N-phenylcarbamoyloxymethyl)-1,3-dioxolan (Fp. 71 bis 72,5⁰C) identifiziert.

Analyse gefunden

(in Prozent) C, 43,42; H, 2,91; F, 31,65;

N, 3,86

Berechnet für C^H^Fg^
(MG 359,2) C, 43,45; H, 3,09; F, 31,74;

N, 3,90

Beispiel 22 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-(2-propinylpxymethyl)-1,3-dioxolan

Es wird eine Lösujig von 12,0 g (0,05 Mol) 2,2-bis(Trifluor~ methyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan in 50 ml Toluol hergestellt. Bei 24 bis 33°C werden 2,24 g Natriumhydrid-Mineralöl (Aktivsubstanz 53,5$, 0,05 Mol) zugefügt. Das resultierende Gemisch wird.gerührt, bis das Schäumen nachläßt. Sodann wird überschüssiges Propargylbromid (15,6 ml", berechnet 3,9 ml) zugesetzt und das Gemisch wird etwa 6,5

309840/ 1210

Stunden auf 55 Ms 65°0 erhitzt. Die resultierende Lösung wird filtriert, mit Wasser gewaschen, durch Filtration durch. Super Gel geklärt und im Vakuum eingedampft (am Schluß 7O°C/7O mm Hg).

Das Reaktionsprodukt wird bei 4-8°C/0,2 mm Hg in einer 7,5 cm-Kolonne destilliert, welche mit einer Packung aus rostfreiem Stahl gefüllt ist. Auf diese Weise wird 2,2-bis (Trifluormethyl)-4-(2-propinyloxymethyl)-1,3-äioxolan erhalten.

Analyse gefunden

(in Prozent) C, 39,09; H, 3,29; F, 4-1,14-

Berechnet für CgHgPgO,
. (MG 278,15) C, 38,85; H, 2,9; P, 4-1,0

Brechungsindex: 1,36986 (20⁰G)

Beispiel 23

2,2~bis(Trifluormethyl)-4—diphenylmethoxymethyl-1,3-dioxolan

Eine Probe von 12 g (0,05 Mol) 2,2-bis(Trifluormethyl)-4~ hydroxymethyl-1,3-dioxolan in 50 ml Toluol wird mit 1,93 g Katriumhydrid-Mineralöl (53,4-$, 0,04-3 Mol) bei 25 bis 33°G behandelt. Das Natriumsalζ wird 2 Stunden bei 35° C gerührt. Es werden 10,6 g Benzhydrylbromid (0,04-3 Mol) bei 37°C zugefügt und hierauf wird die Temperatur 3 Stunden auf 75°C bis 95⁰G erhöht. Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat wird mit Wasser gewaschen. Beim Vakuumeindampfen wird ein öl erhalten, welches in Methanol aufgelöst wird und durch Filtration durch Super CeI geklärt wird. Die Ausbeute des

309840/1210

•Produkts beträgt an diesem Punkt 17,0 g. Ein Vorlauf wird in einer 12 cm-Kolonne destilliert, welche mit einer Packung aus rostfreiem Stahl gefüllt ist. Der Rest wird ohne eine gepackte Kolonne destilliert. Das erhaltene Produkt wird bei 137°C unter einem Druck von 0,4-5 mm Hg destilliert, wodurch 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-diphenylmethoxymethyl-1,3-dioxolan erhalten wird.

Analyse gefunden

(in Prozent) C, 55,99; H, 4,4-5; F, 28,51

Berechnet für O₁₉H₁₆F₆O₅

(MG 406,32) C, 56,1; H, 3,97; F, 28,1

Brechungsindex: 1,48003 (20°C)
Beispiel 24

2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan

Eine Probe von 15 g 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan (0,055 Mol) wird in 75 ml Methylenchlorid aufgelöst. Hierzu werden 7*16 g Natriumcyanat (0,11 Mol) gegeben. Trifluoressigsäure (12,6 g, 0,11 Mol) wird tropfenweise unter Rühren bei 23 bis 33°C zugesetzt. Die Temperatur wird sodann auf 40°C erhöht und es wird weitere 18 Stunden gerührt. Das Produkt wird filtriert und das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, bis es neutral ist. Beim Vakuumeindampfen wird eine quantitative Ausbeute der rohen Produkte erhalten, welche sich teilweise verfestigen. Die Filtration und Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzolhexan undein-mal aus Cyclohexan ergibt 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan (Fp. 56-57°C).

309840/1210

Analyse gefunden (in Prozent)

C, 27,88; H, 2,28; Cl, 22,88; F, 24,34; N, 4,44

Berechnet für (MG 316,03)

C, 27,16; H, 2,28; Cl, 22,90; F, 24,55; N, 4,43

Beispiel 25

2,2-bis(Chlordifluormethyl)~4-/N-(p-chlorphenyl)carbamoyl· oxyme thy Xj-Λ , 3-dioxolan _·

68,0 g 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan (0,25 Mol) werden mit 36,8 g (0,24 Mol) p-Chlorphenylisocyanat bei 73 bis 80 C über einen Zeitraum von 15 bis 20 Stunden behandelt. Das Produkt, 2,2-bis(Ghlordif luormethyl ).-4-/N-(p-chlorphenyl) -carbamoyloxymethylT"-1,3-dioxolan, wird durch Kristallisation aus Benzol oder einem Gemisch von Benzol und Hexan gereinigt. Es kann durch Behandlung mit Aktivkohle entfärbt werden.

Die Arbeitsweise des Beispiels 24 kann zur Herstellung von anderen N-substituierten Carbamaten verwendet werden, wobei Isopropylisocyanat, cyclohexylisocyanat und p-Tolylisocyanat anstelle des p-Chlorphenylisocyanats verwendet werden.. ^

Beispiel 26

<&,<* ,5-Trimethyl -2,2-bis (chlordif luormethyl) -1,3-dioxolan-4-methanol-Carbamat

Eine Lösung von 31,5 S (0,1 Mol) oC,rt,5-Trimethy1-2,2-bis

30984071210

(chlordifluormethyl)-i ,3~<3.ioxolan-^-methanol in'BO ml Methylendichlorid wird mit 13,0 g Natriumcyanat (0,2 MoI) behandelt, wobei tropfenweise 22,8 g Trifluoressigsäure (0,2 Mol) zugefügt werden. Die Reaktion wird bei 25 bis 35°C 24 Stunden lang durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird eine geringe Wassermenge zugefügt, um Salze aufzulösen. Die Methylendichbridlösung wird abgetrennt und nochmals mit V/asser extrahiert. Beim Vakuumeindanpfen wird das Produkt ^,a^-Trimethyl^^-bisichlordifluor methyl)-Λ,J-dioxolan-^-methanol-Carbamat erhalten. Das Produkt wird durch Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan gereinigt.

Der bei diesem Beispiel verwendete Dioxolanylalkohol kann nach dem Verfahren der U,S.-Patentanmeldung 873,660 oder durch Umsetzung des Oxidoalkohols V mit dem geeigneten Perhalogenketon nach der Methode der US-Patentschrift 3 488 335 hergestellt werden. Letztere Methode kann durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht v/erden:

^f * Kther ■

CH₃-CH id

₃-CH-CH-C-CHo

O OH

	\	C	\	GH-C-CHn » ι -5
CH- I			O OH
O
	R₁

Darm bedeutet R_x, das angestrebte perhalogenierte Alkylradikal.

30 9 8 AO/ 1 21Q

Beispiel 27

2,2-bUs(Chlordifluormethyl)-4,5-Ms(1-carbamoyloxyäthyl-

1, 3-dioxolan _^ - _inii-

Eine Lösung von 33,1 g (0,1 Mol) 2,2-bis(Chlordifluormethyl) ■ 4,5-Ms(1-hydroxy äthyl)-1,3-dioxolan in 200 ml Methylendichlorid wird mit 13,0 g Natriumcyanat (0,2 Mol) und 22,8 g Trifluoressigsäure (0,2 Mol) in der gleichen Weise wie in Beispiel 26 behandelt. Das Produkt, 2,2-bis(Chlordifluormethyl) -4, 5-bis(1-carbamoyloxyäthyl)-1,3~dioxolan, wird wie in Beispiel 26 isoliert und gereinigt.

Der in dfesem Beispiel verwendete Dioxolanylalkohol wird aus 3-Hexen-2,5-d-iol durch eine Umsetzung gemäß folgender Gleichung hergestellt:

CH₀-GH-GH=GH-CH-GH iMLPSS^^

.3 ι t -> Chloi-Of or.si

OH- OH V.

·. CH_O-CH-GH-CH-CH-CH_

■*■ ³ ι \/ ^{! 3}

VIII OH 0 OH

Das obige Oxidodiol (VIII) wird mit dem geeigneten Per halogenketon nach der Methode der U.S.-Patentschrift 3 488 335 in cLas Dioxolanyldiol umgev/andelt.

Beispiel 28

1-/2,2-bis(Chlordifluormethyl)-1,3-dioxolan-4-yl7~Butyl nitrat

34 ml Salpetersäure (96$) werden langsam zu 43 ml destilliertem Essigsäureanhydrid gegeben. Sodann werden tropfenweise 17,1 g 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-(1-hydroxybutyl)

309840/12 10

1,3-dioxolan unter Rühren über einen Zeitraum von 30 Minuten bei O⁰C bis -10⁰G zugefügt. Der Dioxolanylalkohol wird aus 1 ,2,3-Hexantriol und dem entsprechenden perhalogenierten Keton nach dem Verfahren der U.S.-Patentanmeldung 873i660 hergestellt. Es wird eine weitere Reaktionsperiode von 25 Minuten gewährt. Das Reaktionsgemisch wird zu 250 ml kaltem Wasser gegeben und mit mehreren 75 ml-Portionen Äther extrahiert. Die Itherlösung des Produkts wird gründlich mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Filtration und Eindampfung ergibt 1-/2", 2-bis ( ChI ordifluormethyl)-1,3~dioxolan-4-yl7-ButyInitrat.

Beispiel 29

2,2-bis(Heptafluorpropyl)-4-carbamoyloxymethyl-i,3-dloxolan

Eine Lösung von 44,0 g (0,1 Mol) 2,2-bis(Heptafluorpropyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan, hergestellt nach dem Verfahren der U.S.-Patentanmeldung 873,660, in 25Ο ml Methylendichlorid "wird mit 13,0 g Natriumcyanat behandelt, während 22,8 g Trifluoressigsäure tropfenweise zugegeben werden. Die Reaktion wird 24 Stunden bei 25 bis 35⁰C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird eine geringe Wassermenge zugefügt, um die Salze aufzulösen. Die Methylendichloridlösung wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Durch Vakuumeindampfen wird das angestrebte Produkt erhalten. Das Produkt, 2,2-bis(Heptafluorpropyl)-4-carbamoyloxymethyl~1,3-dioxolan, wird durch Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan gereinigt.

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Beispiel 30

Herstellung von 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-(2-carhamoyloxyäthyl)-1,3-dioxolan _ -

"- ■ uj

- CH - CH₀ -CHp-O-G- NH_O t c - _f 2 c- u 2

O O *** 0

CF^ ■ CF.
.J--

Eine Probe von 10 g 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-1,3-dioxolan (39,4 Millimol) wird in 50 ml Methylenchlorid aufgelöst und mit 5,^2 g Katriumcyanat und tropfenweise mit 9jO g Trifluoressigsäure behandelt.. Die Reaktion wird 1,5 Stunden bei 25'bis 41⁰C und 66 Stunden bei Eaumtemperatur durchgeführt. Das Produkt wird filtriert und das Piltrat wird fünfmal mit 25 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und das rohe Produkt wird bei 75-115°C/O,4- mm Hg zur Entfernung des Nebenprodukts und der Ausgangsmaterialien behandelt. Die Ausbeute des sirupartigen Produkts beträgt 8,4 g (71^5$')* Das Produkt wird durch Leiten durch eine Säule aus Kieselgel und durch Eluierung mit Benzol und Methanol gereinigt. Die Ausbeute des reinen Produkts beträgt 7»·4 g (63^). Der Brechungsindex beträgt 1,38662 (20,4°C). Die Analyse ist wie folgt: "

Gefunden: C - 32,34$ Berechnet: 32,35$

H - 2,91# 3,04#

i¹ - 38,00$ 38,41$

N - 4,79$ . 4,72$

309840/1210

Beispiel 31

2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan

20 g 2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl-4~hydro^rymethyl-1,3~dioxolan (0,069 Mol) werden in 100 ml Methylendichlorid aufgelöst. Es wird Natriumcyanat. (9 g, 0,138 Mol) zugefügt. Die Lösung wird gerührt, während 15,7 S Trifluoressigsäure tropfenweise zugegeben werden. Die Reaktion wird 16 Stunden bei 40°C durchgeführt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Vakuumeindampfen ergibt eine quantitative Ausbeute des Produkts, welches sich beim Stehenlassen teilweise verfestigt. Das Produkt wird filtriert und aus einem 1:1-Gemisch von Benzol und Cyclohexan umkristallisiert.Die Ausbeute des reinen Produkts beträgt 12,4 g (54$). Das Produkt ist ein weißer Feststoff, der bei 76 bis 78°C schmilzt.

Analyse gefunden

(in Prozent) C, 25,38; H, 2,14; Cl, 31,86;

F, 17,18; N, 4,14

Bereehnet■ für

(MG 332,5) ^J C, 25,29; H, 2,12; Cl, 31,99;

F, 17,14; N, 4,21

Zur Untersuchung der tranquillisierenden Aktivität wurden im Laboratorium verschiedene Testmethoden durchgeführt. Darunter waren der schockinduzierte Aggressionstest und der Amphetamin-Toxizitätsantagonismus-Test. Diese l'ests werden wie folgt durchgeführt:

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Schockinduzierter Agpressionstest (bei der Maus)

Bei dieser Methode werden zwei Mäuse auf ein Gitter gesetzt und das Gitter wird 2 Minuten unter Strom gesetzt. Dies bewirkt, daß die Tiere, gegeneinander ein aggressives Verhalten zeigen. Der KampfZeitraum jedes Paars der Kontrol!mause (Injektion mit Wasser) wird mit dem Kampf-Zeitraum der Paare verglichen, welchen die Testverbindung injiziert worden war. Die Verbindungen werden peroral verabreicht. Tranqui-llizer vermindern den Kampfzeitraum, indem sie die Aggressivität vermindern.

Ergebnisse:

Die Verbindung, 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan, vermindert die Kampfzeit bei mg/kg um 87$ und bei 100 mg/kg um

Die Verbindung, 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4--chlormethyl-1,3-dioxolan, vermindert die Kampfzeit bei 200 mg/kg um 83$ und bei 25 mg/kg um 29$.

Amphetamintoxizitätsantagonismustest (bei der Maus)

Bei diesem Test wird 10 Mäusen peroral entweder Wasser (Kontrolltiere) oder die Testsubstanz verabreicht.Eine Stunde später wird intraperitoneaL Amphetamin injiziert. Die Dosierung des Amphetaminsist eine solche, welche bei 80 bis 100$ der Kontrolltiere den Tod bewirkt, indem das sympathische Nervensystem überstimuliert wird. 2 und 4- Stunden nach der Amphetamininjektion wird die Anzahl der noch lebenden Tiere in jeder Gruppe verglichen.

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Ergebnisse:

Die Verbindung, 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-carbamoyloxymethyl-1,3~dioxolan, verminderte bei 200 mg/kg die Am phetamintoxizität um 100$ und ergab bei 50 mg/kg einen Schutz von

Die Verbindung, 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-chlorinethyl-1,3-dioxolan, verminderte bei 200 mg/kg die Amphetamintoxizität um 100$ und ergab bei 25 mg/kg einen Schutz von 50$.

Die Auswertung der Laborversuche weist darauf hin, daß die erfindungsgemäßen Dioxolanverbindungen eine tranquillisierende Aktivität besitzen, wenn sie in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht werden. Die Aktivität und die erforderliche Dosierung variieren wie üblich je nach den behandelten Arten, der zu behandelnden Störung, dem Gewicht des Tieres und dem Verabreichungsweg. Geeignete Dosierungen und Verabreichungswege für Tiere, welche gegenüber den erfindungsgemäßen Verbindungen ansprechen, können ohne weiteres durch Routineuntersuchungen aufgefunden werden. Gemäß der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosierungen von etwa 1,0 mg bis 5°° mg je Kilogramm Körpergewicht 1- bis 4—mal am Tag verabreicht. Wie oben ausgeführt, variiert die wirksame Dosierung im Einzelfall je nach der Tierart und den anderen oben angegebenen Variablen. So beträgt beispielsweise eine bevorzugte orale Dosierung von 2,2-bis(Trifluormethyl)-^z}~hydroxymethyl-1,3-<iioxolan und 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan für die Maus etwa 200 bis' 300 mg/kg Körpergewicht. Eine bevorzugte Dosierung von 2,2-Ms(Dichlorfluormethyl)-4-c-hlormethyl-1,3-dioxolan für Ratten beträgt etwa 300 bis 400 mg/kg Körpergewicht durch intraperitoneale Injektion. Ferner beträgt eine bevorzugte Dosierung von 2·rChlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan für Ratten etwa 180 "bis 300 mg/

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kg Körpergewicht durch intraperitoneale Injektion. Eine bevorzugte Dosierung von 2,2-bis(Trifluormethy1)-4-(2-carbamoyloxyäthyl)-1,3-dioxolan und 2,2-bis (Chlordif luormethy I)-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan für Ratten beträgt etwa 50 bis 325 mg/kg Körpergewicht durch intraperitoneale Injektion. Eine bevorzugte perorale Dosierung für 2,2-bis (Chlordifluormethyl)-4~carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan für Affen beträgt etwa 5° bis 100 mg/kg Körpergewicht. Eine bevorzugte perorale Dosierung von 2-Chlordifluormethyl-2~dichlorfluormethyl-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan für Affen beträgt etwa 100 bis 200 mg/kg Körpergewicht.. Ferner beträgt eine bevorzugte orale Dosierung von 2,2-bis(Trifluormethyl)-4—carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan und von 2,2-bis (Chlordif luormethy 1) -1,3-dioxolan~4— ylmethylnitrat für Mäuse etwa 200 bis 300 mg/kg Körpergewicht. Eine bevorzugte perorale Dosierung von 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4—carbamoyloxymethyl-1,3~dioxolan für Mäuse beträgt etwa 50 bis 300 mg/kg Körpergewicht.

Da die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer peroralen Verabreichung wirksam sind, können sie in jeder geeigneten peroralen Dosierungsform als Tabletten, Kapseln, Sirups, Elixiere, Suspensionen oder andere feste oder flüssige Zubereitungsformen,die nach den bekannten .Herstellungs-Methoden erhältlich sind, konfektioniert werden. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit¹ geeigneten Ver-· dünnungsmitteln wie Lactose oder Kaolin vermischt und eingekapselt werden oder sie können mit geeigneten Bindemitteln und Expandierungsmitteln kombiniert und zu Tabletten verpreßt werden. Darüber hinaus können flüssige Zubereitungsformen erhalten werden, indem die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer geeignet aromatisierten Flüssigkeit ' aufgelöst oder suspendiert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch bei einer parenteralen oder rektalen Verabreichung aktiv.

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Nachstehend werden einige Beispiele zur Herstellung von Tabletten, Kapseki, Flüssigkeiten, parenteralen Zubereitungsformen, Suppositorien, welche die neuen Dioxolanverbindungen der Erfindung enthalten, beschrieben. Für den Fachmann wird ersichtlich, daß die folgenden Formulierungen nur eine Methode zur Herstellung solcher pharmazeutischen Zubereitungen aufzeigen, wobei.naturgemäß die Größe der Tabletten oder der Kapseln oder die Stärke der Dosierung geeigneterweise variiert werden kann, um den jeweiligen Erfordernissen, beispielsweise der angezeigten Dosierungseinheit, Rechnung zu tragen. So kann beispielsweise jede Dosierungseinheitgpeigneterweise etwa 15 tfe 5OOO mg des Wirkstoffs im Gemisch mit einer \^rerdünnenden Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers enthalten. Zur Herstellung von Zubereitungsformen können die bekannten geeigneten pharmazeutischen Träger verwendet werden, so daß eine wirksame Menge oder eine therapeutisch wirksame Menge der zu verabreichenden Substanzerhalten wird.

Tabletten, enthaltend 100 mg 2,2-bis(Tri- 1000Tablet-

flurmethyl)-4-(N-phenylearbamoyloxymethyl)- ten (g)

1 ,3-dioxolan

2,2~bis(Trifluormethyl)-4-~(N-phenylcarba-

moyloxymethyl-1,3-dioxolan 100

Stärke 80

Gepulverte Lactose 80

Talk 20

Granulierungsgewicht 280

Alle Bestandteile werden vermischt und sodann zu Kügelchen verpreßt. ISe Kügelchen sollten sodann so vermählen werden, daß sie ein Granulat bilden, welches durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4-1 bis 1,19 mm hindurchgeht. Das Granulat kann sodann unter Verwendung einer ge-

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eigneten Druckform zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 280 mg wiederverpreßt werden.

Kapseln, enthaltend 200 mg 2,2-bis(Chlor- · difluormethyl)-4-carbamoyloxymethyl-1,3-dioxolan

2,2-bis(Chlordifluormethyl)~4~earbamoyl-

oxymethyl-1,3-dioxolan 200 mg

Gepulverte Lactose 100 mg

D.T.D. Kapseln No. 1000

Die Bestandteile werden so gemischt, daß der Wirkstoff in der Lactose gleichförmig verteilt wird. Das Pulver wird in leere Gelatinekapseln No. 1 gepackt.

Suspension, enthaltend 50 mg 2,2-bis(Trifluormethyl)-4~carbamoyloxymethyl-1,3~di-

OXOlan ,je 5 ecm

2,2-bis(Trifluormethyl)-4— carbamoyloxyme-

thy1-1,3-dioxolan 10 g

Traganth 50 g

Amaranth 10g

Wildkirschensirup . 60 ml

'Destilliertes Wasser auf 1000 ml

Der Traganth wird mit genügend Wasser eingeweicht, um eine glatte Paste zu bilden. Hierzu wird 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-carbamoyloxymethyl-i,3-dioxolan, gefolgt von dem Amaranth, gegeben. Letzterer wurde zuvor in Wasser aufgelöst. Sodann wird der Wildkirschensirup zugefügt und Wasser auf 1000 ml zugesetzt.

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Injizierbare Zubereitung, enthaltend 5 nil 2,2-bis(Trifluormethyl)-4—azidomethyl-1,3-dioxolan je ml, geeignet für die intramuskuläre intraper3-toneale und subcutane Injektion

2,2-bis(Trifluormetbyl)-4-azidomethyl-i,3-

dioxolan 5·>0 6

Chlorbutanol 3,0 g

Propylenglycol 20,0 g

Wasser zur Injektion auf 1000,0 ml

Die obigen Bestandteile werden vereinigt, durch Filtration geklärt, in Phiolen abgefüllt, abgedichtet und im Autoklav behandelt.

Suppositorien, enthaltend 200 mg 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-(2-carbamoyloxyäthyl)-1,3-di~ oxolan

2,2~bis(Trifluormethyl)-4--(2-carbamoyloxy- 0,2 g äthyl)-1,3-dioxolan

Kakaobutter . ^: "1,8 g

Die Herstellung von solchen No. 100

Die Kakaobutter wird geschmolzen. In der geschmolzenen Kasse wird das 2,2-bis(Trifluormethyl)-4— (2-carbamoyloxyäthyl)-1,3-dioxolan dispergiert. Es wird gerührt, bis das Produkt gleichförmig ist. Die resultierende geschmolzene Masse wird in eine Suppositorienform gegossen und abgekühlt. Die Suppositorien werden aus der Form herausgenommen und abgepackt.

Tabletten, enthaltend 100 mg 2,2-bis.(Trifluor- 1000 Tabletmethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan ten (g)

2,2-bis(Trifluormethyl)-4~hydroxymethyl-1,3-

dioxolan 100

Stärke 80

Gepulverte Lactose 80

Talk . ' 20

Granulierungsgewicht 280

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Sämtliche Bestandteile werden vereinigt, gemischt und sodann zu Kügelchen verpreßt. Die Kügelcnen werden' sodann zu einem Granulat vermählen, das durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4-1" bis 1,19 mm hindurchgeht. Das Granulat kann sodann unter Verwendung einer geeigneten Kompressionsform zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 280 mg wiederverpreßt werden.

Kapseln, enthaltend 200 mg 2,2-bis(TrifluOrmethyl)-4—hy dr oxy methyl -1,3-dioxolan ___„___

2,2-bis(Trif luormethyl)-4—hydroxymethyl-

1,3-dioxolan . 200 mg

Gepulverte Lactose 100 mg

D.T.D. Kapseln No. 1000

Die Bestandteile werden so vermischt, daß der Wirkstoff gleichförmig in der Lactose verteilt ist. Das Pulver wird in die leere Gelsbinekapsel No. 1 eingepackt.

Suspension, enthaltend 5Q mg 2,2-bis(Chlordif iuormethyl) -^-hr/droxymethyl-i ,5-dioxolan ,je 5

2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4—hydroxymethyl-1,3-dioxolan

Traganth Amaranth V/ildkirschensirup Destilliertes Wasser auf

Der Traganth wird mit genügend Wasser eingeweicht, daß eine glatte Paste gebildet wird. Hierzu wird 2,2-bis (Chlordifluormethyl)-4—hydroxymethy1-1,3-dioxolan, gefolgt von dem Amaranth, gegeben, welcher zuvor in Wasser aufgelöst worden ist. Hierzu wird sodann der Wildkirschensirup zugefügt und destilliertes V/asser auf 100 ml zugegeben.

10	ε
50	g
10	g
60	ml
1000	ml

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Injizierbare Zubereitung, enthaltend 5 mg 2,2-bis (Chlordifluörmethyl)-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan je ml, geeignet für die intramuskuläre, intraperitoneale und subcutane Injektion

2,2-bis(Chlordifluörmethyl)-4-hydroxymethyl-

1,3-dioxolan 5»0 g

Chlorbutanol 5,0 g

Propylenglycol 20,0 ml

Wasser zur Injektion auf Ί000,0 El

Die obigen Bestandteile werden vereinigt,durch Filtration geklärt, in Phiolen abgefüllt, abgedichtet und im Autoklav behandelt.

Suppositorien, enthaltend 200 mg 2-Chlordifluörmethyl-2-dichlorfluörmethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan ___^

2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluörmethyl-4-

hydroxymethyl-1,3-dioxolan 0,2 g

Kakaobutter 1,8 g

Herstellung von solchen No. 100

D5s Kakaobutter wird geschmolzen. In der geschmolzenen Masse wird das 2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl-dihydroxy methyl-1,3-dioxolan dispergiert. Es wird gerührt, bis eh gleichförmiges Produkt erhalten wird. Die resultierende geschmolzene Masse v?ird in eine Suppositorienform gegeben und abgekühlt. Die Suppositorien werden aus der Form herausgenommen und abgepackt.

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Claims

Patent an sprüche

1. Tierarzneimittel enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Dioxolan-Verbindung der allgemeinen Formel

- - - - K₂ — C - G R₃

O^ J) I

worin je R^-Gruppe eine unabhängig voneinander ausgewählte perhalogenierte Alkylgruppe bedeutet, R₇ und Rg eines von H oder Niedrigalkyl bedeuten, R-, für H, Halogenalkyl, Alkyl, Hydroxyalkyl oder Polyhdroxyalkyl oder ARg steht, R₂ H, Halogenalkyl, Alkyl, Hydroxyalkyl oder Polyhdroxyalkyl oder ARg bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R₂-ARg ist, dann R, H oder Alkyl oder -ARg bedeutet, A für eine Alkylengruppe steht, R^- einen der folgenden Substituenten

- ONO₂

- .OSOo

- OCNH,

- OCNHR₁

- OCH

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- 61 -

bedeutet, worin JU für eine niedrige Alkylgruppe, für Phenyl, Tolyl, Halo'genphenyl oder Cyclohexyl steht, mit der Maßgabe, daß Rg eine Hydroxy!gruppe sein kann, wenn entweder R₇ oder Rn eine Alkylgruppe ist oder wenn die Gesamtzahl der Kohlenstoffatorne in den Alkylen- oder Alkylketten, welche in den durch -A- und R₂ angegebenen Gruppen mindestens 6 ist und mit der v/eiteren Maßgabe, daß, wenn R₇ und Ro H bedeuten und R₂ ein anderer Substituent als Rg ist, dann mindestens einer der Substituenten von R₂ und R-, Hydroxyl oder Halogenalkyl ist, und die Gesamtkohlenstoffanzahl in R₂ und R^ 1 bis 5 ist,

2. Tierarzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Dioxolan-Verbindung enthält, bei welcher R. 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält.

5. Tierarzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Dioxolan-Verbindung enthält, bei welcher A 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.

4. Tierarzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch g ej kennzeichnet, daß der Wirkstoff 2,2-bis(Trifluorme thy I )-4-hydroxymethy1-1,3-dioxolan, 2,2-bis (Chlordif luorme thyl) ■ 4-hydroxymethyl-ljjJ-dioxolan, 2-Chlordifluormethyl-2-diehlorfluormethy1-4-hydroxymethyl-1,5-dioxolan, 2,2-bis(Trichlordifluor-äthy])-4-hydroxymethyl-l_i3-dioxolan, 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-chlormethyl-l,5-dioxolan, 2-Chlordifluormethy1-2-dichiorfluorme thy1-4-chlormethyl -1,3-dioxolan, 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-4-chlormethyl-l,5-dioxolan und/oder 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-l,5-dioxolan ist.

5. Dioxolan-Verbindung der allgemeinen Formel

j 1

O O - A ~ R₆

\ 309840/1210 ,

worin jede R Gruppe unabhängig aus einer perhalogenierten Alkylgruppe ausgewählt ist, A für einen Alkylenrest steht, Kleinen Sub'stituenten aus der Gruppe

- OEfO.

~ OSO,

11

OCKH,

^X3

0 ti

. « OCH₂C === CH

bedeutet, R^ eine niedrige Alkylgruppe., Phenyl, Tolyl, Halogenphenyl oder Cyclohexyl bedeutet, R₁- für Wasserstoff, Alkyl oder A-Rg steht und R„ und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß Rg eine Hydroxylgruppe sein kmn, wenn entweder R„ oder Ro eine Alkylgruppe ist oder wenn die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome in den Alkylen- oder Alkylketten, welche in den kombinierten durch A und Rt angegebenen Gruppen vorhanden sind, gleich 6 oder mehr ist.

6. Dioxolan-Verbindung nachAnspruch 5* dadurch gekennzeichnet ,
enthält.

daß R. 1 bis ¹J Kohlenstoff atome

Dioxolan-Verbindung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch

gekennzeichnet enthält.

daß A 1 bis 6 Kohlenstoffatome

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8. Dioxolan-Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, ^dadurch gekennzeichnet, daß R₁- eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

9. Dioxolan-Verbindung nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß jede R, Gruppe ein Kohlenstoffatom enthält, daß R„, R₇ und Rg Wasserstoff sind und

daß R,- die Gruppe 0
ο ti

■ -0-G-NH₂
ist.

10. Dioxolan-Verbindung nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß sie 2,2-bis(Chlordifluormethyl)-l,3-dioxolan-4-yl-methyl-nitrat, 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-az±inethyl-l,5-dioxolan, 2,2-bis(Trifluormethyl)-ⁱlcarbamoyloxymethyl-l,'3-dioxolan, 2,2-bis(Trifluormethyl)-4-N-phenylcarbamoyloxymethyl)-l,3-dioxolan, 2,2-bis(Chlordifluormethj''l)-4-carbamoyloxymethyl-l,5-dioxolan, 2-Chlordifluormethyl-2-dichlorfluormethyl-4-carbamoyloxymethyl-l,3-dioxolan oder 2,2-bis(Trifluormethyl)-ⁱ!—(2-Carbamoyloxy-äthyl)-l,5-dioxolan ist.

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