DE2311131A1 - Penicillinsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Penicillinsaeurederivate und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Dl Hans-Heinridi Willrath
Dr. Dieter Weber Dipl.-Phys. Klaus Seiffert
PATENTANWÄLTE
D-32 WIESBADEN, 5. Mär2 1973
Poitfadi 1327 τ/Jl
Gustav-Freyug-SrraSe 4s
® (06121) 37275» Telegrammadresj«: WiLLPATENT
LA 336-1
Astra Läkemedel Aktiebolag
Kvarnbergagatan 16 S-151 85 Södertälje/Schweden
Penicillinsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung
Priorität: vom 13. März 1972 in Großbritannien/ Anmelde-Numiner 11 689/72
Die Erfindung betrifft neue Penicillinderivate, die bei der Behandlung
von durch bakterielle Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionskrankheiten v/irksam sind sowie Verfahren zu deren
herstellung. Auch betrifft die Erfindung die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln, die diese Penicilline enthalten.
Im besonderen betrifft die Erfindung neue Amidinopenicillansäureester
der Formel
N-CH=N-CH - CH
CO - N
^ CH^
CH - COOR'
CH - COOR'
309842/1208
sowie deren therapeutisch verträgliche Salze; hierin bedeuten
1 2
R und R , die gleich oder verschieden sind, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit 1 bis IO Kohlenstoffatomen, Cyclo-
alkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und/oder Cyclöalkyl-
1 ^
alkylgruppen mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder R und R" zu
sammen mit dem benachbarten Stickstoffatom ein heterocyclisches
Ringsystem; R bedeutet
fH3 '.I ·
-CH-O-CO-R4
C2H5
-CH-O-CO-R4 oder
-CH-O-COO-R4
Hierin besteht der Rest R aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aryl- oder Aralkylgruppe, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-
bzw. Aralkylgruppen gegebenenfalls mit mindestens einer Gruppe
wie Aminogruppe, substituierter Amiriogruppe, z. B. !-!ethylamino,
Diäthylamino oder Acetamidogruppe, Halogen oder Alkoxygruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; R bedeutet
Wasserstoff, Methyl oder Äthyl.
■Beispiele zur Erläuterung der Reste im Rahmen der vorstehenden
Definitionen sind:
Alkyl: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl,
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Kexyl, Heptyl, Octyl, 2-Athylhexyl.
Cycloalkyl: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl.
Cycloalkyl-alky1:
Cycloalkyl-alky1:
CH
CH
CH9 - CH ^- CH2-
CH9
-CH0-CH9-CH9-CH^ -
Alkoxy: Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butoxy, Isob
utoxy.
Halogen: F, Cl, Br.
Aryl: Phenyl, Napthylmethyl, Naphthyl.
7'.ralkyl: Benzyl, Naphthylmethyl.
1 ">
-1'iR R" bilden ein Ringsystem:
-1'iR R" bilden ein Ringsystem:
•CHO — CH0 ^CH0 — CH,
" 2 j 2 _N/
2 - CH2 ^CH2 -
^CH9 ■— CHp — CH2^
CH2—-~~ "
3098^2/ 1208
Die vorstehenden Beispiele erläutern soweit anwendbar alle Reste
1 4
R bis R im Rahmen der gegebenen Definition für jeden Rest und innerhalb der Grenzen bezüglich Anzahl der Kohlenstoffatome,
die für jeden Rest vorgeschrieben sind.
In weiterer Hinsicht betrifft die Erfindung solche chemischen Zwischenprodukte, die neu und bei der Herstellung der Verbindungen
der Formel I benutzbar sind.
Die Verbindungen nach der Erfindung sind wertvoll bei der Behandlung
von Infektionskrankheiten bei Menschen oder Tieren, die durch bakterielle Organismen hervorgerufen sind. Sie können isoliert
und als solche benutzt werden, aber je nach dem Vorhandensein basischer oder saurer Gruppen im Molekül können sie auch
in Form von Salzen mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren oder Basen benutzt werden. Beispiele
geeigneter Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsteinsäure, Zitronensäure und Fumarsäure. Beispiele geeigneter Basen sind
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Ammoniumhydroxid, ungiftige Amine, wie Trialky!amine,
einschließlich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzylß-phenäthylamin,
1-Ephenamin, N ,N -Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin,
ti ,U -Bis-dehydroabietyläthylen-diamin , N-Niederalkylpiperidin,
z. B. N-Äthyl-piperidin, und andere Basen, die für die Herstellung von Salzen mit Penicillinen benutzt worden
sind.
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Die Nebenkette in der Strukturformel I kann ein asymmetrisches Zentrum enthalten. Je nach der Konfiguration um dieses Zentrum
wird die Verbindung in verschiedenen diastereoisomeren Formen auftreten, die alle biologisch aktiv sind. Auch können die
Estergruppen asymmetrische Atome enthalten, z. B. wenn R = CH^ oder C_H ist, was zur Entstehung verschiedener diastereoisomerer
Formen Anlass gibt, die auch alle biologisch aktiv sind. Es versteht sich, daß .die Erfindung die reinen Diästereoisomeren
sowie deren Gemische umfaßt.
Penicillinsäurederivate der allgemeinen Formel
p1
- CH er; ■>
j
Γ 5 I
CO - N CH - COOH !
haben bekanntlich starke anti-bakterielle Aktivität, insbesondere gegen gramnegative Organismen (niederländische Patentschrift
70 16435). Sie werden jedoch schlecht auf oralem Wege aufgenommen und müssen durch Injektion verabreicht werden. Aufgabe
der Erfindung ist die Schaffung von Estern von Verbindungen der Formel II, die oral gut absorbiert und innerhalb des Körpers
hydrolysiert v/erden, um Blut- und Organspiegel der Verbindungen
der Formel II zu ergeben, die für die Eehandlung von
Infektionskrankheiten angemessen sind, die durch gegen Penicillans'iuren
dor allgemeinen Fomul II r-rapfindliche Bakterien harvorrjürufen
v/erden. Um die volle antibakterielle Aktivität
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Penicillansäuren II zu erzielen, ist es notwendig,■solche Ester
gruppen zu wählen, die in vivo rasch hydrolysiert v/erden. Ein wesentliches rierkmal der Erfindung besteht darin, daß solche
Estergruppen vorgesehen werden, die nach oraler Aufnahme im Körper rasch hydrolysiertwerden.
Die Verbindungen nach der Erfindung mit der Formel I werden gut
vertragen, sie geben eine geringe Frequenz an Nebeneffekten und können bequem in pharmazeutischen Mitteln entweder als solche
oder in Form ihrer Salze benutzt werden. Sie lassen sLch auch mit festen Trägern und/oder Hilfsmitteln vermischen- In solchen
Zubereitungen kann das Verhältnis zwischen der therapeutischen Substanz und den Trägern oder Hilfsmitteln zwischen 1 und 95%
schwanken. Das Mittel kann entweder beispielsweise zu Tabletten, Pillen oder Dragees verarbeitet werden oder in Arzneimittel
behälter, wie Kapseln, gegeben vzerden. Soweit es sich um Gemische
handelt, können sie auch auf Flaschen gezogen werden. Pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische feste oder
flüssige Träger können in geeigneter Weise für orale oder enterale Verabreichung oder für örtliche Aufbringung bei der Herstellung der Zubereitungen benutzt werden. Gelatine, Lactose, Stärke,
Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und öle,
Pflanzengummi und Polyalkylenglykol und andere bekannte Träger
für' Pharmazeutika sind alle zur Herstellung von Präparaten dieser
Verbindungen geeignet. Außerdem kann das ilittel andere pharmazeutisch
aktive Bestandteile enthalten, die in geeigneter Weise zusammen mit den Verbindungen nach der Frfinclunq verabreicht
warden können, wenn man. Infektionskrankheiten behandelt. Peii-;piole
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anderer geeigneter antibiotischer Substanzen sind Gentamycin
und Polymyxin.
Bei der Behandlung von Infektionskrankheiten beim Menschen werden
die Verbindungen nach der Erfindung beispielsweise .in Mengen
entsprechend 5 bis 200mg/kg/Tag, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 100 mg/kg/Tag in abgeteilten Dosierungen, z. B. zwei, drei
oder viermal pro Tag verabreicht. Die Dosierungseinheit, die
verabreicht wird, enthält z. B. 175,*350, 500 und 1000 mg der Verbindungen.
Beispiele bevorzugter Verbindungen nach der Erfindung finden·
sich in den Tabellen 1 bis 5. Hierin bedeuten die Abkürzungen Me und Et Methyl bzw. Äthyl.
Tabelle 1 P.1
Äthyl Propyl Äthyl Isopropyl Allyl Methyl Äthyl Methyl
Methyl Äthvl M-thyI
Methyl n-tiepty 1 Methvl
R2 | R3 |
Äthyl | CH(Me)OCOMe |
Propyl | |
Isopropyl | 11- |
Isopropyl | 11- |
Allyl | M __ |
n-Eutyl | 11 _ |
t-Butyl | It _ |
Cyclopentyl | Il — |
Cyclohexyl | 11 _ |
Cyclohexyl | Ii |
Cycloheptyl | Il __ |
CyclohexylmGthyl | H _ |
n-Keptyl | Il __ |
Methyl | "- |
109842/ 1208 |
R1A-
Pyrrolidyl-1 2 -ί Ie thy lpiper idy 1-1
3-Methylpiperidyl-l
4-Methylpiperidyl-l
2,6-Dimethylpiperidy1-1
Hexahydro-lH-azepin-1-yl Hexahydro-lH-azepin-1-yl
Hexahydro-1(2H)-azocinyl 1,2,3,4-Tetrahydroisochlnolyl-2
4-llethylpiperazinyl-l
Morfolinyl-4 CH(Me)OCOiMe
Il _ Il _ Il _
Il _
U_
Äthyl Propy1 Äthyl Isopropyl
Allyl Methyl Äthyl Methyl Methyl Äthyl i'Iethyl
Methyl n-Heptyl Methyl
Äthyl
Propyl
Isopropyl
Isopropyl
Allyl
n-Butyl
t-Butyl
Cyclopentyl
Cyclohexyl -.
Cyclohexyl
Cycloheptyl
Cyclohexylmethyl
n-Heptyl
Methyl CH(Et)OCOMe
Il _
R1R2N-R"
Pyrrolidyl-1 2-iMethy lpiperidy 1-1
CH(Et)OCOMe
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3-Methylpiperidyl-l
4-rIethylpiperidyl-l
2,6-Dimethylpiperidyl-l
Hexahydro-1H-azepin-1-yl
Hexahydro-IH-az epin-1-y1
Hexahydro-1(2H)-azocinyl 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoly1-2
4-Methylpiperizinyl-l Morfolinyl-4
CH(Et)OCOMe
Il _
Il _
Äthyl Propyl Äthyl Isopropy1
Allyl Methyl Äthyl Methyl Methyl Äthyl Methyl Methyl n-Heptyl Methyl
Äthyl
Propyl
Isopropyl
Isopropyl
Allyl
n-Butyl
t-Butyl
Cyclopentyl
Cyclohexyl
Cyclohexyl
Cycloheptyl Cyclohexylmethyl
n-Heptyl
Methyl CH2OCOOEt
H_
11 — Il _ It _
It
R1R2W-
Pyrrolidyl-1 2-Methylpiperidy1-1
3-Methylpiperidy1-1 4-Methylpiperidyl-l
2 ,fj-Dirnethylpipcridyl-l
Hexahydro-IH-azepin-1-yl
Hexahydro-lH-azepin-1-yl
CH2OCOOEt
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Hexahydro-l(2H)-azocinyl 1 ,2 ,3 ^-Tetrahyaroisochinolyl^
4-Methylpiperaziny1-1
Morfolinyl-4 CH2OCOOEt
Äthyl
Propyl
Äthyl
Isopropyl
Allyl
Methyl
Äthyl
Methyl
Methyl
Äthyl
Methyl
Methyl
n-fieptyl
Methyl
Äthyl
Prppyl
Isopropyl
Isopropyl
Allyl
n-Butyl
t-Butyl
Cyclopentyl
Cyclohexyl
Cyclohexyl
Cycloheptyl
Cyclohexylmethyl
n-Heptyl
Methyl CH(Me)OCOOEt
Il _ Il _
R1R2N-
Pyrrolidyl-1
2-Methylpiperidyl-l 3-Methylpiperidyl-l
4-Methylpiperidy1-1 2,6-Diraethylpiperidy1-1
Hexahydro-lh-azepin-1-yl Hexahydro-lH-azepin-1-yl
Hexahydro-l(2H)-azocinyl
309842/1208 CH(Me)OCOOEt
-II-
1,2. ,4-Tetrahydroisochinolyl-2
4-!l8thylpipei3zinyl-l
Morfolinyl-4
CH(Me)OCOOEt
Äthyl Propy1 Äthyl Isopropy1
Allyl Methyl Äthyl Methyl Methyl Äthyl
Methyl Methyl n-Heptyl
Methyl
Äthyl | CH2OCOOPropy |
Propy1 | Il _ |
Isopropyl | Il _ |
Isopropyl | CH(Me)OCOO- Propyl |
Allyl | •t _ |
h-Butyl | Il _ |
t-Butyl | Il _ |
Cyclopentyl | Il _ |
Cyclohexyl | It |
Cyclohexyl | CH(Me)OCOOi- Butyl |
Cycloheptyl | it mm |
Cyclohexylmethyl | Il _ |
n-Heptyl | CH(Me)OCOOn- Kexyl |
Methyl | CH(Me)OCOOCH CH NH |
1 "2I-
R"
Pyrrolidyl-1 2-Methylpiperidyl-l
3-Methylpiparidy1-1
4-Methylpiperidyl-l 2,6-Diraethylpiperidyl-l
Hexahydro-lH-azepin-1-yl
Lexahydro-1H-az epin-1-y1
Hexahydro-1(2H)-azocinyl
CH (Me)
CH2OCOOCH2CH2NEt2
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1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-2 CH2OCOOCH2CH2NJiMe
4-iiethylpiperazinyl-l "-
Morfolinyl-4 "-
Die Verbindungen nach der Erfindung werden nach verschiedenen Methoden hergestellt, z. B. durch Umsetzung eines reaktiven
Derivates eines Amides oder Thioamides der Formel
N-CH = R6 III
R1 R2
1 2
Hierin haben R und R die oben angegebenen Bedeutungen, und R istO oder S bei einem Ester von 6-Aminopenicillansäure mit der Formel IV
Hierin haben R und R die oben angegebenen Bedeutungen, und R istO oder S bei einem Ester von 6-Aminopenicillansäure mit der Formel IV
CH,
3 ,3
3 ,3
CH - COOR-
worin R die obige Bedeutung hat. Die reaktiven Derivate der
Amide oder Thioamide hach Formel III sind Säureamidhalogenide oder Dialkylsulfatkomplexe von Säureamidacetalen und können
nach bekannten Methoden durch Behandlung von Verbindungen der Formel III mit Halogeniermitteln, wie Phosgen, Oxalyldichlorid,
Thionylchlorid oder Thionylbromid oder mit einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, erhalten werden. Die Reaktionen mit den Halo-
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genierraitteln werden in inerten trockenen organischen Lösungsmitteln,
wie Diäthyläther, Toluol, Benzol, Chloroform oder
Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt. Gewöhnlich werden die Halogenide als hygroskopische Niederschläge erhalten.
Die Behandlung der Säureamiddialkylsulfatkomplexe mit starken Basen, z. B. Natriummethoxid, führt sie in Säureamidacetale der
Formel V über.
R1
7
- CH(OR )2 V
- CH(OR )2 V
Hierin bedeutet R eine niedere Alkylgruppe, die aus dem Dialkylsulfat
stammt, das auch mit den Estern von 6-Aminopenicillan-'
säure mit Substanz der Formel IV unter Lieferung von Verbindungen nach der Erfindung umgesetzt werden kann.
Die Ester von 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Struktur IV können durch Behandlung von 6-Aminopenicillansäure mit Verbindungen
R -Y hergestellt werden, worin R die obige Bedeutung hat und Y aus Halogen oder einer funktionell gleichwertigen Gruppe
besteht, die in der Lage ist, mit einer Carboxygruppe unter Bildung
einer Esterverkettung zu reagieren, wie beispielsweise ein organischer Sulfonsäurerest. Die Reaktion v/ird vorzugsweise in
organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
oder Hexamethylphosphoramid durchgeführt.
Wahlweise können auch 6-Acylaminopenicillansäurenmit Acylgruppen,
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die ohne Zerstörung des Penicillinringsystems entfernt werden
können, rait R -Y behandelt v/erden, worin R und Y die oben
angegebenen Bedeutungen haben, so daß man Ester der 6-Acylaminopenicillansäuren
erhält, aus denen die Acylgruppen dann entfernt werden, um die Ester von 6-Aminopenicillansäure der Formel
III zu erhalten. Eine bevorzugte Methode besteht darin, daß man ein Salz, z. B. das Natrium-, Kalium- oder Tetraalkylammoniur.salz
von Benzylpenicillin mit R -Y in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Mathylenchlorid, Aceton, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid oder in
einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels und Wasser, z. B. wässrigem Aceton oder Dioxan umsetzt, um den entsprechenden Benzylpenicillinester
zu erhalten. Dam wird die Phenylacetylseitenkett-^
nach ä^r in der niederländischen Patentanmeldung
6 401 421 oder der südafrikanischen Patentveröffentlichung
67/2927 beschriebenen Methode durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid in Gegenwert einer tertiären organischen Base entfernt,
um ein Iminochlorid zu liefern, das mit einem Alkohol, wie Propanol, umgesetzt wird, um den entsprechenden Iminoäther
zu liefern, der durch Zugabe von Wasser hydrolysiert oder durch Zugabe von Alkohol alkoholisiert wird, un den Ester III zu ergeben.
Stattdessen kann auch die Phenylacetylseitenkette durch enzymatische Hydrolyse unter Benutzung einer E. coli acylase nach
der Methode entfernt v/erden, die in der französischen Patentschrift
1 576 027 beschrieben ist.
Bei noch einer anderen Methode werden an Stickstoff geschützte 6-Arainopenicillansäuren mit R -Y umgesetzt, um den entsprechenden
Ester zu ergeben, aus dem die Schutzgruppen entfernt werden, so
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daß man die Verbindungen der allgeneinen Formel IV erhält. Eeispiele
von Schutzgruppen, die benutzt v/erden können, sind die Eenzyloxycarbonylgruppa, die durch katalytische Hydrierung entfernt
wird, die o-Nitrophenylsulphenylgruppe, die durch Behandlung
mit nucleophilen Reagentien bei saurem pH-Wert entfernt werden kann (japanische Patentschrift 505 176) und die
Tritylgruppe, die durch milde Säurehydrolyse entfernt werden kann.
Es können auch andere Methoden zur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung verwendet werden. 6-Formamidopenicillansäure
kann in Ester der Formel VI
HCONHCH - CH CC^ „
i 1 3 3l VI
CH - COOR^
worin R die obige Bedeutung hat, durch Umsetzung mit R Y unter den vorstehend angegebenen Bedingungen umgewandelt werden. Behandlung
von VI mit einem 1,1-Dihalogendimethylather, z.B.
1,1-Dichlordimethyläther in Gegenwart einer tertiären organischen
Base, liefert ein reaktionsfähiges Derivat, das sich mit einem
der Formel VII
R1
VII
1 2
worin R und R die obigen Bedeutungen haben, zu der Verbindung
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der Formel I umsetzt.
Eine dritte Methode besteht darin, daß man Verbindungen der Formel
II zweckmäßig in Form eines Salzes, z. B. eines Natrium-, Kalium-, Calcium-, Triäthylammonium- oder Tetraalkylammonium-
3 1 3 1
salzes mit einer Verbindung R Y , worin R und Y die obige Bedeutung
haben, zu Verbindungen nach der Erfindung mit der allgemeinen Formel I umsetzt. Die Reaktion wird zweckmäßig in organischen
Lösungsmitteln,wie Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Kexamethylphosphoramid
bzw, in wässrigen organischen Lösungsmitteln, wie wässrigem Dioxan,
durchgeführt.
Wie oben beschrieben, kann der Ausgangsstoff in Form eines Salzes,
z. B. eines Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Trialkylammoniumsalzes bei einigen Ausführungsformen für die Herstellung der
Verbindungen nach der Erfindung vorliegen.
Außerdem können Tetraalkylainnoniuxnsalze oder analoge andere Salze, z.B. solche, worin das Kation die Formel hat
AAAAN ^
wobei A aus einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 3
bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem
Aryl oder substituiertem oder unsubstituiertem Aralkyl und A , A und A - gleich oder unterschiedlich - grade oder verzweigte
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, vorausge-
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2 3 4
satzt, daß A , A und A Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
sind, wenn A Alkyl ist, benutzt werden.
Zur Erläuterung seien die folgenden Beispiele geeigneter Kombi-
12 3 4
nationen von A , A , A und A im quaternären Ammoniuinlon A1A2A3A4N + genannt.
nationen von A , A , A und A im quaternären Ammoniuinlon A1A2A3A4N + genannt.
A1 A2 A3 A4
n-Propyl n-Propyl n-Propyl n-Propyl
i-Propyl i-Propyl i-Propyl i-Propyl
η-Butyl n-Butyl η-Butyl n-Butyl
i-Butyl i-Butyl i-Butyl i-Butyl
n-Pentyl n-Pentyl n-Pentyl n-Pentyl
n-Hexyl n-Kexyl n-Kexyl n-Hexyl
Phenyl Methyl Methyl Methyl
Phenyl Äthyl Äthyl Äthyl
p-Tolyl Äthyl Äthyl Äthyl
p-Chlorphenyl Äthyl Äthyl Äthyl
1 4
Wenn die Reste A bis A alle verschieden sind, enthält das
Wenn die Reste A bis A alle verschieden sind, enthält das
betreffende Ion ein asymmetrisches Zentrum und kann in zwei en-
antiomeren Formen auftreten. Epimere Formen können auftreten,
1 2 3 .
wenn , f ^ und/oder A ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoff
atome enthalten.
Beispiele von quaternären Ammoniumionen mit einem asymmetrischen Zentrum finden sich in der folgenden Tabelle:
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Tabelle 7 | A2 | A3 | A4 |
A1 | n-Propyl | i-Propyl | n-Butyl |
Benzyl | n-Propyl | i-Propyl | sec-Butyl |
Benzyl | n-Propyl | r-Butyl | sec-Butyl |
Benzyl | n-Propyl | η-Butyl | sec-Butyl |
n-Propyl | n-Propyl | n-Propyl | sec-Butyl |
n-Propyl | n-Propyl | .n-Propyl | sec-Pentyl |
n-Propyl | n-Propyl | n-Propyl | sec-Hexyl |
n-Propyl | n-Propyl | n-Butyl | sec-Hexyl |
n-Propyl | |||
Die Verwendung einer vorstehend beschriebenen quaternären Salzform
des AusgangsmaterLaIs für die Lüistellung der Verbindungen
nach C1^v Erfindung ist biii.^r i>\ «er für uieses Gebiet einschlägigen
Literatur nicht beschrieben worden. Bei dieser Methode wird das Tetraalkylammoniumion, besonders aas Tefcrabutylammoniumion
als Kation bevorzugt. Die bevorzugten Lösungsinittel sind
Chloroform, Methylenchlorid und Aceton, Die quaternäre Ammoniumsalzform
des vorstehend genannten Ausgangsmaterials kann hergestellt werden, indem man die betreffende Ausgangssubstanz mit einem
quaternären Ammoniumsalz der Formel \ A A A N ^ B , worin
A1, A , A3 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und B
ein geeignetes Anion, wie HSO4 w , C.jy oder CH3COO w für die
Bildung eines quaternären Salzes der Aus-jangssubstanz ist, umsetzt.
Die Salze der vorstehenden Formel, die B als das Anion enthalten, können in bekannter Weise entsprechend den Angaben
z.B. in der belgischen Patentschrift 751 791 he-jestejilt werden,
woo nui-uu « besteht vorzugsweise aus HCC4 X.
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Die folgenden Beispiele erläutern im einzelnen die Erfindung.
1'-Athoxycarbonyloxy-äthyl-6-(hexahydro-lH- azepin-1-yl)-methylen-
_nino-penicillanat
3,1 g l-Hexamethyleniminocarboxaldehyd-dimethylacetat in 30 ml
Chloroform wird bei -30 C tropfenweise zu einer Lösung von 5 g 1'-Äthoxycarbonyloxymethyl-e-amino-penicillanat und 1,9 ml
Triäthylamin in 150 ml Chloroform im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Dann wird die Temperatur innerhalb 30 Minuten auf 0°
ansteigen gelassen, und die Mischung weitere 60 Minuten bei 0 gerührt. 12O ml Wasser werden zugesetzt, und die Mischung
wird weitere IO Minuten gerührt. Die Wasserphase wird abgetrennt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und abgestreift.
Der Rückstand von 5 g zeigte ein starkes Ir.frarotabsorptionsband bei 1775 cm (ß-Lactamring).
Bebrütung des Produktes mit menschlichem Ser.um bei 37°C führte
zu einer raschen Bildung von 6-(Hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenaninopenicillansäure.
Das 1'-Athoxycarbonyloxy-athyl-o-aminopenicillanat wurde nach den
Angaben in der schwedischen Patentanmeldung 12 688/70 hergestellt.
Durch Ersatz des 1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-G-aminopenicillats im
Beispiel 1 durch 1'-Acetoxy-äthy1-6-aminopenicillanat und Äthoxy-
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carbonyloxymethyl-o-aminopenicillanat wurden 1' -Zvcetoxyäthyl-
bzw. Äthoxycarbonyloxymethyl-6-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenaminopenicillanat
erhalten. Die Verbindungen zeigten starke ß-Lactam-Absorption in Infrarot bei 1775 cm und wurden
vom menschlichen Serum rasch zu den entsprechenden Penicillansäuren
hydrolysiert.
l'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-S-(piperidyl-l-)methylenaminopenicillanat
1,7 g (0,008 Mol) Phosphorpentachlorid und 1,8 g (0,016 Mol)
Chinolin in 50 ml trockenem Methylenchlorid wurden mit 3,2 g (0,007 Mol) l'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-benzylpenicillinat. unter
Rühren und Kühlung auf -40 C versetzt. Die Reaktion wurde unter trockenem inerten Gas, ζ. B. Argon, gehalten. Mach 1 Stunde wurden
2,24 g trockenes Methanol tropfenweise zugegeben, und die Temperatur wurde auf -30° eingestellt. Nach 1 Stunde wurde die
Lösung tropfenweise mit 15 ml Salzsole versetzt, während die Temperatur auf 0° ansteigen gelassen wurde. Nach 15 Minuten wurde
die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wurde mit Petroläther verrieben und lieferte beim Trocknen
2,8 g kristalline Masse (100%). IR 1790 cn"1 (ß-Lactam). Eine Lösung von 2,8 g dieses Materials (0,007 Mol) und 0,84 ml (O,006
Mol) Triäthylamin in 50 ml Chloroform wurde bei -50 bis -60 tropfenweise mit 1,1 g (0,006 Mol) N-Piperidylchloroformininiumchlorid
in 20 ml Chloroform versetzt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden unter trockenem Vakuum gehalter., währenddessen die Tempera-
309842/1208
cur auf O anstieg- Das Lösungsmittel wurde bei 40 im Vakuum
entfernt und der Rückstand mit 1OO ml trockenem Aceton angeschläirnt
und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und das verbleibende Öl mit Petroläther verrieben, wobei
1,2 g unter Kristallisation anfiel; IR-Absorption 1760 cm
(ß-Lactam) ; NMR: Singulett bei 480 Hz (!'!ethylenimino) , MuItiplett
bei 320 Hz (5- und 6-Position des Penicillinkerns).
1'-Acetoxyäthyl-6-(piperidyl-1)-methylenaminopenicillanat
Die Herstellung erfolgte wie in Beispiel 3 beschrieben aus 2,94 g
(0,007 Hol) l'-Acetoxyäthyl-benzylpencillinat und 1,1 g (0,006 Mol)
N-Piperidylchloroformiminiumchlorid und lieferte eine halbkristalline Masse. IR-Absorption bei 1760 cm (ß-Lactam).
Äthoxycarbonyloxymethyl-6-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenaminopenicillanat
Die herstellung erfolgte wie in Beispiel 1 aus 3 g Äthoxyearbonyloxymethyl-benzylpenicillinat
und 1,15 g (0,006 Mol) HexahydrolH-azepin-1-yl-chlöroformiminiumchlorid
unter Lieferung eines Öles; I»-Absorption 1760 cm" (ß-Lactam).
Phenoxycarbonyloxymethyl-6-(äthylisopropyl)-methylenaminopenicillanat
Die Herstellung erfolgte wie in Beispiel 3 aus 3,4 g (O,007 Mol)
309842/1208
Pnenoxycarbonyloxymethyl-benzylpenicillinat und 1,02 g (O,OO6
Mol) H-Xthyl-M-isopropylchloroformiminiumchlorid unter Lieferung
eines öligen Produktes; IR-Absorption 1775 cm (ß-Lactam).
Phenoxycarbonyloxymethyl-6-(N,N-dimethyl)-methylenaminopenicillanat
Die Herstellung erfolgte wie im Beispiel 3-aus 3,4g (0,007 Mol)
Phenoxycärbonyloxymethyl-benzylpenicillinat l ■-'· 0,77 g (0,006
Mol) Ν,Ν-Dimethylchloroformiminiumchlorid unter Lieferung einer
halbkristallinen Masse; IR-Absorption 1775 cm (ß~Lactam).
Pharmazeutische Zubereitungen
Zur Tablettenherstellung wurden folgende Massen angesetzt:
a) l'-Acetoxyäthyl-ö-hexahydro-lH-azepin-l-(yl)
methylenamino-penicillanat
Stärke Magnesiumstearat
b) l'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-e-hexahydro-lH-azepin-1-(yl)-methylenamino-penicillanat
Starke Magnesiumstearat
c) Ä'thoxycarbonyloxymethy 1-6-hexahydro-IH-azepin-1-(yl)-methylenamino-penicillanat
Calciumcarbonat
309842/1208
325 | mg |
100 | mg |
10 | mg |
350 | mg |
100 | mg |
10 | mg |
350 | mg |
100 | mq |
350 | mg |
1OO | rag |
IO | mg |
300 | mg |
100 | mg |
ιοσ, | mg |
IO | mg |
Hagnesiumstearat 10 mg
d) 1 '-Athoxycarbonyloxyathyl-o- (piperidyl-1)-metnylenamino-penicillanat
Lactose Magnesiumstearat
e) 1'-Acetoxyäthyl-6-(piperidyl-1)-methylenamino-penicillanat
Calciumcarbonat Lactose
Magnesiumstearat
Zur Abfüllung in Kapseln wurden die folgenden Ansätze zubereitet:
Zur Abfüllung in Kapseln wurden die folgenden Ansätze zubereitet:
f) 1'-Acetoxyäthyl-e-hexahydro-lH-azepin-l-(yl)-methylenamino-penicillanat
350 mg
Magnesiumstearat 5 mg
g) 1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-ö-hexahydro-lK-azepin-
1-(yl)-methylenamino-penicillanat. 350 mg
Lactose 40 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Für orale Suspensionen wurden die folgenden Ansätze zubereitet:
h) 1'-Acetoxyäthy1-6-(piperidyl-1)-methylenaminopenicillanat
35 mg
Aluniniurnonostoarat 50 mg
Tv;een-80 R 1,2 mg Erdnussöl auf 1000 mg
309842/1208
i) 1'-Athoxycarbonyloxyäthyl-ö-hexahydro-lH-
azepin-1-(yl)-methylenamino-penicillanat 36 g
iatriumbenzoat 0,48 g
Matriumchlorid O,75 g
Geschmacksstoffe 4,7 g
Aerosil 0r3 g
3098A2/1208
Claims (11)
- Patentansprüche1 2 und deren therapeutisch verträgliche Salze, worin R und R - gleich oder verschieden - aus gesättigten oder ungesättigten Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl-alkylgrup-1 2pen mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen bestehen oder R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem bilden; R eine der GruppenCH3- 0 - CO -oderR
-CH-O-COO - Rbedeutet, wobei R aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aryl- oder Aralkylgruppe besteht und die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen unsubstituiert oder mit mindestens309842/1208einer Aminogruppe,substituierten Aminogruppe, wie Methylamino, Diäthylamino oder Acetaminogruppe, Halogenatom oder Alkoxyc,ruppe üiit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können und R aus Wasserstoff, Methyl- oder Äthylgruppen besteht. - 2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein oder mehrere asymmetrische Zentren inForm eines reinen Stereoisomers.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1 von der FormelM-CH=N-CH - CH Q.F C r2LCH3 CH3 RM CH-COO- CH-O-C-CrUL J H- CH-O-C-CH,'oder dessen therapeutisch verträgliches Salz.
- 4. Verbindung nach Anspruch 1 von äer FormelhrjC —CHrj—CHq C Pt-Jx N-CH=M-CH - CH ^ ZjC 'H2C-CH2-CH2 I j J 3 jCO - N CH -- COO - CH - O -oder dessen therapeutisch verträgliches Salz,
- 5. Verbindung nach Anspruch 1 von der Formel309842/1208HpC-CH2-CH2N-CH=N-CH - CH \CO-N.CH - COO - CH2. Iloder dessen therapeutisch verträgliches
- 6. Verbindung nach Anspruch 1 von der Formel^, · CHo~CHo . -H0C ά ^N-CH=N-CH - CH-CH2-CH2-'CH, ' CH,CO - NI D WCH - COO -CH-O-C-O-C2H5:oder dessen therapeutisch verträgliches Salz.
- 7. Verbindung nach Anspruch 1 von der FormelCHv-,—CH/-> .—' 2 2^N-CH=N-CH - CH• CH2-CH2^" ICO N-.CH:h - coo-Ah-O-C-CH, !oder dessen therapeutisch verträgliches Salz.
- S. Pharmazeutisches Mittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 als aktiven Bestandteil ii Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träqerr309842/1208-23-
- 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelR'"^ N - CH = N - CH - ClTCO - N CH - COOR5oder ihrer therapeutisch verträglichen Salze, worin R undR - gleich oder verschieden - aus gesättigten oder ungesättigten Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl-alkylgruppan mit 4 bis
- 10 Kohlenstoffatomen bestehen oder R und2
R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eines heterocyclisches Ringsystem bilden; R eine der GruppenCH3-CH - 0 - CO - R4,C2H5I2 5-CH - 0 - CO - R4R5oder I A- CH - 0 - COO - Rbedeutet, worin R aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aryl- oder Aralkylgruppe besteht und die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen unsubstituiert oder mit mindestens einer Aminogruppe, substituierten /jninoqruppe, wie Methylamino, Diäthylamino oder Acetamidogruppe, Halogen oder Alkoxy-309842/1208gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatonen substituiert sein können; R"3 aus Viasserstoff, einer Methyl- oder ilthylgruppe besteht, dadurch gekennzeichnet, daß manA) ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel R1R2N - CH = R6 IIIι 2worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und" R aus Sauerstoff oder Schwefel besteht, mit einer Verbindung der FormelK0N - CH - CH C^ ! -π;CO - N CH - COOR3worin R die-oben, angegebene Bedeutung hat, umsetzt;B) man eine Verbindung der FormelR1 ^,0-R7 j v— CH
R2' ^0-R? j12' 7worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und Raus einer Alkylgruppe besteht, mit einer Verbindung der For-H0N -CH - CH2 l · 1^-CH ivCO - N CH - COOR3309842/1208v;orin R die oben angegebene Bedeutuna hat, umsetzt;C) man ein iialogeniertes Derivat einer Verbindung der FormelHCONKCH - CHVII I 3- N CH - COO - fP ;v/orin R die oben angegebene Bedeutung hat, ir.it einer Verbindung der FormelRJVIIworin R und R die oben angege benen Bedeutungen haben, umsetzt;D) man eine Verbindung der formelCH = N- CH - CKI !CO - N-IICH - COOH1 2 worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der FormelY1 - R3VIII309842/1208worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Y aus Halogen oder einer funktionell äquivalenten Gruppe besteht, umsetzt. - 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I mit ein oder mehreren asymmetrischen Zentren in ihre optischen Antipoden aufgetrennt wird.309842/ 1 208
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